ИНГИБИРУЮЩЕЕ Trk СОЕДИНЕНИЕ Российский патент 2018 года по МПК C07D401/12 C07D403/12 C07D401/14 C07D403/14 C07D471/04 C07D487/04 A61K31/444 A61K31/506 A61K31/519 A61K31/4439 A61P29/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к ингибирующему Trk соединению или его соли и к лекарственному средство, содержащему их в качестве активного ингредиента. Более конкретно, настоящее изобретение относится к ингибирующему Trk соединению, представленному общей формулой (I):

где все символы имеют те же значения, как описано ниже в настоящем документе, и его соли, его N-оксиду, его сольвату или его пролекарственному средству (далее в настоящем документе, обозначаемому как "соединение по настоящему изобретению") и к лекарственному средству, содержащему их в качестве активного ингредиента.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Семейство тропомиозин-рецепторной киназы (далее в настоящем документе сокращаемое как "Trk") классифицируют как рецепторные тирозинкиназы, и оно включает TrkA, который представляет собой высокоаффинный рецептор фактора роста нервов (далее в настоящем документе сокращаемого как NGF), TrkB, который представляет собой высокоаффинный рецептор нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) и нейротрофина (далее в настоящем документе сокращаемого как NT)-4/5, и TrkC, который представляет собой высокоаффинный рецептор NT-3. Все Trk-рецепторы высокоэкспрессированы в нервных тканях и вовлечены в дифференцировку и поддержание функций нервных клеток (см. непатентный документ 1). В то же время известно, что активация TrkA в периферических нервах посредством NGF инициирует гипералгезию (см. непатентный документ 2) и на основе результатов клинических и неклинических тестов с использованием антител к NGF и результатов неклинических тестов с использованием низкомолекулярных ингибиторов Trk предоставлены данные о вовлеченности TrkA в ноцицептивную боль при остеоартрите, хроническую боль в пояснице, ревматоидный артрит, перелом кости, интерстициальный цистит и хронический панкреатит, нейропатическую боль, а также боль при злокачественных опухолях с комбинацией любых типов боли, описанных выше (см. непатентные документы 3-10). Кроме того, Trk-рецепторы экспрессированы на злокачественных клетках, таких как клетки нейробластомы, рака предстательной железы и рака поджелудочной железы, воспалительных клетках, таких как тучные клетки и эозинофилы, иммунокомпетентных клетках, таких как T-клетки и B-клетки, и кератиноцитах и описано, что они потенциально вовлечены в пролиферацию, миграцию и метастазирование злокачественных клеток, в воспалительные заболевания, такие как язвенный колит и болезнь Крона, аллергические заболевания, такие как астма, ринит и атопический дерматит, и другие заболевания, такие как псориаз (см. непатентные документы 11-15). Таким образом, соединения с ингибирующей Trk активностью можно применять для терапии ноцицептивной боли, нейропатической боли и боли с комбинацией любых типов боли, злокачественных опухолей, воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний и псориаза.

Таким образом, полагают, что разработка ингибирующих Trk средств может обеспечить новые типы профилактических и/или терапевтических средств для лечения боли и т.п.

В то же время в патентном документе 1 описан способ лечения или профилактики заболевания у человека или другого млекопитающего, обусловленного тирозинкиназой, включающий введение нуждающемуся в этом человеку или другому млекопитающему соединения приведенной ниже формулы (Ia), его соли, его изомера или пролекарственного средства.

Общая формула (Ia) представляет собой следующее:

где Aa выбран из группы, состоящей указанных ниже (i)-(iii) и т.п.;

(i) фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Ra¹, ORa¹, галогена и т.п.;

(ii) нафтил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Ra¹, ORa¹, галогена и т.п.;

(iii) 5-6-членная моноциклическая гетероарильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Ra¹, ORa¹, галогена и т.п. и с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из O, N и S;

Ba выбран из группы, состоящей из указанных ниже (i)-(iii) и т.п.;

(i) фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -La-Ma, неразветвленного или разветвленного C₁-C₅-алкила, галогена и т.п.;

(ii) нафтил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -La-Ma, неразветвленного или разветвленного C₁-C₅-алкила, галогена и т.п.;

(iii) 5-6-членная моноциклическая гетероарильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -La-Ma, неразветвленного или разветвленного C₁-C₅-алкила, галогена и т.п. и с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из O, N и S;

La выбран из группы, состоящей из -(CH₂)_ma-O-(CH₂)_la-, -(CH₂)_ma-C(O)-(CH₂)_la- и т.п., где переменные ma и la представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0-4;

Ma выбран из группы, состоящей из указанных ниже (i)-(iii) и т.п.;

(i) фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Ra¹, ORa¹, галогена и т.п.;

(ii) нафтил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Ra¹, ORa¹, галогена и т.п.;

(iii) 5-6-членная моноциклическая гетероарильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Ra¹, ORa¹, галогена и т.п. и с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из O, N и S;

где Ra¹ независимо выбран из группы, состоящей из (a) водорода, (b) C₁-C₆-алкила, (c) фенила, (d) 5-6-членного моноциклического гетероарила или 8-10-членного бициклического гетероарила с 1-4 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из O, N и S, (e) C₁-C₃-алкилфенила и (f) алкилгетероарила с 1-4 гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из O, N и S; Ra¹, когда он не является водородом, необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из неразветвленного, разветвленного или циклического C₁-C₅-алкила, C₁-C₃-алкокси, -гидрокси, -амино, C₁-C₃-алкиламино, C₂-C₆-диалкиламино, галогена, циано и нитро; и определения групп частично упрощены.

В патентном документе 1 описано, что описываемое в нем соединение ингибирует KDR и, таким образом, его используют в способе лечения заболеваний, опосредуемых у человека или другого млекопитающего индуцируемыми VEGF путями передачи сигнала, в частности ретинопатии или ретинопатии недоношенных. Однако не сделано описания или предположения, что описываемое в нем соединение обладает ингибирующей Trk активностью, и в патентном документе 1 соединение по настоящему изобретению конкретно не описано.

В патентном документе 2 описано, что соединение, представленное общей формулой (Ib):

где:

Yb представляет собой N или CH;

Lb¹ представляет собой связь, -O-, -S-, -SO-, -SO₂- или т.п.;

Lb² представляет собой связь, -NHC(O)NH-, -NHC(O)- или т.п.;

Rb¹ представляет собой (i) Rb⁵ или (ii) C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами, Rb⁵ или т.п.;

Rb² представляет собой (i) C₁-C₆-алкил или (ii) арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими галогенами, Rb⁹, ORb⁹, SRb⁹, N(Rb⁹)₂, C(O)Rb⁹ или т.п.;

Rb³ представляет собой водород, галоген, C₁-C₆-алкил или т.п.;

Rb⁵ представляет собой циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими галогенами, ORb⁶, N(Rb⁶)₂, Rb⁷, ORb⁷ или т.п.;

Rb⁷ представляет собой циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими галогенами, гидрокси, N(Rb⁶)₂ или т.п.; и

каждый Rb⁶ независимо представляет собой водород или C₁-C₄-алкил (определения групп частично упрощены), его таутомер, энантиомер, фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, комплекс или пролекарственное средство действуют в качестве эндогенного активатора утрофина. Однако не сделано описания или предположения, что соединения обладают ингибирующей Trk активностью. Кроме того, в патентном документе 2 соединение по настоящему изобретению конкретно не описано.

Кроме того, в патентном документе 3 описано, что соединение, представленное общей формулой (Ic):

где:

каждый из Ac и Cc независимо выбран из группы, состоящей из арила и гетероарила, которые оба необязательно могут быть замещенными;

Bc выбран из группы, состоящей из -N(H)C(O)N(H)- и -N(H)C(O)N(H)CH₂-;

каждый из Xc¹-Xc⁴ выбран из группы, состоящей из C(Rc²) и N, и по меньшей мере один из Xc¹-Xc⁴ представляет собой N;

Xc⁵ представляет собой C(Rc³)(Rc⁴), N(Rc³), O или S(O)_mc; и

Rc¹ выбран из группы, состоящей из гетероарила и гетероциклоалкила, которые оба могут быть необязательно замещенными (определения групп частично упрощены), его соль или сложный эфир или пролекарственное средство обладают ингибирующей B-Raf активностью. Однако не сделано описания или предположения, что соединения обладают ингибирующей Trk активностью. Кроме того, в патентном документе 3 соединение по настоящему изобретению конкретно не описано.

Ни одно из ингибирующих Trk соединений, которые известны к настоящему времени, не обладает химической структурой характеризуемой структурой "карбамидная группа-цикл-O-цикл-цикл", как соединения по настоящему изобретению.

Патентный документ 1: WO 2003/068228

Патентный документ 2: WO 2010/057833

Патентный документ 3: WO 2007/076473

Непатентный документ 1: Annual Review of Biochemistry, 72, 609-642, 2003

Непатентный документ 2: Trends in Pharmacological Sciences, 27, 85-91, 2006

Непатентный документ 3: New England Journal of Medicine, 363, 1521-1531, 2010

Непатентный документ 4: Pain, 152, 2248-2258, 2011

Непатентный документ 5: Journal of Urology, 185, 1716-1721, 2011

Непатентный документ 6: Pain, 116, 8-16, 2005

Непатентный документ 7: Bone, 48, 389-398, 2011

Непатентный документ 8: Molecular Pain, 6, 87, 2010

Непатентный документ 9: Journal of Pharmacological and Experimental Therapeutics, 322, 282-287, 2007

Непатентный документ 10: Gastroenterology, 141, 370-377, 2011

Непатентный документ 11: Expert Opinion Therapeutic Patents, 19, 305-319, 2009

Непатентный документ 12: Gut, 46, 670-679, 2000

Непатентный документ 13: Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology, 10, 8-13, 2010

Непатентный документ 14: Inflammation and Allergy Drug Targets, 9, 173-180, 2010

Непатентный документ 15: Journal of Investigative Dermatology, 126, 1719-1727, 2006

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является получение соединения с селективной ингибирующей Trk активностью и выявление пригодности соединения в качестве профилактического и/или терапевтического средства при различных заболеваниях, как правило, включающих боль.

Авторы настоящего изобретения для поиска соединений с селективной ингибирующей Trk активностью и способных быть профилактическими и/или терапевтическими средствами при различных заболеваниях, как правило, включающих боль, провели всесторонние исследования и в результате выявили, что соединения, представленные приведенной ниже общей формулой (I) обладают ингибирующим Trk действием, обладают превосходной селективностью в отношении киназ и могут целенаправленно ингибировать сосудистую гиперпроницаемость под действием NGF, таким образом, осуществляя настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится к следующему:

[1] Соединение, представленное общей формулой (I):

соединение, представленное общей формулой (I):

где:

цикл Cy₁ представляет собой C_3-10-моноциклический углеродный цикл или бициклический углеродный цикл или 4-10-членный моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл;

цикл Cy₂ представляет собой 4-10-членный моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл, исключая гетероциклическую 1,3-тиазол-5-ильную группу;

R₁ представляет собой:

(1) галоген;

(2) C_1-6-алкильную группу, C_2-6-алкенильную группу или C_2-6-алкинильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из (i) галогена и (ii) гидроксигруппы;

(3) C_5-6-моноциклический углеродный цикл, необязательно замещенный одной или двумя группами R₅;

(4) 5-6-членный моноциклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами R₅;

(5) -S(O)_m1-R₆;

(6) -SO₂NR₇R₈;

(7) -C(O)OR₉;

(8) -NR₁₀C(O)R₁₁;

(9) -C(O)NR₁₂R₁₃;

(10) -OR₁₄;

(11) -NR₁₅R₁₆;

(12) цианогруппу или

(13) нитрогруппу;

R₅ представляет собой:

(1) галоген;

(2) -S(O)_m2-R₁₇;

(3) -SO₂NR₁₈R₁₉;

(4) -C(O)OR₂₀;

(5) -NR₂₁C(O)R₂₂;

(6) -C(O)NR₂₃R₂₄;

(7) -OR₂₅;

(8) -NR₂₆R₂₇;

(9) цианогруппу;

(10) нитрогруппу или

(11) C_1-3-алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из (i) галогена, (ii) гидроксигруппы и (iii) оксогруппы;

когда представлены две группы R₅, группы R₅ независимо могут быть одинаковыми или различными;

когда дополнительно две группы R₅ соответственно и независимо представляют собой C_1-3-алкильную группу или гидроксигруппу, и группы R₅ связаны с атомами углерода, расположенными рядом друг с другом на C_5-6-моноциклическом углеродном цикле или 5-6-членном моноциклическом гетероцикле, группы R₅ вместе могут формировать цикл;

R₆-R₂₇ соответственно и независимо представляют собой (1) атом водорода или (2) C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную (i) галогеном или (ii) гидроксигруппой;

когда R₁₈ и R₁₉ соответственно и независимо представляют собой C_1-6-алкильную группу, группы R₁₈ и R₁₉ вместе могут формировать цикл;

R₂ представляет собой:

(1) галоген;

(2) C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную (i) галогеном или (ii) гидроксигруппой;

(3) C_3-6-циклоалкильную группу, необязательно замещенную (i) галогеном или (ii) гидроксигруппой;

(4) C_1-6-алкоксигруппу, необязательно замещенную галогеном;

(5) -NR₂₈R₂₉;

(6) 3-7-членный моноциклический гетероцикл или

(7) -O-(3-7-членный моноциклический гетероцикл);

R₂₈ и R₂₉ соответственно и независимо представляют собой (1) атом водорода или (2) C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную (i) галогеном или (ii) гидроксигруппой;

A₁ и A₂ соответственно и независимо представляют собой =CR₃- или =N-;

A₃, A₄, A₅ и A₆ соответственно и независимо представляют собой =CR₄- или =N-;

R₃ и R₄ соответственно и независимо представляют собой атом водорода или галоген;

m1 представляет собой целое число от 0 до 2;

m2 представляет собой целое число от 0 до 2;

p представляет собой целое число от 0 до 7;

q представляет собой целое число от 0 до 7;

r представляет собой целое число от 0 до 2;

при условии, что, когда p, q и r соответственно представляют собой целое число 2 или более, группы R₁, R₂ и R₃ соответственно и независимо могут являться одинаковыми или различными, его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство;

[2] соединение по указанному выше [1], где цикл Cy₂ представляет собой 5-10-членный моноциклический ароматический гетероцикл или бициклический ароматический гетероцикл, исключая гетероциклическую 1,3-тиазол-5-ильную группу;

[3] соединение по указанным выше [1] или [2], где цикл Cy₂ представляет собой пиридиновый цикл, пиримидиновый цикл, пиразолопиримидиновый цикл, имидазопиридазиновый цикл, имидазопиридиновый цикл, пирролопиридиновый цикл, имидазопиразиновый цикл или пиразолопиридиновый цикл;

[4] соединение по любому из указанных выше [1]-[3], где один из A₁ и A₂ представляет собой =N- и другой представляет собой =CH- или оба представляют собой =N- и A₃, A₄, A₅ и A₆ представляют собой =CH-;

[5] соединение по указанному выше [1], где общая формула (I) представлена общей формулой (I-i) или общей формулой (I-ii):

,

где R_2-имеет то же значение, что и R₂; q-a представляет собой целое число от 0 до 3; t представляет собой целое число от 0 до 4; а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в приведенном выше [1], при условии, что, когда q-a и t представляют собой целое число 2 или более, группы R_2-a и R₄ соответственно и независимо могут являться одинаковыми или различными;

[6] соединение по указанному выше [5], где R_2-a представляет собой 3-7-членный моноциклический гетероцикл;

[7] соединение по указанному выше [1], где общая формула (I) представлена общей формулой (I-iii) или общей формулой (I-iv):

,

где R_2-b имеет то же значение, что и R₂; q-b представляет собой целое число от 0 до 4; а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в приведенных выше [1] и [5], при условии, что, когда q-b представляет собой целое число 2 или более, группы R_2-b соответственно и независимо могут являться одинаковыми или различными;

[8] соединение по указанному выше [7], где R_2-b представляет собой 3-7-членный моноциклический гетероцикл;

[9] соединение по любому из указанных выше [1]-[8], где цикл Cy₁ представляет собой бензольный цикл или 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл;

[10] соединение по указанному выше [9], где цикл Cy₁ представляет собой бензольный цикл, пиридиновый цикл или пиразольный цикл;

[11] фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение, представленное общей формулой (I) по указанному выше [1], его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство;

[12] композиция по указанному выше [11], которая представляет собой ингибитор Trk;

[13] композиция по указанному выше [11], которая представляет собой профилактическое и/или терапевтическое средство для связанного с Trk заболевания;

[14] композиция по указанному выше [13], где связанное с Trk заболевание представляет собой боль, зуд, дисфункцию нижних мочевыводящих путей, астму, аллергический ринит, воспалительное заболевание кишечника или болезнь Чагаса;

[15] композиция по указанному выше [14], где боль представляет собой боль при остеоартрите, боль при злокачественных опухолях, хроническую боль в пояснице, боль в пояснице при остеопорозе, боль при переломе кости, боль при ревматоидном артрите, нейропатическую боль, постгерпетическую боль, боль при диабетической нейропатии, фибромиалгию, боль при панкреатите, боль при интерстициальном цистите, боль при эндометриозе, боль при синдроме раздраженного кишечника, мигрень, послеоперационную боль или боль при пульпите;

[16] лекарственное средство, которое является комбинацией соединения, представленного общей формулой (I) по указанному выше [1], его соли, его N-оксида, его сольвата или его пролекарственного средства и по меньшей мере одного, выбранного из ацетаминофена, нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, опиоида, антидепрессанта, противоэпилептического средства, антагониста N-метил-D-аспартата, миорелаксанта, противоаритмического средства, стероида и бисфосфоната;

[17] способ профилактики и/или лечения связанного с Trk заболевания, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I) по указанному выше [1], его соли, его N-оксида, его сольвата или его пролекарственного средства;

[18] соединение, представленное общей формулой (I) по указанному выше [1], его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство для профилактики и/или лечения связанного с Trk заболевания;

[19] способ ингибирования Trk, включающий введение пациенту, эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I) по указанному выше [1], его соли, его N-оксида, его сольвата или его пролекарственного средства;

[20] применение соединения, представленного общей формулой (I) по указанному выше [1], его соли, его N-оксида, его сольвата или его пролекарственного средства для производства профилактического и/или терапевтического средства для связанного с Trk заболевания;

[21] соединение по любому из указанных выше [1]-[5], представляющее собой:

(1) 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид,

(2) 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид,

(3) 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(5-(трифторметил)-2-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)карбамид,

(4) 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)карбамид,

(5) 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил-3-(6-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиридин-3-ил)карбамид,

(6) 1-(2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил-3-(6-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиридин-3-ил)карбамид,

(7) 1-(6-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиридин-3-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид,

(8) 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид,

(9) 1-(2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид,

(10) 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид,

(11) 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид,

(12) 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)карбамид,

(13) 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)карбамид,

(14) 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-{5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид,

(15) 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид,

(16) 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид,

(17) 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид,

(18) 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{5-хлор-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид,

(19) 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2,4-бис(трифторметил)фенил]карбамид,

(20) 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид,

(21) 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид,

(22) 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид,

(23) 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид или

(24) 2-{[(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамоил]амино}-N,N-диметил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид;

[22] соединение по любому из указанных выше [1]-[4] и указанному выше [7], представляющее собой:

(1) 1-(2-(4-(5-(азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид,

(2) 1-(2-(4-(5-(азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид,

(3) 1-(2-(4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид,

(4) 1-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид,

(5) 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид,

(6) 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид,

(7) 1-{2-[4-(5-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид,

(8) 1-(2-{4-[5-(этиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид,

(9) 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид,

(10) 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид или

(11) 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид;

[23] промышленное изделие, содержащее (1) фармацевтическую композицию, содержащую соединение, представленное общей формулой (I) по указанному выше [1], его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство, (2) контейнер и (3) инструкцию, описание, вкладыш в упаковку или товарную этикетку, обозначающие, что композицию можно использовать для профилактики и/или лечения связанного с Trk заболевания;

[24] промышленное изделие по указанному выше [23], где связанное с Trk заболевание представляет собой боль;

[25] промышленное изделие, содержащее (1) фармацевтическую композицию, содержащую соединение, представленное общей формулой (I) по указанному выше [1], его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство, (2) контейнер и (3) инструкцию, описание, вкладыш в упаковку или товарную этикетку, обозначающие, что композицию можно использовать для профилактики и/или лечения связанного с Trk заболевания в комбинации с ацетаминофеном, нестероидным противовоспалительным лекарственным средством, опиоидом, антидепрессантом, противоэпилептическим средством, антагонистом N-метил-D-аспартата, миорелаксантом, противоаритмическим средством, стероидом и/или бисфосфонатом;

[26] промышленное изделие по указанному выше [25], где связанное с Trk заболевание представляет собой боль;

[27] промышленное изделие, содержащее (1) фармацевтическую композицию в форме комбинаторного лекарственного средства, содержащего соединение, представленное общей формулой (I) по указанному выше [1], его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство, и ацетаминофен, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, опиоид, антидепрессант, противоэпилептическое средство, антагонист N-метил-D-аспартата, миорелаксант, противоаритмическое средство, стероид и/или бисфосфонат, (2) контейнер и (3) инструкцию, описание, вкладыш в упаковку или товарную этикетку, обозначающие, что композицию можно использовать для профилактики и/или лечения связанного с Trk заболевания; и

[28] промышленное изделие по указанному выше [27], где связанное с Trk заболевание представляет собой боль;

Эффект изобретения

Соединение по настоящему изобретению обладает ингибирующей Trk активностью и превосходной селективностью в отношении киназ. Кроме того, соединение по настоящему изобретению целенаправленно ингибирует сосудистую гиперпроницаемость под действием NGF. Таким образом, соединение по настоящему изобретению может представлять собой профилактическое и/или терапевтическое средство при связанных с Trk заболеваниях, таких как боль, зуд, дисфункция нижних мочевыводящих путей, астма, аллергический ринит, воспалительное заболевание кишечника или болезнь Чагаса.

ЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее в настоящем изобретении конкретно описано настоящее изобретение.

По настоящему изобретению "C_3-10-моноциклический углеродный цикл или бициклический углеродный цикл" может включать, например, циклы циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, циклооктадиен, бензол, пентален, пергидропентален, азулен, пергидроазулен, инден, пергидроинден, индан, нафталин, дигидронафталин, тетрагидронафталин и пергидронафталин.

По настоящему изобретению "4-10-членный моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл" в цикле Cy₁ может включать, например, циклы окситан, азетидин, пирролидин, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиперидин, пиперазин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиопиран, тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, индазол, хинолин, изохинолин, хинолидин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, бензодиоксол, бензоксатиол, хромен, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин, оксатиан, индолин, изоиндолин, дигидробензофуран, пергидробензофуран, дигидроизобензофуран, пергидроизобензофуран, дигидробензотиофен, пергидробензотиофен, дигидроизобензотиофен, пергидроизобензотиофен, дигидроиндазол, пергидроиндазол, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, пергидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, пергидроизохинолин, дигидрофталазин, тетрагидрофталазин, пергидрофталазин, дигидронафтиридин, тетрагидронафтиридин, пергидронафтиридин, дигидрохиноксалин, тетрагидрохиноксалин, пергидрохиноксалин, дигидрохиназолин, тетрагидрохиназолин, пергидрохиназолин, дигидроциннолин, тетрагидроциннолин, пергидроциннолин, бензоксатиан, дигидробензоксазин, дигидробензотиазин, пиразиноморфолин, дигидробензоксазол, пергидробензоксазол, дигидробензотиазол, пергидробензотиазол, дигидробензимидазол, пергидробензимидазол, диоксолан, диоксан, диоксаиндан, бензодиоксан, тиохроман, дигидробензодиоксин, дигидробензоксатиин, хроман, пиразолопиримидин, имидазопиридазин, имидазопиридин, пирролопиридин, имидазопиразин, пиразолопиридин, пиразолопиримидин, имидазопиридин и триазолопиридин.

По настоящему изобретению "4-10-членный моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл, исключая гетероциклическую 1,3-тиазол-5-ильную группу" в цикле Cy₂ имеет то же значение, что и "4-10-членный моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл" в цикле Cy₁, как описано выше, исключая гетероциклическую 1,3-тиазол-5-ильную группу.

По настоящему изобретению соединение, где цикл Cy₂ представляет собой "4-10-членный моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл, исключая гетероциклическую 1,3-тиазол-5-ильную группу", соответствует соединению общей формулы (I), исключая соединение следующей общей формулы (I'):

,

где q' представляет собой целое число от 0 до 2, а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в приведенном выше [1], при условии, что, когда q' представляет собой 2, группы R₂ соответственно и независимо могут являться одинаковыми или различными.

По настоящему изобретению "галоген" может включать фтор, хлор, бром и йод.

По настоящему изобретению "C_1-6-алкильная группа" может включать, например, группы метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1-метил-1-этилпропил, 2-метил-2-этилпропил, 1-этилбутил, 2-этилбутил и 1,1-диметилпентил.

По настоящему изобретению "C_2-6-алкенильн группа" может включать, например, группы винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 3-метил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 3-метил-3-бутенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил и 5-гексенил.

По настоящему изобретению "C_2-6-алкинильная группа" может включать, например, группы этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 3-метил-1-бутинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил.

По настоящему изобретению "C_5-6-моноциклический углеродный цикл" может включать, например, циклы циклопентан, циклогексан, циклопентен, циклогексен, циклопентадиен, циклогексадиен и бензол.

По настоящему изобретению "5-6-членный моноциклический гетероцикл" может включать, например, циклы пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиперидин, пиперазин, пиразин, пиримидин, пиридазин, фуран, пиран, тиофен, тиопиран, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, морфолин, тиоморфолин и оксатиан.

По настоящему изобретению "C_1-3-алкильная группа" включает группы метил, этил, н-пропил и изопропил.

По настоящему изобретению "C_3-6-циклоалкильная группа" включает группы циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

По настоящему изобретению "C_1-6-алкоксигруппа" может включать, например, группы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, 1-метилпропокси, трет-бутокси, изобутокси, пентилокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 2,2-диметилпропокси, гексилокси, 1-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 4-метилпентилокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 1-метил-1-этилпропокси, 1-метил-2-этилпропокси, 1,2-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1-этил-2-метилпропокси, 2-этил-2-метилпропокси и 1-этилбутокси.

По настоящему изобретению "3-7-членный моноциклический гетероцикл" может включать, например, циклы азиридин, окситан, азетидин, пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиперидин, пиперазин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, пиран, оксепин, тиофен, тиопиран, тиепин, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазин, оксадиазин, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, тиазин, тиадиазин, тиазепин, тиадиазепин, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, триазолин, триазолидин, тетразолин, тетразолидин, пиразолин, пиразолидин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, дигидропиразин, тетрагидропиразин, дигидропиримидин, тетрагидропиримидин, пергидропиримидин, дигидропиридазин, тетрагидропиридазин, пергидропиридазин, дигидроазепин, тетрагидроазепин, пергидроазепин, дигидродиазепин, тетрагидродиазепин, пергидродиазепин, дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидропиран, тетрагидропиран, дигидрооксепин, тетрагидрооксепин, пергидрооксепин, дигидротиофен, тетрагидротиофен, дигидротиопиран, тетрагидротиопиран, дигидротиепин, тетрагидротиепин, пергидротиепин, дигидрооксазол, тетрагидрооксазол (оксазолидин), дигидроизоксазол, тетрагидроизоксазол (изоксазолидин), дигидротиазол, тетрагидротиазол (тиазолидин), дигидроизотиазол, тетрагидроизотиазол (изотиазолидин), дигидрофуразан, тетрагидрофуразан, дигидрооксадиазол, тетрагидрооксадиазол (оксадиазолидин), дигидрооксазин, тетрагидрооксазин, дигидрооксадиазин, тетрагидрооксадиазин, дигидрооксазепин, тетрагидрооксазепин, пергидрооксазепин, дигидрооксадиазепин, тетрагидрооксадиазепин, пергидрооксадиазепин, дигидротиадиазол, тетрагидротиадиазол (тиадиазолидин), дигидротиазин, тетрагидротиазин, дигидротиадиазин, тетрагидротиадиазин, дигидротиазепин, тетрагидротиазепин, пергидротиазепин, дигидротиадиазепин, тетрагидротиадиазепин, пергидротиадиазепин, морфолин, тиоморфолин и оксатиан.

По настоящему изобретению "5-10-членный моноциклический ароматический гетероцикл или бициклический ароматический гетероцикл, исключая гетероциклическую 1,3-тиазол-5-ильную группу" может включать, например, циклы пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, азепин, диазепин, фуран, оксепин, тиофен, тиепин, оксазол, изоксазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол, оксазепин, оксадиазепин, тиадиазол, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, индазол, хинолин, изохинолин, хинолидин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, пиразолопиримидин, имидазопиридазин, имидазопиридин, пирролопиридин, имидазопиразин, пиразолопиридин, пиразолопиримидин, имидазопиридин и триазолопиридин.

По настоящему изобретению "5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл" может включать, например, циклы пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол и тиадиазол.

По настоящему изобретению фраза "когда, дополнительно, две группы R₅ соответственно и независимо представляют собой C_1-3-алкильную группу или гидроксигруппу и группы R₅ связаны с атомами углерода, расположенными рядом друг с другом на C_5-6-моноциклическом углеродном цикле или 5-6-членном моноциклическом гетероцикле, группы R₅ вместе могут формировать цикл" может означать, например, следующие группы:

где цикл Cy₃ представляет собой C_5-6-моноциклический углеродный цикл или 5-6-членный моноциклический гетероцикл, а стрелка означает связывание с циклом Cy₁.

По настоящему изобретению фраза "R₅ представляет собой -SO₂NR₁₈R₁₉, и когда R₁₈ и R₁₉ соответственно и независимо представляют собой C_1-6-алкильную группу, R₁₈ и R₁₉ вместе могут формировать цикл" может означать, например, следующие группы:

По настоящему изобретению цикл Cy₁ предпочтительно представляет собой C_5-6-моноциклический углеродный цикл или 5-6-членный моноциклический гетероцикл.

По настоящему изобретению цикл Cy₁ более предпочтительно представляет собой циклопентан, циклогексан, бензол, пиран, тиопиран, пирролидин, пиперидин, пиперазин, имидазолин, имидазолидин, морфолин, тиоморфолин или 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл.

По настоящему изобретению цикл Cy₁ еще более предпочтительно представляет собой бензол или 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл.

По настоящему изобретению цикл Cy₁ еще более предпочтительно представляет собой циклы бензол, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол или изотиазол.

По настоящему изобретению цикл Cy₁ еще более предпочтительно представляет собой циклы бензол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин или пиридазин.

По настоящему изобретению цикл Cy₁ даже еще более предпочтительно представляет собой циклы бензол, пиразол или пиридин.

По настоящему изобретению цикл Cy₁ наиболее предпочтительно представляет собой циклы бензол или пиридин.

По настоящему изобретению цикл Cy₂ предпочтительно представляет собой 5-10-членный моноциклический ароматический гетероцикл или бициклический ароматический гетероцикл, исключая гетероциклическую 1,3-тиазол-5-ильную группу.

По настоящему изобретению цикл Cy₂ более предпочтительно представляет собой циклы пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индол, изоиндол, индолизин, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, изобензотиофен, индазол, хинолин, изохинолин, хинолидин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, пиразолопиримидин, имидазопиридазин, имидазопиридин, пирролопиридин, имидазопиразин, пиразолопиридин, пиразолопиримидин, имидазопиридин или триазолопиридин.

По настоящему изобретению цикл Cy₂ еще более предпочтительно представляет собой циклы пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индол, изоиндол, индолизин, индазол, хинолин, изохинолин, хинолидин, пурин, фталазин, птеридин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, бензоксазол, бензотиазол, бензимидазол, бензофуразан, бензотиадиазол, бензотриазол, пиразолопиримидин, имидазопиридазин, имидазопиридин, пирролопиридин, имидазопиразин, пиразолопиридин, пиразолопиримидин, имидазопиридин или триазолопиридин.

По настоящему изобретению цикл Cy₂ еще более предпочтительно представляет собой циклы пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиразолопиримидин, имидазопиридазин, имидазопиридин, пирролопиридин, имидазопиразин, пиразолопиридин, пиразолопиримидин, имидазопиридин или триазолопиридин.

По настоящему изобретению цикл Cy₂ даже еще более предпочтительно представляет собой циклы пиридин, пиримидин, пиразолопиримидин, имидазопиридазин, имидазопиридин, пирролопиридин, имидазопиразин или пиразолопиридин.

По настоящему изобретению цикл Cy₂ наиболее предпочтительно представляет собой циклы пиридин или пиразолопиримидин.

По настоящему изобретению R₁ предпочтительно представляет собой (1) галоген, (2) C_1-3-алкильную группу, необязательно замещенную галогеном, (3) бензольный цикл, необязательно замещенный одной или двумя группами R₅, (4) 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами R₅, (5) метилсульфонильную группу или (6) N,N-диметилсульфонамид.

По настоящему изобретению R₁ более предпочтительно представляет собой (1) галоген, (2) метильную группу, (3) трифторметильную группу, (4) дифторметильную группу, (5) монофторметильную группу, (6) трихлорметильную группу, (7) дихлорметильную группу, (8) монохлорметильную группу, (9) бензольный цикл, необязательно замещенный одной или двумя группами R₅, (10) циклы пиррол, имидазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, фуран, тиофен, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, фуразан, оксадиазол или тиадиазол, необязательно замещенные одной или двумя группами R₅, (11) метилсульфонильную группу или (12) N,N-диметилсульфонамид.

По настоящему изобретению R₁ еще более предпочтительно представляет собой (1) галоген, (2) метильную группу, (3) трифторметильную группу, (4) дифторметильную группу, (5) монофторметильную группу, (6) бензольный цикл, (7) индановый цикл, (8) толильную группу, (9) диметилбензольный цикл, (10) циклы имидазол, триазол, пиразол или пиридин, необязательно замещенные одной или двумя группами R₅ или (11) метилсульфонильную группу.

По настоящему изобретению R₁ еще более предпочтительно представляет собой (1) галоген, (2) трифторметильную группу, (3) дифторметильную группу, (4) бензольный цикл, (5) индановый цикл, (6) толильную группу, (7) диметилбензольный цикл, (8) циклы имидазол, триазол, пиразол или пиридин, необязательно замещенные одной или двумя группами метила, дифторметила или трифторметила, или (9) метилсульфонильную группу.

По настоящему изобретению R₁ даже еще более предпочтительно представляет собой (1) трифторметильную группу, (2) дифторметильную группу, (3) бензольный цикл, (4) циклы триазол, пиразол или пиридин, необязательно замещенные одной или двумя группами метила, дифторметила или трифторметила, или (5) метилсульфонильную группу.

По настоящему изобретению R₁ наиболее предпочтительно представляет собой (1) трифторметильную группу или (2) циклы триазол, пиразол или пиридин, необязательно замещенные одной или двумя группами метила, дифторметила или трифторметила.

По настоящему изобретению R₅ предпочтительно представляет собой (1) галоген, (2) метильную группу, необязательно замещенную галогеном или (3) C_1-3-алкильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой или оксогруппой.

По настоящему изобретению R₅ более предпочтительно представляет собой метильную группу, трифторметильную группу, дифторметильную группу, ацетильную группу или гидроксиэтильную группу.

По настоящему изобретению R₅ наиболее предпочтительно представляет собой метильную группу, трифторметильную группу или дифторметильную группу.

По настоящему изобретению R₂ предпочтительно представляет собой (1) галоген, (2) C_1-3-алкильную группу, необязательно замещенную галогеном или гидроксигруппой, (3) C_3-6-циклоалкильную группу, (4) C_1-3-алкоксигруппу, (5) аминогруппу, (6) группы метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, изобутиламино или диметиламино, необязательно замещенные гидроксигруппой, (7) 3-7-членный моноциклический гетероцикл или (8) -O-(3-7-членный моноциклический гетероцикл).

По настоящему изобретению R₂ более предпочтительно представляет собой галоген, метильную группу, трифторметильную группу, дифторметильную группу, монофторметильную группу, гидроксиметильную группу, гидроксиэтильную группу, 2-метил-гидроксиэтильную группу, циклопропильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, 2-метил-2-гидроксипропиламиногруппу, оксетанилоксигруппу, азетидиновый цикл, пирролидиновый цикл или пиперидиновый цикл.

По настоящему изобретению R₂ еще более предпочтительно представляет собой галоген, метильную группу, циклопропильную группу, метоксигруппу, аминогруппу, диметиламиногруппу, оксетанилоксигруппу, азетидиновый цикл, пирролидиновый цикл или пиперидиновый цикл.

