СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ УЛУЧШЕНИЯ ПОЧЕЧНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ ЧЕРЕЗ 6 МЕСЯЦЕВ ПОСЛЕ ПРОЦЕДУРЫ СИМПАТИЧЕСКОЙ ДЕНЕРВАЦИИ ПОЧЕЧНЫХ АРТЕРИЙ У БОЛЬНЫХ РЕЗИСТЕНТНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА Российский патент 2023 года по МПК A61B5/205 A61B8/06 G01N33/68 

Изобретение относится к медицине и предназначено для прогнозирования улучшения почечной гемодинамики путем радиочастотной аблации почечных артерий у пациентов с артериальной гипертонией, резистентной к медикаментозной терапии, в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа в условиях кардиологического стационара, располагающего возможностями для данного лечения.

Артериальная гипертония (АГ) и сахарный диабет (СД) 2-го типа являются основными причинами развития и прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) [1]. Неконтролируемая АГ у пациентов с СД2 ускоряет поражение почек [2], что значительно увеличивает частоту почечных и сердечно-сосудистых осложнений [3]. Повышение резистивных индексов почечных артерий (РИ ПА) у больных резистентной АГ (РАГ) является маркером субклинического повреждения почек, отражает увеличение почечного сосудистого сопротивления и тесно коррелирует с кардиоваскулярными событиями [4]. В настоящее время значения РИ ПА, измеренные во внутрипочечных сегментарных артериях, обладают высокой воспроизводимостью, а внутри- и межоператорская вариабельность составляет от 0,02 до 0,04 усл. ед. [5]. Недавние исследования показали, что ренальная денервация может снижать РИ ПА, улучшать внутрипочечный кровоток и стабилизировать функцию почек у пациентов с РАГ [6,7]. Однако эти эффекты могут иметь еще большее значение для пациентов с сочетанием РАГ и СД 2-го типа, у которых риск почечных и сердечно-сосудистых осложнений наиболее высок [8].

Вышеизложенное обусловливает необходимость разработки надежного неинвазивного способа прогнозирования улучшения почечной гемодинамики после процедуры симпатической денервации почечных артерий у больных РАГ в сочетании с СД 2-го типа. Принимая во внимание высокую стоимость процедуры и возможные риски инвазивных вмешательств, новый способ позволил бы оптимизировать отбор пациентов к проведению ренальной денервации с целью повышения нефропротективной эффективности процедуры.

Известен способ оценки нефропротективной эффективности ренальной денервации, позволяюший прогнозировать изменение рСКФ с использованием модели, включающей оценку индекса инсулинорезистентности HOMA [9]. Основными недостатками предлагаемого способа является относительно высокая стоимость диагностических тестов.

В проанализированной патентной и научно-медицинской литературе адекватного прототипа предлагаемого в качестве изобретения способа не обнаружено.

Задачей изобретения является создание высокоинформативного способа прогнозирования улучшения почечной гемодинамики через 6 месяцев после ренальной денервации у больных с РАГ в сочетании с СД 2-го типа.

Поставленная задача решается тем, что больному проводят допплерографию почечных артерий, оценивают значения резистивных индексов почечных артерий и концентрацию ФНО-α в сыворотке крови, а прогноз эффективности процедуры ренальной денервации в виде снижения внутрипочечного сосудистого сопротивления определяют по формуле:

P = 1 / (1 + ), где

Р – прогноз эффективности процедуры ренальной денервации;

е – основание натурального логарифма, е=2, 718;

Z – значение логистической функции, которое определяют по формуле:

Z = -9,28+Х₁ * 0,30 + Х₂ *10,85, где

-9,28 – константа логистической регрессии;

Х1 – показатель ФНО-α, пг/мл

Х2 – значение резистивных индексов почечных артерий, усл.ед.;

0,30; 10,85 – весовые коэффициенты соответствующих показателей;

пациентам со значениями P равным 0,5 и более прогнозируют положительный результат вмешательства, поскольку ожидаемая степень снижения резистивных индексов почечных артерий составит более 0,05 усл.ед., а при значении <0,5 проведение симпатической ренальной денервации с целью улучшения почечной гемодинамики считают нецелесообразным. Уравнение применимо для лиц обоего пола, независимо от возраста, скорости клубочковой фильтрации, уровня гликированного гемоглобина и артериального давления.