По настоящему изобретению R₂ еще более предпочтительно представляет собой галоген, метильную группу, аминогруппу, азетидиновый цикл или пирролидиновый цикл.

По настоящему изобретению R₂ наиболее предпочтительно представляет собой фтор, хлор, метильную группу, аминогруппу или азетидиновый цикл.

По настоящему изобретению R₃ предпочтительно представляет собой водород или фтор и наиболее предпочтительно водород.

По настоящему изобретению R₄ предпочтительно представляет собой водород или фтор и наиболее предпочтительно водород.

По настоящему изобретению R₆ предпочтительно представляет собой C_1-3-алкильную группу, необязательно замещенную галогеном.

По настоящему изобретению R₆ более предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу или н-пропильную группу.

По настоящему изобретению R₇ и R₈ соответственно и независимо предпочтительно представляют собой атом водорода или C_1-3-алкильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой.

По настоящему изобретению R₇ и R₈ соответственно и независимо более предпочтительно представляют собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу или 2-гидроксипропильную группу.

По настоящему изобретению R₇ и R₈ соответственно и независимо еще более предпочтительно представляют собой атом водорода, метильную группу, этильную группу или н-пропильную группу.

По настоящему изобретению R₉ предпочтительно представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу.

По настоящему изобретению R₁₀-R₁₆ соответственно и независимо предпочтительно представляют собой атом водорода, метильную группу, этильную группу или н-пропильную группу.

По настоящему изобретению R₁₇ предпочтительно представляет собой C_1-3-алкильную группу, необязательно замещенную галогеном.

По настоящему изобретению R₁₇ более предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу или н-пропильную группу.

По настоящему изобретению R₁₈ и R₁₉ соответственно и независимо предпочтительно представляют собой атом водорода или C_1-3-алкильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой.

По настоящему изобретению R₁₈ и R₁₉ соответственно и независимо более предпочтительно представляют собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу или 2-гидроксипропильную группу.

По настоящему изобретению R₁₈ и R₁₉ соответственно и независимо еще более предпочтительно представляют собой атом водорода, метильную группу, этильную группу или н-пропильную группу.

По настоящему изобретению R₂₀ предпочтительно представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу.

По настоящему изобретению R₂₁-R₂₉ соответственно и независимо предпочтительно представляют собой атом водорода, метильную группу, этильную группу или н-пропильную группу.

По настоящему изобретению m1 предпочтительно представляет собой целое число 2.

По настоящему изобретению m2 предпочтительно представляет собой целое число 2.

По настоящему изобретению p предпочтительно представляет собой целое число от 0 до 3.

По настоящему изобретению q предпочтительно представляет собой целое число от 0 до 3.

По настоящему изобретению r предпочтительно представляет собой целое число от 0 до 1.

По настоящему изобретению R_2-a и R_2-b соответственно и независимо имеют то же значение, что и R₂ и их предпочтительные группы также являются такими же, как у R₂.

По настоящему изобретению q-предпочтительно представляет собой целое число от 0 до 1.

По настоящему изобретению q-b предпочтительно представляет собой целое число от 0 до 1.

По настоящему изобретению общая формула (I) предпочтительно представляет собой формулы с комбинациями предпочтительных определений для цикла Cy₁, цикла Cy₂, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R_2-a, R_2-b, m1, m2, p, q, r, t, q-a и q-b.

По настоящему изобретению общая формула (I) более предпочтительно представляет собой общую формулу (I-a) или общую формулу (I-b):

,

где цикл Cy_2-a и цикл Cy_2-b представляют собой 5-10-членный моноциклический ароматический гетероцикл или бициклический ароматический гетероцикл, исключая гетероциклическую 1,3-тиазол-5-ильную группу, а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в [1] и [5] выше, ее соль, ее N-оксид, ее сольват или ее пролекарственное средство.

По настоящему изобретению общая формула (I) еще более предпочтительно представляет собой общую формулу (I-c) или общую формулу (I-d):

,

где цикл Cy_2-c и цикл Cy_2-d представляют собой пиридиновый цикл, пиримидиновый цикл, пиразолопиримидиновый цикл, имидазопиридазиновый цикл, имидазопиридиновый цикл, пирролопиридиновый цикл, имидазопиразиновый цикл или пиразолопиридиновый цикл, а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в [1] и [5] выше, ее соль, ее N-оксид, ее сольват или ее пролекарственное средство.

По настоящему изобретению общая формула (I) еще более предпочтительно представляет собой общую формулу (I-e) или общую формулу (I-f):

,

где цикл Cy_1-e и цикл Cy_1-f представляют собой бензольный цикл или 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в [1] и [5] выше, ее соль, ее N-оксид, ее сольват или ее пролекарственное средство.

По настоящему изобретению общая формула (I) даже еще более предпочтительно представляет собой общую формулу (I-g) или общую формулу (I-h):

,

где цикл Cy_1-g и цикл Cy_1-h представляют собой бензольный цикл, пиридиновый цикл или пиразольный цикл, а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в [1] и [5] выше, ее соль, ее N-оксид, ее сольват или ее пролекарственное средство.

По настоящему изобретению общая формула (I) даже еще более предпочтительно представляет собой общую формулу (I-j) или общую формулу (I-k):

,

где цикл Cy_2-j и цикл Cy_2-k представляют собой 5-10-членный моноциклический ароматический гетероцикл или бициклический ароматический гетероцикл, исключая гетероциклическую 1,3-тиазол-5-ильную группу; цикл Cy_1-j и цикл Cy_1-k представляют собой бензольный цикл или 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл; а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в [1] и [5] выше, ее соль, ее N-оксид, ее сольват или ее пролекарственное средство.

По настоящему изобретению общая формула (I) даже еще более предпочтительно представляет собой общую формулу (I-m) или общую формулу (I-n):

,

где цикл Cy_2-m и цикл Cy_2-n представляют собой пиридиновый цикл, пиримидиновый цикл, пиразолопиримидиновый цикл, имидазопиридазиновый цикл, имидазопиридиновый цикл, пирролопиридиновый цикл, имидазопиразиновый цикл или пиразолопиридиновый цикл; цикл Cy_1-m и цикл Cy_1-n представляют собой бензольный цикл, пиридиновый цикл или пиразольный цикл; а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в [1] и [5] выше, ее соль, ее N-оксид, ее сольват или ее пролекарственное средство.

По настоящему изобретению соединение, представленное общей формулой (I-n), где Cy_2-n представляет собой пиримидиновый цикл, предпочтительно представляет собой соединение по настоящему изобретению по любому из примеров от 16-1 до 16-8, как описано ниже в настоящем документе, его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство.

По настоящему изобретению соединение, представленное общей формулой (I-m) или общей формулой (I-n), где цикл Cy_2-m или Cy_2-n представляет собой имидазопиридазиновый цикл предпочтительно представляет собой соединение по настоящему изобретению по любому из примеров от 22-1 до 22-67, как описано ниже в настоящем документе, его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство.

По настоящему изобретению общая формула (I-m) или общая формула (I-n) предпочтительно представляет собой соединение по настоящему изобретению по любому из примеров от 23-1 до 23-12, как описано ниже в настоящем документе, его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство.

По настоящему изобретению общая формула (I) еще более предпочтительно представляет собой общую формулу (I-i) или общую формулу (I-ii):

,

где все символы имеют те же значения как значения, описанные в [1] и [5] выше, ее соль, ее N-оксид, ее сольват или ее пролекарственное средство.

По настоящему изобретению общая формула (I-i) или общая формула (I-ii) предпочтительно представляет собой общую формулу (I-i-a) или общую формулу (I-ii-b):

,

где цикл Cy_1-i-a и цикл Cy_1-ii-b представляют собой бензольный цикл или 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в [1] и [5] выше, ее соль, ее N-оксид, ее сольват или ее пролекарственное средство.

По настоящему изобретению общая формула (I-i) или общая формула (I-ii) более предпочтительно представляет собой общую формулу (I-i-c) или общую формулу (I-ii-d):

,

где цикл Cy_1-i-c и цикл Cy_1-ii-d представляют собой бензольный цикл, пиридиновый цикл или пиразольный цикл а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в [1] и [5] выше, ее соль, ее N-оксид, ее сольват или ее пролекарственное средство.

По настоящему изобретению общая формула (I-i) или общая формула (I-ii) наиболее предпочтительно представляет собой соединение по настоящему изобретению по любому из примера 7, от примера 8-1 до примера 8-22, от примера 9-1 до примера 9-3, примера 11, примера 12, от примера 13-1 до примера 13-4, от примера 14-1 до примера 14-20 и от примера 15-1 до примера 15-251, его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство.

По настоящему изобретению общая формула (I) еще более предпочтительно представляет собой общую формулу (I-iii) или общую формулу (I-iv):

,

где все символы имеют те же значения как значения, описанные в [1], [5] и [7] выше, ее соль, ее N-оксид, ее сольват или ее пролекарственное средство.

По настоящему изобретению общая формула (I-iii) или общая формула (I-iv) предпочтительно представляет собой общую формулу (I-iii-a) или общую формулу (I-iv-b):

,

где цикл Cy_1-iii-a и цикл Cy_1-iv-b представляют собой бензольный цикл или 5-6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в [1], [5] и [7] выше, ее соль, ее N-оксид, ее сольват или ее пролекарственное средство.

По настоящему изобретению общая формула (I-iii) или общая формула (I-iv) более предпочтительно представляет собой общую формулу (I-iii-c) или общую формулу (I-iv-d):

,

где цикл Cy_1-iii-c и цикл Cy_1-iv-d представляют собой бензольный цикл или пиридиновый цикл, а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в [1], [5] и [7] выше, ее соль, ее N-оксид, ее сольват или ее пролекарственное средство.

По настоящему изобретению общая формула (I-iii) или общая формула (I-iv) наиболее предпочтительно представляет собой соединение по настоящему изобретению по любому из примера 20 и от примера 21-1 до примера 21-134, как описано ниже в настоящем документе, его соль, его N-оксид, его сольват или его пролекарственное средство.

Если не указано конкретно, все изомеры входят в объем настоящего изобретения. Например, алкильная группа, алкенильная группа, алкинильная группа и алкоксигруппа включают неразветвленные и разветвленные группы. Кроме того, циклы, изомеры в конденсированных циклах (E-, Z-, цис- и транс-формы), изомеры вследствие ассиметричности атомов углерода (R- и S-формы, α- и β-формы, энантиомеры, диастереомеры), оптически активные вещества, вращающие плоскость поляризации (D-, L-, d- и l-формы), полярные при хроматографическом разделении вещества (высокополярные вещества, низкополярные вещества), уравновешенные соединения, ротационные изомеры, их смеси с любыми пропорциями и рацемические смеси все включены в настоящее изобретение. Также в настоящее изобретение включены изомеры вследствие таутомерных свойств.

По настоящему изобретению, как очевидно специалисту в данной области, если не указано иначе символ:

означает, что связь выступает ниже плоскости бумаги (т.е. α-конфигурация), символ:

означает, что связь выступает выше плоскости бумаги (т.е. β-конфигурация), символ:

означает, что связь представляет собой α-конфигурацию или β-конфигурацию, и символ:

означает, что связь представляет собой смесь из α-конфигурации и β-конфигурации с любыми пропорциями.

[Соли]

Соединение, представленное общей формулой (I), хорошо известными способами можно преобразовывать в соль.

Соль предпочтительно представляет собой фармацевтически приемлемую соль.

Соль предпочтительно является водорастворимой.

Соль может включать, например, соли присоединения кислот, соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов, аммонийные соли и соли аминов.

Соль присоединения кислоты может включать, например, соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, йодогидраты, сульфаты, фосфаты и нитраты и соли органических кислот, такие как ацетаты, лактаты, тартраты, бензоаты, цитраты, метансульфонаты, этансульфонаты, трифторацетаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, изетионаты, глюкуронаты и глюконаты.

Соль щелочного металла может включать, например, соль калия и натрия.

Соль щелочноземельного металла может включать, например, соль кальция и магния.

Аммонийная соль может включать, например, тетраметиламмоний.

Соль амина может включать, например, триэтиламин, метиламин, диметиламин, циклопентиламин, бензиламин, фенэтиламин, пиперидин, моноэтаноламин, диэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, лизин, аргинин и N-метил-D-глюкамин.

Соединение по настоящему изобретению можно преобразовывать в N-оксид любыми способами. N-оксид представляет собой соединение общей формулы (I), в котором его атом азота окисляется и конкретно может представлять собой соединение, представленное общей формулой (I), где атом азота в A₁, A₂, A₃, A₄, A₅ или A₆, который представляет собой =N-, является окисленным. Альтернативно, N-оксид может представлять собой соединение, представленное общей формулой (I), где атом азота в Cy₁ и Cy₂, которые представляют собой содержащие азот гетероциклы, является окисленным. Кроме того, N-оксид может представлять собой соединение, представленное общей формулой (I), где окисленной является аминогруппа.

Соединение, представленное общей формулой (I) и его соль можно преобразовывать в сольват.

Сольват предпочтительно является нетоксическим и водорастворимым. Подходящие сольваты могут включать, например, сольваты с водой или спиртовым растворителем (например, этанолом).

[Пролекарственные средства]

Пролекарственное средство соединения, представленного общей формулой (I), относится к соединению, которое преобразуется в соединение, представленное общей формулой (I), посредством реакции с ферментом или кислотой желудочного сока in vivo. Пролекарственное средство соединения, представленного общей формулой (I), может включать, например, соединения, где аминогруппа в соединении, представленном общей формулой (I), является ацилированной, алкилированной или фосфатированной (например, соединения, где аминогруппа в соединении, представленном общей формулой (I), дериватизирована эйкозаноилом, аланилом, пентиламинокарбонилом, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилом, тетрагидрофуранилом, пирролидилметилом, пивалоилоксиметилом, ацетоксиметилом или трет-бутилом); соединения, где гидроксигруппа в соединении, представленном общей формулой (I), является ацилированной, алкилированной, фосфатированной или борированной (например, соединения, где гидроксигруппа в соединении, представленном общей формулой (I), дериватизирована до ацетила, пальмитоила, пропионила, пивалоила, сукцинила, фумарила, аланила или диметиламинометилкарбонила); соединения, где карбоксигруппа в соединении, представленном общей формулой (I) этерифицирована или амидирована (например, соединения, где карбоксигруппа в соединении, представленном общей формулой (I) дериватизирована до сложного этилового эфира, сложного фенилового эфира, сложного карбоксиметилового эфира, сложного диметиламинометилового эфира, сложного пивалоилоксиметилового эфира, сложного 1-{(этоксикарбонил)окси}этилового эфира, сложного фталидилового эфир, сложного (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилового эфира, сложного 1-{[(циклогексилокси)карбонил]окси}этилового эфира или метиламида) и т.п. Эти соединения можно получать по существу хорошо известными способами. Пролекарственное средство соединения, представленного общей формулой (I), может представлять собой гидрат или не гидрат. Пролекарственное средство соединения, представленного общей формулой (I), может представлять собой соединение, которое преобразуется в соединение, представленное общей формулой (I), в физиологических условиях, описанных в "Iyakuhin no Kaihatsu (Development of Medicines)", vol. 7, "Bunshi Sekkei (Molecular Designs)", Hirokawa Shoten Co., 1990, pp. 163-198.

Атомы, составляющие соединение, представленное общей формулой (I), можно соответственно замещать их изотопами (например, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁶N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³⁵S, ³⁶C1, ⁷⁷Br, ¹²⁵I и т.п.).

Способ получения соединения по настоящему изобретению

Соединение по настоящему изобретению, представленное общей формулой (I), можно получать хорошо известными способами, например, способами, описываемыми ниже в настоящем документе, способами, эквивалентными им, или способами, описываемыми в примерах. В способах получения, описываемых ниже в настоящем документе, исходные соединения могут представлять собой соли. Соли могут включать соли, описанные в качестве фармацевтически приемлемых солей для общей формулы (I).

Соединение по настоящему изобретению общей формулы (I) можно получать, например, по следующей схеме реакции:

Схема реакции;

где X₁ представляет собой группу бороновой кислоты (-B(OH)₂) или группу боронатного эфира (-B(ORi)(ORii), где Ri и Rii представляют собой C_1-3-алкильную группу, и Ri и Rii вместе могут формировать цикл, такой как 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил); X₂ представляет собой галоген; X₃ представляет собой галоген; а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в приведенном выше [1].

Соединение по настоящему изобретению, содержащее аминогруппу, сложноэфирную группу и гидроксигруппу, можно получать, проводя реакции до реакции дериватизации карбамида, как указано на схеме реакции выше, с соединением, которое необязательно можно защищать защитной группой, как правило используемой для указанных выше групп, например, как описано в "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)" с последующей хорошо известной реакцией снятия защиты или реакцией снятия защиты, описанной, например, в "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)".

На схеме реакции этап реакции (реакция дериватизации карбамата) получения соединения, представленного общей формулой (III), из соединения, представленного общей формулой (II), хорошо известен. Получаемое, таким образом, соединение, представленное общей формулой (III), можно получать, например, проводя реакцию соединения, представленного общей формулой (II), с 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилхлоридом в органическом растворителе (например, пиридине, этилацетате, метиленхлориде, диоксане, простом диэтиловом эфире или соответствующим образом смешанном из них растворителе) или в смешанном растворителе из органического растворителя с водой в присутствии или отсутствии основания (например, 4-диметиламинопиридина, пиридина, триэтиламина, гидрокарбоната натрия) при температуре приблизительно от -20°C до 80°C.

На схеме реакции этап реакции (реакция этерификации, реакция восстановления) получения соединения, представленного общей формулой (VI), из соединения, представленного общей формулой (IV), хорошо известен. Получаемое, таким образом, соединение, представленное общей формулой (VI), можно получать, например, проводя реакцию соединения, представленного общей формулой (V), в органическом растворителе (например, диметилсульфоксиде, диметилформамиде, метаноле, ацетонитриле, тетрагидрофуране или соответствующим образом смешанном из них растворителе) или в смешанном растворителе из органического растворителя с водой в присутствии основания (например, фторида калия, карбоната калия, трикалийфосфата, гидроксида натрия, гидрида натрия, триэтиламина) при температуре приблизительно от 0°C до 120°C и подвергая полученное соединение в атмосфере водорода реакции в органическом растворителе (например, метаноле, этаноле, этилацетате, тетрагидрофуране, уксусной кислоте, 1,2-диметоксиэтане или соответствующим образом смешанном из них растворителе) или в смешанном растворителе из органического растворителя с водой в присутствии катализатора (например, серебряного катализатора (например, ацетат серебра), платинового катализатора (например, платина-углероде, оксид платины), родиевого катализатор (например, родий-углерод), железного катализатора (например, ацетат железа), рутениевого катализатора (например, рутений-углерод), палладиевого катализатора (например, палладированный уголь, гидроксид палладия), цинкового катализатора (бромид цинка, йодид цинка, ацетат цинка), никеля Ренея или соответствующим образом смешенного из них катализатора) при температуре от комнатной температуры до приблизительно 80°C или подвергая его реакции в органическом растворителе (например, уксусной кислоте, соляной кислоте, этаноле, метаноле, диметилформамиде, толуоле или соответствующим образом смешанном из них растворителе) или в смешанном растворителе из органического растворителя с водой в присутствии катализатора (например, железного катализатора (например, желез, хлорид железа, железо-хлорид аммония), цинкового катализатора (например, цинк), никелевого катализатора (например, хлорид никеля), индиевого катализатора (например, индий), оловянного катализатора (например, олово, хлорид олова) или соответствующим образом смешанного из них катализатора) при температуре от комнатной температуры до приблизительно 80°C.

На схеме реакции этап реакции (реакция дериватизации арилом) получения соединения, представленного общей формулой (VIII), из соединения, представленного общей формулой (VI), хорошо известен. Получаемое, таким образом, соединение, представленное общей формулой (VIII), можно получать, например, проводя реакцию соединения, представленного общей формулой (VI), и соединения, представленного общей формулой (VII), в органическом растворителе (например, диметилацетамиде, диметилформамиде, спирте (например, метаноле, этаноле, изопропиловом спирте), диэтилкарбонате, диоксане, 1,2-диметоксиэтане, толуоле или соответствующим образом смешанном из них растворителе) или в смешанном растворителе из органического растворителя с водой в присутствии или отсутствии основания (например, карбоната цезия, ацетата калия, карбоната калия, карбоната натрия, трет-бутоксида лития, карбоната серебра, трикалийфосфата, триэтиламина или соответствующим образом смешанного из них основания) в катализаторе (например, палладиевом катализаторе (например, гидроксиде палладия, ацетате палладия, бис(три-трет-бутилфосфин)палладии, палладии(0) тетракис(трифенилфосфине), бис(трифенилфосфин)дихлорпалладии (II) или соответствующим образом смешанном из них катализаторе при температуре от комнатной температуры до приблизительно 120°C.

На схеме реакции этап реакции (реакция дериватизации карбамида) получения соединения по настоящему изобретению, представленного общей формулой (I), из соединения, представленного общей формулой (VIII), представляет собой реакцию, проводимую с соединением, представленным общей формулой (VIII), и соединением, представленным общей формулой (III) или общей формулой (IX), в условиях, описанных в примерах в настоящем документе или в хорошо известных условиях.

На схеме реакции, соединения, используемые в качестве исходных веществ и представленные общими формулами (II), (IV), (V), (VI) и (IX), хорошо известны или их можно легко получать хорошо известными способами, например, способом, описанным в "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)".

Соединение по настоящему изобретению общей формулы (I) альтернативно можно получать, подвергая реакции дериватизации карбамида соединение, представленное общей формулой (II), и 2,2,2-трихлорэтилкарбаматное производное, получаемое из соединения, представленного общей формулой (VIII), в приведенной выше схеме реакции, и 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилхлорид.

Соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой (I), отличаемые от соединений, указанных выше, можно получать способами, описанными в примерах в настоящем документе или комбинациями хорошо известных способов, например, способом, описанным в "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)".

Как очевидно специалисту в данной области, соответствующие реакции, включающие нагревание, как описано в настоящем документе, можно проводить в водяной бане, масляной бане, песчаной бане или с использованием микроволн.

В соответствующих реакциях, как описано в настоящем документе, соответствующим образом можно использовать реагент, нанесенный на твердую фазу высокомолекулярного полимера (например, полистирола, полиакриламида, полипропилена, полиэтиленгликоля).

В соответствующих реакциях, как описано в настоящем документе, продукты реакции можно очищать общепринятыми способами очистки, например, способами, включающими выпаривание при нормальном или сниженном давлении, высокоскоростную жидкостную хроматографию с использованием силикагеля или силиката магния, тонкослойную хроматографию, ионообменные смолы, поглотительные смолы или колоночную хроматографию или отмывку и перекристаллизацию. Очистку можно проводить после каждого этапа реакции или можно проводить после более чем одного этапа реакции.

Токсичность

Соединение по настоящему изобретению обладает достаточно низкой токсичностью. Соединение по настоящему изобретению не вызывает, например, гепатотоксичности или желудочно-кишечной дисфункции и обладает низким прохождением в головной мозг. Таким образом, соединение по настоящему изобретению можно безопасно использовать в качестве лекарственного средства.

Применение в лекарственных средствах

Соединение по настоящему изобретению демонстрирует ингибирующую Trk активность и, таким образом, пригодно в качестве профилактического и/или терапевтического средства при связанных с Trk заболеваниях, например, боли, зуде, дисфункции нижних мочевыводящих путей, астме, аллергическом рините, воспалительном заболевании кишечника и болезни Чагаса.

Более конкретно, боль может включать, например, боль при остеоартрите, боль при злокачественных опухолях, хроническую боль в пояснице, боль в пояснице при остеопорозе, боль при переломе кости, боль при ревматоидном артрите, нейропатическую боль, постгерпетическую боль, боль при диабетической нейропатии, фибромиалгию, боль при панкреатите, боль при интерстициальном цистите, боль при эндометриозе, боль при синдроме раздраженного кишечника, мигрень, послеоперационную боль, боль при пульпите и т.п. Зуд может включать системный кожный зуд, локализованный кожный зуд, старческий кожный зуд, зуд, зуд при беременности, анальный зуд, зуд женских наружных половых органов и т.п. Воспалительное заболевание кишечника может включать, например, язвенный колит, болезнь Крона и т.п.

Соединение по настоящему изобретению особенно пригодно в качестве профилактического и/или терапевтического средства при боли.

Соединение по настоящему изобретению можно вводить в качестве комбинаторного лекарственного средства с другим лекарственным средством для:

1) дополнения и/или усиления профилактического и/или терапевтического эффекта соединения;

2) улучшения кинетики и всасывания и снижения дозы соединения и/или

3) снижения побочного действия соединения.

Комбинаторное лекарственное средство соединения по настоящему изобретению и другого лекарственного средства можно вводить в форме единого состава, содержащего оба компонента, или можно вводить в виде раздельных составов. Введение раздельных составов может включать одновременное введении и последовательное введение. При последовательном введении сначала можно вводить соединение по настоящему изобретению с последующим другим лекарственным средством или сначала можно вводить другое лекарственное средство с последующим соединением по настоящему изобретению. Соответствующие способы введения могут быть одинаковыми или различными.

Заболевание, при котором комбинаторное лекарственное средство демонстрирует профилактическое и/или терапевтическое действие конкретно не ограничено и может представлять собой заболевание, которое может дополнять и/или усиливать профилактическое и/или терапевтическое действие соединения по настоящему изобретению.

Другое лекарственное средство для дополнения и/или усиления профилактического и/или терапевтического действия соединения по настоящему изобретению при боли может включать, например, ацетаминофен, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, опиоид, антидепрессант, противоэпилептическое средство, антагонист N-метил-D-аспартата, миорелаксант, противоаритмическое средство, стероид и бисфосфонат.

Нестероидное противовоспалительное лекарственное средство может включать, например, сасапирин, салицилат натрия, аспирин, препараты аспирина, такие как препараты, содержащие аспирин-диалюминат, дифлунизал, индометацин, супрофен, уфенамат, диметилизопропилазулен, буфексамак, фелбинак, диклофенак, толметин натрий, клинорил, фенбуфен, набуметон, проглуметацин, индометацин фарнезил, ацеметацин, проглуметацин малеат, амфенак натрий, мофезолак, этодолак, ибупрофен, ибупрофен пиконол, напроксен, флурбипрофен, флурбипрофен аксетил, кетопрофен, фенопрофен кальций, тиапрофен, оксапрозин, пранопрофен, локсопрофен натрий, алминопрофен, залтопрофен, мефенамовую кислоту, мефенамат алюминия, толфенамовую кислоту, флоктафенин, кетофенилбутазон, оксифенбутазон, пироксикам, теноксикам, ампироксикам, мазь напагелн, эпиризол, гидрохлорид тиарамида, гидрохлорид тиноридина, эморфазон, сульпирин, мигренин, саридон, седес G, амипило-N, сорбон, средства от простуды на основе пилина, ацетаминофен, фенацетин, диметотиазинмезилат, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, содержащие симетрид составы и не основанные на пилине средства от простуды и т.п.

Опиоид может включать, например, кодеин, фентанил, гидроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфин, оксикодон, оксиморфон, пропоксифен и т.п.

Антидепрессант может включать, например, трициклические антидепрессанты (например, гидрохлорид амитриптилина, гидрохлорид имипрамина, гидрохлорид кломипрамина, гидрохлорид досулепина, гидрохлорид нортриптилина, гидрохлорид лофепрамина, малеат тримипрамина, амоксапин), тетрациклические антидепрессанты (например, гидрохлорид мапротилина, гидрохлорид миансерина, малеат сетиптилина), ингибиторы моноаминоксидазы (MAO) (гидрохлорид сафразина), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI) (например, гидрохлорид милнаципрана, гидрохлорид венлафаксина), селективные ингибиторы обратного захвата серотонин (SSRI) (например, малеат флувоксамина, гидрохлорид пароксетина, гидрохлорид флуоксетина, гидрохлорид циталопрама), ингибиторы обратного захвата серотонина (например, гидрохлорид тразодона) и т.п.

Противоэпилептическое средство может включать, например, фенобарбитал, пуридомин, фенитоин, этосуксимид, зонизамид, нитразепам, клоназепам, карбамазепин, вальпроат натрия, ацетазоламид, султиам и т.п.

Антагонист N-метил-D-аспартата может включать, например, гидрохлорид кетамина, гидрохлорид амантадина, гидрохлорид мемантина, декстрометорфан, метадон и т.п.

Миорелаксант может включать, например, сукцинилхолин, суксаметоний, бромид векурония, бромид панкрония, дантролен натрий и т.п.

Противоаритмическое средство может включать, например, прокаинамид, дизопирамид, цибензолин, пирменол, лидокаин, мексилетин, априндин, пилсикаинид, флекаинид, пропафенон, пропранолол, атенолол, бисопролол, амиодарон, соталол, верапамил, дилтиазем, бепридил и т.п.

Стероид может включать, например, в качестве наружных лекарственных средств, пропионат клобетазола, диацетат дифлоразона, флуцинонид, фуроат мометазона, дипропионат бетаметазона, бутират пропионат бетаметазона, валерат бетаметазона, дифлупреднат, будезонид, валерат дифлукортолона, амцинонид, галцинонид, дексаметазон, пропионат дексаметазона, валерат дексаметазона, ацетат дексаметазона, ацетат гидрокортизона, бутират гидрокортизона, бутират пропионат гидрокортизона, пропионат депродона, валерат ацетат преднизолона, ацетонид флуоцинолона, пропионат беклометазона, ацетонид триамцинолона, пивалат флуметазона, дипропионат алклометазона, бутират клобетазона, преднизолон, пропионат беклометазона, флудроксикортид и т.п.

В качестве лекарственных средств для внутреннего применения или для инъекционного средства можно включать ацетат кортизона, гидрокортизон, фосфат натрия гидрокортизона, сукцинат натрия гидрокортизона, ацетат флудрокортизона, преднизолон, ацетат преднизолона, сукцинат натрия преднизолона, бутилацетат преднизолона, фосфат натрия преднизолона, ацетат галопредона, метилпреднизолон, ацетат метилпреднизолона, сукцинат натрия метилпреднизолона, триамцинолон, ацетат триамцинолона, ацетонид триамцинолона, дексаметазон, ацетат дексаметазона, фосфат натрия дексаметазона, пальмитат дексаметазона, ацетат параметазона, бетаметазон и т.п.

В качестве ингаляторов можно включать пропионат беклометазона, пропионат флутиказона, будезонид, флунизолид, триамцинолон, ST-126P, циклезонид, пальмитат дексаметазона, фуроат мометазона, сульфонат прастерона, дефлазакорт, сулептанат метилпреднизолона, сукцинат натрия метилпреднизолона и т.п.

Может включать бисфосфонат, например, этидронат, памидронат, аледронат, ризедронат, золедронат, минодронат и т.п.

Массовое соотношение соединения по настоящему изобретению и другого лекарственного средства конкретно не ограничено.

Можно вводить любую комбинацию двух или более видов других лекарственных средств.

Другие лекарственные средства для дополнения и/или усиления профилактического и/или терапевтического действия соединения по настоящему изобретению могут включать не только лекарственные средства, известные к настоящему времени, но и лекарственные средства, которые будут идентифицированы в будущем на основе указанного выше механизма.

Соединение по настоящему изобретению или комбинаторное лекарственное средство соединения по настоящему изобретению и других лекарственных средств, которые используют для описанной выше цели, как правило, формулируют в виде соответствующих фармацевтических композиций с фармацевтически приемлемым носителем, а затем системно или местно вводят посредством перорального или парентерального введения.

Дозировка может варьировать в зависимости от возраста, массы, симптомов, терапевтического эффекта, способа введения, периода лечения и т.п. и может представлять собой от одного до нескольких пероральных введений в сутки в диапазоне от 1 мг до 1000 мг на дозу взрослому, или от одного до нескольких парентеральных введений в сутки в диапазоне от 0,1 мг до 100 мг на дозу, или непрерывное внутривенное введение в течение от 1 часа до 24 часов в сутки взрослому.

Как описано выше, дозировка может варьировать в зависимости от различных состояний, таким образом, достаточная доза, конечно, может быть ниже, чем количество, описанное выше, или может потребоваться количество, большее, чем описанное выше.

Соединение по настоящему изобретению или комбинаторное лекарственное средство соединения по настоящему изобретению и других лекарственных средств можно вводить в виде пероральной твердой лекарственной формы для внутреннего применения, жидкого лекарственного средства или инъекционного средства для внутреннего применения, внешнего лекарственного средства, суппозитория, глазного раствора или ингаляции для парентерального введения.

Пероральная твердая лекарственная форма для внутреннего применения может включать таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы и т.п. Капсулы могут включать твердые капсулы и мягкие капсулы. Таблетки могут включать сублингвальные таблетки, пероральные пластыри, перорально распадающиеся таблетки и т.п.

В твердой лекарственной форме для внутреннего применения одно или несколько активных веществ можно формулировать непосредственно, или их можно общепринятыми способами формулировать после смешивания с эксципиентом (лактозой, маннитом, глюкозой, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом и т.п.), связывающим средством (гидроксипропилцеллюлозой, поливинилпирролидоном, метасиликатом аллюмината магния и т.п.), дезинтегрантом (целлюлозогликолатом кальция и т.п.), смазочным средством (стеаратом магния и т.п.), стабилизатором, способствующим растворению средством (глутаминовой кислотой, аспарагиновой кислотой и т.п.). Твердую лекарственную форму необязательно можно покрывать покрывающим средством (сахарозой, желатином, гидроксипропилцеллюлозой, фталатом гидроксипропилметилцеллюлозы и т.п.), и ее можно покрывать двумя или более слоями. Дополнительно твердая лекарственная форма может включать капсулы рассасывающегося вещества, такого как желатин.

Жидкое лекарственное средство для внутреннего применения может включать фармацевтически приемлемые водные жидкости, суспензии, эмульсии, сиропы, эликсиры и т.п. В жидком лекарственном средстве одно или несколько активных веществ растворяют, суспендируют или эмульгируют в разбавителе общего применения (очищенная вода, этанол или их смешанный раствор). Жидкое лекарственное средство может дополнительно содержать средство для смачивания, суспендирующее средство, эмульгатор, подсластитель, вкусовую добавку, ароматизатор, консервант, буферное средство и т.п.

Лекарственная форма внешнего лекарственного средства для парентерального введение может включать, например, мази, гели, кремы, припарки, пластыри и приклеиваемые адгезивы, линименты, распыляющие средства, средства для ингаляции, спреи, аэрозоли, глазные растворы, назальные растворы и т.п. Лекарственные формы содержат одно или несколько активных веществ, и их можно получать хорошо известными способами или в соответствии с широко используемыми составами.

Распыляющие средства, средства для ингаляции и спреи в дополнение к широко используемому разбавителю могут содержать стабилизатор, такой как гидросульфит натрия, и буферное средство, которое обеспечивает изотоничность, например, хлорид натрия, цитрат натрия, или средство придания изотоничности, такое как лимонная кислота. Способы получения спреев конкретно описаны, например, в US 2868691 и US 3095355.

Инъекционное средство для парентерального введения может включать инъекционные средства в форме раствора, суспензии, эмульсии и твердого вещества, которое растворяют или суспендируют в растворителе непосредственно перед применением. Инъекционное средство можно использовать, растворяя, суспендируя или эмульгируя одно или несколько активных веществ в растворителе. Растворитель может представлять собой, например, дистиллированную воду для инъекций, физиологический раствор, растительное масло, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, спирты, такие как этанол и их сочетания. Дополнительно инъекционное средство может содержать стабилизатор, способствующее растворению средство (глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, полисорбат 80^® и т.п.), суспендирующее средство, эмульгатор, успокоительное, буферное средство, консервант и т.п. Инъекционное средство можно получать посредством стерилизации на конечном этапе или асептическим способом. Можно получать асептические твердые средства, например, лиофилизированные продукты, и перед применением растворять в стерилизованной или асептической дистиллированной воде или других растворителях для инъекции.

Другие композиции для парентерального введения могут включать суппозитории для ректального введения и пессарии для вагинального введения, которые содержат одно или несколько активных веществ, и которые формулируют общепринятыми способами.

По настоящему изобретению "промышленное изделие" содержит (1) фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению, или фармацевтические композиция в форме комбинаторного лекарственного средства, содержащие соединение по настоящему изобретению с сопутствующим лекарственным средством, отличным от соединения по настоящему изобретению, (2) контейнер, содержащий композицию, и (3) по меньшей мере одно из инструкции, описания, вкладыша в упаковку и товарной этикетки (включая этикетки, соответствующие этикеткам и способу нанесению этикеток в Соединенных Штатах Америки), которые все указывают на то, что композицию можно использовать для профилактики и/или лечения связанного с Trk заболевания необязательно в комбинации с соответствующим сопутствующим лекарственным средством (предпочтительно ацетаминофеном, нестероидным противовоспалительным лекарственным средством, опиоидом, антидепрессантом, противоэпилептическим средством, антагонистом N-метил-D-аспартата, миорелаксантом, противоаритмическим средством, стероидом и/или бисфосфонатом).

Как используют в настоящем документе, вкладыш в упаковку означает официальный документ, прикладываемый к лекарственному средству, который предоставляет необходимую информацию для надлежащего применения лекарственного средства и соответствует "Tenpu Bunsho" (также обозначаемому "Nou-gaki") в соответствии с Pharmaceutical Affairs Act в Японии, "Summary of Product Characteristics (SPC or SmPC)" в соответствии с предписанием в ЕС, "US Package Insert (USPI)" в соответствии с Federal Regulations в Соединенных Штатах Америки и эквивалентным документам в других странах.

Информация, предоставляемая этими документами, конкретно предписывается статьями 52, 54 и 68 (4) и т.п. в Pharmaceutical Affairs Act (если необходимо, см., уведомления №№ 606 и 607 of Pharmaceutical Affairs Bureau от 25 апреля 1997 и/или связанные уведомления) для "Tenpu Bunsho" в Японии, директивой 2001/83/EC статьей 11 и т.п. (если необходимо, см., руководство по SmPC и/или связанные руководства) для Summary of Product Characteristics в ЕС, и 21 CFR 201100 и т.п. (если необходимо, см., 21 CFR 201,57 и/или связанные федеральные законы) для US Package Insert в Соединенных Штатах Америки и в основном включает информацию о показаниях, дозе и введению, способу введения, предостережения и/или противопаказания.

В Соединенных Штатах Америки, 21 CFR 201 подчасть B требует, что в дополнение к US Package Insert, часть или всю информацию, предоставляемую на US Package Insert, должна предоставлять этикетка или маркировка (или оформление этикетки). Этикетка в настоящем документе означает этикетку непосредственно предоставляемую на контейнере, а маркировка означает понятие, включающее метку, информацию, напечатанную на упаковках и печатную информацию, прикрепленную к промышленному изделию.

По настоящему изобретению термин "контейнер" означает контейнер, который непосредственно содержит фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению, или фармацевтическую композицию в форме комбинаторного лекарственного средства, содержащего соединение по настоящему изобретению с сопутствующим лекарственным средством, отличным от соединения по настоящему изобретению, и также может быть обозначен как "непосредственный контейнер", "непосредственная упаковка", "внутренний прокладка" или т.п. Контейнер включает, например, банки/жестяные банки, бутылки, коробки, ампулы, флаконы, пробирки, порционные контейнеры для глазных капель, бумага, ткань, пластмасса, полиэтиленовые пакеты, пластины SP, пластины PTP, пластиковые контейнеры и т.п.

Контейнер, содержащий фармацевтическую композицию, комбинируют по меньшей мере с одним из инструкции, описания, вкладыша в упаковку и товарной этикетки (включая то, что соответствует этикетке или маркировке в Соединенных Штатах Америки), как описано выше, а затем его, как правило, можно упаковывать во внешний контейнер или внешнюю упаковку и размещать в продаже.

В настоящем изобретении также описан способ извещения о фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, или фармацевтической композиции в форме комбинаторного лекарственного средства, содержащего соединение по настоящему изобретению с сопутствующим лекарственным средством, где способ включает стимулирование целевой аудитории к использованию композиции для профилактики и/или лечения связанного с Trk заболевания.

Описанный выше способ включает открыто распространяемую информацию, описывающую значение, в частности полезность для здоровья, использования фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, или фармацевтической композиции в форме комбинаторного лекарственного средства, содержащего соединение по настоящему изобретению с другим сопутствующим лекарственным средством, в профилактике и/или лечении связанных с Trk заболеваний. Такую информацию в дополнение к словесному общению распространяют через соответствующие рекламные средства. Рекламные средства могут представлять собой любые из газет, журналов, телевидение, радио, видео, брошюр, рекламных листков, плакатов, социальных сетей, электронной почты, электронных указателей, цифровых табло, интернет-рекламы (домашние страницы/веб-сайты, баннерная реклама и т.п.), наружной рекламы (плакатные щиты, неоновые вывески, широкоформатные экраны и т.п.), транспортной рекламы (рекламные объявления, висящие в поездах, автобусах, такси и т.п., рекламные объявления над окнами и рядом с дверьми поездов, автобусов такси и т.п., рекламные объявления на станциях), рекламные кадры в кинотеатрах (рекламные сообщения на экранах в кинотеатрах), рекламных сообщений в местах продаж (рекламные сообщения на витринах магазинов и в магазинах), прямые рекламные сообщения (прямая почтовая рассылка, вкладыши в газеты, информационные листки), сувенирной рекламы (реклама с помощью сувениров, таких как календари, ручки и т.п.), другой рекламы (рекламные знаки посредством самолета, рекламные сообщения на скамейках и т.п.). Специалист в данной области легко может произвести рекламные средства.

Если не определено иначе, все технические и научные термины и сокращения, используемые в настоящем документе, имеют те же значения, как их, как правило, понимает специалист в области, к которой принадлежит настоящее изобретение.

По настоящей заявке испрашивается приоритет патентных заявок Японии №№ 2013-029563 и 2013-141246, поданных соответственно 19 февраля 2013 года и 5 июля 2013 года, полное содержание которых включено в настоящий документ в качестве ссылки.

Содержание всех патентных документов и непатентных документов или ссылок, явно цитируемых в настоящем документе, можно полностью включать в настоящий документ, как часть настоящего описания.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение далее в настоящем документе конкретно описано в виде примеров, которые не ограничивают настоящее изобретение.

Растворители, указанные в скобках, описанные в разделах хроматографическое разделение и TLC, означают используемые растворители для элюции или проявляющие растворители, а пропорции приведены в отношении объемов.

Растворители, указанные в скобках, описанные в разделах ЯМР, указывают растворители, используемые для измерений.

LC-MS/ELSD проводили в следующих условиях:

{Колонка: Waters ACQUITY C₁₈ (диаметр частиц: 1,7×10^-6 м; длина колонки: 30×2,1 мм вн. диаметр); скорость потока: 1,0 мл/мин; температура колонки: 40°C; подвижная фаза (A): 0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты; подвижная фаза (B): 0,1% раствор трифторуксусная кислота-ацетонитрил; градиент (отношение подвижная фаза (A):подвижная фаза (B)): [0 мин] 95:5; [0,1 мин] 95:5; [1,2 мин] 5:95; [1,4 мин] 5:95; [1,41 мин] 95:5; [1,5 мин] 95:5; детектор: UV(PDA), ELSD, MS}

Соединения, описываемые в настоящем документе, называли с использованием компьютерной программы, в основном по системе номенклатуры IUPAC, ACD/Name^® или Chemdraw Ultra (версия 12.0, Cambridge Soft), или по системе номенклатуры IUPAC.

Пример 1: 1-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)-1H-пиразол

К раствору 1H-пиразола (0,39 г) в диметилсульфоксиде (далее в настоящем документе сокращаемом как DMSO) (5,2 мл) добавляли калий трет-бутоксид (0,7 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. К реакционной смеси постепенно добавляли 1-фтор-2-нитро-4-(трифторметил)бензол (1,1 г) и реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 90 минут. В реакционную смесь выливали насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой отмывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=10:1→2:1) с получением указанного в заголовке соединения с указанными ниже физическими характеристиками (0,43 г).

TLC: Rf 0,43 (гексан:этилацетат=3:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,61-6,64 (м, 1H), 7,82 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 8,20 (дд, 1H), 8,45-8,49 (м, 2H).

Пример 2: 2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)анилин

К раствору соединения, полученного в примере 1 (430 мг), в метаноле (16 мл) добавляли палладированный уголь (5% wet, 380 мг). Реакционную смесь помещали в атмосферу водорода и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит (торговое наименование) с последующей концентрацией фильтрата с получением указанного в заголовке соединения с указанными ниже физическими характеристиками (357 мг).

TLC: Rf 0,56 (гексан:этилацетат=3:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,10 (с, 2H), 6,52-6,56 (м, 1H), 6,92 (дд, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 8,21 (д, 1H).

Пример 3: 2,2,2-трихлорэтил(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамат

К раствору соединения, полученного в примере 2 (356 мг), в этилацетате (8 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (400 мг) и 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат (430 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 150 минут. В реакционную смесь добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=10:1→2:1) с получением указанного в заголовке соединения с указанными ниже физическими характеристиками (610 мг).

TLC: Rf 0,60 (гексан:этилацетат=3:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,93 (с, 2H), 6,63-6,66 (м, 1H), 7,66 (дд, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,42 (д, 1H), 10,6 (с, 1H).

Пример 4: 5-нитро-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пиримидин

К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (10 г) в тетрагидрофуране (далее в настоящем документе сокращаемом как THF) (91 мл) добавляли триэтиламин (7 мл) и 2-хлор-5-нитропиримидин (7,6 г). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой сушили над сульфатом натрия, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения с указанными ниже физическими характеристиками (17 г).

TLC: Rf 0,45 (гексан:этилацетат=4:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,35 (с, 12H), 7,20 (д, 2H), 7,93 (д, 2H), 9,31 (с, 2H).

Пример 5: 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пиримидин-5-амин

К раствору соединения, полученного в примере 4 (17 г), в смеси этанола (187 мл) и этилацетата (94 мл) добавляли гидроксид палладия (20% влажности, 1,56 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при 35°C в течение 4 часов. В реакционную смесь добавляли метанол (90 мл) и активированный уголь (0,32 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Реакционную смесь фильтровали через целит (торговое наименование) с последующей концентрацией фильтрата. К полученному остатку добавляли смешанный 1:1 растворитель простого трет-бутилметилового эфира/гексана и осажденное твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения с указанными ниже физическими характеристиками (12,8 г).

TLC: Rf 0,29 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 1,33 (с, 12H), 3,51 (шир.с, 2H), 7,14 (д, 2H), 7,85 (д, 2H), 8,06 (с, 2H).

Пример 6: 2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-амин

К раствору соединения, полученного в примере 5 (1 г), в смеси 2-пропанола (6,4 мл) и 1,2-диметоксиэтана (1,6 мл) добавляли 3-бром-5-хлорпиридин-2-амин (662 мг), водный раствор фосфата калия (2 M, 3,2 мл) и дихлорид бис(трифенилфосфинпалладия) (112 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 85°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли в этилацетате, а затем промывали водой. Полученный органический слой обратно экстрагировали соляной кислотой (0,5 M, 120 мл). Полученный водный слой нейтрализовали насыщенным водным раствором карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой отмывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, а затем фильтровали. Полученный органический слой концентрировали приблизительно до 100 мл. Концентрированный раствор очищали посредством хроматографии на колонке (Fuji Silysia Chromatorex NH DM1020 (торговое наименование), этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения с указанными ниже физическими характеристиками (857 мг).

TLC: Rf 0,32 (дихлорметан:этилацетат: метанол=8:4: 1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,28 (шир.с, 2H), 5,82 (шир.с, 2H), 7,14 (д, 2H), 7,39 (д, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,94 (д, 1H), 7,99 (с, 2H).

Пример 7: 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

К раствору соединения, полученного в примере 6 (400 мг), и соединения, полученного в примере 3 (513 мг), в н,н-диметилацетамиде (далее в настоящем документе сокращаемом как DMA) (2,6 мл) добавляли триэтиламин (0,018 мл). Реакционную смесь в атмосфере аргона перемешивали при 65°C в течение 21 часов. реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем разбавляли в этилацетате. Полученный органический слой три раза отмывали водой и однократно насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, а затем концентрировали. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (дихлорметан:этилацетат=2:1) с получением соединения по настоящему изобретению с указанными ниже физическими характеристиками (465 мг).

TLC: Rf 0,29 (гексан:этилацетат=1:3);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,86 (шир.с, 2H), 6,68 (дд, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,75 (д, 1H), 7,92-7,99 (м, 2H), 8,41 (д, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,71 (шир.с, 1H), 9,97 (шир.с, 1H).

Пример 8

Сходную последовательность действий, как в примере 7, проводили с соответствующим карбаматным или изоцианатным соединением вместо соединения, полученного в примере 3, с получением соединения по настоящему изобретению с указанными ниже физическими характеристиками.

Пример 8-1: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,21 (гексан:этилацетат=1:3);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,38 (с, 3H), 5,85 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,41 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,58 (дд, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,58-8,61 (м, 1H), 8,68 (с, 2H), 8,76 (с, 1H), 9,69 (с, 1H).

Пример 8-2: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(5-(трифторметил)-2-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,80 (этилацетат:гексан=2:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,26 (с, 2H), 7,42 (с, 1H), 7,51 (д, 2H), 7,58 (дд, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,47 (с, 2H), 8,59 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,48 (с, 1H).

Пример 8-3: 1-(2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,69 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,84 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,41 (д, 1H), 7,51 (д, 2H), 7,61 (дд, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,67 (с, 3H), 8,71 (с, 1H), 9,65 (с, 1H).

Пример 8-4: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,52 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,41 (д, 1H), 7,51 (д, 2H), 7,68 (дд, 1H), 7,86-7,89 (м, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 8,79 (с, 1H), 9,76 (с, 1H).

Пример 8-5: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(5-(трифторметил)-2-(4-трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,36 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,56 (дд, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,54-8,59 (м, 1H), 8,69 (с, 2H), 8,98 (д, 2H), 9,75 (с, 1H).

Пример 8-6: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,27 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 6,90-6,96 (м, 1H), 7,14 (т, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,41 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,53-7,59 (м, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,41-8,46 (м, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 8,95 (с, 1H), 9,66 (с, 1H).

Пример 8-7: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(5-(трифторметил)-2-(3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,62 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,63 (дд, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,47-8,50 (м, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,24 (с, 1H), 9,33 (с, 1H).

Пример 8-8: 1-(2-(3-ацетил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,34 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,58 (с, 3H), 5,85 (с, 2H), 7,05 (д, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,57 (дд, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,39 (д, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 8,74 (с, 1H), 9,63 (с, 1H).

Пример 8-9: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,50 (этилацетат:гексан=2:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,37 (с, 3H), 5,85 (с, 2H), 6,45 (д, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,70 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,81 (с, 1H), 9,92 (с, 1H).

Пример 8-10: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,47 (гексан:этилацетат=1:4);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,27-7,34 (м, 3H), 7,42-7,53 (м, 4H), 7,61-7,66 (м, 1H), 7,88-7,92 (м, 2H), 8,73 (с, 2H).

Пример 8-11: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,50 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,38-7,55 (м, 5H), 7,95 (д, 1H), 8,51-8,55 (м, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,09 (с, 1H), 9,30 (с, 1H).

Пример 8-12: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,55 (этилацетат:гексан=2:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,15 (с, 3H), 5,85 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,49-7,52 (м, 3H), 7,69 (д, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,70 (д, 2H), 9,83 (с, 1H), 9,97 (с, 1 H).

Пример 8-13: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(5-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,63 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,19 (с, 3H), 5,84 (д, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,42 (д, 2H), 7,50 (д, 2H), 7,61 (д, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,45 (с, 1H).

Пример 8-14: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-метил-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,30 (этилацетат:гексан=2:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32 (с, 3H), 5,85 (с, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,31 (д, 1H), 7,39-7,44 (м, 2H), 7,51 (д, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,34 (с, 1H).

Пример 8-15: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(3-(1-гидроксиэтил)-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,19 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,44 (д, 3H), 4,92 (квинт., 1H), 5,23 (д, 1H), 5,85 (с, 2H), 6,58 (д, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,72 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,28-8,31 (м, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,69 (с, 2H), 9,69 (с, 1H), 9,85 (с, 1H).

Пример 8-16: 1-(2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,46 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,59 (д, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 8,79 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 9,66 (с, 1H).

Пример 8-17: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(4-метил-3-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,80 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,36 (д, 3H), 5,85 (с, 2H), 7,26 (дд, 2H), 7,34 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,51 (дд, 2H), 7,57 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,92 (с, 1H), 9,18 (с, 1H).

Пример 8-18: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,26 (этилацетат:гексан=1:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,27 (дд, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,51 (дд, 2H), 7,53-7,65 (м, 2H), 7,70 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,11 (с, 1H), 9,52 (с, 1H).

Пример 8-19: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,53 (этилацетат:гексан=3:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 7,25 (дд, 2H), 7,42 (дд, 1H), 7,51 (д, 2H), 7,61 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,95 (дд, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,04 (с, 1H), 9,44 (с, 1H).

Пример 8-20: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,39 (этилацетат:гексан=2:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,20 (с, 3H), 5,84 (с, 2H), 6,40 (с, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,41 (д, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,53 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,73 (с, 1H).

Пример 8-21: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,28 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,19 (с, 3H), 5,85 (с, 2H), 6,88 (с, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,38-7,43 (м, 1H), 7,46-7,63 (м, 4H), 7,92-7,97 (м, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,38 (с, 1H).

Пример 8-22: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,80 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,86 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,43 (с, 2H), 7,51 (д, 2H), 7,84 (с, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,15 (с, 1H), 9,51 (с, 1H).

Пример 9

Сходную последовательность действий, как в примере 4 → примере 5 → примере 6 → примере 7 проводили с 3-бром-5-хлорпиридин-2-амином или 3-бром-5-фторпиридин-2-амином вместо 3-бром-5-хлорпиридин-2-амина; 2-хлор-5-нитропиридином вместо 2-хлор-5-нитропиримидина; и с соединением, полученным в примере 3, или соответствующим карбаматым соединением вместо соединения, полученного в примере 3, с получением соединений по настоящему изобретению с указанными ниже физическими характеристиками.

Пример 9-1: 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил-3-(6-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиридин-3-ил)карбамид

TLC: Rf 0,62 (гексан:этилацетат=1:4);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 6,67 (т, 1H), 7,04 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,39 (д, 1H), 7,45-7,51 (м, 3H), 7,72 (д, 1H), 7,93-7,94 (м, 2H), 8,00 (дд, 1H), 8,19 (д, 1H), 8,39 (д, 1H), 8,58 (д, 1H), 9,56 (с, 1H), 9,82 (с, 1H).

Пример 9-2: 1-(2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил-3-(6-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиридин-3-ил)карбамид

TLC: Rf 0,69 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,84 (с, 2H), 7,04 (д, 1H), 7,16 (д, 2H), 7,39 (д, 1H), 7,47 (д, 2H), 7,59 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,99 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,59-8,61 (м, 2H), 8,68 (с, 1H), 9,57 (с, 1H).

Пример 9-3: 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил-3-(6-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиридин-3-ил)карбамид

TLC: Rf 0,27 (гексан:этилацетат=1:3);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,55 (с, 2H), 6,67 (т, 1H), 7,04 (д, 1H), 7,16 (д, 2H), 7,34 (дд, 1H), 7,47-7,50 (м, 3H), 7,72 (д, 1H), 7,91-7,94 (м, 2H), 8,01 (дд, 1H), 8,19 (д, 1H), 8,39 (д, 1H), 8,59 (д, 1H), 9,55 (с, 1H), 9,82 (с, 1H).

Пример 10: 2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)анилин

К раствору 2-бром-5-(трифторметил)анилина (10 г) и 3-пиридинбороновой кислоты (5,63 г) в ацетонитриле (20 мл) добавляли воду (10 мл), карбонат натрия (14,57 г) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (1,46 г). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 14 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством хроматографии на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат=1:0→0:1), промывали гексаном, а затем сушили с получением указанного в заголовке соединения с указанными ниже физическими характеристиками (7,62 г).

TLC: Rf 0,56 (этилацетат:гексан=3:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,40 (с, 2H), 6,90 (д, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,18 (д, 1H), 7,48 (дд, 1H), 7,85 (д, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,60 (д, 1H).

Пример 11: 1-(6-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиридин-3-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

Сходную последовательность действий, как в примере 3 → примере 4 → примере 5 → примере 6 → примере 7 проводили с 2-хлор-5-нитропиридином вместо 2-хлор-5-нитропиримидина и соединением, полученным в примере 10, вместо соединения, полученного в примере 2, с получением соединения по настоящему изобретению с указанными ниже физическими характеристиками.

TLC: Rf 0,43 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,80 (с, 2H), 7,04 (д, 1H), 7,16 (с, 2H), 7,41 (д, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,50 (с, 2H), 7,54-7,61 (м, 2H), 7,90 (дт, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,99 (с, 1H), 8,11-8,15 (м, 2H), 8,43 (с, 1H), 8,64-8,71 (м, 2H), 9,20 (с, 1H).

Пример 12: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

Сходную последовательность действий, как в примере 3 → примере 7 проводили с соединением, полученным в примере 10, вместо соединения, полученного в примере 2, с получением соединения по настоящему изобретению с указанными ниже физическими характеристиками.

TLC: Rf 0,60 (этилацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,84 (с, 2H), 7,25 (д, 2H), 7,41 (д, 1H), 7,48-7,58 (м, 5H), 7,89 (дд, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,65-8,68 (м, 4H), 9,23 (с, 1H).

Пример 13

Сходную последовательность действий, как в примере 10 → примере 3 → примере 7 проводили с соответствующим соединением бороновой кислоты или соединением сложного боронатного эфира вместо 3-пиридинбороновой кислоты с получением соединений по настоящему изобретению с указанными ниже физическими характеристиками.

Пример 13-1: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,60 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,65 (с, 3H), 5,85 (с, 2H), 6,46 (с, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,50-7,52 (м, 4H), 7,62 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 9,49 (с, 1H).

Пример 13-2: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,40 (этилацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,92 (с, 3H), 5,85 (с, 2H), 7,25-7,27 (м, 2H), 7,39-7,42 (м, 2H), 7,49-7,51 (м, 3H), 7,76 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,24-8,27 (м, 2H), 8,71 (с, 2H), 9,41 (с, 1H).

Пример 13-3: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,78 (этилацетат:гексан=2:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,73 (с, 3H), 5,85 (с, 2H), 6,96 (с, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,51 (д, 2H), 7,53 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 9,32 (с, 1H).

Пример 13-4: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,48 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,03 (с, 3H), 8,57 (с, 2H), 6,92 (д, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,39 (д, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,94 (дд, 3H), 8,65 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,93 (с, 1H), 10,77 (с, 1H).

Пример 14

Сходную последовательность действий, как в примере 6 → примере 7 проводили с 3-бром-5-фторпиридин-2-амином вместо 3-бром-5-хлорпиридин-2-амина; и примером 3 или соответствующим карбаматным или изоцианатным соединением вместо примера 3 с получением соединений по настоящему изобретению с указанными ниже физическими характеристиками.

Пример 14-1: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,65 (гексан:этилацетат=1:9);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,56 (с, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,35-7,54 (м, 5H), 7,93 (д, 1H), 8,51-8,53(м, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,09 (с, 1H), 9,29 (с, 1H).

Пример 14-2: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,16 (этилацетат:гексан=1:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,56 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,33 (д, 1H), 7,38 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,53 (дд, 2H), 7,60 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 9,431 (с, 1H).

Пример 14-3: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(5-(трифторметил)-2-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,74 (этилацетат:гексан=2:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,56 (с, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,37 (дд, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,59 (дд, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,47 (с, 2H), 8,58 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,48 (с, 1H).

Пример 14-4: 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,49 (этилацетат:гексан=2:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,56 (с, 2H), 6,68 (с, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,53 (д, 3H), 7,75 (д, 1H), 7,92-7,98 (м, 2H), 8,41 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,70 (с, 1H), 9,96 (с, 1H).

Пример 14-5: 1-(2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,69 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,55 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,37 (дд, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,61 (д, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,67 (с, 3H), 8,71 (с, 1H), 9,65 (с, 1H).

Пример 14-6: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,62 (этилацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,55 (с, 2H), 7,25 (д, 2H), 7,36 (дд, 1H), 7,48-7,58 (м, 5H), 7,89 (дд, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,64-8,68 (м, 4H), 9,23 (с, 1H).

Пример 14-7: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,33 (этилацетат:гексан=3:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,38 (с, 3H), 5,56 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,36 (дд, 1H), 7,52 (дд, 2H), 7,60 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,68 (д, 2H), 8,76 (с, 1H), 9,69 (с, 1H).

Пример 14-8: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,31 (этилацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,92 (с, 3H), 5,56 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,35-7,42 (м, 2H), 7,51-7,55 (м, 3H), 7,76 (с, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,71 (с, 2H), 9,42 (с, 1H).

Пример 14-9: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,50 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,65 (с, 3H), 5,56 (с, 2H), 6,45 (с, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,37 (дд, 1H), 7,49-7,54 (м, 4H), 7,62 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 9,49 (с, 1H).

Пример 14-10: 1-(2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,44 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,56 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,36 (дд, 1H), 7,51 (д, 2H), 7,57 (д, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,68 (с, 2H), 8,78 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 9,66 (с, 1H).

Пример 14-11: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-метил-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,38 (этилацетат:гексан=2:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32 (с, 3H), 5,56 (с, 2H), 7,25-7,46 (м, 5H), 7,54 (д, 2H), 7,94 (д, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,33 (с, 1H).

Пример 14-12: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,71 (гексан:этилацетат=1:9);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,56 (с, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,36-7,41 (м, 2H), 7,53 (д, 2H), 7,72 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 8,78 (с, 1H), 9,71 (с, 1H).

Пример 14-13: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,50 (этилацетат:гексан=2:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,15 (с, 3H), 5,56 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,36 (дд, 1H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,70 (д, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,83 (с, 1H), 9,96 (с, 1H).

Пример 14-14: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(5-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,63 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,20 (с, 3H), 5,55 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,37 (дд, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,62 (д, 2H), 7,84 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,46 (с, 1H).

Пример 14-15: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(4-метил-3-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,43 (гексан:этилацетат=1:4);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,36 (с, 3H), 5,57 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,30-7,42 (м, 2H), 7,50-7,60 (м, 3H), 7,89 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,92 (с, 1H), 9,18 (с, 1H).

Пример 14-16: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,45 (этилацетат:гексан=2:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,37 (с, 3H), 5,56 (с, 2H), 6,45 (с, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,48-7,60 (м, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,70 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,81 (с, 1H), 9,92 (с, 1H).

Пример 14-17: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,20 (этилацетат:гексан=1:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,57 (с, 2H), 7,22-7,33 (м, 3H), 7,38 (дд, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,62 (д, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,11 (с, 1H), 9,52 (с, 1H).

Пример 14-18: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,46 (этилацетат:гексан=3:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,56 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,61 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,93 (дд, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,72 (д, 2H), 9,05 (с, 1H), 9,44 (с, 1H).

Пример 14-19: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,80 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,57 (с, 2H), 7,27 (дд, 2H), 7,36 (дд, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,53 (дд, 2H), 7,83 (д, 2H), 7,93 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,13 (с, 1H), 9,49 (с, 1H).

Пример 14-20: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,39 (этилацетат:гексан=2:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,20 (с, 3H), 5,50 (с, 2H), 6,40 (с, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,37 (дд, 1H), 7,51-7,55 (м, 4H), 7,75 (с, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,73 (с, 1H).

Пример 15

Сходную последовательность действий, как в примере 4 → примере 5 → примере 6 → примере 7 проводили с 3-бром-5-хлорпиридин-2-амином или соответствующим аминовым соединением вместо 3-бром-5-хлорпиридин-2-амина; 2-хлор-5-нитропиримидином или 2-хлор-5-нитропиридином вместо 2-хлор-5-нитропиримидина; и соответствующим карбаматным или изоцианатным соединением вместо соединения, полученного в примере 3, с получением соединений по настоящему изобретению с указанными ниже физическими характеристиками.

Пример 15-1: 1-(2-(4-(2-амино-5-метилпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,22 (этилацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,16 (с, 3H), 5,47 (с, 2H), 7,21-7,27 (м, 3H), 7,33 (д, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,62 (д, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 9,32 (с, 1H).

Пример 15-2: 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,54 (этилацетат:гексан=2:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,56 (с, 2H), 6,66 (д, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,36 (дд, 1H), 7,52 (дд, 2H), 7,75 (д, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,94 (д, 2H), 8,42-8,44 (м, 2H), 8,70 (с, 2H), 9,57 (с, 1H), 9,97 (с, 1H).

Пример 15-3: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,37 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,56 (с, 2H), 7,29 (д, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,50-7,55 (м, 2H), 7,69 (дд, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,80 (с, 1H), 9,77 (с, 1H).

Пример 15-4: 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,40 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,83 (с, 2H), 6,67 (т, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,74-7,77 (м, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,94-7,97 (м, 2H), 8,43-8,45 (м, 2H), 8,72 (с, 2H), 9,57 (с, 1H), 9,96 (с, 1H).

Пример 15-5: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,45 (этилацетат:гексан=2:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,84 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,46-7,55 (м, 3H), 7,67 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,38 (т, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,24 (шир., 2H).

Пример 15-6: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,45 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,69 (дд, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,80 (с, 1H), 9,77 (с, 1H).

Пример 15-7: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)карбамид

TLC: Rf 0,59 (этилацетат:гексан=2:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,41 (дд, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,63 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,59 (с, 1H).

Пример 15-8: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)карбамид

TLC: Rf 0,50 (этилацетат:гексан=2:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,56 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,35-7,43 (м, 2H), 7,51 (д, 2H), 7,63 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,59 (с, 1H).

Пример 15-9: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2,4,5-трифторфенил)карбамид

TLC: Rf 0,40 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,56 (с, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,62-7,66 (м, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,08-8,15 (м, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,93 (с, 1H), 9,21 (с, 1H).

Пример 15-10: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2,4-дифторфенил)карбамид

TLC: Rf 0,45 (этилацетат:гексан=3:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 7,04 (т, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,31 (дд, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,51 (д, 2H), 7,94-8,04 (м, 2H), 8,71-8,72 (м, 3H), 9,16 (с, 1H).

Пример 15-11: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2,5-дихлорфенил)карбамид

TLC: Rf 0,56 (этилацетат:гексан=2:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 7,12 (дд, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,49-7,55 (м, 3H), 7,95-7,97 (м, 1H), 8,26 (д, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,74 (д, 2H), 9,68 (с, 1H).

Пример 15-12: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2,5-дифторфенил)карбамид

TLC: Rf 0,54 (этилацетат:гексан=3:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 6,84 (м, 1H), 7,26-7,32 (м, 3H), 7,42 (д, 1H), 7,51 (дд, 2H), 7,93-8,01 (м, 2H), 8,73 (с, 2H), 8,96 (с, 1H), 9,27 (с, 1H).

Пример 15-13: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(дифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,34 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 7,00 (т, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,25-7,29 (м, 2H), 7,39-7,45 (м, 2H), 7,49-7,53 (м, 3H), 7,78 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,91 (с, 1H), 9,17 (с, 1H).

Пример 15-14: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(4-фторфенил)карбамид

TLC: Rf 0,50 (этилацетат:гексан=3:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,84 (с, 2H), 7,06-7,13 (м, 2H), 7,25 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,46-7,51 (м, 4H), 7,94 (д, 1H), 8,71 (д, 2H), 9,40 (шир., 2H).

Пример 15-15: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2,5-дихлорфенил)карбамид

TLC: Rf 0,50 (этилацетат:гексан=2:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,56 (с, 2H), 7,12 (дд, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,37 (дд, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,94 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,68 (с, 1H).

Пример 15-16: 1-(2-(4-(2-аминопиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,47 (этилацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,57 (с, 2H), 6,66 (т, 1H), 7,24 (д, 2H), 7,34 (д, 1H), 7,46-7,58 (м, 6H), 7,89 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,65-8,68 (м, 3H), 9,24 (с, 1H).

Пример 15-17: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3,4-дифторфенил)карбамид

TLC: Rf 0,79 (этилацетат:гексан=3:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 7,13-7,16 (м, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,30-7,40 (м, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,51 (д, 2H), 7,59-7,67 (м, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,71 (с, 2H), 8,93 (с, 1H), 9,16 (с, 1H).

Пример 15-18: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,23 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,36 (с, 3H), 5,85 (с, 2H), 6,43 (д, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,70 (д, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,29 (д, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,63 (с, 1H), 9,92 (с, 1H).

Пример 15-19: 1-(2-(4-(2-амино-5-циклопропилпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,54 (этилацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 0,59-0,64 (м, 2H), 0,81-0,87 (м, 2H), 1,77-1,86 (м, 1H), 5,36 (с, 2H), 7,01 (д, 1H), 7,25 (д, 2H), 7,32 (д, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,62 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 9,32 (с, 1H).

Пример 15-20: 1-(2-(4-(2-амино-5-метилпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,53 (этилацетат:метанол:водный аммиак=9:1:0,5);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,15 (с, 3H), 5,34 (с, 2H), 7,20-7,24 (м, 3H), 7,46-7,58 (м, 5H), 7,78 (с, 1H), 7,87-7,90 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,64-8,68 (м, 4H), 9,24 (с, 1H).

Пример 15-21: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-4-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,51 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,84 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,51-7,56 (м, 5H), 7,76 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,66-8,68 (м, 2H), 9,28 (с, 1H).

Пример 15-22: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(дифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,33 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,57 (с, 2H), 7,00 (т, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,26-7,29 (м, 2H), 7,36-7,45 (м, 2H), 7,51-7,55 (м, 3H), 7,78 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,91 (с, 1H), 9,17 (с, 1H).

Пример 15-23: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,82 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,51 (д, 2H), 7,64 (д, 4H), 7,95 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 9,37 (с, 1H).

Пример 15-24: 1-(2-(4-(2-аминопиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,20 (этилацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,58 (с, 2H), 6,60 (дд, 1H), 7,25-7,37 (м, 4H), 7,47-7,63 (м, 4H), 7,94-7,97 (м, 2H), 8,73 (с, 2H), 9,00 (с, 1H), 9,33 (с, 1H).

Пример 15-25: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(4-(трифторметил)-2-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)-фенил)карбамид

TLC: Rf 0,39 (гексан:этилацетат=1:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 7,11 (д, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,81 (с, 1H), 7,85-7,88 (м, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,36 (д, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,50 (с, 1H).

Пример 15-26: 1-(2-(4-(2-аминопиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(3,4-диметилфенил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)карбамид

TLC: Rf 0,29 (гексан:этилацетат=1:4);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,31 (с, 6H), 5,57 (с, 2H), 6,66 (дд, 1H), 7,25 (д, 2H), 7,31-7,42(м, 4H), 7,48 (д, 2H), 7,95 (дд, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,68-8,72 (м, 3H), 8,78 (с, 1H), 9,51 (с, 1H).

Пример 15-27: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2,4-дифторфенил)карбамид

TLC: Rf 0,40 (этилацетат:гексан=2:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,55 (с, 2H), 7,00-7,09 (м, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,28-7,39 (м, 2H), 7,52 (д, 2H), 7,93 (д, 1H), 7,96-8,02 (м, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,71 (с, 2H), 9,15 (с, 1H).

Пример 15-28: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-фторфенил)карбамид

TLC: Rf 0,50 (этилацетат:гексан=3:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 7,03-7,06 (м, 1H), 7,12 (т, 1H), 7,20-7,24 (м, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,50 (дд, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,04 (т, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,15 (шир., 2H).

Пример 15-29: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2,4,6-трифторфенил)карбамид

TLC: Rf 0,60 (гексан:этилацетат=1:9);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 7,24-7,30 (м, 4H), 7,42 (д, 1H), 7,49 (д, 2H), 7,94 (д, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,22 (с, 1H).

Пример 15-30: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-4-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,50 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,56 (д, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,36 (дд, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,53-7,55 (м, 2H), 7,70 (д, 1H), 7,89-7,94 (м, 2H), 8,24 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,66 (с, 2H), 8,67-8,69 (м, 2H), 9,29 (с, 1H).

Пример 15-31: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-хлор-4-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,40 (этилацетат:гексан=2:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,46-7,55 (м, 3H), 7,74 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,09 (с, 1H), 9,55 (с, 1H).

Пример 15-32: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3,4-дифторфенил)карбамид

TLC: Rf 0,73 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,56 (с, 2H), 7,13-7,17 (м, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,29 (д, 1H), 7,38 (дд, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,59-7,67 (м, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 8,93 (с, 1H), 9,16 (с, 1H).

Пример 15-33: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,45 (этилацетат:гексан=2:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,56 (с, 2H), 7,29 (д, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,52-7,56 (м, 3H), 7,69-7,76 (м, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,32-8,42 (м, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,12 (д, 1H), 9,33 (с, 1H).

Пример 15-34: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2,5-дифторфенил)карбамид

TLC: Rf 0,80 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,57 (с, 2H), 6,81-6,87 (м, 1H), 7,25-7,58 (м, 2H), 7,29 (д, 1H), 7,38 (дд, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,92-8,00 (м, 2H), 8,73 (с, 2H), 8,96 (с, 1H), 9,26 (с, 1H).