Расчетные показатели, входящие в формулы разработаны на основе логистического анализа базы данных больных, которым проводилась процедура ренальной денервации в НИИ кардиологии Томского НИМЦ. Обследовано 42 пациента с РАГ в сочетании с СД 2-го типа, средний возраст 60,5±8,4 года (26 женщин), АД-24ч (систолическое/диастолическое) 159,7±15,9/81,8±12,9 мм.рт.ст, гликированный гемоглобин 7,2±1,4, РИ ПА – 0,68±0.05 усл.ед. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании и дальнейшее проспективное наблюдение. Критериями невключения были среднесуточное систолическое АД <135 мм рт. ст.; симптоматическая артериальная гипертония; значимый стеноз почечных артерий; расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м2, беременность, тяжелое течение СД (гликированный гемоглобин (HbA1c) >10%). Через 6 месяцев после ренальной денервации все обследованные пациенты были разделены на 2 группы в зависимотси от изменения РИ ПА. В первую группу (n=16) вошли пациенты с улучшением почечной гемодинамики (т.е. снижением РИ ПА ≥ 0,05 усл.ед), во вторую группу (n=26) - пациенты без изменений или с ухудшением почечной гемодинамики (снижением РИ ПА < 0,05 или его повышением). Статистическая обработка полученных в исследовании данных проводилась с помощью программ STATISTICA 10. Процедуру ренальной денервации осуществляют билатерально эндоваскулярным воздействием радиочастотной энергии на стенку почечных артерий через трансфеморальный или лучевой доступ в соответствии с протоколом, установленным производителем для систем радиочастотной ренальной денервации [10].

Новым в предлагаемом способе является оценка исходного уровня резистивных индексов почечных артерий и провоспалительного цитокина (ФНО-α) для прогнозирования улучшение почечной гемодинамики при отборе пациентов для процедуры ренальной денервации независимо от пола, возраста, систолического артериального давления, скорости клубочковой фильтрации и гликированного гемоглобина в селективной группе больных РАГ в сочетании с СД 2-го типа.

Применение предлагаемого способа позволяет оптимизировать отбор пациентов с РАГ в сочетании с СД 2-го типа, увеличивает эффективность прогноза улучшения почечной гемодинамики, сокращает время и материальные затраты на лечение.

Техническим результатом предлагаемого способа является возможность прогнозировать значимое снижение резистивных индексов почечных артерий через 6 месяцев после ренальной денервации, что позволяет выявлять больных с недостаточной эффективностью вмешательства и уменьшает стоимость затрат на выполнение дорогостоящего вмешательства у больных с низкой вероятностью нефропротективного эффекта от лечения.

Существенные признаки, характеризующие изобретение, проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не являющиеся очевидными для специалиста.

Идентичной совокупности признаков не обнаружено при изучении патентной и научно-медицинской литературы.

Данный способ может быть использован в практическом здравоохранении на этапе отбора пациентов с РАГ в сочетании с СД 2-го типа для проведения процедуры симпатической ренальной денервации с целью улучшения почечной гемодинамики.

Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемый способ соответствующим условиям патентоспособности: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Сущность предлагаемого в качестве изобретения способа будет понятна из следующего описания.

Перед выполнением ренальной денервации больному проводят допплерографию почечных артерий, оценивают значения резистивных индексов почечных артерий и концентрацию ФНО-α в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью специализированных тест-систем фирмы «Вектор-Бест» (Новосибирск).

Значения резистивных индексов почечных артерий и ФНО-α заносят в уравнение:

P = 1 / (1 + e^(-z)), где

Р – прогноз эффективности процедуры ренальной денервации;

е – основание натурального логарифма, е=2, 718;

Z – значение логистической функции, которое определяют по формуле:

Z = -9,28+Х1 * 0,30 + Х2 * 10,85, где

-9,28 – константа логистической регрессии;

Х1 – показатель ФНО-α, пг/мл

Х2 – значение резистивных индексов почечных артерий, усл.ед.;

0,30; 10,85 – весовые коэффициенты соответствующих показателей;

Клинические примеры, подтверждающие возможность прогнозирования улучшения почечной гемодинамики у больных РАГ в сочетании с СД2 с помощью предложенного способа.

Клинический пример 1.