Пример 15-35: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-хлор-4-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,40 (этилацетат:гексан=2:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,57 (с, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,39 (дд, 1H), 7,53 (д, 3H), 7,75 (д, 1H), 7,94 (дд, 2H), 8,73 (с, 2H), 9,11 (с, 1H), 9,57 (с, 1H).

Пример 15-36: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,80 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,58 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,54 (д, 2H), 7,61-7,68 (м, 4H), 7,93 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 9,37 (с, 1H).

Пример 15-37: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,54 (гексан:этилацетат=1:4);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,18 (с, 3H), 5,85 (с, 2H), 6,40 (с, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,41 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,65 (д, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,75 (с, 1H).

Пример 15-38: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3,5-дифторфенил)карбамид

TLC: Rf 0,68 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 6,81-6,87 (м, 1H), 7,19 (дд, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,96 (д, 1H), 8,71 (с, 2H), 9,03 (с, 1H), 9,36 (с, 1H).

Пример 15-39: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2,4,6-трифторфенил)карбамид

TLC: Rf 0,59 (гексан:этилацетат=1:9);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,56 (с, 2H), 7,25-7,30 (м, 4H), 7,37 (дд, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,93 (д, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,24 (с, 1H).

Пример 15-40: 1-(6-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,64 (гексан:этилацетат=1:3);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,84 (с, 2H), 7,08 (д, 1H), 7,16-7,20 (м, 2H), 7,20 (д, 1H), 7,39-7,41 (м, 1H), 7,47-7,51 (м, 2H), 7,68 (дд, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,03 (дд, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,68 (с, 1H), 9,70 (с, 1H).

Пример 15-41: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3,5-дифторфенил)карбамид

TLC: Rf 0,68 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,56 (с, 2H), 6,81 (т, 1H), 7,20 (дд, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,94 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,02 (с, 1H), 9,35 (с, 1H).

Пример 15-42: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2,3,4-трифторфенил)карбамид

TLC: Rf 0,50 (этилацетат:гексан=2:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,56 (с, 2H), 7,28 (д, 3H), 7,38 (дд, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,76-7,80 (м, 1H), 7,94 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,91 (с, 1H), 9,20 (с, 1H).

Пример 15-43: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2,3-дифторфенил)карбамид

TLC: Rf 0,49 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,56 (с, 2H), 7,05-7,16 (м, 2H), 7,29 (д, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,63-7,66 (м, 1H), 7,87 (т, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 9,26 (с, 1H).

Пример 15-44: 1-(6-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,52 (гексан:этилацетат=1:3);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,55 (с, 2H), 7,08 (д, 1H), 7,18 (д, 2H), 7,34 (дд, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,68 (д, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,04 (дд, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,68 (с, 1H), 9,70 (с, 1H).

Пример 15-45: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2,6-дифторфенил)карбамид

TLC: Rf 0,75 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,55 (с, 2H), 7,12-7,28 (м, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,36 (дд, 2H), 7,53 (д, 2H), 7,93 (д, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,71 (с, 2H), 9,18 (с, 1H).

Пример 15-46: 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2,3,5,6-тетрафторфенил)карбамид

TLC: Rf 0,50 (этилацетат:гексан=2:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,56 (с, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,53 (д, 2H), 7,74-7,88 (м, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,89 (с, 1H), 9,33 (с, 1H).

Пример 15-47: 1-(2-(4-(2-аминопиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трет-бутил)-1-(о-толил)-1H-пиразол-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,35 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,26 (с, 9H), 1,99 (с, 3H), 5,57 (с, 2H), 6,34 (с, 1H), 6,66 (дд, 1H), 7,20-7,50 (м, 9H), 7,94 (дд, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,64 (с, 2H), 9,07 (с, 1H).

Пример 15-48: 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трет-бутил)-1-(о-толил)-1H-пиразол-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,71 (этилацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,26 (с, 9H), 1,99 (с, 3H), 5,84 (с, 2H), 6,34 (с, 1H), 7,25 (д, 2H), 7,31-7,43 (м, 5H), 7,50 (д, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,64 (с, 2H), 9,07 (с, 1H).

Пример 15-49: 1-(2-(4-(2-аминопиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трет-бутил)-1-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-1H-пиразол-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,68 (этилацетат:метанол=10:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,25 (с, 9H), 2,06 (квинт, 2H), 2,85-2,94 (м, 4H), 5,56 (с, 2H), 6,33 (с, 1H), 6,62-6,69 (м, 1H), 7,19-7,27 (м, 3H), 7,30-7,37 (м, 3H), 7,47 (д, 2H), 7,92-7,96 (м, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,18 (с, 1H).

Пример 15-50: 1-(2-(4-(2-амино-5-метилпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трет-бутил)-1-(о-толил)-1H-пиразол-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,67 (этилацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,26 (с, 9H), 1,99 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 5,33 (с, 2H), 6,34 (с, 1H), 7,20-7,24 (м, 3H), 7,31-7,48 (м, 6H), 7,78 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,64 (с, 2H), 9,06 (с, 1H).

Пример 15-51: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,01 минут);

МАССА (ESI, положит.): 601 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,49 (с, 2H), 6,67-6,69 (м, 1H), 7,26-7,30 (м, 2H), 7,50-7,56 (м, 4H), 7,76 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,26 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,71 (с, 1H), 9,97 (с, 1H).

Пример 15-52: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-{5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,07 минут);

МАССА (ESI, положит.): 669 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,48 (с, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,50-7,60 (м, 4H), 7,71 (д, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,48 (с, 2H), 8,59 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,48 (с, 1H).

Пример 15-53: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,00 минута);

МАССА (ESI, положит.): 568 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,86 (с, 2H), 7,25-7,30 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,49-7,53 (м, 2H), 7,59 (дд, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 8,33 (с, 2H), 8,65 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,67 (с, 1H), 10,03 (с, 1H).

Пример 15-54: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-хлор-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,97 минут);

МАССА (ESI, положит.): 534 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,86 (с, 2H), 7,25-7,31 (м, 3H), 7,43 (д, 1H), 7,49-7,53 (м, 2H), 7,80 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,26 (с, 2H), 8,32 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,37 (с, 1H), 9,93 (с, 1H).

Пример 15-55: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

TLC: Rf 0,61 (гексан:этилацетат=1:4);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,40-7,60 (м, 10H), 7,95 (д, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,39 (с, 1H).

Пример 15-56: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(2-метил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,58 (этилацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,25 (с, 3H), 5,85 (с, 2H), 7,23-7,31 (м, 2H), 7,35-7,56 (м, 6H), 7,60-7,68 (м, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,94-7,98 (м, 1H), 8,52-8,56 (м, 1H), 8,58-8,62 (м, 1H), 8,65 (с, 2H), 9,29 (с, 1H).

Пример 15-57: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-фенил-2-(трифторметил)-4-пиридинил]карбамид

TLC: Rf 0,38 (гексан:этилацетат=1:4);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,86 (с, 2H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,50-7,66 (м, 7H), 7,95 (д, 1H), 8,43-8,46 (м, 2H), 8,69 (с, 2H), 8,75 (с, 1H), 9,74 (с, 1H).

Пример 15-58: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

TLC: Rf 0,60 (гексан:этилацетат=1:4);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,57 (с, 2H), 7,23-7,29 (м, 2H), 7,34-7,58 (м, 10H), 7,92-7,96 (м, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,39 (с, 1H).

Пример 15-59: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(4-фтор-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,56 (гексан:этилацетат=1:4);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,86 (с, 2H), 7,24-7,32 (м, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,48-7,58 (м, 3H), 7,67-7,73 (м, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,03-8,07 (м, 1H), 8,56-8,60 (м, 2H), 8,70 (с, 2H), 9,27 (с, 1H), 9,85 (с, 1H).

Пример 15-60: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(4-фтор-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,50 (гексан:этилацетат=1:4);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,57 (с, 2H), 7,26-7,32 (м, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,51-7,59 (м, 3H), 7,66-7,73 (м, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,03-8,07 (м, 1H), 8,55-8,60 (м, 2H), 8,70 (с, 2H), 9,27 (с, 1H), 9,85 (с, 1H).

Пример 15-61: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-фенил-5-(трифторметил)-3-пиридинил]карбамид

TLC: Rf 0,43 (гексан:этилацетат=1:3);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,86 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,49-7,70 (м, 7 H), 7,95 (д, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 8,73 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 9,47 (с, 1H).

Пример 15-62: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3',4'-диметил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

TLC: Rf 0,72 (гексан:этилацетат=1:3);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,29 (с, 6H), 5,85 (с, 2H), 7,12-7,55 (м, 10 H), 7,95 (д, 1H), 8,01 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,44 (с, 1H).

Пример 15-63: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,43 (хлороформ:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,86 (с, 2H), 7,24-7,30 (м, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,47-7,57 (м, 3H), 7,70 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,11 (с, 1H), 9,81 (с, 1H).

Пример 15-64: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

TLC: Rf 0,63 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,39 (с, 3H), 5,86 (шир.с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,29-7,49 (м, 7H), 7,50 (д, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,42 (с, 1H).

Пример 15-65: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

TLC: Rf 0,55 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,39 (с, 3H), 5,56 (шир.с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,29-7,48 (м, 7H), 7,52 (д, 2H), 7,94 (д, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,42 (с, 1H).

Пример 15-66: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

TLC: Rf 0,58 (метиленхлорид:этилацетат: метанол=8:4: 1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,39 (с, 3H), 5,86 (шир.с, 2H), 7,19-7,55 (м, 11H), 7,95 (д, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,43 (с, 1H).

Пример 15-67: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

TLC: Rf 0,53 (метиленхлорид:этилацетат:метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,38 (с, 3H), 5,57 (шир.с, 2H), 7,19-7,48 (м, 9H), 7,52 (д, 2H), 7,94 (д, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,43 (с, 1H).

Пример 15-68: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{2-[4-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]-5-(трифторметил)фенил}карбамид

TLC: Rf 0,20 (гексан:этилацетат:метанол=6:4:0,4);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 7,16 (т, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,41 (д, 1H), 7,48-7,57 (м, 3H), 7,74 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,69 (с, 2H), 8,70 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 9,85 (с, 1H).

Пример 15-69: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{2-[4-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]-5-(трифторметил)фенил}карбамид

TLC: Rf 0,16 (гексан:этилацетат:метанол=6:4:0,4);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,56 (с, 2H), 7,16 (т, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,36 (дд, 1H), 7,49-7,57 (м, 3H), 7,74 (д, 1H), 7,92 (д, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,69 (с, 2H), 8,70 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 9,85 (с, 1H).

Пример 15-70: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид

TLC: Rf 0,17 (гексан:этилацетат:метанол=6:4:0,4);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 7,14 (т, 1H), 7,22-7,29 (м, 3H), 7,41 (д, 1H), 7,47-7,53 (м, 3H), 7,94 (д, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 8,91 (с, 1H), 9,78 (с, 1H).

Пример 15-71: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{5-хлор-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид

TLC: Rf 0,21 (гексан:этилацетат:метанол=6:4:0,4);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 7,07 (с, 1H), 7,22-7,31 (м, 3H), 7,39-7,53 (м, 4H), 7,94 (д, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,37 (д, 2H), 8,65 (с, 2H), 9,43 (с, 1H).

Пример 15-72: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{5-хлор-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид

TLC: Rf 0,29 (гексан:этилацетат=2:3);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,25 (т, 3H), 2,69 (кв., 2H), 5,86 (с, 2H), 7,20-7,55 (м, 11H), 7,95 (д, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,40 (с, 1H).

Пример 15-73: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3'-этил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

TLC: Rf 0,32 (гексан:этилацетат=2:3);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,22 (т, 3H), 2,68 (кв., 2H), 5,85 (с, 2H), 7,24-7,55 (м, 11H), 7,94 (д, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,38-7,42 (м, 1H), 8,65 (с, 2H), 9,41 (с, 1H).

Пример 15-74: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3'-этил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

TLC: Rf 0,33 (гексан:этилацетат=2:3);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,22 (т, 3H), 2,68 (кв., 2H), 5,57 (с, 2H), 7,24-7,56 (м, 11H), 7,94 (д, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,41 (с, 1H).

Пример 15-75: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-метокси-4-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,94 минут);

МАССА (ESI, положит.): 531 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,97 (с, 3H), 5,86 (с, 2H), 7,25-7,33 (м, 4H), 7,43 (д, 1H), 7,49-7,56 (м, 2H), 7,96 (д, 1H), 8,32 (д, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,66 (с, 1H).

Пример 15-76: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,90 минут);

МАССА (ESI, положит.): 579 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,42 (с, 3H), 5,87 (с, 2H), 7,26-7,33 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,47-7,57 (м, 2H), 7,96 (дд, 1H), 8,04-8,12 (м, 2H), 8,50 (д, 1H), 8,76 (с, 2H), 9,04 (с, 1H), 10,36 (с, 1H).

Пример 15-77: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2,4-бис(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,98 минут);

МАССА (ESI, положит.): 569 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,86 (с, 2H), 7,26-7,34 (м, 2H), 7,42-7,44 (м, 1H), 7,49-7,56 (м, 2H), 7,95-7,99 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 8,33 (д, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,80 (с, 1H).

Пример 15-78: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(5-хлор-2-метилфенил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,88 минут);

МАССА (ESI, положит.): 481 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,22 (с, 3H), 5,86 (с, 2H), 7,01 (дд, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,48-7,55 (м, 2H), 7,95-7,99 (м, 2H), 8,26 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,30 (с, 1H).

Пример 15-79: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(5-хлор-2-метилфенил)карбамид

TLC: Rf 0,32 (хлороформ:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,86 (с, 2H), 7,23-7,30 (м, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,70 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,69 (с, 2H), 9,11 (с, 1H), 9,81 (с, 1H).

Пример 15-80: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{5-(дифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид

TLC: Rf 0,47 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 7,08 (д, 1H), 7,13 (т, 1H), 7,25 (д, 2H), 7,39-7,44 (м, 2H), 7,50 (д, 2H), 7,60 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,40-8,43 (д, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,42 (с, 1H).

Пример 15-81: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{4-хлор-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид

TLC: Rf 0,51 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,84 (с, 2H), 7,05 (д, 1H), 7,24 (д, 2H), 7,40 (д, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,53-7,61 (м, 2H), 7,94 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,37-8,42 (м, 1H), 8,63 (с, 2H), 9,35 (с, 1H).

Пример 15-82: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-{2-[3-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]-5-(трифторметил)фенил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,04 минут);

МАССА (ESI, положит.): 651 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,48 (с, 2H), 6,93 (д, 1H), 7,14 (т, 1H), 7,26-7,33 (м, 2H), 7,49-7,60 (м, 4H), 7,73 (д, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,69 (с, 2H), 8,95 (с, 1H), 9,66 (с, 1H).

Пример 15-83: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-{5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил]фенил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,02 минут);

МАССА (ESI, положит.): 670 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,48 (с, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,48-7,58 (м, 3H), 7,72 (дд, 1H), 7,82 (д, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,66-8,69 (м, 3H), 9,24 (с, 1H), 9,33 (с, 1H).

Пример 15-84: 1-[2-(3-ацетил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,01 минут);

МАССА (ESI, положит.): 643 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,59 (с, 3H), 6,48 (с, 2H), 7,04-7,07 (м, 1H), 7,24-7,32 (м, 2H), 7,48-7,62 (м, 4H), 7,75 (д, 1H), 8,25-8,29 (м, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,68 (с, 2H), 8,75 (с, 1H), 9,64 (с, 1H).

Пример 15-85: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(2-метил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,84 минут);

МАССА (ESI, положит.): 626 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,25 (с, 3H), 6,48 (с, 2H), 7,23-7,57 (м, 8H), 7,63 (дд, 1H), 7,88 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,59 (дд, 1H), 8,65 (с, 2H), 9,29 (с, 1H).

Пример 15-86: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(4-фтор-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,02 минут);

МАССА (ESI, положит.): 619 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,49 (с, 2H), 7,26-7,33 (м, 2H), 7,48-7,58 (м, 4H), 7,68 (д, 1H), 8,03-8,07 (м, 1H), 8,26-8,30 (м, 1H), 8,56-8,63 (м, 2H), 8,70 (с, 2H), 9,27 (с, 1H), 9,85 (с, 1H).

Пример 15-87: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,06 минут);

МАССА (ESI, положит.): 635 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,49 (с, 2H), 7,26-7,32 (м, 2H), 7,50-7,59 (м, 4H), 7,70 (д, 1H), 8,07-8,09 (м, 1H), 8,26-8,30 (м, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,63-8,64 (м, 1H), 8,69 (с, 2H), 9,11 (с, 1H), 9,81 (с, 1H).

Пример 15-88: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,04 минут);

МАССА (ESI, положит.): 569 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,49 (с, 2H), 7,27-7,34 (м, 2H), 7,50-7,60 (м, 3H), 7,70 (дд, 1H), 7,89-7,93 (м, 1H), 8,26-8,31 (м, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,81 (с, 1H), 9,78 (с, 1H).

Пример 15-89: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,02 минут);

МАССА (ESI, положит.): 569 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,49 (с, 2H), 7,26-7,34 (м, 2H), 7,40 (дд, 1H), 7,50-7,59 (м, 3H), 7,73 (д, 1H), 8,26-8,30 (м, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,79 (с, 1H), 9,72 (с, 1H).

Пример 15-90: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,98 минут);

МАССА (ESI, положит.): 553 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,49 (с, 2H), 7,26-7,33 (м, 2H), 7,38-7,59 (м, 5H), 8,26-8,30 (м, 1H), 8,52 (дд, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,11 (с, 1H), 9,31 (с, 1H).

Пример 15-91: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-(2,5-дихлорфенил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,01 минут);

МАССА (ESI, положит.): 535 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,49 (с, 2H), 7,12 (дд, 1H), 7,27-7,34 (м, 2H), 7,50-7,59 (м, 4H), 8,26-8,30 (м, 2H), 8,65 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,68 (с, 1H).

Пример 15-92: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-(2,4-дихлорфенил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,00 минута);

МАССА (ESI, положит.): 535 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,49 (с, 2H), 7,27-7,33 (м, 2H), 7,39 (дд, 1H), 7,50-7,59 (м, 3H), 7,64 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 8,27-8,30 (м, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,60 (с, 1H).

Пример 15-93: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,98 минут);

МАССА (ESI, положит.): 549 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32 (с, 3H), 6,49 (с, 2H), 7,27-7,34 (м, 3H), 7,42 (д, 1H), 7,50-7,59 (м, 3H), 8,26-8,30 (м, 2H), 8,39 (с, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,34 (с, 1H).

Пример 15-94: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-изопропил-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,67 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,22 (д, 6H), 3,21 (м, 1H), 5,86 (с, 2H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,39-7,56 (м, 5H), 7,95 (д, 1H), 8,12-8,15 (м, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,28 (с, 1H).

Пример 15-95: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-этил-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,35 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,20 (т, 3H), 2,69 (кв., 2H), 5,86 (с, 2H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,33-7,46 (м, 3H), 7,48-7,56 (м, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,24-8,27 (м, 1H), 8,38 (м, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,34 (с, 1H).

Пример 15-96: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,44 (хлороформ:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,38 (с, 3H), 5,57 (с, 2H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,37 (дд, 1H), 7,48-7,56 (м, 2H), 7,61-7,67 (м, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,04-8,09 (м, 1H), 8,61-8,65 (м, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,97 (с, 1H), 10,30 (с, 1H).

Пример 15-97: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилсульфонил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,31 (хлороформ:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,42 (с, 3H), 6,49 (с, 2H), 7,27-7,33 (м, 2H), 7,49-7,58 (м, 3H), 8,03-8,11 (м, 2H), 8,25-8,30 (м, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,76 (с, 2H), 9,04 (с, 1H), 10,36 (с, 1H).

Пример 15-98: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,32 (хлороформ:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,38 (с, 3H), 6,49 (с, 2H), 7,24-7,32 (м, 2H), 7,48-7,58 (м, 3H), 7,64 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 8,24-8,29 (м, 1H), 8,61-8,64 (м, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,97 (с, 1H), 10,30 (с, 1H).

Пример 15-99: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,28 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,56 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,36 (дд, 1H), 7,51-7,57 (м, 3 H), 7,68-7,74 (м, 1 H), 7,93 (д, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,69 (с, 2H), 9,10 (с, 1H), 9,80 (с, 1H).

Пример 15-100: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3-метил-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,94 минут);

МАССА (ESI, положит.): 515 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,36 (с, 3H), 5,86 (с, 2H), 7,15 (с, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,40-7,45 (м, 2H), 7,50 (д, 2H), 7,76 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 9,23 (с, 1H).

Пример 15-101: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-метил-4-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,93 минут);

МАССА (ESI, положит.): 515 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32 (с, 3H), 5,86 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,45 (д, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,56 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,39 (с, 1H).

Пример 15-102: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2,5-бис(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,97 минут);

МАССА (ESI, положит.): 569 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,86 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,63 (д, 1H), 7,90-7,97 (м, 2H), 8,41 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,73 (с, 1H).

Пример 15-103: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-метокси-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,93 минут);

МАССА (ESI, положит.): 531 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,96 (с, 3H), 5,86 (с, 2H), 7,17-7,37 (м, 4H), 7,42 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,60 (с, 1H).

Пример 15-104: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,91 минут);

МАССА (ESI, положит.): 579 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,38 (с, 3H), 5,87 (с, 2H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,48-7,54 (м, 2H), 7,62-7,67 (м, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 8,61-8,65 (м, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,97 (с, 1H), 10,31 (с, 1H).

Пример 15-105: 2-{[(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамоил]амино}-N,N-диметил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид

TLC: Rf 0,64 (гексан:этилацетат=1:4);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,76 (с, 6H), 6,49 (с, 2H), 7,27-7,35 (м, 2H), 7,50-7,65 (м, 4H), 7,94 (д, 1H), 8,26-8,30 (м, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 10,31 (с, 1H).

Пример 15-106: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3'-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,95 минут);

МАССА (ESI, положит.): 607 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,59 (д, 2H), 5,28 (т, 1H), 5,86 (с, 2H), 7,22-7,33 (м, 3H), 7,36 (с, 1H), 7,37-7,53 (м, 7H), 7,93-7,98 (м, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,42 (с, 1H).

Пример 15-107: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3'-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 0,88 минут);

МАССА (ESI, положит.): 591 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,58 (д, 2H), 5,28 (т, 1H), 5,57 (с, 2H), 7,22-7,32 (м, 3H), 7,35-7,56 (м, 8H), 7,94 (д, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,42 (с, 1H).

Пример 15-108: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3'-(1-гидроксиэтил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,98 минут);

МАССА (ESI, положит.): 621 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,36 (д, 3H), 4,74-4,93 (м, 1H), 5,21 (д, 1H), 5,86 (с, 2H), 7,22-7,36 (м, 3H), 7,38-7,56 (м, 8H), 7,95 (д, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,40 (с, 1H).

Пример 15-109: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3'-(1-гидроксиэтил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,91 минут);

МАССА (ESI, положит.): 605 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,36 (д, 3H), 4,74-4,93 (м, 1H), 5,21 (д, 1H), 5,57 (с, 2H), 7,22-7,57 (м, 11H), 7,94 (д, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,40 (с, 1H).

Пример 15-110: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(этилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,59 (гексан:этилацетат=1:4);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,15 (т, 3H), 3,45 (кв., 2H), 6,48 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,51 (д, 2H), 7,55 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 8,24-8,28 (м, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,00 (с, 1H), 10,32 (с, 1H).

Пример 15-111: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-хлор-2-(метилсульфонил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,38 (хлороформ:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,33 (с, 3H), 5,86 (с, 2H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,36 (дд, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,48-7,55 (м, 2H), 7,85 (д, 1H), 7,96 (дд, 1H), 8,33 (д, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,88 (с, 1H), 10,26 (с, 1H).

Пример 15-112: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,92 минут);

МАССА (ESI, положит.): 563 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,31 (с, 3H), 6,49 (с, 2H), 7,09-7,19 (м, 1H), 7,29 (д, 2H), 7,50-7,60 (м, 3H), 7,92 (дд, 1H), 8,11 (дд, 1H), 8,25-8,32 (м, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,95 (с, 1H), 10,29 (с, 1H).

Пример 15-113: 2-{[(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамоил]амино}-4-фтор-N,N-диметилбензолсульфонамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,98 минут);

МАССА (ESI, положит.): 592 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,70 (с, 6H), 6,49 (с, 2H), 7,09-7,18 (м, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,48-7,59 (м, 3H), 7,80 (дд, 1H), 8,11 (дд, 1H), 8,25-8,30 (м, 1H), 8,74 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 10,29 (с, 1H).

Пример 15-114: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилтио)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,25 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,53 (с, 3H), 5,56 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,35-7,43 (м, 2H), 7,49-7,56 (м, 3H), 7,92 (д, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,64 (с, 1H).

Пример 15-115: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилсульфинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,34 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,88 (с, 3H), 6,47 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,48-7,57 (м, 3H), 7,65 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 8,26 (с, 2H), 8,73 (с, 2H), 9,25 (с, 1H), 9,68 (с, 1H).

Пример 15-116: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,32 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,88 (с, 3H), 5,56 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,36 (дд, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,65 (д, 1H), 7,88-7,94 (м, 2H), 8,26 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,24 (с, 1H), 9,68 (с, 1H).

Пример 15-117: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[5-хлор-2-(метилсульфинил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,43 (этилацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,86 (с, 3H), 6,48 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,35 (дд, 1H), 7,51 (д, 2H), 7,55 (д, 1H), 7,67 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 8,25-8,29 (м, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,24 (с, 1H), 9,69 (с, 1H).

Пример 15-118: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3'-(2-гидрокси-2-пропанил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,00 минута);

МАССА (ESI, положит.): 635 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,45 (с, 6H), 5,07 (с, 1H), 5,85 (с, 2H), 7,21-7,33 (м, 3H), 7,40-7,60 (м, 8H), 7,95 (д, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,65 (с, 2H), 9,38 (с, 1H).

Пример 15-119: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-(2-гидрокси-2-пропанил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,06 минут);

МАССА (ESI, положит.): 669 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,45 (с, 6H), 5,07 (с, 1H), 6,48 (с, 2H), 7,22-7,34(м, 3H), 7,41-7,60 (м, 8H), 8,10 (с, 1H), 8,25-8,29 (м, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,65 (с, 2H), 9,39 (с, 1H).

Пример 15-120: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-хлор-2-(1H-пиразол-1-ил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,43 (гексан:этилацетат=3:7);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,87 (с, 2H), 6,63-6,64 (м, 1 H), 7,23 (д, 1H), 7,24-7,28 (м, 2H), 7,40-7,55 (м, 4H), 7,91 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,30 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,40 (с, 1H), 9,91 (с, 1H).

Пример 15-121: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4-хлор-2-(1H-пиразол-1-ил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,52 (гексан:этилацетат=3:7);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,86 (с, 2H), 6,61-6,65 (м, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,41-7,47 (м, 2H), 7,52 (д, 2H), 7,64 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 8,36 (д, 1H), 8,69 (с, 2H), 9,37 (с, 1H), 9,85 (с, 1H).

Пример 15-122: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,87 минут);

МАССА (ESI, положит.): 568 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,86 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,89-7,92 (м, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,68-8,70 (м, 4H), 9,69 (шир.с, 1H).

Пример 15-123: 1-{6-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-3-пиридинил}-3-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,99 минут);

МАССА (ESI, положит.): 518 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,17 (д, 2H), 7,39-7,53 (м, 5H), 7,94 (д, 1H), 8,05 (дд, 1H), 8,22 (д, 1H), 8,56 (дд, 1H), 8,96 (д, 1H), 9,25 (с, 1H).

Пример 15-124: 1-{6-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-3-пиридинил}-3-[2-(1H-пиразол-1-ил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,01 минут);

МАССА (ESI, положит.): 566 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 6,65 (т, 1H), 7,05 (д, 1H), 7,16 (д, 2H), 7,40 (д, 1H), 7,47 (д, 2H), 7,74 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,93-8,00 (м, 3H), 8,22 (д, 1H), 8,42-8,44 (м, 2H), 9,42 (с, 1H), 9,84 (с, 1H).

Пример 15-125: 1-{6-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-3-пиридинил}-3-[2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,93 минут);

МАССА (ESI, положит.): 567 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 7,04 (д, 1H), 7,16 (д, 2H), 7,40 (д, 1H), 7,47 (д, 2H), 7,59 (дд, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,99 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,59-8,61 (м, 2H), 8,69 (с, 1H), 9,57 (с, 1H).

Пример 15-126: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-хлор-2-(3-пиридинил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 98% (время удержания: 0,79 минут);

МАССА (ESI, положит.): 544 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,86 (с, 2H), 7,23-7,30 (м, 4H), 7,42 (д, 1H), 7,49-7,55 (м, 3H), 7,80-7,85 (м, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,56-8,65 (м, 4H), 9,21 (с, 1H).

Пример 15-127: 1-{2-[4-(2-амино-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,76 минут);

МАССА (ESI, положит.): 533 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,58 (с, 2H), 6,64-6,68 (м, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,35 (дд, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,75 (д, 1H), 7,93-7,95 (м, 2H), 8,42 (д, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,60-10,08 (шир., 2H).

Пример 15-128: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,90 минут);

МАССА (ESI, положит.): 612 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,48 (с, 2H), 7,24-7,29 (м, 2H), 7,50-7,58 (м, 6H), 7,86-7,91 (м, 1H), 8,25-8,28 (м, 2H), 8,38 (д, 1H), 8,62-8,71 (м, 4H), 9,25 (с, 1H).

Пример 15-129: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,93 минут);

МАССА (ESI, положит.): 602 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,48 (с, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,50-7,56 (м, 3H), 7,61 (дд, 1H), 7,74 (д, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,69-8,73 (м, 4H), 9,67 (с, 1H).

Пример 15-130: 1-{6-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-3-пиридинил}-3-{5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,08 минут);

МАССА (ESI, положит.): 634 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 7,04 (д, 1H), 7,14-7,18 (м, 3H), 7,40 (д, 1H), 7,45-7,49 (м, 2H), 7,56 (дд, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,98 (дд, 1H), 8,16 (д, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,51 (д, 1H), 9,40 (с, 1H).

Пример 15-131: 1-{6-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-3-пиридинил}-3-{5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,01 минут);

МАССА (ESI, положит.): 618 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,55 (с, 2H), 7,04 (д, 1H), 7,14-7,18 (м, 3H), 7,41 (дд, 1H), 7,46-7,51 (м, 2H), 7,55 (дд, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,97 (дд, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,46-8,47 (м, 1H), 8,51 (д, 1H), 9,39 (с, 1H).

Пример 15-132: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,93 минут);

МАССА (ESI, положит.): 567 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,87 (с, 2H), 6,58-6,59 (м, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,49-7,54 (м, 2H), 7,80-7,84 (м, 3H), 8,00 (д, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,09 (с, 1H), 9,55 (с, 1H).

Пример 15-133: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,82 минут);

МАССА (ESI, положит.): 578 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,87 (с, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,50-7,55 (м, 3H), 7,66 (с, 1H), 7,95-7,96 (м, 2H), 8,01 (с, 1H), 8,09-8,13 (м, 1H), 8,62-8,64 (м, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,90 (д, 1H), 9,13 (с, 1H), 9,44 (с, 1H).

Пример 15-134: 1-{6-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-3-пиридинил}-3-[2-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,96 минут);

МАССА (ESI, положит.): 581 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,39 (с, 3H), 5,84 (с, 2H), 7,04 (д, 1H), 7,14-7,17 (м, 2H), 7,39 (д, 1H), 7,45-7,48 (м, 2H), 7,56 (дд, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,99 (дд, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,61-8,62 (м, 2H), 9,59 (с, 1H).

Пример 15-135: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-хлор-2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 98% (время удержания: 0,85 минут);

МАССА (ESI, положит.): 534 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,86 (с, 2H), 7,24-7,29 (м, 2H), 7,32 (дд, 1H), 7,42 (д, 1H), 7,48-7,53 (м, 3H), 7,95 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,60 (с, 1H).

Пример 15-136: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(5-метил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,58 (этилацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,38 (с, 3H), 5,86 (с, 2H), 7,24-7,31 (м, 2H), 7,40-7,54 (м, 5H), 7,70-7,74 (м, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,40-8,47 (м, 2H), 8,51-8,55 (м, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,28 (с, 1H).

Пример 15-137: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(5-метил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,45 (этилацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,38 (с, 3H), 5,57 (с, 2H), 7,22-7,31 (м, 2H), 7,37 (дд, 1H), 7,43-7,58 (м, 4H), 7,68-7,75 (м, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,40-8,46 (м, 2H), 8,51-8,55 (м, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,29 (с, 1H).

Пример 15-138: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(2-метил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,18 (этилацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,25 (с, 3H), 5,56 (с, 2H), 7,22-7,30 (м, 2H), 7,33-7,56 (м, 6H), 7,59-7,66 (м, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,56-8,61 (м, 1H), 8,65 (с, 2H), 9,28 (с, 1H).

Пример 15-139: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-фенил-2-(трифторметил)-4-пиридинил]карбамид

TLC: Rf 0,44 (гексан:этилацетат=1:4);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,57 (с, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,37 (дд, 1H), 7,50-7,65 (м, 7H), 7,94 (д, 1H), 8,42-8,47 (м, 2H), 8,69 (с, 2H), 8,75 (с, 1H), 9,74 (с, 1H).

Пример 15-140: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(6-метил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,68 (этилацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,55 (с, 3H), 5,85 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,42-7,53 (м, 6H), 7,76 (дд, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,28 (с, 1H).

Пример 15-141: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-фенил-5-(трифторметил)-3-пиридинил]карбамид

TLC: Rf 0,43 (гексан:этилацетат=1:3);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,57 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,51-7,69 (м, 7H), 7,94 (д, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 8,73 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 9,47 (с, 1H).

Пример 15-142: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3',4'-диметил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

TLC: Rf 0,79 (гексан:этилацетат=1:3);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,29 (с, 6H), 5,56 (с, 2H), 7,13-7,56 (м, 10H), 7,93 (д, 1H), 8,01 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 9,45 (с, 1H).

Пример 15-143: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(6-метил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,69 (этилацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,55 (с, 3H), 5,56 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,35-7,57 (м, 6H), 7,77 (дд, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,28 (с, 1H).

Пример 15-144: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

TLC: Rf 0,59 (метиленхлорид:этилацетат: метанол=8:4: 1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,04 (с, 3H), 5,86 (шир.с, 2H), 7,16-7,46 (м, 9H), 7,50 (д, 2H), 7,72 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,65 (с, 2H), 9,45 (с, 1H).

Пример 15-145: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

TLC: Rf 0,56 (метиленхлорид:этилацетат: метанол=8:4: 1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,04 (с, 3H), 5,56 (шир.с, 2H), 7,16-7,48 (м, 9H), 7,52 (д, 2H), 7,72 (с, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,65 (с, 2H), 9,45 (с, 1H).

Пример 15-146: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2'-этил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

TLC: Rf 0,51 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 0,99 (т, 3H), 2,21-2,50 (м, 2H), 5,85 (с, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,15-7,51 (м, 10H), 7,66 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,64 (с, 2H), 9,47 (с, 1H).

Пример 15-147: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2'-этил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

TLC: Rf 0,50 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 0,99 (т, 3H), 2,21-2,50 (м, 2H), 5,56 (с, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,22-7,56 (м, 10H), 7,66 (с, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,64 (с, 2H), 9,47 (с, 1H).

Пример 15-148: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{5-хлор-2-[4-(дифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид

TLC: Rf 0,16 (гексан:этилацетат:метанол=6:4:0,4);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,56 (с, 2H), 7,13 (т, 1H), 7,20-7,29 (м, 3H), 7,36 (дд, 1H), 7,46-7,57 (м, 3H), 7,92 (д, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,23 (д, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 8,90 (с, 1H), 9,77 (с, 1H).

Пример 15-149: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{5-хлор-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид

TLC: Rf 0,20 (гексан:этилацетат:метанол=6:4:0,4);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,56 (с, 2H), 7,07 (с, 1H), 7,20-7,32 (м, 3H), 7,37 (дд, 1H), 7,43-7,57 (м, 3H), 7,92 (д, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,37 (с, 2H), 8,65 (с, 2H), 9,43 (с, 1H).

Пример 15-150: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-хлор-2-(4-фтор-1H-пиразол-1-ил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,45 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 7,19-7,30 (м, 3H), 7,38-7,54 (м, 4H), 7,91-7,99 (м, 2H), 8,24 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,69 (с, 2H), 8,94 (с, 1H), 9,76 (с, 1H).

Пример 15-151: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-хлор-2-(4-фтор-1H-пиразол-1-ил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,39 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,56 (с, 2H), 7,19-7,30 (м, 3H), 7,36 (дд, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,51 (д, 2H), 7,92 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,68 (с, 2H), 8,94 (с, 1H), 9,75 (с, 1H).

Пример 15-152: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4'-этил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

TLC: Rf 0,31 (гексан:этилацетат=2:3);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,24 (т, 3H), 2,69 (кв., 2H), 5,57 (с, 2H), 7,24-7,31 (м, 2H), 7,34-7,56 (м, 9H), 7,93 (д, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,41 (с, 1H).

Пример 15-153: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-фтор-2-(3-пиридинил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,51 (этилацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,86 (с, 2H), 7,02 (дт, 1H), 7,24-7,31 (м, 3H), 7,42 (д, 1H), 7,49-7,55 (м, 3H), 7,82 (дт, 1H), 7,88 (дд, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,58-8,65 (м, 4H), 9,23 (с, 1H).

Пример 15-154: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3,4-бис(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,99 минут);

МАССА (ESI, положит.): 569 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,87 (с, 2H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,49-7,55 (м, 2H), 7,86-7,98 (м, 3H), 8,20 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,16 (с, 1H), 9,77 (с, 1H).

Пример 15-155: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3-метил-4-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,94 минут);

МАССА (ESI, положит.): 515 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,39 (с, 3H), 5,87 (с, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,42-7,61 (м, 6H), 7,95 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 9,28 (с, 1H).

Пример 15-156: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,93 минут);

МАССА (ESI, положит.): 519 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,87 (с, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,33-7,39 (м, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,48-7,51 (м, 2H), 7,63-7,74 (м, 2H), 7,96 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,10 (с, 1H), 9,62 (с, 1H).

Пример 15-157: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,90 минут);

МАССА (ESI, положит.): 531 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,84 (с, 3H), 5,86 (с, 2H), 7,07-7,15 (м, 1H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,41-7,56 (м, 5H), 7,95 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 9,38 (с, 1H).

Пример 15-158: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2,3-дифтор-4-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,95 минут);

МАССА (ESI, положит.): 537 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,86 (с, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,48-7,61 (м, 3H), 7,94-7,98 (м, 1H), 8,13-8,21 (м, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,36 (с, 2H).

Пример 15-159: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,87 минут);

МАССА (ESI, положит.): 531 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,84 (с, 3H), 5,87 (с, 2H), 7,19-7,31 (м, 3H), 7,43 (д, 1H), 7,49-7,54 (м, 2H), 7,60 (дд, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,71 (с, 2H), 8,90 (с, 1H), 9,03 (с, 1H).

Пример 15-160: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,91 минут);

МАССА (ESI, положит.): 531 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,80 (с, 3H), 5,87 (с, 2H), 6,83-6,90 (м, 1H), 7,24-7,31 (м, 3H), 7,41-7,45 (м, 1H), 7,46-7,55 (м, 3H), 7,94-7,97 (м, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 9,31 (с, 1H).

Пример 15-161: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3,4-бис(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,92 минут);

МАССА (ESI, положит.): 553 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,58 (с, 2H), 7,25-7,33 (м, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,51-7,58 (м, 2H), 7,85-7,99 (м, 3H), 8,19-8,23 (м, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,17 (с, 1H), 9,78 (с, 1H).

Пример 15-162: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3-метил-4-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,87 минут);

МАССА (ESI, положит.): 499 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,40 (с, 3H), 5,58 (с, 2H), 7,25-7,60 (м, 8H), 7,94-7,96 (м, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 9,28 (с, 1H).

Пример 15-163: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,86 минут);

МАССА (ESI, положит.): 503 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,58 (с, 2H), 7,25-7,43 (м, 4H), 7,50-7,58 (м, 2H), 7,63-7,75 (м, 2H), 7,94 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,10 (с, 1H), 9,61 (с, 1H).

Пример 15-164: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-метокси-4-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,87 минут);

МАССА (ESI, положит.): 515 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,97 (с, 3H), 5,57 (с, 2H), 7,25-7,57 (м, 7H), 7,94 (д, 1H), 8,29-8,36 (м, 1H), 8,69-8,75 (м, 3H), 9,66 (с, 1H).

Пример 15-165: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3-метокси-4-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,83 минут);

МАССА (ESI, положит.): 515 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,83 (с, 3H), 5,57 (с, 2H), 7,07-7,14 (м, 1H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,35-7,57 (м, 5H), 7,93 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,97 (с, 1H), 9,37 (с, 1H).

Пример 15-166: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 88% (время удержания: 0,83 минут);

МАССА (ESI, положит.): 503 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,58 (с, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,35-7,58 (м, 4H), 7,65-7,75 (м, 1H), 7,92-8,00 (м, 2H), 8,72 (с, 2H), 9,01 (с, 1H), 9,31 (с, 1H).

Пример 15-167: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4-метокси-3-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,80 минут);

МАССА (ESI, положит.): 515 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,84 (с, 3H), 5,58 (с, 2H), 7,19-7,31 (м, 3H), 7,38 (дд, 1H), 7,50-7,57 (м, 2H), 7,58-7,65 (м, 1H), 7,78-7,83 (м, 1H), 7,93-7,96 (м, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,90 (с, 1H), 9,03 (с, 1H).

Пример 15-168: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,84 минут);

МАССА (ESI, положит.): 515 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,80 (с, 3H), 5,57 (с, 2H), 6,86 (с, 1H), 7,25-7,58 (м, 7H), 7,94 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 9,31 (с, 1H).

Пример 15-169: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2,6-дифтор-3-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,84 минут);

МАССА (ESI, положит.): 537 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,86 (с, 2H), 7,24-7,30 (м, 2H), 7,37-7,55 (м, 4H), 7,71-7,82 (м, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,67 (шир.с, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,38 (шир.с, 1H).

Пример 15-170: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2,6-дифтор-3-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,77 минут);

МАССА (ESI, положит.): 521 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,57 (с, 2H), 7,24-7,31 (м, 2H), 7,35-7,56 (м, 4H), 7,71-7,82 (м, 1H), 7,92-7,96 (м, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,37 (с, 1H).

Пример 15-171: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,00 минута);

МАССА (ESI, положит.): 569 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,87 (с, 2H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,42-7,45 (м, 1H), 7,49-7,55 (м, 2H), 7,65-7,70 (м, 1H), 7,95-7,98 (м, 1H), 8,15 (с, 2H), 8,74 (с, 2H), 9,21 (с, 1H), 9,68 (с, 1H).

Пример 15-172: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,89 минут);

МАССА (ESI, положит.): 485 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,86 (с, 2H), 7,05-7,13 (м, 1H), 7,25-7,37 (м, 3H), 7,43 (д, 1H), 7,48-7,56 (м, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,20 (дд, 1H), 8,74 (с, 2H), 8,97 (с, 1H), 9,28 (с, 1H).

Пример 15-173: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,96 минут);

МАССА (ESI, положит.): 501 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,86 (с, 2H), 7,20 (т, 1H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,49-7,56 (м, 4H), 7,95 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,09 (с, 1H), 9,33 (с, 1H).

Пример 15-174: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(3-хлор-5-метилфенил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,91 минут);

МАССА (ESI, положит.): 481 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,32 (с, 3H), 5,86 (с, 2H), 6,86-6,90 (с, 1H), 7,10-7,15 (м, 1H), 7,24-7,31 (м, 2H), 7,42-7,55 (м, 4H), 7,95 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,92 (с, 1H), 9,06 (с, 1H).

Пример 15-175: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(3-хлор-5-фторфенил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,90 минут);

МАССА (ESI, положит.): 485 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,86 (с, 2H), 6,98-7,06 (м, 1H), 7,25-7,55 (м, 7H), 7,95 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,06 (с, 1H), 9,36 (с, 1H).

Пример 15-176: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(5-хлор-2-метоксифенил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,90 минут);

МАССА (ESI, положит.): 497 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,88 (с, 3H), 5,86 (с, 2H), 6,98-7,08 (м, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,49-7,55 (м, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,59 (с, 1H).

Пример 15-177: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(3-хлор-5-метоксифенил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,87 минут);

МАССА (ESI, положит.): 497 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,74 (с, 3H), 5,86 (с, 2H), 6,60-6,66 (м, 1H), 6,95-7,00 (м, 1H), 7,15-7,20 (м, 1H), 7,24-7,30 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,45-7,55 (м, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,71 (с, 2H), 8,93 (с, 1H), 9,13 (с, 1H).

Пример 15-178: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-хлор-2-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,94 минут);

МАССА (ESI, положит.): 535 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,86 (с, 2H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,34-7,40 (м, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,49-7,55 (м, 2H), 7,72 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,10-8,14 (м, 1H), 8,42 (шир.с, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,67 (шир.с, 1H).

Пример 15-179: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(2,3-дихлорфенил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,91 минут);

МАССА (ESI, положит.): 501 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,86 (с, 2H), 7,25-7,55 (м, 7H), 7,96 (д, 1H), 8,08-8,15 (м, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,65 (с, 1H).

Пример 15-180: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(4-хлор-2-метоксифенил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,89 минут);

МАССА (ESI, положит.): 497 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,90 (с, 3H), 5,86 (с, 2H), 6,96 (дд, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,48-7,55 (м, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,71 (с, 2H), 9,52 (с, 1H).

Пример 15-181: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(4-хлор-2-метилфенил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,87 минут);

МАССА (ESI, положит.): 481 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,23 (с, 3H), 5,86 (с, 2H), 7,18-7,31 (м, 4H), 7,42 (д, 1H), 7,48-7,55 (м, 2H), 7,80 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,21 (с, 1H).

Пример 15-182: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(4-хлор-2-фторфенил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,87 минут);

МАССА (ESI, положит.): 485 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,86 (с, 2H), 7,20-7,55 (м, 7H), 7,95 (д, 1H), 8,09 (т, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,56 (с, 1H), 9,22 (с, 1H).

Пример 15-183: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4-хлор-2-(метилсульфонил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,85 минут);

МАССА (ESI, положит.): 545 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,36 (с, 3H), 5,86 (с, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,49-7,56 (м, 2H), 7,75-7,84 (м, 2H), 7,96 (д, 1H), 8,21 (д, 1H), 8,74 (с, 2H), 8,79 (с, 1H), 10,18 (с, 1H).

Пример 15-184: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4-хлор-3-(метилсульфонил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,75 минут);

МАССА (ESI, положит.): 545 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,35 (с, 3H), 5,87 (с, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,49-7,55 (м, 2H), 7,63 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,95-7,96 (м, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,00 (с, 1H), 9,56 (с, 1H).

Пример 15-185: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,93 минут);

МАССА (ESI, положит.): 535 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,86 (с, 2H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,42-7,45 (м, 1H), 7,49-7,55 (м, 2H), 7,71-7,79 (м, 2H), 7,95-8,01 (м, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,57 (с, 1H).

Пример 15-186: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,49 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,00-2,10 (м, 2H), 2,93 (т, 4H), 5,85 (с, 2H), 7,17 (дд, 1H), 7,25-7,27 (м, 3H), 7,37-7,44 (м, 4H), 7,50 (д, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,45 (с, 1H).

Пример 15-187: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,44 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,00-2,10 (м, 2H), 2,93 (т, 4H), 5,57 (с, 2H), 7,16 (дд, 1H), 7,25-7,28 (м, 3H), 7,35-7,44 (м, 4H), 7,52 (д, 2H), 7,93 (д, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,45 (с, 1H).

Пример 15-188: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,28 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,25 (т, 2H), 4,60 (т, 2H), 5,85 (с, 2H), 6,91 (д, 1H), 7,14 (дд, 1H), 7,24-7,29 (м, 3H), 7,37-7,42 (м, 3H), 7,50 (д, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,45 (с, 1H).

Пример 15-189: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,24 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,25 (т, 2H), 4,60 (т, 2H), 5,57 (с, 2H), 6,91 (д, 1H), 7,14 (дд, 1H), 7,25-7,29 (м, 3H), 7,35-7,42 (м, 3H), 7,53 (д, 2H), 7,94 (д, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 9,45 (с, 1H).

Пример 15-190: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{5-(дифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид

TLC: Rf 0,40 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,56 (с, 2H), 7,08 (д, 1H), 7,13 (т, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,32-7,45 (м, 2H), 7,51 (д, 2H), 7,60 (д, 1H), 7,92 (д, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,65 (с, 2H), 9,42 (с, 1H).

Пример 15-191: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{4-хлор-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид

TLC: Rf 0,45 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,56 (с, 2H), 7,06 (д, 1H), 7,25 (д, 2H), 7,36 (дд, 1H), 7,49-7,62 (м, 4H), 7,92 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,38-8,42 (м, 1H), 8,64 (с, 2H), 9,36 (с, 1H).

Пример 15-192: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2,3-дифтор-4-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 93% (время удержания: 0,89 минут);

МАССА (ESI, положит.): 521 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,57 (с, 2H), 7,26-7,33 (м, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,51-7,62 (м, 3H), 7,94 (д, 1H), 8,13-8,22 (м, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,36 (с, 2H).

Пример 15-193: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[3-хлор-2-фтор-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,00 минута);

МАССА (ESI, положит.): 553 (M + H)⁺.

Пример 15-194: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(5-метил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,89 минут);

МАССА (ESI, положит.): 626 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,38 (с, 3H), 6,48 (с, 2H), 7,24-8,54 (м, 13H), 8,66 (с, 2H), 9,29 (с, 1H).

Пример 15-195: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,09 минут);

МАССА (ESI, положит.): 611 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,48 (с, 2H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,40-7,59 (м, 10H), 8,09 (с, 1H), 8,26-8,30 (м, 1H), 8,40-8,44 (м, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,40 (с, 1H).

Пример 15-196: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[5-фенил-2-(трифторметил)-4-пиридинил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,02 минут);

МАССА (ESI, положит.): 612 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,48 (с, 2H), 7,26-7,32 (м, 2H), 7,49-7,66 (м, 8H), 8,27-8,30 (м, 1H), 8,42-8,46 (м, 2H), 8,69 (с, 2H), 8,75 (с, 1H), 9,74 (с, 1H).

Пример 15-197: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-фенил-5-(трифторметил)-3-пиридинил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,01 минут);

МАССА (ESI, положит.): 612 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,48 (с, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,49-7,70 (м, 8H), 8,26-8,30 (м, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 8,74-8,75 (м, 1H), 8,76-8,78 (м, 1H), 9,47 (с, 1H).

Пример 15-198: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3',4'-диметил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,17 минут);

МАССА (ESI, положит.): 639 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,29 (с, 6H), 6,48 (с, 2H), 7,12-7,58 (м, 10H), 8,01 (с, 1H), 8,26-8,30 (м, 1H), 8,45-8,48 (м, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,46 (с, 1H).

Пример 15-199: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(6-метил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 98% (время удержания: 0,84 минут);

МАССА (ESI, положит.): 626 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,55 (с, 3H), 6,48 (с, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,39-7,59 (м, 6H), 7,75-7,80 (м, 1H), 8,19-8,23 (м, 1H), 8,26-8,30 (м, 1H), 8,41-8,44 (м, 1H), 8,49-8,53 (м, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,28 (с, 1H).

Пример 15-200: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,96 минут);

МАССА (ESI, положит.): 535 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,49 (с, 2H), 7,26-7,36 (м, 3H), 7,48-7,66 (м, 5H), 7,96-8,00 (м, 1H), 8,27-8,30 (м, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 9,33 (с, 1H).

Пример 15-201: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,00 минута);

МАССА (ESI, положит.): 553 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,49 (с, 2H), 7,26-7,34 (м, 2H), 7,49-7,59 (м, 4H), 7,72 (дд, 1H), 8,26-8,31 (м, 1H), 8,37 (т, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,14 (с, 1H), 9,34 (с, 1H).

Пример 15-202: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,28 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,20 (т, 3H), 2,68 (кв., 2H), 5,57 (с, 2H), 7,25-7,46 (м, 5H), 7,51-7,58 (м, 2H), 7,94 (д, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,34 (с, 1H).

Пример 15-203: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(6-этил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,34 (метиленхлорид:этилацетат: метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,29 (т, 3H), 2,84 (кв., 2H), 5,86 (шир.с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,39-7,54 (м, 6H), 7,80 (дд, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,26 (с, 1H).

Пример 15-204: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(6-этил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,34 (метиленхлорид:этилацетат: метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,29 (т, 3H), 2,84 (кв., 2H), 5,58 (шир.с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,37 (дд, 1H), 7,41-7,55 (м, 5H), 7,80 (дд, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,26 (с, 1H).

Пример 15-205: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(5-этил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,33 (метиленхлорид:этилацетат: метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,23 (т, 3H), 2,70 (кв., 2H), 5,86 (шир.с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,45-7,55 (м, 4H), 7,73 (с, 1H), 7,95 (дд, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,65 (с, 2H), 9,27 (с, 1H).

Пример 15-206: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(5-этил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,33 (метиленхлорид:этилацетат: метанол=8:4:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,23 (т, 3H), 2,70 (кв., 2H), 5,57 (шир.с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,37 (дд, 1H), 7,47-7,56 (м, 4H), 7,73 (т, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,65 (с, 2H), 9,27 (с, 1H).

Пример 15-207: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-изопропил-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,38 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,22 (д, 6H), 3,14-3,27 (м, 1H), 5,57 (с, 2H), 7,26-7,33 (м, 2H), 7,36-7,57 (м, 5H), 7,94 (д, 1H), 8,12-8,15 (м, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,28 (с, 1H).

Пример 15-208: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,62 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,42 (с, 3H), 5,58 (с, 2H), 7,27-7,34 (м, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,52-7,60 (м, 2H), 7,94 (д, 1H), 8,05-8,12 (м, 2H), 8,46-8,56 (м, 1H), 8,76 (с, 2H), 9,04 (с, 1H), 10,36 (с, 1H).

Пример 15-209: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(4-циано-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,20 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,41 (дд, 1H), 7,50 (д, 2H), 7,58 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,94 (дд, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,69 (с, 2H), 8,80 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 9,63 (с, 1H).

Пример 15-210: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(4-циано-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,16 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,56 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,37 (дд, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,58 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,92 (д, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 8,80 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 9,63 (с, 1H).

Пример 15-211: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-фенилкарбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,77 минут);

МАССА (ESI, положит.): 433 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,86 (с, 2H), 6,98 (т, 1H), 7,23-7,32 (м, 4H), 7,41-7,55 (м, 5H), 7,95 (дд, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,85 (с, 1H), 8,93 (с, 1H).

Пример 15-212: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-(трифторметил)-2-тиенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,90 минут);

МАССА (ESI, положит.): 507 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,86 (с, 2H), 6,62-6,66 (м, 1H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,38-7,45 (м, 2H), 7,49-7,55 (м, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,23 (с, 1H), 10,60 (с, 1H).

Пример 15-213: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(4-морфолинил)-3-пиридинил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,71 минут);

МАССА (ESI, положит.): 519 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,96-3,03 (м, 4H), 3,80-3,86 (м, 4H), 5,86 (с, 2H), 7,08 (дд, 1H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,48-7,55 (м, 2H), 7,95-8,02 (м, 2H), 8,14 (с, 1H), 8,28 (дд, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,71 (с, 1H).

Пример 15-214: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(2,3-дигидро-1-бензофуран-7-ил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,80 минут);

МАССА (ESI, положит.): 475 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,22 (т, 2H), 4,60 (т, 2H), 5,86 (с, 2H), 6,76 (т, 1H), 6,89 (д, 1H), 7,24-7,30 (м, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,49-7,55 (м, 2H), 7,77 (д, 1H), 7,95-7,98 (м, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,71 (с, 2H), 9,24 (с, 1H).

Пример 15-215: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,75 минут);

МАССА (ESI, положит.): 475 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,14 (т, 2H), 4,47 (т, 2H), 5,86 (с, 2H), 6,67 (д, 1H), 7,06 (дд, 1H), 7,24-7,29 (м, 2H), 7,34-7,38 (м, 1H), 7,42-7,44 (м, 1H), 7,48-7,55 (м, 2H), 7,95-7,98 (м, 1H), 8,65-8,97 (м, 4H).

Пример 15-216: 2-[({2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамоил)амино]-N,N-диметил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид

TLC: Rf 0,57 (гексан:этилацетат=1:4);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,76 (с, 6H), 5,57 (с, 2H), 7,26-7,32 (м, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,51-7,64 (м, 3H), 7,92-7,98 (м, 2H), 8,61 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 10,31 (с, 1H).

Пример 15-217: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 0,76 минут);

МАССА (ESI, положит.): 511 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,28 (с, 3H), 5,87 (с, 2H), 7,26-7,34 (м, 3H), 7,42-7,45 (м, 1H), 7,49-7,55 (м, 2H), 7,66-7,73 (м, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,95-7,98 (м, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,77 (с, 1H), 10,13 (с, 1H).

Пример 15-218: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,69 минут);

МАССА (ESI, положит.): 495 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,28 (с, 3H), 5,57 (с, 2H), 7,25-7,34 (м, 3H), 7,38 (дд, 1H), 7,51-7,57 (м, 2H), 7,69 (тд, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,77 (с, 1H), 10,13 (с, 1H).

Пример 15-219: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилсульфонил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,85 минут);

МАССА (ESI, положит.): 545 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,28 (с, 3H), 6,49 (с, 2H), 7,26-7,33 (м, 3H), 7,50-7,59 (м, 3H), 7,69 (тд, 1H), 7,85 (дд, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,26-8,30 (м, 1H), 8,75-8,81 (м, 3H), 10,13 (с, 1H).

Пример 15-220: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(5-хлор-2-метилфенил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,82 минут);

МАССА (ESI, положит.): 465 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,22 (с, 3H), 5,57 (с, 2H), 7,00 (дд, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,93 (д, 1H), 7,97 (д, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,30 (с, 1H).

Пример 15-221: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 1,01 минут);

МАССА (ESI, положит.): 641 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,58 (д, 2H), 5,28 (т, 1H), 6,48 (с, 2H), 7,22-7,58 (м, 11H), 8,06 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,42 (с, 1H).

Пример 15-222: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-{5-хлор-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,06 минут);

МАССА (ESI, положит.): 635 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,48 (с, 2H), 7,08 (д, 1H), 7,22-7,35 (м, 3H), 7,43-7,59 (м, 4H), 8,18 (д, 1H), 8,23-8,29 (м, 1H), 8,36-8,42 (м, 2H), 8,66 (с, 2H), 9,44 (с, 1H).

Пример 15-223: 2-{[(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамоил]амино}-N-метил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид

TLC: Rf 0,36 (гексан:этилацетат=1:4);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,27-3,38 (м, 3H), 6,49 (с, 2H), 7,27-7,34 (м, 2H), 7,49-7,63 (м, 4H), 7,93-7,99 (м, 1H), 8,02-8,13 (м, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,90 (с, 1H), 10,23 (с, 1H).

Пример 15-224: 2-[({2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамоил)амино]-N,N-диметил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,98 минут);

МАССА (ESI, положит.): 608 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,76 (с, 6H), 5,87 (с, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,60 (д, 1H), 7,92-7,98 (м, 2H), 8,61 (с, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 10,31 (с, 1H).

Пример 15-225: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[5-метил-2-(метилсульфонил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,92 минут);

МАССА (ESI, положит.): 559 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,37 (с, 3H), 3,24 (с, 3H), 6,49 (с, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,52 (д, 2H), 7,55 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,99 (с, 1H), 8,26-8,29 (м, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,75 (с, 2H), 10,12 (с, 1H).

Пример 15-226: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[5-хлор-2-(метилсульфонил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,97 минут);

МАССА (ESI, положит.): 579 (M + H)⁺.

Пример 15-227: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,85 минут);

МАССА (ESI, положит.): 529 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,15 (д, 3H), 5,87 (с, 2H), 7,10-7,19 (м, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,92 (дд, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,11 (дд, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,95 (с, 1H), 10,29 (с, 1H).

Пример 15-228: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилтио)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,30 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,53 (с, 3H), 6,47 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,40 (дд, 1H), 7,48-7,57 (м, 4H), 8,18 (с, 1H), 8,24-8,28 (м, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,64 (с, 1H).

Пример 15-229: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,94 минут);

МАССА (ESI, положит.): 519 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,86 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,40-7,57 (м, 4H), 7,64-7,72 (м, 1H), 7,94-7,99 (м, 2H), 8,73 (с, 2 H), 9,03 (с, 1H), 9,33 (с, 1H).

Пример 15-230: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-(1-гидроксиэтил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,05 минут);

МАССА (ESI, положит.): 655 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,36 (д, 3H), 4,79 (квинт., 1H), 5,20 (д, 1H), 6,48 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,27-7,35 (м, 1H), 7,39-7,58 (м, 8H), 8,09 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,40 (с, 1H).

Пример 15-231: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[5-хлор-2-(метилтио)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,55 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,42 (с, 3H), 6,48 (с, 2H), 7,08-7,14 (м, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,51 (д, 2H), 7,55 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 8,25-8,28 (м, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,76 (с, 1H).

Пример 15-232: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-хлор-2-(метилтио)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,42 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,42 (с, 3H), 5,57 (с, 2H), 7,10 (дд, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,37 (дд, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,93 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,76 (с, 1H).

Пример 15-233: 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-хлор-2-(метилсульфинил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,61 (этилацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,85 (с, 3H), 6,48 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,32-7,41 (м, 2H), 7,53 (д, 2H), 7,67 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,23 (с, 1H), 9,69 (с, 1H).

Пример 15-234: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,02 минут);

МАССА (ESI, положит.): 615 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,65 (с, 3H), 6,48 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,46-7,61 (м, 6H), 7,62 (д, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 9,50 (с, 1H).

Пример 15-235: 2-[({2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамоил)амино]-N-этил-N-метил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид

TLC: Rf 0,65 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,04 (т, 3H), 2,80 (с, 3H), 3,20 (кв., 2H), 5,85 (с, 2H), 7,26-7,32 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,50-7,55 (м, 2H), 7,57-7,62 (м, 1H), 7,94-8,01 (м, 2H), 8,54-8,58 (м, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,92 (с, 1H), 10,30 (с, 1H).

Пример 15-236: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,65 минут);

МАССА (ESI, положит.): 441 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,32-1,50 (м, 2H), 1,71-1,83 (м, 2H), 3,32-3,42 (м, 2H), 3,60-3,89 (м, 3H), 5,85 (с, 2H), 6,48 (д, 1H), 7,22-7,28 (м, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,47-7,54 (м, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,65 (с, 2H).

Пример 15-237: Rel-1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,01 минут);

МАССА (ESI, положит.): 495 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 0,70-1,15 (м, 12H), 1,32-2,04 (м, 6H), 3,31-3,50 (м, 1H), 5,85 (с, 2H), 6,21 (д, 1H), 7,21-7,28 (м, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,47-7,54 (м, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,65-8,69 (м, 2H).

Пример 15-238: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(2-гидроксициклогексил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,67 минут);

МАССА (ESI, положит.): 455 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,00-1,35 (м, 4H), 1,45-1,70 (м, 2H), 1,78-1,97 (м, 2H), 3,15-3,38 (м, 2H), 4,68 (д, 1H), 5,85 (с, 2H), 6,28 (д, 1H), 7,22-7,28 (м, 2H), 7,41 (д, 1H), 7,47-7,54 (м, 2H), 7,94-7,98 (м, 1H), 8,62-8,69 (м, 3H).

Пример 15-239: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-(2-гидроксициклогексил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,65 минут);

МАССА (ESI, положит.): 455 (M + H)⁺.

Пример 15-240: 2-[({2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамоил)амино]-N,N-диэтил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид

TLC: Rf 0,45 (хлороформ:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,03 (с, 6H), 3,30 (кв., 4H), 5,87 (с, 2H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,49-7,56 (м, 2H), 7,58 (дд, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,84 (с, 1H), 10,30 (с, 1H).

Пример 15-241: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[5-хлор-2-(4-циано-1H-пиразол-1-ил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,40 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,85 (с, 2H), 7,23-7,32 (м, 3H), 7,42 (д, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,95 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 9,04 (с, 1H), 9,56 (с, 1H).

Пример 15-242: 2-[({2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамоил)амино]-N-метилбензолсульфонамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,80 минут);

МАССА (ESI, положит.): 526 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,46 (с, 3H), 6,04 (шир.с, 2H), 7,19-7,33 (м, 3H), 7,47-7,65 (м, 4H), 7,72-7,80 (м, 2H), 7,98 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 8,71-8,79 (м, 3H), 10,06 (с, 1H).

Пример 15-243: 2-[({2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамоил)амино]-N-пропил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,01 минут);

МАССА (ESI, положит.): 622 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 0,77 (т, 3H), 1,32-1,47 (м, 2H), 2,77-2,88 (м, 2H), 6,15 (шир.с, 2H), 7,27-7,35 (м, 2H), 7,50-7,62 (м, 4H), 7,96-8,04 (м, 2H), 8,17-8,25 (м, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,76 (с, 2H), 8,89 (с, 1H), 10,22 (с, 1H).

Пример 15-244: 2-[({2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамоил)амино]-N,N-диметилбензолсульфонамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,85 минут);

МАССА (ESI, положит.): 540 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,69 (с, 6H), 5,86 (с, 2H), 7,25-7,32 (м, 3H), 7,43 (д, 1H), 7,49-7,56 (м, 2H), 7,62-7,78 (м, 2H), 7,96 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 8,74 (с, 2H), 8,80 (с, 1H), 10,14 (с, 1H).

Пример 15-245: 2-[({2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамоил)амино]-N-(2-гидроксипропил)-N-метил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,97 минут);

МАССА (ESI, положит.): 652 (M + H)⁺.

Пример 15-246: 2-{[(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамоил]амино}-N-этил-N-метил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,07 минут);

МАССА (ESI, положит.): 656 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,04 (с, 3H), 2,80 (с, 3H), 3,20 (кв., 2H), 6,49 (с, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,50-7,64 (м, 4H), 7,97 (д, 1H), 8,26-8,29 (м, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,93 (с, 1H), 10,31 (с, 1H).

Пример 15-247: 2-{[(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамоил]амино}-N,N-диэтил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,09 минут);

МАССА (ESI, положит.): 670 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,03 (с, 6H), 3,27-3,35 (м, 4H), 6,48 (с, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,50-7,61 (м, 4H), 8,00 (д, 1H), 8,27-8,30 (м, 1H), 8,47-8,49 (м, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,85 (с, 1H), 10,30 (с, 1H).

Пример 15-248: 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(1-азетидинилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,05 минут);

МАССА (ESI, положит.): 654 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,02-2,15 (м, 2H), 3,77-3,82 (м, 4H), 6,49 (с, 2H), 7,25-7,32 (м, 2H), 7,49-7,66 (м, 4H), 7,99 (д, 1H), 8,26-8,29 (м, 1H), 8,68 (д, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,94 (с, 1H), 10,35 (с, 1H).

Пример 15-249: 2-{[(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамоил]амино}-N-(2-гидроксипропил)-N-метил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид

LC-MS/ELSD: Время удержания: 1,02 минут;

МАССА (ESI, положит.): 686 (M + H)⁺.

Пример 15-250: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,95 минут);

МАССА (ESI, положит.): 587 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,17 (с, 6H), 1,61-1,70 (м, 2H), 2,63-2,75 (м, 2H), 4,37 (с, 1H), 5,86 (с, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,32-7,44 (м, 3H), 7,51 (д, 2H), 7,95 (д, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,28 (с, 1H).

Пример 15-251: 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(3-гидрокси-3-метил-1-бутин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,01 минут);

МАССА (ESI, положит.): 583 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,54 (с, 6H), 5,60 (с, 1H), 5,86 (с, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,35 (дд, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,52 (д, 2H), 7,58 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,84 (с, 1H).

Пример 16

Сходную последовательность действий, как в примере 6 → примере 7 проводили с 4-амино-5-бромпиримидином вместо 3-бром-5-хлорпиридин-2-амина, и соответствующим карбаматным или изоцианатным соединением вместо соединения, полученного в примере 3, с получением соединений по настоящему изобретению с указанными ниже физическими характеристиками.

Пример 16-1: 1-(2-(4-(4-аминопиримидин-5-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,58 (этилацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,66 (с, 2H), 7,29 (д, 2H), 7,40 (д, 1H), 7,48 (д, 2H), 7,75 (д, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,75-8,79 (м, 3H), 9,72 (с, 1H).

Пример 16-2: 1-(2-(4-(4-аминопиримидин-5-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,51 (этилацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,67 (с, 2H), 7,28 (д, 2H), 7,43-7,54 (м, 4H), 8,03 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,52 (д, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,10 (с, 1H), 9,30 (с, 1H).

Пример 16-3: 1-(2-(4-(4-аминопиримидин-5-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,45 (этилацетат:метанол:водный аммиак=9:1:0,5);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,66 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,45-7,58 (м, 5H), 7,89 (д, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,60-8,68 (м, 4H), 9,24 (с, 1H).

Пример 16-4: 1-(2-(4-(4-аминопиримидин-5-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,51 (этилацетат:метанол:водный аммиак=9:1:0,5);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,67 (с, 2H), 7,27-7,34 (м, 3H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,62 (д, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 9,32 (с, 1H).

Пример 16-5: 1-(2-(4-(4-аминопиримидин-5-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-фенил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)карбамид

TLC: Rf 0,25 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,65 (с, 2H), 7,26 (д, 2H), 7,45-7,67 (м, 7H), 8,02 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 8,72 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 9,60 (с, 1H).

Пример 16-6: 1-(2-(4-(4-аминопиримидин-5-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(3,4-диметилфенил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)карбамид

TLC: Rf 0,68 (этилацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,31 (с, 6H), 6,65 (с, 2H), 7,25-7,48 (м, 7H), 8,02 (с, 1H), 8,35-8,40 (м, 2H), 8,60-8,65 (м, 3H), 8,77 (с, 1H), 9,55 (с, 1H).

Пример 16-7: 1-(2-(4-(4-аминопиримидин-5-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трет-бутил)-1-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-1H-пиразол-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,49 (этилацетат:метанол=10:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,25 (с, 9H), 2,05 (квинт., 2H), 2,85-2,95 (м, 4H), 6,33 (с, 1H), 6,65 (с, 2H), 7,18-7,30 (м, 3H), 7,30-7,36 (м, 2H), 7,46 (д, 2H), 8,02 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 9,19 (с, 1H).

Пример 16-8: 1-(2-(4-(4-аминопиримидин-5-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трет-бутил)-1-(о-толил)-1H-пиразол-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,48 (этилацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,25 (с, 9H), 1,99 (с, 3H), 6,34 (с, 1H), 6,66 (с, 2H), 7,25 (д, 2H), 7,31-7,48 (м, 6H), 8,02 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,64 (с, 2H), 9,07 (с, 1H).

Пример 17: 3-бром-5-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин

Раствор 5-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидина (9 г) в THF (147 мл) перемешивали при 5°C. В реакционную смесь добавляли N-бромсукцинимид (11 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли водный раствор гидросульфита натрия и перемешивали в течение 5 минут с последующим выпариванием THF при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой дважды отмывали насыщенным водным раствором карбоната натрия, однократно водой и однократно насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали с последующим выпариванием растворителя с получением указанного в заголовке соединения с указанными ниже физическими характеристиками (13,6 г).

TLC: Rf 0,40 (гексан:этилацетат=4:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,85 (д, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,54 (д, 1H).

Пример 18: 3-бром-5-(пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин

К раствору соединения, полученного в примере 17 (2,5 г), в диметилсульфоксиде (далее в настоящем документе сокращаемом как DMSO) (20 мл) добавляли триэтиламин (2,25 мл) и пирролидин (1,3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой отмывали водой и насыщенным водным раствором хлорид натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный органический слой фильтровали с последующим выпариванием растворителя. В полученный остаток добавляли простой трет-бутилметиловый эфир и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения с указанными ниже физическими характеристиками (2,49 г).

TLC: Rf 0,30 (гексан:этилацетат=2:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,95-2,12 (шир.с, 4H), 3,35-3,85 (шир.с, 4H), 6,14 (д, 1H), 7,80 (с, 1H), 8,18 (д, 1H).

Пример 19: 2-(4-(5-(пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-амин

Сходную последовательность действий, как в примере 6, проводили с соединением, полученным в примере 18, вместо 3-бром-5-хлорпиридин-2-амина с получением указанного в заголовке соединения с указанными ниже физическими характеристиками.

TLC: Rf 0,52 (дихлорметан:этилацетат: метанол=8:4: 1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,94-2,08 (шир.с, 4H), 3,40-3,74 (шир.с, 4H), 5,05-5,35 (шир.с, 2H), 6,41 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 7,96 (с, 2H), 8,05 (д, 2H), 8,33 (с, 1H), 8,61 (д, 1H).

Пример 20: 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(5-(пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

Сходную последовательность действий, как в примере 7, проводили с соединением, полученным в примере 19, вместо соединения, полученного в примере 6, с получением соединения по настоящему изобретению с указанными ниже физическими характеристиками.

TLC: Rf 0,50 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,94-2,08 (шир.с, 4H), 3,40-3,72 (шир.с, 4H), 6,42 (д, 1H), 6,67 (дд, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,51 (дд, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,10 (д, 2H), 8,36 (с, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,62 (д, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,68 (шир.с, 1H), 9,92 (шир.с, 1H).