Пациент З., мужчина, 73 года, с РАГ в сочетании с СД 2-го типа (офисное АД 158/84 мм рт.ст., АД-24ч. -155/82 мм рт.ст на фоне приема 3 антигипертензивных препаратов в полных дозах, Hb1AC - 6,4% на фоне комбинированной пероральной сахароснижающей терапии, СКФ (CKD-EPI) – 62,2 мл/мин/1,73 , исходный уровень РИ ПА 0,63 усл.ед., ФНО-α – 4,17 пг/мл.

Подставляем значения в формулу:

P = 1 / (1 + ), где

Р – прогноз эффективности процедуры ренальной денервации;

е – основание натурального логарифма, е=2, 718;

Z – значение логистической функции, которое определяют по формуле:

Z = -9,28+Х₁ * 0,30 + Х₂ * 10,85, где

-9,28 – константа логистической регрессии;

Х₁ – показатель ФНО-α, пг/мл

Х₂ – значение резистивных индексов почечных артерий, усл.ед.;

0,30; 10,85 – весовые коэффициенты соответствующих показателей;

P = 1 / (1 + ) =1 / (1 + ) = 1/ (1 + ) = 1/ (1 + 3.2998) = 1/ 4.2998= 0,232

По результатам логистического уравнения было получено значение, равное 0,232. Пациенту была выполнена ренальная денервация. Пациент успешно перенес процедуру и был выписан из стационара. При последующем наблюдении через 6 месяцев на фоне идентичной антигипертензивной терапии и сахароснижающей терапии было отмечено повышение резистивных индексов почечных артерий на 0,155 усл.ед.

Клинический пример 2.

Пациент А., женщина, 62 года, с РАГ в сочетании с СД 2-го типа (офисное АД 162/67 мм рт.ст., АД-24ч. -167/71 мм рт.ст на фоне приема 4 антигипертензивных препаратов в полных дозах, Hb1AC - 6,7% на фоне комбинированной пероральной сахароснижающей терапии и инсулинотерапии, СКФ (CKD-EPI) – 76,2 мл/мин/1,73 , исходный уровень РИ ПА 0,78 усл.ед., ФНО-α – 7,60 пг/мл.

Подставляем значения в формулу:

P = 1 / (1 + ), где

Р – прогноз эффективности процедуры ренальной денервации;

е – основание натурального логарифма, е=2, 718;

Z – значение логистической функции, которое определяют по формуле:

Z = -9,28+Х₁ * 0,30 + Х₂ * 10,85, где

-9,28 – константа логистической регрессии;

Х₁ – показатель ФНО-α, пг/мл

Х₂ – значение резистивных индексов почечных артерий, усл.ед.;

0,30; 10,85 – весовые коэффициенты соответствующих показателей;

P = 1 / (1 + ) =1 / (1 + ) = 1/ (1 + ) = 1/ (1 + 0,232) = 1/ 1,232= 0,812

По результатам логистического уравнения было получено значение, равное 0,812. Пациенту была выполнена ренальная денервация. Пациент успешно перенес процедуру и был выписан из стационара. При последующем наблюдении через 6 месяцев на фоне идентичной антигипертензивной терапии и сахароснижающей терапии степень снижения значений резистивных индексов почечных артерий составило -0,11 усл.ед.

Клинический пример 3.

Пациент К., женщина, 78 лет, с РАГ в сочетании с СД 2-го типа (офисное АД 197/75 мм рт.ст., АД-24ч. -167/69 мм рт.ст на фоне приема 4 антигипертензивных препаратов в полных дозах, Hb1AC – 7,9% на фоне комбинированной пероральной сахароснижающей терапии и инсулинотерапии, СКФ (CKD-EPI) – 48,3 мл/мин/1,73 , исходный уровень РИ ПА 0,82 усл.ед., ФНО-α – 7,09 пг/мл.

Подставляем значения в формулу:

P = 1 / (1 + ), где

Р – прогноз эффективности процедуры ренальной денервации;

е – основание натурального логарифма, е=2, 718;

Z – значение логистической функции, которое определяют по формуле:

Z = -9,28+Х₁ * 0,30 + Х₂ * 10,85, где

-9,28 – константа логистической регрессии;

Х₁ – показатель ФНО-α, пг/мл

Х₂ – значение резистивных индексов почечных артерий, усл.ед.;

0,30; 10,85 – весовые коэффициенты соответствующих показателей;

P = 1 / (1 + ) =1 / (1 + ) = 1/ (1 + ) = 1/ (1 + 0,175) = 1/ 1,175= 0,851

По результатам логистического уравнения было получено значение, равное 0,851. Пациенту была выполнена ренальная денервация. Пациент успешно перенес процедуру и был выписан из стационара. При последующем наблюдении через 6 месяцев на фоне идентичной антигипертензивной терапии и сахароснижающей терапии степень снижения значений резистивных индексов почечных артерий составило -0,06 усл.ед.