Пример 21

Сходную последовательность действий, как в примере 7, проводили с соединением, полученным в примере 19, или соответствующим аминовым соединением вместо соединения, полученного в примере 19, и соединением, полученным в примере 3, или соответствующим карбаматным или изоцианатным соединением вместо соединения, полученного в примере 3, с получением соединений по настоящему изобретению с указанными ниже физическими характеристиками.

Пример 21-1: 1-(2-(4-(5-(азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,22 (хлороформ:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,12-4,18 (м, 4H), 6,23 (д, 1H), 7,10-7,16 (м, 2H), 7,46-7,58 (м, 3H), 7,86-7,90 (м, 1H), 8,03-8,09 (м, 2H), 8,22 (с, 1H), 8,35-8,39 (м, 2H), 8,60-8,68 (м, 5H), 9,21 (с, 1H).

Пример 21-2: 1-(2-(4-(5-(азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,33 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,37 (т, 2H), 3,65 (с, 3H), 4,15 (т, 4H), 6,23 (д, 1H), 6,44 (д, 1H), 7,14 (д, 2H), 7,48 (д, 2H), 7,61 (д, 1H), 8,04-8,10 (м, 3H), 8,36 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,62 (д, 1H), 8,64 (с, 2H), 9,46 (с, 1H).

Пример 21-3: 1-(2-(4-(5-(азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,66 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,35-2,44 (м, 5H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 6,44 (д, 1H), 7,14 (д, 2H), 7,48 (дд, 1H), 7,69 (д, 1H), 8,06 (д, 2H), 8,26 (д, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,62 (д, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,78 (с, 1H), 9,87 (с, 1H).

Пример 21-4: 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(5-(азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,47 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,37 (т, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 6,68 (д, 1H), 7,14 (д, 2H), 7,51 (дд, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,07 (д, 2H), 8,36 (с, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,58-8,67 (м, 4H), 9,68 (с, 1H), 9,92 (с, 1H).

Пример 21-5: 1-(2-(4-(5-(азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,19 (хлороформ:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,33-2,43 (м, 2H), 4,06-4,12 (м, 4H), 6,25 (д, 1H), 7,13-7,20 (м, 2H), 7,33 (д, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,98 (с, 1H), 8,05-8,12 (м, 2H), 8,39 (с, 1H), 8,65 (д, 1H), 8,71 (с, 2H), 8,96 (с, 1H), 9,31 (с, 1H).

Пример 21-6: 1-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(5-(пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,34 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,94-2,05 (м, 4H), 3,51-3,67 (м, 4H), 6,43 (д, 1H), 7,14 (д, 2H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,89 (дд, 1H), 8,10 (д, 2H), 8,23 (с, 1H), 8,38 (д, 2H), 8,61-8,68 (м, 5H), 9,22 (с, 1H).

Пример 21-7: 1-(2-(4-(5-(пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,68 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,95-2,04 (м, 4H), 3,52-3,65 (м, 4H), 6,44 (д, 1H), 7,24 (д, 2H), 7,46 (д, 1H), 7,57 (т, 2H), 7,72 (д, 1H), 7,93 (с, 1H), 8,16 (д, 2H), 8,36 (с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,76 (с, 2H), 10,23 (с, 1H).

Пример 21-8: 1-(2-фенил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-(4-(5-(пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,76 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,92-2,05 (м, 4H), 3,52-3,65 (м, 4H), 6,43 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,56 (д, 3H), 7,65-7,68 (м, 2H), 8,11 (д, 2H), 8,39 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,62 (д, 1H), 8,65 (с, 2H), 8,72 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 9,44 (с, 1H).

Пример 21-9: 1-(2-(4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,45 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,03 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 7,21 (д, 2H), 7,46-7,58 (м, 3H), 7,89 (дт, 1H), 8,10 (д, 2H), 8,23 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,64-8,68 (м, 4H), 8,93 (д, 1H), 9,23 (с, 1H).

Пример 21-10: 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,45 (хлороформ:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,04 (с, 3H), 6,62 (д, 1H), 6,68 (т, 1H), 7,20-7,26 (м, 2H), 7,53 (дд, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,09-8,14 (м, 2H), 8,42 (д, 1H), 8,58-8,61 (м, 2H), 8,70 (с, 2H), 8,94 (д, 1H), 9,71 (с, 1H), 9,96 (с, 1H).

Пример 21-11: 1-(2-(4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,45 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,04 (с, 3H), 6,62 (д, 1H), 7,21-7,27 (м, 2H), 7,33 (д, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,96-8,00 (м, 1H), 8,10-8,15 (м, 2H), 8,59 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,94 (д, 1H), 8,99 (с, 1H), 9,32 (с, 1H).

Пример 21-12: 1-(2-(4-(5-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,41 (хлороформ:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,19 (с, 6H), 3,43 (д, 2H), 4,62 (с, 1H), 6,48 (д, 1H), 7,14-7,20 (м, 2H), 7,33 (д, 1H), 7,48-7,56 (м, 2H), 7,63 (д, 1H), 7,96-8,00 (м, 1H), 8,06-8,12 (м, 2H), 8,31 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,71 (с, 2H), 8,97 (с, 1H), 9,32 (с, 1H).

Пример 21-13: 1-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,22 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,11 (дд, 1H), 7,24 (д, 2H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,86-7,91 (м, 1H), 8,16 (д, 2H), 8,22 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,60-8,68 (м, 5H), 8,76 (с, 1H), 9,16 (дд, 1H), 9,23 (с, 1H).

Пример 21-14: 1-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,65 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,11 (дд, 1H), 7,25 (д, 2H), 7,32 (д, 1H), 7,51 (т, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,66 (дд, 1H), 8,71 (с, 2H), 8,76 (с, 1H), 8,98 (с, 1H), 9,16 (дд, 1H), 9,32 (с, 1H).

Пример 21-15: 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,74 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,67 (т, 1H), 7,11 (дд, 1H), 7,25 (д, 2H), 7,52 (дд, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,40 (д, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,64-8,70 (м, 3H), 8,75 (с, 1H), 9,15 (дд, 1H), 9,67 (с, 1H), 9,94 (с, 1H).

Пример 21-16: 1-(2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,60 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,10 (дд, 1H), 7,24 (д, 2H), 7,61 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,16 (д, 2H), 8,57 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 8,67-8,70 (м, 2H), 8,75 (с, 2H), 9,15 (с, 1H), 9,63 (с, 1H).

Пример 21-17: 1-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,65 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,11 (дд, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,37-7,44 (м, 1H), 7,46 (т, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,51 (дд, 1H), 8,65 (дд, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,75 (с, 1H), 9,08 (с, 1H), 9,15 (дд, 1H), 9,28 (с, 1H).

Пример 21-18: 1-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,69 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,10 (дд, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,40 (дд, 1H), 7,72 (д, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,56 (д, 1H), 8,66 (дд, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,75 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 9,15 (дд, 1H), 9,69 (с, 1H).

Пример 21-19: 1-(2-метил-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,72 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32 (с, 3H), 7,11 (дд, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,29 (д, 1H), 7,42 (д, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,27 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,66 (дд, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,76 (с, 1H), 9,16 (дд, 1H), 9,31 (с, 1H).

Пример 21-20: 1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,76 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,11 (дд, 1H), 7,20-7,30 (м, 3H), 7,54-7,72 (м, 2 H), 8,18 (д, 2H), 8,65-8,76 (м, 4 H), 9,09 (с, 1H), 9,16-9,20 (м, 1H), 9,51 (с, 1H).

Пример 21-21: 1-(4-метил-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,76 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,36 (с, 3H), 7,10 (дд, 1H), 7,25 (д, 2H), 7,33 (д, 1H), 7,52 (дд, 1H), 7,88 (д, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,65 (дд, 1H), 8,70 (с, 2H), 8,75 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 9,15 (д, 1H), 9,17 (д, 1H).

Пример 21-22: 1-(2-фенил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,77 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,11 (дд, 1H), 7,25 (д, 2H), 7,52-7,62 (м, 3H), 7,62-7,69 (м, 2H), 8,17 (д, 2H), 8,41 (с, 1H), 8,62-8,80 (м, 6H), 9,16 (дд, 1H), 9,45 (д, 1H).

Пример 21-23: 1-(3-(дифторметил)фенил)-3-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,73 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,00 (т, 1H), 7,11 (дд, 1H), 7,18 (д, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,42 (т, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,77 (с, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,66 (дд, 1H), 8,71-8,76 (м, 3H), 8,89 (с, 1H), 9,17 (д, 2H).

Пример 21-24: 1-(3,5-дифторфенил)-3-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,74 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,80 (дт, 1H), 7,11 (дд, 1H), 7,19 (дд, 2H), 7,26 (д, 2H), 8,17 (д, 2H), 8,66 (дд, 1H), 8,70 (с, 2H), 8,75 (с, 1H), 9,00 (с, 1H), 9,16 (дд, 1H), 9,30 (с, 1H).

Пример 21-25: 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(5-(азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,63 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,45-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 6,65 (т, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,74 (дд, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,60 (д, 2H), 8,36 (с, 1H), 8,43 (дд, 2H), 8,63 (д, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,54 (с, 1H), 9,26 (с, 1H).

Пример 21-26: 1-(2-(4-(5-(азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,44 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,36-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,16 (д, 2H), 7,68 (дд, 1H), 7,87 (с, 1H), 8,07 (д, 2H), 8,37 (с, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,78 (с, 1H), 9,73 (с, 1H).

Пример 21-27: 1-(2-(4-(5-(азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-фенилкарбамид

TLC: Rf 0,20 (хлороформ:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,33-2,43 (м, 2H), 4,11-4,19 (м, 4H), 6,25 (д, 1H), 6,95-7,02 (м, 1H), 7,13-7,19 (м, 2H), 7,25-7,34 (м, 2H), 7,42-7,47 (м, 2H), 8,06-8,10 (м, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 8,82 (с, 1H), 8,91 (с, 1H).

Пример 21-28: 1-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(5-(пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,62 (дихлорметан:этилацетат: метанол=8:4: 1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,92-2,06 (шир.с, 4H), 3,40-3,70 (шир.с, 4H), 6,43 (д, 1H), 7,17 (д, 2H), 7,69 (дд, 1H), 7,88 (д, 1H), 8,12 (д, 2H), 8,37 (с, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,79 (с, 1H), 9,75 (с, 1H).

Пример 21-29: 1-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,80 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,10 (дд, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,68 (дд, 1H), 7,87 (с, 1H), 8,17 (д, 2H), 8,42 (д, 1H), 8,66 (дд, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,75 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 9,16 (д, 1H), 9,74 (с, 1H).

Пример 21-30: 1-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,01 минут);

МАССА (ESI, положит.): 602 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,65 (с, 3H), 4,03 (с, 3H), 6,45 (д, 1H), 6,61 (д, 1H), 7,22 (д, 2H), 7,46-7,52 (м, 2H), 7,62 (д, 1H), 8,09-8,12 (м, 3H), 8,56 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,66 (с, 2H), 8,93 (д, 1H), 9,48 (с, 1H).

Пример 21-31: 1-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,37 (с, 3H), 4,03 (с, 3H), 6,45 (д, 1H), 6,61 (д, 1H), 7,20-7,25 (м, 2H), 7,48 (дд, 1H), 7,69 (д, 1H), 8,09-8,13 (м, 2H), 8,28 (д, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,68 (с, 2H), 8,93 (д, 1H), 9,80 (с, 1H), 9,90 (с, 1H).

Пример 21-32: 1-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,08 минут);

МАССА (ESI, положит.): 602 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,14 (с, 3H), 4,03 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 7,22 (д, 2H), 7,49 (дд, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,78 (с, 1H), 8,11 (д, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,57-8,58 (м, 2H), 8,69 (с, 2H), 8,93 (д, 1H), 9,83 (с, 1H), 9,95 (с, 1H).

Пример 21-33: 1-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(3-пиридинил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,92 минут);

МАССА (ESI, положит.): 599 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,03 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 7,19-7,24 (м, 2H), 7,53-7,57 (м, 2H), 7,75 (дд, 1H), 7,88-7,92 (м, 1H), 8,08-8,12 (м, 2H), 8,24-8,29 (м, 2H), 8,58 (с, 1H), 8,64-8,68 (м, 4H), 8,93 (д, 1H), 9,28 (шир.с, 1H).

Пример 21-34: 1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,05 минут);

МАССА (ESI, положит.): 556 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,03 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 7,24 (д, 2H), 7,40 (дд, 1H), 7,73 (д, 1H), 8,11 (д, 2H), 8,57-8,59 (д, 2H), 8,73 (с, 2H), 8,78 (с, 1H), 8,94 (д, 1H), 9,70 (с, 1H).

Пример 21-35: 1-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,00 минута);

МАССА (ESI, положит.): 536 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32 (с, 3H), 4,03 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 7,24 (д, 2H), 7,30 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 8,09-8,13 (м, 2H), 8,28 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,94 (д, 1H), 9,32 (с, 1H).

Пример 21-36: 1-(2,4-дихлорфенил)-3-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,03 минут);

МАССА (ESI, положит.): 522 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,03 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 7,23 (д, 2H), 7,39 (дд, 1H), 7,63 (д, 1H), 8,10-8,16 (м, 3H), 8,57 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,71 (с, 2H), 8,93 (д, 1H), 9,58 (с, 1H).

Пример 21-37: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,32 (хлороформ:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,19 (с, 6H), 6,62 (д, 1H), 7,12-7,17 (м, 2H), 7,46-7,57 (м, 3H), 7,86-7,90 (м, 1H), 8,06-8,11 (м, 2H), 8,22 (с, 1H), 8,37-8,38 (м, 2H), 8,61-8,68 (м, 5H), 9,21 (с, 1H).

Пример 21-38: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,30 (хлороформ:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,19 (с, 6H), 6,63 (д, 1H), 6,67-6,68 (м, 1H), 7,14-7,17 (м, 2H), 7,52 (дд, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,08-8,11 (м, 2H), 8,39 (с, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,68 (с, 2H), 9,69 (с, 1H), 9,93 (с, 1H).

Пример 21-39: 1-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-3-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,01 минут);

МАССА (ESI, положит.): 540 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,03 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 7,21-7,26 (м, 2H), 7,39-7,53 (м, 2H), 8,09-8,14 (м, 2H), 8,53 (дд, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,93 (д, 1H), 9,02-9,36 (шир.с, 2H).

Пример 21-40: 1-[5-хлор-2-(3-пиридинил)фенил]-3-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,87 минут);

МАССА (ESI, положит.): 565 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,03 (с, 3H), 6,60 (д, 1H), 7,20-7,30 (м, 4H), 7,53 (дд, 1H), 7,81-7,85 (м, 1H), 8,08-8,12 (м, 4H), 8,55-8,64 (м, 5H), 8,93 (д, 1H), 9,18 (с, 1H).

Пример 21-41: 1-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,09 минут);

МАССА (ESI, положит.): 656 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,03 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,20-7,24 (м, 2H), 7,58 (дд, 1H), 7,10 (д, 1H), 8,09-8,13 (м, 2H), 8,47-8,48 (м, 2H), 8,58 (с, 2H), 8,65 (с, 2H), 8,93 (д, 1H), 9,46 (с, 1H).

Пример 21-42: 1-{2-[4-(5-этоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,98 минут);

МАССА (ESI, положит.): 613 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,40 (т, 3H), 4,49 (кв., 2H), 6,58 (д, 1H), 7,18-7,22 (м, 2H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,87-7,91 (м, 1H), 8,05-8,10 (м, 2H), 8,23 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,64-8,68 (м, 4H), 8,92 (д, 1H), 9,23 (с, 1H).

Пример 21-43: 1-{2-[4-(5-циклобутилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 1,03 минут);

МАССА (ESI, положит.): 623 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,85-2,12 (м, 2H), 2,33-2,42 (м, 4H), 3,73-3,84 (м, 1H), 6,97 (д, 1H), 7,24 (д, 2H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,87-7,91 (м, 1H), 8,18-8,23 (м, 3H), 8,39 (с, 1H), 8,64-8,68 (м, 5H), 9,01 (д, 1H), 9,23 (с, 1H).

Пример 21-44: 1-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,09 минут);

МАССА (ESI, положит.): 589 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,03 (с, 3H), 6,62 (д, 1H), 7,23 (д, 2H), 7,58 (дд, 1H), 8,05-8,13 (м, 3H), 8,33 (с, 2H), 8,59 (с, 1H), 8,65 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 8,93 (д, 1H), 9,66 (с, 1H), 10,00 (с, 1H).

Пример 21-45: 1-[5-хлор-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]-3-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 1,08 минут);

МАССА (ESI, положит.): 555 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,03 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 7,20-7,25 (м, 2H), 7,29 (дд, 1H), 7,80 (д, 1H), 8,09-8,13 (м, 2H), 8,26 (с, 2H), 8,33 (д, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,69 (с, 2H), 8,93 (д, 1H), 9,36 (с, 1H), 9,91 (с, 1H).

Пример 21-46: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

TLC: Rf 0,24 (хлороформ:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,31-2,44 (м, 2H), 4,10-4,19 (м, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,10-7,18 (м, 2H), 7,39-7,59 (д, 7H), 8,03-8,12 (м, 3H), 8,37 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,60-8,66 (м, 3H), 9,37 (с,1H).

Пример 21-47: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(6-метил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,33 (хлороформ:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32-2,43 (м, 2H), 2,55 (с, 3H), 4,10-4,19 (м, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,11-7,18 (м, 2H), 7,40-7,51 (м, 3H), 7,76 (дд, 1H), 8,03-8,10 (м, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,41-8,43 (м, 1H), 8,51 (д,1H), 8,61-8,69 (м, 3H), 9,25 (с, 1H).

Пример 21-48: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(6-метил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,30 (метиленхлорид:этилацетат: метанол=8:4: 1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,55 (с, 3H), 3,19 (с, 6H), 6,63 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,38-7,52 (м, 3H), 7,76 (дд, 1H), 8,10 (д, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,64 (с, 2H), 8,64 (д, 1H), 9,25 (с, 1H).

Пример 21-49: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[4'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

TLC: Rf 0,32 (хлороформ:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,30-2,45 (м, 5H), 4,10-4,19 (м, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,11-7,18 (м, 2H), 7,30-7,47 (м, 6H), 8,01-8,10 (м, 3H), 8,37 (с, 1H), 8,42-8,45 (м, 1H), 8,62-8,66 (м, 3H), 9,39 (с, 1H).

Пример 21-50: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-фенил-5-(трифторметил)-3-пиридинил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,01 минут);

МАССА (ESI, положит.): 612 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,19 (с, 6H), 6,63 (д, 1H), 7,12-7,19 (м, 2H), 7,51-7,68 (м, 5H), 8,05-8,13 (м, 2H), 8,36-8,47 (м, 2H), 8,62-8,67 (м, 3H), 8,71-8,73 (м, 1H), 8,75-8,78 (м, 1H), 9,45 (с, 1H).

Пример 21-51: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,98 минут);

МАССА (ESI, положит.): 615 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,19 (с, 6H), 3,65 (с, 3H), 6,45 (д, 1H), 6,63 (д, 1H), 7,13-7,19 (м, 2H), 7,44-7,54 (м, 2H), 7,62 (д, 1H), 8,06-8,14 (м, 3H), 8,38 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,63-8,68 (м, 3H), 9,47 (с, 1H).

Пример 21-52: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,04 минут);

МАССА (ESI, положит.): 615 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,37 (с, 3H), 3,19 (с, 6H), 6,45 (д, 1H), 6,63 (д, 1H), 7,14-7,21 (м, 2H), 7,48 (дд, 1H), 7,69 (д, 1H), 8,07-8,14 (м, 2H), 8,28 (д, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,63-8,70 (м, 3H), 9,80 (с, 1H), 9,89 (с, 1H).

Пример 21-53: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-{5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,07 минут);

МАССА (ESI, положит.): 669 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,19 (с, 6H), 6,63 (д, 1H), 7,10-7,20 (м, 3H), 7,58 (дд, 1H), 7,70 (д, 1H), 8,07-8,14 (м, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,45-8,50 (м, 2H), 8,57 (с, 1H), 8,63-8,67 (м, 3H), 9,45 (с, 1H).

Пример 21-54: 1-[2-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,06 минут);

МАССА (ESI, положит.): 635 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,19 (с, 6H), 6,63 (д, 1H), 7,14-7,20 (м, 2H), 7,53 (дд, 1H), 7,70 (д, 1H), 8,06-8,14 (м, 3H), 8,39 (с, 1H), 8,56-8,71 (м, 5H), 9,09 (с, 1H), 9,78 (с, 1H).

Пример 21-55: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-{5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил]фенил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,02 минут);

МАССА (ESI, положит.): 670 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,19 (с, 6H), 6,63 (д, 1H), 7,13-7,20 (м, 2H), 7,60-7,65 (м, 1H), 7,81 (д, 1H), 8,05-8,14 (м, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,57-8,68 (м, 4H), 9,21 (с, 1H), 9,33 (с, 1H).

Пример 21-56: 1-[5-хлор-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]-3-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,02 минут);

МАССА (ESI, положит.): 568 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,19 (с, 6H), 6,63 (д, 1H), 7,13-7,21 (м, 2H), 7,29 (дд, 1H), 7,80 (д, 1H), 8,07-8,14 (м, 2H), 8,26 (с, 2H), 8,32 (д, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,68 (с, 2H), 9,36 (с, 1H), 9,90 (с, 1H).

Пример 21-57: 1-[5-хлор-2-(3-пиридинил)фенил]-3-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,83 минут);

МАССА (ESI, положит.): 578 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,19 (с, 6H), 6,62 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,21-7,30 (м, 2H), 7,49-7,55 (м, 1H), 7,80-7,85 (м, 1H), 8,06-8,12 (м, 4H), 8,38 (с, 1H), 8,56-8,66 (м, 5H), 9,17 (с, 1H).

Пример 21-58: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(1H-пиразол-1-ил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,02 минут);

МАССА (ESI, положит.): 601 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,19 (с, 6H), 6,60-6,68 (м, 2H), 7,16 (д, 2H), 7,74 (дд, 1H), 7,80-7,85 (м, 1H), 7,92-7,95 (м, 1H), 8,10 (д, 2H), 8,37-8,46 (м, 3H), 8,61-8,69 (м, 3H), 9,55 (с, 1H), 9,94 (с, 1H).

Пример 21-59: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,00 минута);

МАССА (ESI, положит.): 553 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,16 (с, 6H), 6,62 (д, 1H), 7,17 (д, 2H), 7,54 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 8,06-8,16 (м, 2H), 8,32-8,42 (м, 2H), 8,64 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,17 (с, 1H), 9,40 (с, 1H).

Пример 21-60: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,97 минут);

МАССА (ESI, положит.): 535 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,19 (с, 6H), 6,63 (д, 1H), 7,17 (д, 2H), 7,32 (д, 1H), 7,51 (т, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,10 (д, 2H), 8,39 (с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 8,96 (с, 1H), 9,31 (с, 1H).

Пример 21-61: 1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,03 минут);

МАССА (ESI, положит.): 569 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,19 (с, 6H), 6,63 (д, 1H), 7,17 (д, 2H), 7,39 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 8,11 (д, 2H), 8,39 (с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,65 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,78 (с, 1H), 9,69 (с, 1H).

Пример 21-62: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,18 (гексан:этилацетат=1:4);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32 (с, 3H), 3,19 (с, 6H), 6,62 (д, 1H), 7,16 (д, 2H), 7,29 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 8,10 (д, 2H), 8,27 (с, 1H), 8,37 (д, 2H), 8,64 (д, 1H), 8,71 (с, 2H), 9,30 (с, 1H).

Пример 21-63: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,99 минут);

МАССА (ESI, положит.): 553 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,19 (с, 6H), 6,62 (д, 1H), 7,16 (д, 2H), 7,36-7,43 (м, 1H), 7,45-7,54 (м, 1H), 8,10 (д, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,49-8,56 (м, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,71 (с, 2H), 9,08 (с, 1H), 9,27 (с, 1H).

Пример 21-64: 1-(2,4-дихлорфенил)-3-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,01 минут);

МАССА (ESI, положит.): 535 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,19 (с, 6H), 6,62 (д, 1H), 7,16 (д, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,62 (д, 1H), 8,09 (д, 2H), 8,13 (д, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,56 (с, 1H).

Пример 21-65: 1-{2-[4-(5-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,43 (метиленхлорид:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,60 (с, 3H), 6,99 (д, 1H), 7,23 (д, 2H), 7,45-7,59 (м, 3H), 7,89 (д, 1H), 8,14 (д, 2H), 8,23 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,61-8,72 (м, 5H), 9,00 (д, 1H), 9,23 (с, 1H).

Пример 21-66: 1-(2-{4-[5-(этиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,31 (хлороформ:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,22 (т, 3H), 3,38-3,47 (м, 2H), 6,26 (д, 1H), 7,11-7,18 (м, 2H), 7,46-7,65 (м, 4H), 7,86-7,92 (м, 1H), 8,04-8,11 (м, 2H), 8,23 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,37-8,41 (м, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,61-8,69 (м, 4H), 9,22 (с, 1H).

Пример 21-67: 1-(2-{4-[5-(этиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

TLC: Rf 0,36 (хлороформ:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,22 (т, 3H), 2,38 (с, 3H), 3,36-3,48 (м, 2H), 6,26 (д, 1H), 7,11-7,46 (м, 8H), 7,60 (т, 1H), 8,00-8,11 (м, 3H), 8,30 (с, 1H), 8,42-8,48 (м, 2H), 8,63 (с, 2H), 9,39 (с, 1H).

Пример 21-68: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,43 (хлороформ:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32-2,44 (м, 2H), 3,38 (с, 3H), 4,10-4,20 (м, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,13-7,20 (м, 2H), 7,61-7,66 (м, 1H), 8,04-8,11 (м, 3H), 8,38 (с, 1H), 8,61-8,67 (м, 2H), 8,73 (с, 2H), 8,96 (с, 1H), 10,27 (с, 1H).

Пример 21-69: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,48 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,19 (с, 6H), 3,38 (с, 3H), 6,63 (д, 1H), 7,15-7,22 (м, 2H), 7,61-7,69 (м, 1H), 8,05-8,15 (м, 3H), 8,39 (с, 1H), 8,63-8,68 (м, 2H), 8,73 (с, 2H), 8,96 (с, 1H), 10,27 (с, 1H).

Пример 21-70: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,09 минут);

МАССА (ESI, положит.): 611 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,19 (с, 6H), 6,62 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,40-7,58 (м, 7H), 8,06-8,12 (м, 3H), 8,38 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,61-8,66 (м, 3H), 9,36 (с, 1H).

Пример 21-71: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[4'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,13 минут);

МАССА (ESI, положит.): 625 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,39 (с, 3H), 3,19 (с, 6H), 6,62 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,28-7,47 (м, 6H), 8,03 (с, 1H), 8,09 (д, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,61-8,66 (м, 3H), 9,39 (с, 1H).

Пример 21-72: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[4'-этил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,16 минут);

МАССА (ESI, положит.): 639 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,24 (т, 3H), 2,68 (кв., 2H), 3,19 (с, 6H), 6,62 (д, 1H), 7,14 (д, 2H), 7,35-7,49 (м, 6H), 8,03-8,12 (м, 3H), 8,38 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,61-8,66 (м, 3H), 9,38 (с, 1H).

Пример 21-73: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,13 минут);

МАССА (ESI, положит.): 625 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,38 (с, 3H), 3,19 (с, 6H), 6,62 (д, 1H), 7,14 (д, 2H), 7,19-7,32 (м, 3H), 7,36-7,47 (м, 3H), 8,02 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,64 (с, 2H), 8,66 (с, 1H), 9,40 (с, 1H).

Пример 21-74: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-этил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,17 минут);

МАССА (ESI, положит.): 639 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,22 (т, 3H), 2,68 (кв., 2H), 3,19 (с, 6H), 6,62 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,22-7,36 (м, 3H), 7,40-7,49 (м, 3H), 8,05 (с, 1H), 8,10 (д, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,63 (с, 2H), 8,66 (д, 1H), 9,38 (с, 1H).

Пример 21-75: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,14 минут);

МАССА (ESI, положит.): 625 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,04 (с, 3H), 3,19 (с, 6H), 6,62 (д, 1H), 7,10-7,22 (м, 3H), 7,26-7,46 (м, 5H), 7,70 (с, 1H), 8,09 (д, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,62 (с, 2H), 8,65 (с, 1H), 9,42 (с, 1H).

Пример 21-76: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3',4'-диметил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,17 минут);

МАССА (ESI, положит.): 639 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,29 (с, 6H), 3,19 (с, 6H), 6,62 (д, 1H), 7,12-7,19 (м, 3H), 7,19-7,22 (м, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,42 (дд, 1H), 8,00 (с, 1H), 8,09 (д, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,44-8,48 (м, 1H), 8,62-8,67 (м, 3H), 9,42 (с, 1H).

Пример 21-77: 1-(2-{4-[5-(метиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилсульфонил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,93 минут);

МАССА (ESI, положит.): 599 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,93 (д, 3H), 3,41 (с, 3H), 6,27 (д, 1H), 7,17 (д, 2H), 7,56-7,67 (м, 1H), 8,03-8,17 (м, 4H), 8,32 (с, 1H), 8,43-8,55 (м, 2H), 8,73 (с, 2H), 9,03 (с, 1H), 10,33 (с, 1H).

Пример 21-78: 1-(2-{4-[5-(метиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

TLC: Rf 0,38 (хлороформ:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,04 (с, 3H), 2,92 (д, 3H), 6,28 (д, 1H), 7,11-7,45 (м, 8H), 7,56-7,73 (м, 2H), 8,06-8,13 (м, 2H), 8,31 (с, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,51-8,54 (м, 1H), 8,62 (с, 2H), 9,42 (с, 1H).

Пример 21-79: 1-(2-{4-[5-(метиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,30 (хлороформ:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,92 (д, 3H), 6,27 (д, 1H), 7,11-7,18 (м, 2H), 7,46-7,65 (м, 4H), 7,89 (дт, 1H), 8,06-8,14 (м, 2H), 8,23 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,61-8,69 (м, 4H), 9,22 (с, 1H).

Пример 21-80: 1-(2-{4-[5-(метиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

TLC: Rf 0,42 (хлороформ:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,92 (д, 3H), 6,26 (д, 1H), 7,11-7,17 (м, 2H), 7,38-7,64 (м, 8H), 8,04-8,12 (м, 3H), 8,31 (с, 1H), 8,39-8,42 (м, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,63 (с, 2H), 9,35 (с, 1H).

Пример 21-81: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилсульфинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,14 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,89 (с, 3H), 3,19 (с, 6H), 6,62 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,64 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 8,09 (д, 2H), 8,26 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,22 (с, 1H), 9,65 (с, 1H).

Пример 21-82: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-(1-гидроксиэтил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 1,07 минут);

МАССА (ESI, положит.): 655 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,36 (д, 3H), 3,19 (с, 6H), 4,74-4,83 (м, 1H), 5,20-5,23 (м, 1H), 6,62 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,27-7,36 (м, 1H), 7,38-7,56 (м, 5H), 8,04-8,26 (м, 3H), 8,37 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,63 (с, 2H), 8,66 (с, 1H), 9,36 (с, 1H).

Пример 21-83: 1-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(1H-пиразол-1-ил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,05 минут);

МАССА (ESI, положит.): 588 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,03 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 6,65-6,66 (м, 1H), 7,20-7,25 (м, 2H), 7,73-7,83 (м, 2H), 7,93 (д, 1H), 8,00-8,13 (м, 2H), 8,41-8,44 (м, 2H), 8,58 (с, 1H), 8,69 (с, 2H), 8,93 (д, 1H), 9,56 (шир.с, 1H), 9,95 (шир.с, 1H).

Пример 21-84: 1-[3-(дифторметил)фенил]-3-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,92 минут);

МАССА (ESI, положит.): 504 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,03 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 7,00-7,24 (м, 4H), 7,42 (т, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,78 (с, 1H), 8,10-8,13 (м, 2H), 8,59 (с, 1H), 8,71 (с, 2H), 8,90-8,95 (м, 2H), 9,16 (с, 1H).

Пример 21-85: 1-(2,5-дихлорфенил)-3-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,04 минут);

МАССА (ESI, положит.): 522 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,03 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 7,12 (дд, 1H), 7,21-7,26 (м, 2H), 7,51 (д, 1H), 8,09-8,14 (м, 2H), 8,26 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,93 (д, 1H), 9,66 (с, 1H).

Пример 21-86: 1-(2,5-дифторфенил)-3-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,94 минут);

МАССА (ESI, положит.): 490 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,03 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 6,81-6,89 (м, 1H), 7,21-7,34 (м, 3H), 7,93-8,00 (м, 1H), 8,10-8,14 (м, 2H), 8,59 (с, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,92-8,96 (м, 2H), 9,25 (с, 1H).

Пример 21-87: 1-[2-хлор-4-(трифторметил)фенил]-3-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,06 минут);

МАССА (ESI, положит.): 556 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,03 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 7,22-7,26 (м, 2H), 7,69 (дд, 1H), 7,89 (д, 1H), 8,00-8,14 (м, 2H), 8,43 (д, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,79 (с, 1H), 8,93 (д, 1H), 9,76 (с, 1H).

Пример 21-88: 1-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,00 минута);

МАССА (ESI, положит.): 603 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,38 (с, 3H), 4,03 (с, 3H), 6,62 (д, 1H), 7,20-7,24 (м, 2H), 7,58-7,71 (м, 2H), 8,08-8,13 (м, 2H), 8,33 (с, 1H), 8,51-8,60 (м, 2H), 8,67 (с, 2H), 8,75 (с, 1H), 8,93 (д, 1H), 9,68 (с, 1H).

Пример 21-89: 1-[5-хлор-2-(1H-пиразол-1-ил)фенил]-3-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,05 минут);

МАССА (ESI, положит.): 554 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,03 (с, 3H), 6,59-6,62 (м, 2H), 7,19-7,24 (м, 3H), 7,51 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 8,08-8,12 (м, 2H), 8,26 (д, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 8,92 (д, 1H), 9,36 (с, 1H), 9,87 (с, 1H).

Пример 21-90: 1-(2-{4-[5-(3-оксетанилокси)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 94% (время удержания: 0,89 минут);

МАССА (ESI, положит.): 641 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,67-4,71 (м, 2H), 4,99 (т, 2H), 5,71-5,79 (м, 1H), 6,69 (д, 1H), 7,21-7,26 (м, 2H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,83-7,91 (м, 1H), 8,00-8,04 (м, 2H), 8,24 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,64-8,69 (м, 4H), 9,00 (д, 1H), 9,24 (с, 1H).

Пример 21-91: 1-[5-хлор-2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]-3-{2-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,95 минут);

МАССА (ESI, положит.): 555 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,03 (с, 3H), 6,61 (д, 1H), 7,22 (д, 2H), 7,31 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 8,06-8,12 (м, 3H), 8,27 (д, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,65 (с, 2H), 8,70 (с, 1H), 8,93 (д, 1H), 9,58 (с, 1H).

Пример 21-92: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-{5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 1,10 минут);

МАССА (ESI, положит.): 681 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,23 (д, 1H), 7,12-7,17 (м, 3H), 7,58 (дд, 1H), 7,70 (д, 1H), 8,04-8,09 (м, 2H), 8,37 (с, 1H), 8,48 (с, 2H), 8,57 (с, 1H), 8,62-8,65 (м, 3H), 9,45 (с, 1H).

Пример 21-93: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 98% (время удержания: 1,10 минут);

МАССА (ESI, положит.): 627 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,15 (с, 3H), 2,32-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,49 (дд, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,78 (с, 1H), 8,05-8,09 (м, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,62-8,68 (м, 3H), 9,82 (с, 1H), 9,94 (с, 1H).

Пример 21-94: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(3-пиридинил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 97% (время удержания: 0,93 минут);

МАССА (ESI, положит.): 624 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,11-7,16 (м, 2H), 7,53-7,58 (м, 2H), 7,76 (дд, 1H), 7,88-7,92 (м, 1H), 8,06 (д, 2H), 8,23 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,62-8,68 (м, 5H), 9,27 (с, 1H).

Пример 21-95: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[5-хлор-2-(1H-пиразол-1-ил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,03 минут);

МАССА (ESI, положит.): 579 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 6,62 (т, 1H), 7,13-7,17 (м, 2H), 7,22 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 8,04-8,09 (м, 2H), 8,26 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,62-8,66 (м, 3H), 9,37 (с, 1H), 9,87 (с, 1H).

Пример 21-96: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[5-хлор-2-(3-пиридинил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,86 минут);

МАССА (ESI, положит.): 590 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,11-7,16 (м, 2H), 7,23 (дд, 1H), 7,28 (д, 1H), 7,53 (дд, 1H), 7,80-7,85 (м, 1H), 8,04-8,12 (м, 4H), 8,37 (с, 1H), 8,59-8,65 (м, 5H), 9,17 (с, 1H).