Клинический пример 4.

Пациент Ч., мужчина, 66 лет, с РАГ в сочетании с СД 2-го типа (офисное АД 161/91 мм рт.ст., АД-24ч. -144/71 мм рт.ст на фоне приема 5 антигипертензивных препаратов в полных дозах, Hb1AC – 6,7% на фоне приема одного перорального сахароснижающего препарата, СКФ (CKD-EPI) – 89,1 мл/мин/1,73 , исходный уровень РИ ПА 0,73 усл.ед., ФНО-α – 6,87 пг/мл.

Подставляем значения в формулу:

P = 1 / (1 + ), где

Р – прогноз эффективности процедуры ренальной денервации;

е – основание натурального логарифма, е=2, 718;

Z – значение логистической функции, которое определяют по формуле:

Z = -9,28+Х₁ * 0,30 + Х₂ * 10,85, где

-9,28 – константа логистической регрессии;

Х₁ – показатель ФНО-α, пг/мл

Х₂ – значение резистивных индексов почечных артерий, усл.ед.;

0,30; 10,85 – весовые коэффициенты соответствующих показателей;

P = 1 / (1 + ) =1 / (1 + ) = 1/ (1 + ) = 1/ (1 + 0,496) = 1/ 1,496= 0,668

По результатам логистического уравнения было получено значение, равное 0,668. Пациенту была выполнена ренальная денервация. Пациент успешно перенес процедуру и был выписан из стационара. При последующем наблюдении через 6 месяцев на фоне идентичной антигипертензивной терапии и сахароснижающей терапии степень снижения значений резистивных индексов почечных артерий составило -0,07 усл.ед.

Клинический пример 5.

Пациент О., женщина, 72 года, с РАГ в сочетании с СД 2-го типа (офисное АД 176/74 мм рт.ст., АД-24ч. -144/57 мм рт.ст на фоне приема 3 антигипертензивных препаратов в полных дозах, Hb1AC – 8,2% на фоне комбинированной пероральной сахароснижающей терапии и инсулинотерапии, СКФ (CKD-EPI) – 46,9 мл/мин/1,73 , исходный уровень РИ ПА 0,75 усл.ед., ФНО-α – 1,54 пг/мл.

Подставляем значения в формулу:

P = 1 / (1 + ), где

Р – прогноз эффективности процедуры ренальной денервации;

е – основание натурального логарифма, е=2, 718;

Z – значение логистической функции, которое определяют по формуле:

Z = -9,28+Х₁ * 0,30 + Х₂ * 10,85, где

-9,28 – константа логистической регрессии;

Х₁ – показатель ФНО-α, пг/мл

Х₂ – значение резистивных индексов почечных артерий, усл.ед.;

0,30; 10,85 – весовые коэффициенты соответствующих показателей;

P = 1 / (1 + ) =1 / (1 + ) = 1/ (1 + ) = 1/ (1 + 1,974) = 1/ 2,974= 0,336

По результатам логистического уравнения было получено значение, равное 0,232. Пациенту была выполнена ренальная денервация. Пациент успешно перенес процедуру и был выписан из стационара. При последующем наблюдении через 6 месяцев на фоне идентичной антигипертензивной терапии и сахароснижающей терапии степень снижения значений резистивных индексов почечных артерий составило -0,040 усл.ед.

Таким образом, оценка исходных значений резистивных индексов почечных артерий и ФНО-α в сыворотки крови позволяет прогнозировать улучшение почечной гемодинамики через 6 месяцев после проведения процедуры симпатической денервации почечных артерий. Применение данного способа в клинической практике может позволить оптимизировать отбор больных резистентной артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа на симпатическую ренальную денервацию почечных артерий с целью улучшения почечной гемодинамики.

Предлагаемый способ был апробирован у 42 больных и позволяет оптимизировать отбор больных с РАГ, сочетанной с СД 2-го типа на процедуру ренальной денервации с целью улучшения почечной гемодинамики, увеличивает эффективность прогноза, сокращает время и материальные затраты на лечение.

Литература

1. Kovesdy CP. Epidemiology of chronic kidney disease: an update 2022. Kidney Int Suppl (2011). 2022;12(1):7-11. DOI:10.1016/j.kisu.2021.11.003

2. Viazzi F, Piscitelli P, Ceriello A, et al. Resistant Hypertension, Time-Updated Blood Pressure Values and Renal Outcome in Type 2 Diabetes Mellitus. J Am Heart Assoc. 2017;6(9):e006745. Published 2017 Sep 22. DOI:10.1161/JAHA.117.006745

3. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Blood Pressure Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2021;99(3S):S1-S87. DOI:10.1016/j.kint.2020.11.003

4. Prejbisz A, Warchoł-Celińska E, Florczak E, et al. Renal resistive index in patients with true resistant hypertension: results from the RESIST-POL study. Kardiol Pol. 2016;74(2):142-150. DOI:10.5603/KP.a2015.0114

5. Lubas A, Kade G, Niemczyk S. Renal resistive index as a marker of vascular damage in cardiovascular diseases. Int Urol Nephrol. 2014;46(2):395-402. DOI:10.1007/s11255-013-0528-6

6. Mahfoud F, Cremers B, Janker J, et al. Renal hemodynamics and renal function after catheter-based renal sympathetic denervation in patients with resistant hypertension. Hypertension. 2012;60(2):419-424. DOI:10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.193870

7. Mahfoud F, Kandzari DE, Kario K, et al. Long-term efficacy and safety of renal denervation in the presence of antihypertensive drugs (SPYRAL HTN-ON MED): a randomised, sham-controlled trial. Lancet. 2022;399(10333):1401-1410. DOI:10.1016/S0140-6736(22)00455-X

8. Mahfoud F, Mancia G, Schmieder R, et al. Renal Denervation in High-Risk Patients With Hypertension. J Am Coll Cardiol. 2020;75(23):2879-2888. DOI:10.1016/j.jacc.2020.04.036

9. Патент № 2728093 C1 Российская Федерация, МПК A61B 5/00, G01N 33/48. Способ прогнозирования эффективности нефропротекции при отборе больных резистентной артериальной гипертензией, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа для проведения процедуры симпатической ренальной денервации почечных артерий : № 2019145655 : заявл. 31.12.2019 : опубл. 28.07.2020 / А. Ю. Фальковская, В. Ф. Мордовин, С. Е. Пекарский [и др.]; заявитель Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ).

10. What is RDN? Medtronic renal denervation procedure. Доступно на сайте https://global.medtronic.com/xg-en/healthcare-professionals/therapies-procedures/cardiovascular/renal-denervation/what-is-rdn.html

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, кардиологии и нефрологии, и может быть использовано для прогнозирования эффективности проведения процедуры симпатической денервации почечных артерий у больных резистентной артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Пациенту проводят допплерографию почечных артерий, оценивают значения резистивных индексов почечных артерий и сывороточную концентрацию ФНО-α. Затем осуществляют расчёт эффективности ренальной денервации в виде снижения внутрипочечного сосудистого сопротивления по заданной формуле логистического уравнения. Способ позволяет снизить риск необоснованного инвазивного вмешательства у пациентов с низкой вероятностью улучшения гемодинамики почек за счет оценки совокупности наиболее значимых показателей. 5 пр.

Способ прогнозирования улучшения почечной гемодинамики после процедуры симпатической денервации почечных артерий у больных резистентной артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа, характеризующийся тем, что пациенту проводят допплерографию почечных артерий, оценивают значения резистивных индексов почечных артерий и измеряют сывороточную концентрацию фактора некроза альфа, а прогноз эффективности процедуры ренальной денервации в виде снижения внутрипочечного сосудистого сопротивления определяют по формуле:

P=1/(1+е^-z),

где Р – прогноз эффективности процедуры ренальной денервации;

е – основание натурального логарифма, е=2,718;

Z – значение логистической функции, которое определяют по формуле:

Z=-9,28+Х₁⋅0,30+Х₂⋅10,85, где

-9,28 – константа логистической регрессии;

Х₁ – показатель ФНО-α, пг/мл;

Х₂ – значение резистивных индексов почечных артерий, усл.ед.;

0,30; 10,85 – весовые коэффициенты соответствующих показателей;

пациентам со значениями P 0,5 и более прогнозируют положительный результат вмешательства.