Пример 21-97: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,08 минут);

МАССА (ESI, положит.): 614 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,13-7,18 (м, 2H), 7,58 (дд, 1H), 8,05-8,09 (м, 3H), 8,32 (с, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,62-8,66 (м, 2H), 8,69 (с, 2H), 9,66 (с, 1H), 9,99 (с, 1H).

Пример 21-98: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[5-хлор-2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 96% (время удержания: 0,94 минут);

МАССА (ESI, положит.): 580 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,12-7,17 (м, 2H), 7,31 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 8,05-8,08 (м, 3H), 8,27 (д, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,59-8,65 (м, 4H), 9,57 (с, 1H).

Пример 21-99: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[5-хлор-2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,06 минут);

МАССА (ESI, положит.): 580 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,13-7,18 (м, 2H), 7,29 (дд, 1H), 7,80 (д, 1H), 8,05-8,09 (м, 2H), 8,26 (с, 2H), 8,33 (д, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,68 (с, 2H), 9,36 (с, 1H), 9,90 (с, 1H).

Пример 21-100: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,03 минут);

МАССА (ESI, положит.): 581 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,14-7,19 (м, 2H), 7,40 (дд, 1H), 7,72 (д, 1H), 8,05-8,09 (м, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,78 (с, 1H), 9,69 (с, 1H).

Пример 21-101: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,00 минута);

МАССА (ESI, положит.): 565 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,13-7,18 (м, 2H), 7,38-7,53 (м, 2H), 8,04-8,09 (м, 2H), 8,37 (с, 1H), 8,52 (дд, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,71 (с, 2H), 9,08 (с, 1H), 9,27 (с, 1H).

Пример 21-102: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 1,03 минут);

МАССА (ESI, положит.): 561 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32-2,42 (м, 5H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,14-7,18 (м, 2H), 7,29 (дд, 1H), 7,41 (д, 1H), 8,05-8,09 (м, 2H), 8,27 (с, 1H), 8,37-8,38 (м, 2H), 8,64 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,31 (с, 1H).

Пример 21-103: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-(2,5-дихлорфенил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 97% (время удержания: 1,06 минут);

МАССА (ESI, положит.): 547 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,10-7,18 (м, 3H), 7,50 (д, 1H), 8,05-8,09 (м, 2H), 8,26 (д, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,63-8,71 (м, 4H), 9,66 (с, 1H).

Пример 21-104: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-(2,4-дихлорфенил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,02 минут);

МАССА (ESI, положит.): 547 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,13-7,17 (м, 2H), 7,38 (дд, 1H), 7,63 (д, 1H), 8,04-8,09 (м, 2H), 8,14 (д, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,56 (шир.с, 1H), 8,66 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,57 (шир.с, 1H).

Пример 21-105: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-(2,5-дифторфенил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,93 минут);

МАССА (ESI, положит.): 515 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 6,81-6,88 (м, 1H), 7,13-7,18 (м, 2H), 7,25-7,34 (м, 1H), 7,94-8,00 (м, 1H), 8,05-8,09 (м, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 8,95 (с, 1H), 9,25 (с, 1H).

Пример 21-106: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3-(дифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 0,90 минут);

МАССА (ESI, положит.): 529 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 6,81-7,19 (м, 4H), 7,41 (т, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,77 (с, 1H), 8,05-8,09 (м, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 8,89 (с, 1H), 9,16 (с, 1H).

Пример 21-107: 1-{6-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-3-пиридинил}-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,96 минут);

МАССА (ESI, положит.): 598 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,02 (с, 3H), 6,60 (д, 1H), 6,99 (д, 1H), 7,10-7,15 (м, 2H), 7,45-7,58 (м, 3H), 7,87-7,91 (м, 1H), 7,97 (дд, 1H), 8,07-8,09 (м, 4H), 8,42 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,64-8,69 (м, 2H), 8,92 (д, 1H), 9,16 (с, 1H).

Пример 21-108: 1-{6-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-3-пиридинил}-3-[2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,08 минут);

МАССА (ESI, положит.): 587 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,02 (с, 3H), 6,60 (д, 1H), 6,66-6,68 (м, 1H), 7,01 (д, 1H), 7,11-7,16 (м, 2H), 7,49 (дд, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,99 (дд, 1H), 8,06-8,11 (м, 2H), 8,16 (д, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,92 (д, 1H), 9,54 (с, 1H), 9,80 (с, 1H).

Пример 21-109: 1-{6-[4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-3-пиридинил}-3-{5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,13 минут);

МАССА (ESI, положит.): 655 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,02 (с, 3H), 6,60 (д, 1H), 7,01 (д, 1H), 7,12-7,15 (м, 3H), 7,55 (дд, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,96 (дд, 1H), 8,07-8,13 (м, 3H), 8,43 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,52 (д, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,92 (д, 1H), 9,38 (с, 1H).

Пример 21-110: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,06 минут);

МАССА (ESI, положит.): 615 (M + H)⁺.

Пример 21-111: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(3-пиридинил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,89 минут);

МАССА (ESI, положит.): 612 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,19 (с, 6H), 6,63 (д, 1H), 7,12-7,19 (м, 2H), 7,52-7,60 (м, 2H), 7,75 (дд, 1H), 7,90 (дт, 1H), 8,07-8,13 (м, 2H), 8,22 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,62-8,70 (м, 5H), 9,26 (с, 1H).

Пример 21-112: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилсульфонил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,50 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,32 (с, 6H), 3,41 (с, 3H), 6,63 (д, 1H), 7,15-7,22 (м, 2H), 8,04-8,15 (м, 4H), 8,39 (с, 1H), 8,48-8,55 (м, 1H), 8,65 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,03 (с, 1H), 10,33 (с, 1H).

Пример 21-113: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилсульфонил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,37 (хлороформ:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,31-2,42 (м, 2H), 3,41 (с, 3H), 4,12-4,18 (м, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,10-7,19 (м, 2H), 8,01-8,11 (м, 4H), 8,37 (с, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,02 (с, 1H), 10,32 (с, 1H).

Пример 21-114: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(5-метил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,89 минут);

МАССА (ESI, положит.): 626 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,38 (с, 3H), 3,19 (с, 6H), 6,63 (д, 1H), 7,13-7,19 (м, 2H), 7,44-7,53 (м, 2H), 7,69-7,73 (м, 1H), 8,07-8,13 (м, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,42-8,45 (м, 2H), 8,51-8,54 (м, 1H), 8,63-8,67 (м, 3H), 9,25 (с, 1H).

Пример 21-115: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(5-метил-3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 0,90 минут);

МАССА (ESI, положит.): 638 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32-2,47 (м, 5H), 4,12-4,19 (м, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,12-7,18 (м, 2H), 7,43-7,53 (м, 2H), 7,70-7,73 (м, 1H), 8,04-8,10 (м, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,42-8,46 (м, 2H), 8,51-8,54 (м, 1H), 8,63-8,66 (м, 3H), 9,26 (с, 1H).

Пример 21-116: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3',4'-диметил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 1,19 минут);

МАССА (ESI, положит.): 651 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,30 (с, 6H), 2,33-2,44 (м, 2H), 4,11-4,19 (м, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,12-7,18 (м, 3H), 7,20-7,22 (м, 1H), 7,28-7,46 (м, 3H), 8,00 (с, 1H), 8,04-8,10 (м, 2H), 8,37 (с, 1H), 8,45-8,48 (м, 1H), 8,62-8,66 (м, 3H), 9,42 (с, 1H).

Пример 21-117: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,15 минут);

МАССА (ESI, положит.): 637 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32-2,43 (м, 5H), 4,11-4,20 (м, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,12-7,18 (м, 2H), 7,20-7,32 (м, 3H), 7,37-7,48 (м, 3H), 8,00-8,11 (м, 3H), 8,37 (с, 1H), 8,43-8,46 (м, 1H), 8,63-8,66 (м, 3H), 9,41 (с, 1H).

Пример 21-118: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилсульфонил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,86 минут);

МАССА (ESI, положит.): 545 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,19 (с, 6H), 3,28 (с, 3H), 6,63 (д, 1H), 7,14-7,20 (м, 2H), 7,27 (тд, 1H), 7,65-7,71 (м, 1H), 7,85 (дд, 1H), 8,09-8,18 (м, 3H), 8,39 (с, 1H), 8,65 (д, 1H), 8,72-8,78 (м, 3H), 10,09 (с, 1H).

Пример 21-119: 1-(2-{4-[5-(метиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,92 минут);

МАССА (ESI, положит.): 599 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,93 (д, 3H), 3,38 (с, 3H), 6,27 (д, 1H), 7,17 (д, 2H), 7,56-7,68 (м, 2H), 8,03-8,18 (м, 3H), 8,32 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,96 (с, 1H), 10,28 (с, 1H).

Пример 21-120: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(этилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,24 (гексан:этилацетат=1:4);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,14 (т, 3H), 3,18 (с, 6H), 3,45 (кв., 2H), 6,61 (д, 1H), 7,16 (д, 2H), 7,62 (дд, 1H), 8,01 (д, 1H), 8,10 (д, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,61-8,67 (м, 2H), 8,72 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 10,28 (с, 1H).

Пример 21-121: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилтио)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

TLC: Rf 0,28 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,53 (с, 3H), 3,19 (с, 6H), 6,62 (д, 1H), 7,16 (д, 2H), 7,40 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 8,10 (д, 2H), 8,19 (д, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,62 (с, 1H).

Пример 21-122: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,93 минут);

МАССА (ESI, положит.): 599 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,20 (с, 6H), 3,30 (с, 3H), 6,63 (д, 1H), 7,09-7,21 (м, 3H), 7,91 (дд, 1H), 8,08-8,17 (м, 3H), 8,39 (с, 1H), 8,65 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,93 (с, 1H), 10,26 (с, 1H).

Пример 21-123: 2-{[(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамоил]амино}-N,N-диметил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,04 минут);

МАССА (ESI, положит.): 642 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,75 (с, 6H), 3,19 (с, 6H), 6,63 (д, 1H), 7,17 (д, 2H), 7,59 (дд, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,11 (д, 2H), 8,39 (с, 1H), 8,61 (д, 1H), 8,65 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 10,28 (с, 1H).

Пример 21-124: 2-{[(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамоил]амино}-N,N-диметил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,06 минут);

МАССА (ESI, положит.): 654 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,31-2,44 (м, 2H), 2,75 (с, 6H), 4,15 (т, 4H), 6,24 (д, 1H), 7,16 (д, 2H), 7,60 (дд, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,08 (д, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,61 (д, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,72 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 10,28 (с, 1H).

Пример 21-125: 2-{[(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамоил]амино}-4-фтор-N,N-диметилбензолсульфонамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,98 минут);

МАССА (ESI, положит.): 592 (M + H)⁺.

Пример 21-126: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,04 минут);

МАССА (ESI, положит.): 641 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,19 (с, 6H), 4,58 (д, 2H), 5,28 (т, 1H), 6,63 (д, 1H), 7,15 (д, 2H), 7,31 (д, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,37-7,56 (м, 4H), 8,04 (с, 1H), 8,10 (д, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,62-8,68 (м, 3H), 9,39 (с, 1H).

Пример 21-127: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,05 минут);

МАССА (ESI, положит.): 653 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,37 (квинт., 2H), 4,15 (т, 4H), 4,58 (д, 2H), 5,30 (т, 1H), 6,24 (с, 1H), 7,14 (д, 2H), 7,24-7,56 (м, 6H), 8,02-8,09 (м, 3H), 8,37 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,60-8,63 (м, 3H), 9,38 (с, 1H).

Пример 21-128: 1-(2-{4-[5-(1-азетидинил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-(гидроксиэтил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,08 минут);

МАССА (ESI, положит.): 667 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,36 (д, 3H), 2,37 (квинт., 2H), 4,15 (т, 4H), 4,75-4,82 (м, 1H), 5,21 (д, 1H), 6,24 (д, 1H), 7,14 (д, 2H), 7,29-7,34 (м, 1H), 7,38-7,53 (м, 5H), 8,02-8,10 (м, 3H), 8,37 (с, 2H), 8,62-8,64 (м, 3H), 9,37 (с, 1H).

Пример 21-129: 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-(2-гидрокси-2-пропанил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,06 минут);

МАССА (ESI, положит.): 669 (M + H)⁺.

Пример 21-130: 1-[3'-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]-3-{2-[4-(5-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,02 минут);

МАССА (ESI, положит.): 612 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,60 (с, 3H), 4,58 (д, 2H), 5,28 (т, 1H), 6,98 (д, 1H), 7,23 (д, 2H), 7,30 (д, 1H), 7,34-7,56 (м, 5H), 8,05 (с, 1H), 8,14 (д, 2H), 8,42 (д, 1H), 8,65 (с, 2H), 8,66 (с, 1H), 9,00 (д, 1H), 9,40 (с, 1H).

Пример 21-131: 1-[3'-(1-гидроксиэтил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]-3-{2-[4-(5-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,04 минут);

МАССА (ESI, положит.): 626 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,36 (д, 3H), 2,60 (с, 3H), 4,74-4,83 (м, 1H), 5,21 (д, 1H), 6,98 (д, 1H), 7,23 (д, 2H), 7,27-7,35 (м, 1H), 7,39-7,52 (м, 5H), 8,07 (с, 1H), 8,10-8,17 (м, 2H), 8,37 (с, 1H), 8,64 (с, 2H), 8,66 (с, 1H), 9,00 (д, 1H), 9,38 (с, 1H).

Пример 21-132: 1-[3'-(2-гидрокси-2-пропанил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]-3-{2-[4-(5-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,06 минут);

МАССА (ESI, положит.): 640 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,45 (с, 6H), 2,60 (с, 3H), 5,07 (с, 1H), 6,98 (д, 1H), 7,23 (д, 2H), 7,24-7,31 (м, 1H), 7,41-7,59 (м, 5H), 8,08 (с, 1H), 8,11-8,18 (м, 2H), 8,34 (с, 1H), 8,64 (с, 2H), 8,66 (с, 1H), 9,00 (д, 1H), 9,37 (с, 1H).

Пример 21-133: 1-{2-[4-(5-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,09 минут);

МАССА (ESI, положит.): 640 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,60 (с, 3H), 6,98 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,23 (д, 2H), 7,58 (дд, 1H), 7,70 (д, 1H), 8,14 (д, 2H), 8,47 (с, 2H), 8,57 (с, 1H), 8,63-8,67 (м, 3H), 9,00 (д, 1H), 9,46 (с, 1H).

Пример 21-134: 1-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]-3-(2-{4-[5-(3-оксетанилокси)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,97 минут);

МАССА (ESI, положит.): 642 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,38 (с, 3H), 4,63-4,76 (м, 2H), 4,96-5,04 (м, 2H), 5,76 (квинт., 1H), 6,70 (д, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,64 (д, 1H), 7,99-8,11 (м, 3H), 8,59-8,64 (м, 2H), 8,75 (с, 2H), 8,93-9,03 (м, 2H), 10,29 (с, 1H).

Пример 22

Сходную последовательность действий как в примере 7 проводили с соответствующим аминовым соединением, полученным с 6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазином вместо примера 19, полученного с 5-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидином, и соединением, полученным в примере 3, или соответствующим карбаматным или изоцианатным соединением вместо соединения, полученного в примере 3, с получением соединений по настоящему изобретению с указанными ниже физическими характеристиками.

Пример 22-1: 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(6-(азетидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,50 (этилацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,08 (т, 4H), 6,64-6,68 (м, 2H), 7,27 (д, 2H), 7,51 (д, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,95 (с, 2H), 8,21 (д, 2H), 8,40 (д, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,69 (с, 2H), 9,69 (с, 1H), 9,95 (с, 1H).

Пример 22-2: 1-(2-(4-(6-(азетидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,52 (этилацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,08 (т, 4H), 6,66 (д, 1H), 7,24-7,27 (м, 2H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,87-7,95 (м, 3H), 8,20-8,23 (м, 3H), 8,38 (с, 1H), 8,65-8,68 (м, 4H), 9,24 (с, 1H).

Пример 22-3: 1-(2-(4-(6-(азетидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,28 (хлороформ:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,33-2,43 (м, 2H), 4,06-4,12 (м, 4H), 6,67 (д, 1H), 7,25-7,36 (м, 3H), 7,52 (т, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,96-7,99 (м, 2H), 8,19-8,26 (м, 2H), 8,73 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 9,31 (с, 1H).

Пример 22-4: 1-(2-(4-(6-(азетидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-фенил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)карбамид

TLC: Rf 0,34 (хлороформ:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,33-2,43 (м, 2H), 4,06-4,11 (м, 4H), 6,68 (д, 1H), 7,25-7,29 (м, 2H), 7,53-7,61 (м, 3H), 7,64-7,69 (м, 2H), 7,90 (д, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,20-8,25 (м, 2H), 8,43 (с, 1H), 8,69 (с, 2H), 8,72-8,75 (м, 1H), 8,76-8,79 (м, 1H), 9,47 (с, 1H).

Пример 22-5: 1-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(6-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,59 (этилацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,96-2,01 (м, 4H), 3,47-3,52 (м, 4H), 6,87 (д, 1H), 7,25-7,28 (м, 2H), 7,50-7,58 (м, 3H), 7,85-7,94 (м, 3H), 8,23-8,28 (м, 3H), 8,39 (с, 1H), 8,65-8,68 (м, 4H), 9,24 (с, 1H).

Пример 22-6: 1-(2-(4-(6-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,40 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,96-2,02 (м, 4H), 3,47-3,54(м, 4H), 6,88 (д, 1H), 7,26-7,36 (м, 3H), 7,53 (т, 1H), 7,61 (дд, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,95-7,99 (м, 2H), 8,28 (д, 2H), 8,73 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 9,31 (с, 1H).

Пример 22-7: 1-(2-фенил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-(4-(6-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,50 (этилацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,96-2,03 (м, 4H), 3,46-3,55 (м, 4H), 6,87 (д, 1H), 7,27 (д, 2H), 7,52-7,69 (м, 5H), 7,86 (д, 1H), 7,94 (с, 1H), 8,26 (д, 2H), 8,40-8,44 (м, 1H), 8,67-8,78 (м, 4H), 9,45 (с, 1H).

Пример 22-8: 1-(2-(4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,27 (этилацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,01 (с, 3H), 6,95 (д, 1H), 7,29-7,32 (м, 2H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,87-7,91 (м, 1H), 8,07-8,10 (м, 2H), 8,20-8,24 (м, 3H), 8,39 (с, 1H), 8,65-8,69 (м, 4H), 9,25 (с, 1H).

Пример 22-9: 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,68 (этилацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,02 (с, 3H), 6,68 (т, 1H), 6,95 (д, 1H), 7,31-7,34 (м, 2H), 7,52 (дд, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,07-8,10 (м, 2H), 8,21-8,24 (м, 2H), 8,41 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 8,71 (с, 2H), 9,70 (с, 1H), 9,97 (с, 1H).

Пример 22-10: 1-(2-(4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,59 (этилацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,02 (с, 3H), 6,95 (д, 1H), 7,31-7,34 (м, 3H), 7,51 (т, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,98 (с, 1H), 8,07-8,10 (м, 2H), 8,21-8,24 (м, 2H), 8,74 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 9,31 (с, 1H).

Пример 22-11: 1-(2-(4-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,20 (хлороформ:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,59 (с, 6H), 5,61 (с, 1H), 7,31-7,38 (м, 3H), 7,50-7,64 (м, 3H), 7,97-8,00 (м, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,22-8,28 (м, 3H), 8,75 (с, 2H), 9,00 (с, 1H), 9,32 (с, 1H).

Пример 22-12: 1-(2-(4-(6-(1-гидроксиэтил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,19 (хлороформ:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,49 (д, 3H), 4,85-4,93 (м, 1H), 5,74 (д, 1H), 7,31-7,37 (м, 3H), 7,41 (д, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,60-7,65 (м, 1H), 7,97-8,00 (м, 1H), 8,18-8,25 (м, 4H), 8,75 (с, 2H), 9,00 (с, 1H), 9,32 (с, 1H).

Пример 22-13: 1-(2-(4-(6-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,35 (этилацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,19 (с, 6H), 3,27 (д, 2H), 4,57 (с, 1H), 6,87-6,90 (м, 2H), 7,26-7,34 (м, 3H), 7,51 (т, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,20-8,25 (м, 2H), 8,73 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 9,31 (с, 1H).

Пример 22-14: 1-(2-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,50 (этилацетат:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,26-7,34 (м, 3H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,87-7,93 (м, 1H), 8,15-8,28 (м, 5H), 8,38 (с, 1H), 8,63-8,70(м, 5H), 9,24 (с, 1H).

Пример 22-15: 1-(2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,45 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,27-7,38 (м, 4H), 7,59-7,65 (м, 1H), 7,74 (д, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,16-8,28 (м, 4H), 8,58 (с, 1H), 8,63-8,73 (м, 4H), 9,66 (с, 1H).

Пример 22-16: 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,38 (гексан:этилацетат=1:2);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,67-6,72 (м, 1H), 7,26-7,40 (м, 3H), 7,50-7,57 (м, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,95-8,00 (м, 1H), 8,16-8,30 (м, 4H), 8,40-8,45 (м, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,64-8,68 (м, 1H), 8,70 (с, 2H), 9,70 (с, 1H), 9,96 (с, 1H).

Пример 22-17: 1-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,27 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,28-7,43 (м, 4H), 7,74 (д, 1H), 8,16-8,27 (м, 4H), 8,56 (дд, 1H), 8,64 (дд, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,78 (с, 1H), 9,72 (с, 1H).

Пример 22-18: 1-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,30 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,27-7,54 (м, 5H), 8,16-8,27 (м, 4H), 8,53 (дд, 1H), 8,63 (дд, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,08 (с, 1H), 9,31 (с, 1H).

Пример 22-19: 1-(2-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-метил-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,43 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32 (с, 3H), 7,27-7,41 (м, 6H), 8,17-8,26 (м, 6H), 8,64 (дд, 1H), 8,75 (с, 2H).

Пример 22-20: 1-(2-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,47 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,27-7,36 (м, 4H), 7,51 (т, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,17-8,26 (м, 4H), 8,64 (д, 1H), 8,74 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 9,31 (с, 1H).

Пример 22-21: 1-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,22 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,22-7,37 (м, 4H), 7,62 (д, 1H), 7,70 (с, 1H), 8,15-8,27 (м, 4H), 8,26 (д, 1H), 8,63 (дд, 1H), 8,73 (с, 2H), 9,12 (с, 1H), 9,52 (с, 1H).

Пример 22-22: 1-(2-(4-(6-(азетидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,57 (этилацетат:метанол=9:1; CHROMATOREX NH TLC PLATE);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32-2,42 (м, 2H), 4,08 (т, 4H), 6,67 (д, 1H), 7,27-7,30 (м, 2H), 7,69 (дд, 1H), 7,88-7,91 (м, 2H), 7,97 (с, 1H), 8,21-8,24 (м, 2H), 8,44 (д, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,82 (шир.с, 1H), 9,76 (шир.с, 1H).

Пример 22-23: 1-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,53 (этилацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,02 (с, 3H), 6,95 (д, 1H), 7,32-7,35 (м, 2H), 7,69 (дд, 1H), 7,89 (д, 1H), 8,07-8,10 (м, 2H), 8,21-8,24 (м, 2H), 8,43 (д, 1H), 8,76 (с, 2H), 8,80 (с, 1H), 9,78 (с, 1H).

Пример 22-24: 1-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,33 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,31 (дд, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,68 (дд, 1H), 7,88-7,92 (м, 1H), 8,17-8,28 (м, 4H), 8,43 (д, 1H), 8,64 (дд, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,79 (с, 1H), 9,78 (с, 1H).

Пример 22-25: 1-(2-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,20 (гексан:этилацетат=1:3);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,28 (дд, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,61-7,69 (м, 4H), 8,16-8,28 (м, 4H), 8,64 (д, 1H), 8,74 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 9,37 (с, 1H).

Пример 22-26: 1-(2-(4-(6-(азетидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3,5-дифторфенил)карбамид

TLC: Rf 0,25 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,76-6,85 (м, 1H), 7,19 (дд, 2H), 7,27-7,35 (м, 3H), 8,17-8,27 (м, 4H), 8,64 (дд, 1H), 8,72 (с, 2H), 9,15 (с, 1H), 9,46 (с, 1H).

Пример 22-27: 1-(6-(4-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси)пиридин-3-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,51 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,07 (д, 1H), 7,22-7,31 (м, 4H), 7,50 (т, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,97-8,00 (м, 1H), 8,03 (дд, 1H), 8,14-8,25 (м, 5H), 8,63 (дд, 1H), 8,90 (с, 1H), 9,14 (с, 1H).

Пример 22-28: 1-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 96% (время удержания: 0,87 минут);

МАССА (ESI, положит.): 602 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,65 (с, 3H), 4,01 (с, 3H), 6,45 (д, 1H), 6,95 (д, 1H), 7,30-7,33 (м, 2H), 7,46-7,52 (м, 2H), 7,62 (д, 1H), 8,07-8,23 (м, 5H), 8,56 (с, 1H), 8,69 (с, 2H), 9,50 (с, 1H).

Пример 22-29: 1-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 0,94 минут);

МАССА (ESI, положит.): 602 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,37 (с, 3H), 4,02 (с, 3H), 6,45 (д, 1H), 6,95 (д, 1H), 7,30-7,35 (м, 2H), 7,49 (дд, 1H), 7,70 (д, 1H), 8,07-8,11 (м, 2H), 8,23-8,25 (м, 2H), 8,28 (д, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,71 (с, 2H), 9,81 (с, 1H), 9,93 (с, 1H).

Пример 22-30: 1-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 96% (время удержания: 0,95 минут);

МАССА (ESI, положит.): 602 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,14 (с, 3H), 4,02 (с, 3H), 6,95 (д, 1H), 7,32 (д, 2H), 7,49 (дд, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,79 (с, 1H), 8,07-8,11 (м, 2H), 8,19-8,24 (м, 3H), 8,57 (д, 1H), 8,71 (с, 2H), 9,84 (с, 1H), 9,98 (с, 1H).

Пример 22-31: 1-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(3-пиридинил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,78 минут);

МАССА (ESI, положит.): 599 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,01 (с, 3H), 6,95 (д, 1H), 7,31 (д, 2H), 7,54-7,57 (м, 2H), 7,76 (дд, 1H), 7,88-7,92 (м, 1H), 8,07-8,10 (м, 2H), 8,20-8,29 (м, 4H), 8,65-8,69 (м, 4H), 9,30 (с, 1H).

Пример 22-32: 1-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,87 минут);

МАССА (ESI, положит.): 536 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32 (с, 3H), 4,02 (с, 3H), 6,95 (д, 1H), 7,29-7,34 (м, 3H), 7,42 (д, 1H), 8,08-8,11 (м, 2H), 8,20-8,25 (м, 2H), 8,28 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,34 (с, 1H).

Пример 22-33: 1-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,97 минут);

МАССА (ESI, положит.): 656 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,01 (с, 3H), 6,93 (д, 1H), 7,12 (с, 1H), 7,31 (д, 2H), 7,58 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 8,07-8,10 (м, 2H), 8,21 (д, 2H), 8,47 (с, 2H), 8,59 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,49 (с, 1H).

Пример 22-34: 1-{2-[4-(6-этоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 0,86 минут);

МАССА (ESI, положит.): 613 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,41 (т, 3H), 4,40 (кв., 2H), 6,92 (д, 1H), 7,28-7,32 (м, 2H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,87-7,91 (м, 1H), 8,05-8,09 (м, 2H), 8,16-8,20 (м, 2H), 8,24 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,64-8,68 (м, 4H), 9,24 (с, 1H).

Пример 22-35: 1-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 0,79 минут);

МАССА (ESI, положит.): 641 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,70 (дд, 2H), 4,95 (т, 2H), 5,62-5,71 (м, 1H), 7,02 (д, 1H), 7,32-7,36 (м, 2H), 7,36-7,59 (м, 3H), 7,87-7,91 (м, 1H), 8,06-8,10 (м, 3H), 8,15 (д, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,65-8,69 (м, 4H), 9,26 (с, 1H).

Пример 22-36: 1-{2-[4-(6-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,76 минут);

МАССА (ESI, положит.): 583 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,59 (с, 3H), 7,19 (д, 1H), 7,29-7,34 (м, 2H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,87-7,91 (м, 1H), 8,09 (д, 1H), 8,16-8,24 (м, 4H), 8,39 (с, 1H), 8,64-8,69 (м, 4H), 9,25 (с, 1H).

Пример 22-37: 1-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-3-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид

TLC: Rf 0,31 (хлороформ:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,70 (дд, 2H), 4,96 (дд, 2H), 5,63-5,71 (м, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,34-7,55 (м, 4H), 8,06-8,13 (м, 3H), 8,15 (д, 1H), 8,53 (дд, 1H), 8,76 (с, 2H), 9,13 (с, 1H), 9,32 (с, 1H).

Пример 22-38: 1-[3'-(2-гидрокси-2-пропанил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]-3-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,94 минут);

МАССА (ESI, положит.): 698 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,45 (с, 6H), 4,70 (дд, 2H), 4,95 (дд, 2H), 5,07 (с, 1H), 5,61-5,72 (м, 1H), 7,02 (д, 1H), 7,29(д, 1H), 7,35(д, 2H), 7,41-7,60 (м, 5H), 8,03-8,19 (м, 5H), 8,34 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,39 (с, 1H).

Пример 22-39: 1-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(1H-пиразол-1-ил)-4-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 98% (время удержания: 0,91 минут);

МАССА (ESI, положит.): 588 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,01 (с, 3H), 6,65-6,66 (м, 1H), 6,95 (д, 1H), 7,32 (д, 2H), 7,75 (д, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,07-8,11 (м, 2H), 8,22 (д, 2H), 8,41-8,44 (м, 2H), 8,71 (с, 2H), 9,57 (с, 1H), 9,98 (с, 1H).

Пример 22-40: 1-[3-(дифторметил)фенил]-3-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,77 минут);

МАССА (ESI, положит.): 504 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,02 (с, 3H), 6,82-7,19 (м, 3H), 7,31-7,35 (м, 2H), 7,42 (т, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,78 (с, 1H), 8,08-8,11 (м, 2H), 8,20-8,25 (м, 2H), 8,74 (с, 2H), 8,92 (с, 1H), 9,17 (с, 1H).

Пример 22-41: 1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,91 минут);

МАССА (ESI, положит.): 556 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,02 (с, 3H), 6,95 (д, 1H), 7,31-7,36 (м, 2H), 7,40 (дд, 1H), 7,73 (д, 1H), 8,08-8,11 (м, 2H), 8,21-8,25 (м, 2H), 8,57 (д, 1H), 8,76 (с, 2H), 8,79 (с, 1H), 9,72 (с, 1H).

Пример 22-42: 1-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-3-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,87 минут);

МАССА (ESI, положит.): 540 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,02 (с, 3H), 6,95 (д, 1H), 7,31-7,36 (м, 2H), 7,38-7,54 (м, 2H), 8,08-8,11 (м, 2H), 8,20-8,25 (м, 2H), 8,53 (дд, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,10 (д, 1H), 9,31 (с, 1H).

Пример 22-43: 1-(2,5-дихлорфенил)-3-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,89 минут);

МАССА (ESI, положит.): 522 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,02 (с, 3H), 6,95 (д, 1H), 7,11 (дд, 1H), 7,31-7,35 (м, 2H), 7,50 (д, 1H), 8,07-8,10 (м, 2H), 8,20-8,26 (м, 3H), 8,64 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,68 (с, 1H).

Пример 22-44: 1-(2,4-дихлорфенил)-3-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,89 минут);

МАССА (ESI, положит.): 522 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,02 (с, 3H), 6,95 (д, 1H), 7,31-7,35 (м, 2H), 7,39 (дд, 1H), 7,64 (д, 1H), 8,07-8,11 (м, 2H), 8,14 (д, 1H), 8,20-8,25 (м, 2H), 8,58 (с, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,60 (с, 1H).

Пример 22-45: 1-(2,5-дифторфенил)-3-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,79 минут);

МАССА (ESI, положит.): 490 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,02 (с, 3H), 6,81-6,90 (м, 1H), 6,95 (д, 1H), 7,26-7,35 (м, 3H), 7,94-8,00 (м, 1H), 8,08-8,12 (м, 2H), 8,20-8,25 (м, 2H), 8,74 (с, 2H), 8,97 (с, 1H), 9,28 (с, 1H).

Пример 22-46: 1-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 0,86 минут);

МАССА (ESI, положит.): 603 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,38 (с, 3H), 4,01 (с, 3H), 6,95 (д, 1H), 7,30-7,34 (м, 2H), 7,59 (дд, 1H), 7,70 (д, 1H), 8,07-8,10 (м, 2H), 8,20-8,24 (м, 2H), 8,39 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,69 (с, 2H), 8,76 (с, 1H), 9,70 (с, 1H).

Пример 22-47: 1-[5-хлор-2-(1H-пиразол-1-ил)фенил]-3-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,88 минут);

МАССА (ESI, положит.): 554 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,01 (с, 3H), 6,61-6,63 (м, 1H), 6,94 (д, 1H), 7,22 (дд, 1H), 7,30-7,34 (м, 2H), 7,51 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 8,07-8,10 (м, 2H), 8,19-8,24 (м, 2H), 8,26 (д, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,69 (с, 2H), 9,37 (с, 1H), 9,89 (с, 1H).

Пример 22-48: 1-[5-хлор-2-(3-пиридинил)фенил]-3-{2-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 77% (время удержания: 0,75 минут);

МАССА (ESI, положит.): 565 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,02 (с, 3H), 6,95 (д, 1H), 7,22-7,34 (м, 4H), 7,54 (дд, 1H), 7,80-7,85 (м, 1H), 8,07-8,23 (м, 6H), 8,59-8,66 (м, 4H), 9,20 (шир.с, 1H).

Пример 22-49: 1-{6-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-3-пиридинил}-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 98% (время удержания: 0,83 минут);

МАССА (ESI, положит.): 598 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,00 (с, 3H), 6,94 (д, 1H), 7,05 (д, 1H), 7,18-7,23 (м, 2H), 7,45-7,59 (м, 3H), 7,87-7,91 (м, 1H), 8,00 (дд, 1H), 8,06-8,21 (м, 6H), 8,42 (с, 1H), 8,64-8,69 (м, 2H), 9,18 (с, 1H).

Пример 22-50: 1-{6-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-3-пиридинил}-3-[2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,95 минут);

МАССА (ESI, положит.): 587 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,01 (с, 3H), 6,67-6,68 (м, 1H), 6,94 (д, 1H), 7,07 (д, 1H), 7,19-7,24 (м, 2H), 7,50 (дд, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 8,00-8,10 (м, 3H), 8,18-8,21 (м, 3H), 8,40 (д, 1H), 8,59 (с, 1H), 9,56 (с, 1H), 9,83 (с, 1H).

Пример 22-51: 1-{6-[4-(6-метоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-3-пиридинил}-3-{5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 1,01 минут);

МАССА (ESI, положит.): 655 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,01 (с, 3H), 6,94 (д, 1H), 7,07 (д, 1H), 7,13 (д, 1H), 7,19-7,24 (м, 2H), 7,55 (дд, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,99 (дд, 1H), 8,01-8,21 (м, 5H), 8,45-8,52 (м, 3H), 9,40 (с,1H).

Пример 22-52: 1-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,84 минут);

МАССА (ESI, положит.): 564 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,68-4,72 (м, 2H), 4,93-4,98 (м, 2H), 5,63-5,72 (м, 1H), 7,02 (д, 1H), 7,31-7,40 (м, 3H), 7,51 (т, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,96-8,00 (м, 1H), 8,07-8,17 (м, 4H), 8,74 (с, 2H), 9,00 (с, 1H), 9,32 (с, 1H).

Пример 22-53: 1-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-3-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,90 минут);

МАССА (ESI, положит.): 598 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,68-4,73 (м, 2H), 4,93-4,99 (м, 2H), 5,63-5,72 (м, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,35-7,43 (м, 3H), 7,73 (д, 1H), 8,07-8,17 (м, 4H), 8,57 (д, 1H), 8,76 (с, 2H), 8,80 (с, 1H), 9,73 (с, 1H).

Пример 22-54: 1-[2-метил-5-(трифторметил)фенил]-3-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,86 минут);

МАССА (ESI, положит.): 578 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,32 (с, 3H), 4,67-4,74 (м, 2H), 4,93-4,99 (м, 2H), 5,63-5,71 (м, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,27-7,45 (м, 4H), 8,07-8,18 (м, 4H), 8,27-8,30 (м, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,76 (с, 2H), 9,35 (с, 1H).

Пример 22-55: 1-(2,4-дихлорфенил)-3-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,87 минут);

МАССА (ESI, положит.): 564 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,67-4,74 (м, 2H), 4,92-5,00 (м, 2H), 5,63-5,72 (м, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,34-7,43 (м, 3H), 7,64 (дд, 1H), 8,06-8,19 (м, 5H), 8,59 (с, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,61 (с, 1H).

Пример 22-56: 1-(5-хлор-2-метилфенил)-3-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,84 минут);

МАССА (ESI, положит.): 544 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,22 (с, 3H), 4,70 (дд, 2H), 4,96 (дд, 2H), 5,63-5,72 (м, 1H), 6,98-7,05 (м, 2H), 7,20 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,98 (д, 1H), 8,05-8,19 (м, 4H), 8,27 (с, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,31 (с, 1H).

Пример 22-57: 1-(2,5-дифторфенил)-3-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 0,81 минут);

МАССА (ESI, положит.): 532 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,70 (дд, 2H), 4,96 (дд, 2H), 5,62-5,72 (м, 1H), 6,81-6,92 (м, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,23-7,32 (м, 1H), 7,38 (д, 2H), 7,93-8,01 (м, 1H), 8,04-8,19 (м, 4H), 8,75 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 9,29 (с, 1H).

Пример 22-58: 1-[5-метил-2-(метилсульфонил)фенил]-3-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,77 минут);

МАССА (ESI, положит.): 588 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 2,37 (с, 3H), 3,24 (с, 3H), 4,71 (дд, 2H), 4,96 (дд, 2H), 5,62-5,72 (м, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,73 (д, 1H), 7,99 (с, 1H), 8,05-8,20 (м, 4H), 8,73 (с, 1H), 8,77 (с, 2H), 10,13 (с, 1H).

Пример 22-59: 1-[5-хлор-2-(метилсульфонил)фенил]-3-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,83 минут);

МАССА (ESI, положит.): 608 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,32 (с, 3H), 4,70 (дд, 2H), 4,95 (дд, 2H), 5,63-5,71 (м, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,23-7,31 (м, 3H), 7,85 (д, 1H), 8,03-8,19 (м, 4H), 8,33 (д, 1H), 8,77 (с, 2H), 8,88 (с, 1H), 10,14 (с, 1H).

Пример 22-60: 1-[5-фтор-2-(метилсульфонил)фенил]-3-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 0,79 минут);

МАССА (ESI, положит.): 592 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,32 (с, 3H), 4,71 (дд, 2H), 4,96 (дд, 2H), 5,62-5,72 (м, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,20-7,30 (м, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,92 (дд, 1H), 8,03-8,20 (м, 5H), 8,76 (с, 2H), 8,95 (с, 1H), 10,30 (с, 1H).

Пример 22-61: 1-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]-3-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 98% (время удержания: 0,87 минут);

МАССА (ESI, положит.): 642 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,39 (с, 3H), 4,70 (дд, 2H), 4,95 (дд, 2H), 5,62-5,73 (м, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,64 (д, 1H), 8,03-8,20 (м, 5H), 8,63 (с, 1H), 8,77 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 10,32 (с, 1H).

Пример 22-62: 1-[2-(метилсульфонил)фенил]-3-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 93% (время удержания: 0,73 минут);

МАССА (ESI, положит.): 574 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,28 (с, 3H), 4,70 (дд, 2H), 4,96 (дд, 2H), 5,62-5,73 (м, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,25-7,33 (м, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,62-7,72 (м, 1H), 7,85 (дд, 1H), 8,04-8,20 (м, 5H), 8,77 (с, 3H), 10,14 (с, 1H).

Пример 22-63: 2-[({2-[4-(6-этоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамоил)амино]-N,N-диметил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,99 минут);

МАССА (ESI, положит.): 643 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,41 (т, 3H), 2,76 (с, 6H), 4,42 (кв., 2H), 6,92 (д, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,60 (дд, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,05-8,10 (м, 2H), 8,20 (д, 2H), 8,61 (с, 1H), 8,75 (с, 2H), 8,99 (с, 1H), 10,31 (с, 1H).

Пример 22-64: 1-{2-[4-(6-этоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,94 минут);

МАССА (ESI, положит.): 614 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,41 (т, 3H), 3,38 (с, 3H), 4,42 (кв., 2H), 6,93 (д, 1H), 7,33 (д, 2H), 7,64 (д, 1H), 8,03-8,26 (м, 3H), 8,20 (д, 2H), 8,63 (с, 1H), 8,76 (с, 2H), 8,97 (с, 1H), 10,31 (с, 1H).

Пример 22-65: 1-[5-хлор-2-(метилсульфонил)фенил]-3-{2-[4-(6-этоксиимидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 100% (время удержания: 0,91 минут);

МАССА (ESI, положит.): 580 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,43 (т, 3H), 3,32 (с, 3H), 4,45 (кв., 2H), 7,26 (д, 1H), 7,35-7,41 (м, 3H), 7,85 (д, 1H), 8,18 (д, 2H), 8,27 (д, 1H), 8,33 (д, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,77 (с, 2H), 8,89 (с, 1H), 10,33 (с, 1H).

Пример 22-66: 1-[3'-(гидроксиметил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]-3-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 1,07 минут);

МАССА (ESI, положит.): 670 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 4,58 (д, 2H), 4,70 (дд, 2H), 4,95 (дд, 2H), 5,29 (т, 1H), 5,67 (квинт., 1H), 7,03 (д, 1H), 7,27-7,56 (м, 8H), 8,04-8,15 (м, 4H), 8,15 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,68 (с, 2H), 9,43 (с, 1H).

Пример 22-67: 1-[3'-(1-гидроксиэтил)-4-(трифторметил)-2-бифенилил]-3-(2-{4-[6-(3-оксетанилокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамид

Чистота (LC-MS/ELSD): 99% (время удержания: 0,94 минут);

МАССА (ESI, положит.): 684 (M + H)⁺;

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,36 (д, 3H), 4,70 (дд, 2H), 4,76-4,83 (м, 1H), 4,95 (дд, 2H), 5,21 (д, 1H), 5,67 (квинт., 1H), 7,02 (д, 1H), 7,27-7,56 (м, 8H), 8,03-8,13 (м, 4H), 8,15 (д, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,67 (с, 2H), 9,41 (с, 1H).

Пример 23

Сходную последовательность действий как в примере 7 проводили с соответствующим аминовым соединением, полученным с соответствующим бициклическим гетероциклическим соединением вместо примера 19, полученного с 5-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидином, и соединением, полученным в примере 3, или соответствующим карбаматным или изоцианатным соединением вместо соединения, полученного в примере 3, с получением соединений по настоящему изобретению с указанными ниже физическими характеристиками.

Пример 23-1: 1-(2-(4-(6-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,52 (этилацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 3,81 (с, 3H), 7,10 (дд, 1H), 7,30-7,37 (м, 3H), 7,52 (т, 1H), 7,54-7,65 (м, 2H), 7,71 (с, 1H), 7,73-7,77 (м, 2H), 7,98-8,03 (м, 2H), 8,75 (с, 2H), 9,00 (с, 1H), 9,32 (с, 1H).

Пример 23-2: 1-(2-(4-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,26 (хлороформ:метанол=19:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 1,48 (с, 6H), 5,30 (с, 1H), 7,30-7,43 (м, 4H), 7,49-7,74 (м, 6H), 7,95-7,99 (м, 1H), 8,50-8,53 (м, 1H), 8,75 (с, 2H), 9,00 (с, 1H), 9,32 (с, 1H).

Пример 23-3: 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид

TLC: Rf 0,59 (этилацетат:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,67 (т, 1H), 6,96 (т, 1H), 7,27-7,37 (м, 3H), 7,51 (д, 1H), 7,64-7,77 (м, 5H), 7,95 (с, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,55-8,58 (м, 2H), 8,71 (с, 2H), 9,70 (с, 1H), 9,97 (с, 1H).

Пример 23-4: 1-(2-(4-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,27 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,95-7,00 (м, 1H), 7,27-7,36 (м, 3H), 7,48-7,60 (м, 3H), 7,64-7,72 (м, 3H), 7,77 (с, 1H), 7,88 (дт, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,65-8,69 (м, 4H), 9,25 (с, 1H).

Пример 23-5: 1-(2-(4-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,46 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,95-7,05 (м, 1H), 7,28-7,38 (м, 4H), 7,52 (т, 1H), 7,60-7,74 (м, 4H), 7,78 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,74 (с, 2H), 9,02 (с, 1H), 9,34 (с, 1H).

Пример 23-6: 1-(2-(4-(имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-фенил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)карбамид

TLC: Rf 0,29 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,95-7,01 (м, 1H), 7,27-7,37 (м, 3H), 7,54-7,78 (м, 9H), 8,43 (с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,70 (с, 2H), 8,73 (с, 1H), 8,76 (д, 1H), 9,48 (с, 1H).

Пример 23-7: 1-(2-(4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,23 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,49 (д, 1H), 7,26 (д, 2H), 7,47-7,58 (м, 4H), 7,73 (д, 2H), 7,90 (д, 1H), 8,19-8,25 (м, 2H), 8,39 (с, 1H), 8,49-8,51 (м, 1H), 8,65-8,68 (м, 4H), 9,24 (с, 1H), 11,7 (с, 1H).

Пример 23-8: 1-(2-(4-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,60 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,49-6,50 (м, 1H), 7,26-7,36 (м, 3H), 7,46-7,54 (м, 2H), 7,62 (д, 1H), 7,74 (д, 2H), 7,97 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,50-8,53 (м, 1H), 8,73 (с, 2H), 8,98 (с, 1H), 9,31 (с, 1H), 11,7 (с, 1H).

Пример 23-9: 1-(2-(4-(6-амино-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,35 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,19 (с, 2H), 6,20-6,24 (м, 1H), 6,99 (т, 1H), 7,23 (д, 2H), 7,46-7,58 (м, 6H), 7,88-7,92 (м, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,63-8,68 (м, 4H), 9,23 (с, 1H), 10,9 (с, 1H).

Пример 23-10: 1-(2-(4-(имидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,34 (дихлорметан:метанол=9:1);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,38 (д, 2H), 7,46-7,59 (м, 3H), 7,78 (д, 2H), 7,85-7,91 (м, 1H), 7,92 (д, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,58-8,69 (м, 5H), 9,13 (д, 1H), 9,25 (с, 1H).

Пример 23-11: 1-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,29 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 6,94 (т, 1H), 7,74-7,35 (м, 3H), 7,46-7,58 (м, 3H), 7,71 (д, 2H), 7,89 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,36-8,38 (м, 2H), 8,64-8,74 (м, 5H), 9,22 (с, 1H).

Пример 23-12: 1-(2-(4-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид

TLC: Rf 0,23 (этилацетат);

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 7,29 (д, 2H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,79 (д, 2H), 7,87-7,93 (м, 1H), 8,18-8,21 (м, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,64-8,68 (м, 4H), 8,83 (д, 1H), 9,23 (с, 1H), 13,7 (с, 1H).

Примеры фармакологических экспериментов:

Пример фармакологического эксперимента 1: Измерение ингибирующей TrkA киназу активности с использованием экспрессирующих TrkA человека клеток

Ингибирующую киназу TrkA активность в клеточных системах измеряли с использованием клеток CHO-K1, экспрессирующих TrkA человека и NFAT-bla (клетки CellSenser™ TrkA-NFAT-bla CHO-K1, Invitrogen).

За сутки до анализа клетки CellSenser™ TrkA-NFAT-bla CHO-K1 суспендировали в среде для анализа (среда с уменьшенным количеством сыворотки Opti-MEM1 Reduced Serum Medium (Invitrogen), содержащей 0,5% диализированной эмбриональной телячьей сыворотки (Invitrogen), 0,1 мМ заменимых аминокислот (Invitrogen), 1 мМ пируват натрия (Invitrogen) и антибиотики (100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина (Invitrogen))) и высевали с плотностью 2,4×10⁴ клетки/40 мкл/лунку в 96-луночный планшет с прозрачным дном (Corning, каталожный №3882). В некоторые лунки добавляли только среду для анализа по 40 мкл/лунку (без клеток). В сутки анализа в 96-луночный планшет (Costar, каталожный №3363) добавляли 10 мМ соединения по настоящему изобретению (раствор DMSO) и серийно разбавляли DMSO в геометрическом отношении 3. Серийные разведения разбавляли средой для анализа в 100 раз с получением раствора соединения по настоящему изобретению с 10-кратной концентрацией (концентрация DMSO: 1%). В планшет, в который высевали клетки, добавляли соединение по настоящему изобретению по 5 мкл/лунку и планшет инкубировали в CO₂-инкубаторе с 5% CO₂, 95% воздуха при 37°C в течение 30 минут. Для контроля и в качестве пустого образца вместо раствора соединения по настоящему изобретению добавляли среду для анализа, содержащую 1% DMSO, по 5 мкл/лунку. Затем в планшет по 5 мкл/лунку добавляли среду для анализа, содержащую NGF (2.5s мыши, Natural, Invitrogen) (конечная концентрация NGF: 50 нг/мл), и планшет инкубировали в CO₂-инкубаторе с 5% CO₂, 95% воздуха при 37°C в течение 5 часов. Для группы с пустыми образцами вместо NGF добавляли среду для анализа по 5 мкл/лунку. В планшет добавляли репортерный реагент для детекции в анализе (10 мкл/лунку), и затем этот планшет инкубировали в темноте при комнатной температуре в течение 120 минут. Репортерный реагент для детекции в анализе получали из набора LiveBLAzer™-FRET B/G Loading Kit (Invitrogen). Лунки облучали излучением возбуждения 405 нм на Analyst GT (Molecular Devices Japan, K.K.) и измеряли интенсивности флуоресценции при 460 нм и 530 нм. Отношение резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) у каждой лунки рассчитывали по следующему уравнению 1:

[Ур. 1]

Отношение TR-FRET=(A_460X - A_460F)/(A_530X - A_530F)

где:

A_460X: интенсивность флуоресценции при 460 нм соединения по настоящему изобретению, контроля или пустого образца;

A_460F: интенсивность флуоресценции при 460 нм без клеток;

A_530X: интенсивность флуоресценции при 530 нм соединения по настоящему изобретению, контроля или пустого образца; и

A_530F: интенсивность флуоресценции при 530 нм без клеток.

Степень ингибирования TR-FRET (%) соединения по настоящему изобретению рассчитывали по следующему уравнению 2:

[Ур. 2]

Степень ингибирования (%)={1-(A_X-A_B)/(A_C-A_B)}×100

где A_X: отношение TR-FRET когда добавляют соединение по настоящему изобретению;

A_B: TR-FRET пустого образца; и

A_C: TR-FRET контроля.

Значение IC₅₀ для соединения по настоящему изобретению рассчитывали на основе кривой ингибирования на основе степени ингибирования соединения по настоящему изобретению при соответствующих концентрациях.

В результате выявлено, что значения IC₅₀ соединений по настоящему изобретению составляют 0,5 мкМ или менее, и они обладают ингибирующей TrkA активностью. Значения IC₅₀ некоторых из соединений по настоящему изобретению представлены в приведенных ниже таблицах 1 или 2.

Таблица 1 Пример Ингибирующая TrkA активность (IC₅₀; мкМ) 7 0,001 8-1 0,001 8-2 0,002 8-4 0,001 9-1 0,003 9-2 0,001 11 0,001 13-1 0,002 14-5 0,001 14-6 0,001 15-4 0,001 15-5 0,003 15-6 0,002 15-52 0,004 15-55 0,004 15-58 0,002 15-63 0,002 15-71 0,002 15-77 0,002 15-87 0,001 15-96 0,0004 15-98 0,0008 15-104 0,0005 15-105 0,004 Таблица 2 Пример Ингибирующая TrkA активность (IC₅₀; мкМ) 21-1 0,001 21-2 0,001 21-9 0,001

21-13 0,001 21-37 0,001 21-51 0,001 21-65 0,0007 21-67 0,004 21-70 0,002 21-73 0,003 21-75 0,004 22-8 0,001 22-9 0,001 22-34 0,001 23-3 0,001 23-7 0,002 23-10 0,001 23-11 0,001 23-12 0,001

Пример фармакологического эксперимента 2: Тест ингибирования ферментативной активности киназ, отличных от Trk (эксперимент в отношении селективности)

Тестируемое вещество (соединение по настоящему изобретению) растворяли в диметилсульфоксиде с получением 100-кратной концентрации тестируемой концентрации, 3 мкМ. Раствор дополнительно разбавляли в 25 раз буфером для анализа (20 мМ HEPES, 0,01% Triton X-100, 2 мМ DTT, pH 7,5) с получением раствора тестируемого вещества. Сходным образом получали раствор вещества положительного контроля с веществом положительного контроля.

Раствор с 4-кратной концентрацией (5 мкл) тестируемого вещества, полученный в буфере для анализа, 5 мкл раствора с 4-кратной концентрацией субстрата/АТФ/металла (Mg) и 10 мкл раствора с 2-кратной концентрация киназы смешивали в лунке полипропиленового 384-луночного планшета и оставляли для реакции при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию останавливали, добавляя 60 мкл терминирующего буфера (QuickScout Screening Assist MSA; Carna Biosciences). Пептид-субстрат и фосфорилированный пептид в реакционном растворе разделяли и количественно определяли. Киназную реакцию оценивали по отношению продуктов(P/(P+S)), рассчитываемому на основании высоты (S) пика пептида-субстрата и высоты (P) пика фосфорилированного пептида. Другими киназами, используемыми в экспериментах по киназной селективности, являлись, например, b-Raf и KDR. В приведенной ниже таблице 3 указаны субстраты, концентрации субстратов, концентрации АТФ и вещества положительного контроля, используемые в соответствующих тестах ингибирования ферментативной активности киназ.

Таблица 3 Киназа Субстрат АТФ (мкМ) Положительный контроль Название (нМ) b-Raf MAP2K1 1 1000 ZM336372 KDR CSKtide 1000 75 Стауроспорин

Степень ингибирования рассчитывали на основании средней интенсивности сигнала в тестовых лунках, содержащих соответствующие тестируемые вещества при условии, что средняя интенсивность сигнала в контрольных лунках, содержащих все компоненты реакции, представляла собой 0% ингибирования, а средняя интенсивность сигнала фоновых лунок (без добавления фермента) представляла собой 100% ингибирования. В результате соединения по настоящему изобретению в концентрации 3 мкМ обладали степенями ингибирования киназ, как представлено в приведенной ниже таблице 4.

Таблица 4 Пример Степень ингибирования (%) b-Raf KDR 7 40 0 8-1 6,5 0 8-2 21 0 13-1 33 7,5 14-5 13 0 14-6 45 1,7

15-4 0 0 15-6 37 0 15-52 20 0 15-55 30 0 15-58 30 0 15-63 43 0 15-71 40 0 15-77 32 0 15-87 34 0 15-96 22 2 15-98 23 8 15-104 53 18 15-105 26 0 21-1 36 1,5 21-2 30 1 21-37 50 16 21-51 49 9 21-65 58 19 21-67 19 0 21-70 19 0 21-73 21 0 21-75 41 0 22-34 56 19

На основании этого результата продемонстрировано, что соединения по настоящему изобретению демонстрируют низкое ингибирование киназ, отличных от TrkA, например, b-Raf и KDR, демонстрируя сильное ингибирование TrkA. Другими словами, ингибирование TrkA соединениями по настоящему изобретению по результатам фармакологического примера 1 является таким сильным как IC₅₀ 0,5 мкМ или менее, при этом соединения по настоящему изобретению по результатам фармакологического примера 2 ингибируют киназы, отличные от TrkA, только от 0% до приблизительно 58% даже при концентрации 3 мкМ. Таким образом, продемонстрировано, что соединения по настоящему изобретению обладают высокой селективностью в отношении ингибирования TrkA и обладают превосходной селективностью в отношении киназ.

Пример фармакологического эксперимента 3: Ингибирование индуцированной NGF крысы сосудистой гиперпроницаемости

Ингибирую TrkA активность соединения по настоящему изобретению оценивали in vivo. Соединение по настоящему изобретению, растворенное в среде, перорально вводили (вводимый объем: 5 мл/кг) самцам крыс CD(SD)IGS (возраст 7-9-недель, Charles River laboratories Japan, Inc.) с обритой спиной. Контрольной и нормальной группам перорально вводили среду (вводимый объем: 5 мл/кг). Через 6, 12 или 14 часов после введения, внутрикожно в 3 участка на спине животных под галотановой анестезией вводили (доза: 50 мкл/участок) раствор 3 мкг/мл NGF (2.5s мыши, Natural, Invitrogen), полученный в содержащем 0,1% BSA (Sigma-Aldrich) физиологическом растворе. Для нормальной группы в 3 участка на спине внутрикожно вводили содержащий 0,1% BSA физиологический раствор (доза; 50 мкл/участок). Непосредственно после внутрикожного введения, внутривенно через хвост вводили 1% синий Эванса (Tokyo Chemical Industriy Co., Ltd.) (вводимый объем: 3 мл/кг). Через 10 минут после введения животных умерщвляли посредством кровопускания посредством разреза брюшной аорты. Участки внутрикожного введения на спине (3 участка) вырезали и образцы кожи соответственно переносили в лунки 48-луночного планшета (Asahi Glass Co., Ltd.). В планшет добавляли формамид (0,8 мл/лунку) и планшет герметизировали и инкубировали в течение ночи при 60°C. Экстракционный раствор формамида (200 мкл) переносили в 96-луночный планшет и измеряли оптическую плотность (длина волны: 620 нм) синего Эванса, экстрагированного в формамид, на микропланшетном спектрофотометре для измерения оптической плотности (SpectraMAX 190, Molecular Devices Japan, K.K.). Одновременно измеряли оптическую плотность стандартных образцов синего Эванса, растворенного в формамиде (0, 0,78, 1,56, 3,13, 6,25, 12,5, 25 и 50 мкг/мл), (длина волны: 620 нм) для построения калибровочной кривой. На основе калибровочной кривой и оптической плотности образцов, рассчитывали концентрации синего Эванса в образцах. Концентрации синего Эванса для трех образцов кожи, полученных у одного животного усредняли с получением значения для животного. Степень ингибирования индуцированной NGF крысы сосудистой гиперпроницаемости соединения по настоящему изобретению рассчитывали по следующему уравнению:

[Ур. 3]

Степень ингибирования (%)={1-(A_X-A_N)/(A_C-A_N)}×100

где A_X: концентрация синего Эванса тестируемого соединения (среднее значение для 3 образцов от одного животного);

A_N: концентрация синего Эванса нормальной группы (среднее значение для 3 образцов от одного животного);

A_C: концентрация синего Эванса контрольной группы (среднее значение для 3 образцов от одного животного).

В результате степень ингибирования индуцированной NGF крысы сосудистой гиперпроницаемости соединения по настоящему изобретению (3 мг/кг; 6 часов после введения) составляла приблизительно 70%, и выявлено, что соединения по настоящему изобретению сильно ингибируют сосудистую гиперпроницаемость даже после длительного периода времени.

Например, степень ингибирования индуцированной NGF крысы сосудистой гиперпроницаемости некоторых из соединений по настоящему изобретению (1 мг/кг; 14 или 12 часов после введения) являлась такой, как представлено в приведенных ниже таблицах 5 и 6.

Таблица 5 Пример Степень ингибирования сосудистой гиперпроницаемости (%)
(время после введения (час)) 7 97% (14 час) 8-1 94% (14 час) 8-2 100% (14 час) 8-4 96% (14 час) 9-1 86% (14 час)

9-2 100% (14 час) 11 100% (14 час) 13-1 100% (14 час) 14-5 93% (14 час) 14-6 78% (12 час) 15-4 100% (14 час) 15-5 92% (14 час) 15-6 95% (14 час) 15-52 96% (14 час) 15-55 94% (14 час) 15-58 100% (14 час) 15-63 99% (14 час) 15-71 100% (14 час) 15-77 100% (14 час) 15-87 86% (14 час) 15-96 90% (14 час) 15-98 80% (14 час) 15-104 100% (14 час) 15-105 100% (14 час) Таблица 6 Пример Степень ингибирования сосудистой гиперпроницаемости (%)
(время после введения (час)) 21-1 87% (14 час) 21-2 100% (14 час) 21-9 100% (14 час) 21-13 100% (12 час) 21-37 98% (14 час) 21-51 95% (14 час) 21-65 92% (14 час) 21-67 90% (14 час) 21-70 100% (14 час) 21-73 92% (14 час)

21-75 100% (14 час) 22-8 100% (14 час) 22-9 100% (14 час) 22-34 91% (14 час)

Пример фармакологического эксперимента 4: Анальгезирующее действие в моделях с индукцией монойодоацетатом натрия на крысах

С использованием модельных крыс с индукцией монойодоацетатом натрия (далее в настоящем документе сокращаемом как MIA) (Sigma-Aldrich Japan), соединения по настоящему изобретению оценивали на их анальгезирующее действие.

(1) Получение модели с индукцией MIA на крысах

После анестезии изофлураном, у крыс сбривали шерсть вокруг коленного сустава на правых задних конечностях и в коленный сустав правой задней конечности вводили 25 мкл раствор 120 мг/мл MIA с использованием шприца (BD Lo-Dose, Beckton Dickinson Japan) с иглой 29 калибра. Нормальной контрольной группе вводили 25 мкл физиологического раствора.

(2) Организация и разбиение на группы

Включаемыми группами были нормальная контрольная группа, группа контроля заболевания, группа, получающая тестируемое вещество, и группа, получающая трамадол или морфин. За исключением нормальной контрольной группы, крыс группировали так, чтобы доля весовой нагрузки на правую заднюю конечность (измерение доли описано ниже в настоящем документе) модельных крыс через 14 суток после индукции MIA, полученных способом, как описано в выше (1), было равным у всех групп.

(3) Введение тестируемого вещества, трамадола или морфина

Соединения по настоящему изобретению, которые представляют собой тестируемые вещества, соответственно растворяли в Wellsolve (Celeste Corporation) с получением растворов с концентрациями 0,1, 0,3 и 1 мг/мл. Полученные 0,1, 0,3 или 1 мг/мл растворы разбавляли в 5 раз дистиллированной водой с получением 0,02, 0,06 или 0,2 мг/мл растворов (конечная концентрация Wellsolve: 20%). Лекарственное средство положительного контроля, трамадол, растворяли в физиологическом растворе с получением раствора 2 мг/мл. Альтернативно, лекарственное средство положительного контроля, морфин, растворяли в физиологическом растворе с получением раствора 0,6 мг/мл. Начиная с суток 14 до суток 23 после индукции с использованием MIA, группе, получающей тестируемое вещество, дважды в сутки в течение 10 суток перорально вводили раствор тестируемого вещества (0,1, 0,3 или 1 мг/кг). На сутки 24 после индукции с использованием MIA за 3 часа до измерения доли весовой нагрузки на правую заднюю конечность дополнительно перорально вводили раствор тестируемого вещества, а за 1 час до измерения подкожно вводили физиологический раствор. Группе, получающей трамадол, или группе, получающей морфин, начиная с суток 14 до суток 23 после индукции с использованием MIA, дважды в сутки в течение 10 суток перорально вводили 20% Wellsolve. На сутки 24 после индукции с использованием MIA за 3 часа до измерения доли весовой нагрузки на правую заднюю конечность дополнительно перорально вводили 20% Wellsolve, а за 1 час до измерения подкожно вводили раствор трамадола (10 мг/кг) или раствор морфина (3 мг/кг). Нормальной контрольной группе и группе контроля заболевания вводили 20% Wellsolve дважды в сутки в течение 10 суток, начиная с суток 14 до суток 23 после индукции с использованием MIA. На сутки 24 после индукции с использованием MIA за 3 часа до измерения доли весовой нагрузки на правую заднюю конечность дополнительно перорально вводили 20% Wellsolve, а за 1 час до измерения подкожно вводили физиологический раствор.

(4) Измерение доли весовой нагрузки на правую заднюю конечность

Весовую нагрузку на правую и левую задние конечности измеряли тестером Linton Incapacitance Tester (MJS Technology INC., UK). А именно, крысу переносили в клетку тестера Linton Incapacitance Tester и устанавливали так, чтобы правая и левая задние конечности находились соответственно на каждом из пары гравиметрических датчиков. После подтверждения того, что крыса уравновешивалась в направлении слева направо и вперед и назад, в течение 3 секунд соответственно измеряли весовую нагрузку на левую и правую задние конечности. Измерения для каждой крысы повторяли 3 раза. Для получения стабильных результатов крысам давали привыкнуть к клетке в течение 20 минут или более в сутки в течение 5 или более суток в промежутке между сутками индукции с использованием MIA и сутками 14 после индукции. Дополнительно крысам также давали привыкнуть к клетке непосредственно перед измерением в течение приблизительно 10 минут. Весовую нагрузку на правую и левую задние конечности измеряли перед группировкой на сутки 14 после индукции с использованием MIA и на сутки 24 после индукции для нормальной контрольной группы, группы контроля заболевания, группы, получающей тестируемое вещество (3 часа после введения), группы, получающей трамадол (1 час после введения), и группы, получающей морфин (1 час после введения). На основе средних весовых нагрузок на правую и левую задние конечности, рассчитывали долю весовой нагрузки на правую заднюю конечность относительно весовой нагрузки на обе задние конечности по приведенному ниже уравнению 4. Измерение проводили слепым способом. Процент улучшения для соединений по настоящему изобретению, которые являются тестируемыми веществами, рассчитывали на основе доли весовой нагрузки на правую заднюю конечность в каждой группе на сутки 24 после индукции с использованием MIA по приведенному ниже уравнению 5, таким образом, оценивая анальгезирующее действие тестируемых веществ (соединений по настоящему изобретению).

[Ур. 4]

Доля весовой нагрузки на правую заднюю конечность B (%)={A_R/(A_R+A_L)×100}

где:

A_R: весовая нагрузка на правую заднюю конечность (среднее из трех измерений у одной крысы); и

A_L: весовая нагрузка на левую заднюю конечность (среднее из трех измерений у одной крысы).

[Ур. 5]

Процент улучшения для тестируемого вещества (%)={1-(B_T-B_C)/(B_N-B_C)}×100

где:

B_C: среднее для нормальной контрольной группы;

B_N: среднее для группы контроля заболевания; и

B_T: среднее для группы, получающей тестируемое вещество.

В результате процент улучшения у соединений по настоящему изобретению был эквивалентен или более высоким, чем процент улучшения у трамадола и морфина, которые являются общепринятыми в качестве анальгезирующих средств. Таким образом, выявлено, что анальгезирующее действие соединений по настоящему изобретению было эквивалентно или превосходило анальгезирующее действие трамадола и морфина.

Примеры анальгезирующего действия (процента улучшения) для некоторых из соединений по настоящему изобретению на модели крыс с индукцией MIA представлены в приведенных ниже таблице 7 (результаты, полученные с использованием лекарственного средства положительного контроля трамадола) и таблице 8 (результаты, полученные с использованием лекарственного средства положительного контроля морфина).

Таблица 7 Пример Процент улучшения (%) 7 61 8-1 60 14-5 47 15-6 51 21-9 64 21-13 66 Лекарственное средство положительного контроля Процент улучшения (%) Трамадол 43

Таблица 8 Пример Процент улучшения (%) 14-6 53

15-52 60 15-55 62 15-63 53 15-77 55 15-87 57 15-98 57 15-104 54 21-37 67 21-51 68 21-70 61 21-73 62 Лекарственное средство положительного контроля Процент улучшения (%) Морфин 54

Примеры составов

Приводимые ниже компоненты смешивали и прессовали в таблетки общепринятым способом с получением 10000 таблеток, содержащих 10 мг активного ингредиента на таблетку.

1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид Карбоксиметилцеллюлоза кальция (дезинтегрирующее средство) Стеарат магния (смазочное средство) Микрокристаллическая целлюлоза

Пример состава 2

Приводимые компоненты смешивали общепринятым способом, фильтровали через фильтр для улавливания пыли, помещали в ампулы 5 мл и термически стерилизовали в автоклаве с получением 10000 ампул, содержащих 20 мг активного ингредиента на ампулу.

1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид Маннит Дистиллированная вода

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Соединение по настоящему изобретению обладает ингибирующей Trk активностью и таким образом пригодны для профилактики и/или лечение заболеваний, в которые вовлечен Trk, например, боль, зуд, дисфункция нижних мочевыводящих путей, астма, аллергический ринит, воспалительные заболевание кишечника и болезнь Чагаса.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), в которой цикл Cy₁ представляет собой фенил, циклогексил, пиридинил, пиразолил, триазолил, тиенил, тетрагидрофуранил; цикл Cy₂ представляет собой пиридиновый цикл, пиримидиновый цикл, пиразолопиримидиновый цикл, имидазопиридазиновый цикл, имидазопиридиновый цикл, пирролопиридиновый цикл, имидазопиразиновый цикл или пиразолопиридиновый цикл; R₁ представляет собой галоген; C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (i) галогена и (ii) гидроксигруппы или С_2-6алкинильной группы; фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами R₅ или инданил; 5-6-членный моноциклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами R₅ или дигидробензофуран; -S(O)_m1-R₆; -SO₂NR₇R₈; -OR₁₄; R₅ представляет собой галоген; цианогруппу; или C_1-3-алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (i) галогена, (ii) гидроксигруппы и (iii) оксогруппы; когда присутствуют две группы R₅, группы R₅ независимо могут быть одинаковыми или различными; R₆, R₇, R₈, R₁₄ или R₂₀ соответственно и независимо представляют собой (1) атом водорода или (2) C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную (ii) гидроксигруппой; R₂ представляет собой галоген; C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную (i) галогеном или (ii) гидроксигруппой; C_3-6-циклоалкильную группу; C_1-6-алкоксигруппу; -NR₂₈R₂₉; пирролидинил, азетидинил; или -O-(оксетанил); R₂₈ и R₂₉ соответственно и независимо представляют собой атом водорода или C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную (ii) гидроксигруппой; A₁ и A₂ соответственно и независимо представляют собой =CR₃- или =N-; A₃, A₄, A₅ и A₆ соответственно и независимо представляют собой =CR₄-; R₃ и R₄ соответственно и независимо представляют собой атом водорода; m1 представляет собой целое число от 0 до 2; p представляет собой целое число от 0 до 4; q представляет собой целое число от 0 до 2; r представляет 0; при условии, что когда p, q и r соответственно представляют собой целое число 2 или более, группы R₁, R₂ и R₃ соответственно и независимо могут являться одинаковыми или различными, или к его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении Trk на основе соединения формулы (I). Технический результат: получены новые соединения, которые могут найти свое применение в медицине для лечения боли или рака. 7 и 11 з.п. ф-лы, 8 табл., 23 пр.

1. Соединение, представленное общей формулой (I):

,

где:

цикл Cy₁ представляет собой фенил, циклогексил, пиридинил, пиразолил, триазолил, тиенил, тетрагидрофуранил;

цикл Cy₂ представляет собой пиридиновый цикл, пиримидиновый цикл, пиразолопиримидиновый цикл, имидазопиридазиновый цикл, имидазопиридиновый цикл, пирролопиридиновый цикл, имидазопиразиновый цикл или пиразолопиридиновый цикл;

R₁ представляет собой:

(1) галоген;

(2) C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (i) галогена и (ii) гидроксигруппы или С_2-6алкинильной группы;

(3) фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами R₅ или инданил;

(4) 5-6-членный моноциклический гетероцикл, необязательно замещенный одной или двумя группами R₅ или дигидробензофуран;

(5) -S(O)_m1-R₆;

(6) -SO₂NR₇R₈;

(10) -OR₁₄;

R₅ представляет собой:

(1) галоген;

(9) цианогруппу; или

(11) C_1-3-алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (i) галогена, (ii) гидроксигруппы и (iii) оксогруппы;

когда присутствуют две группы R₅, группы R₅ независимо могут быть одинаковыми или различными;

R₆, R₇, R₈, R₁₄ или R₂₀ соответственно и независимо представляют собой (1) атом водорода или (2) C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную (ii) гидроксигруппой;

R₂ представляет собой:

(1) галоген;

(2) C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную (i) галогеном или (ii) гидроксигруппой;

(3) C_3-6-циклоалкильную группу;

(4) C_1-6-алкоксигруппу;

(5) -NR₂₈R₂₉;

(6) пирролидинил, азетидинил; или

(7) -O-(оксетанил);

R₂₈ и R₂₉ соответственно и независимо представляют собой (1) атом водорода или (2) C_1-6-алкильную группу, необязательно замещенную (ii) гидроксигруппой;

A₁ и A₂ соответственно и независимо представляют собой =CR₃- или =N-;

A₃, A₄, A₅ и A₆ соответственно и независимо представляют собой =CR₄-;

R₃ и R₄ соответственно и независимо представляют собой атом водорода;

m1 представляет собой целое число от 0 до 2;

p представляет собой целое число от 0 до 4;

q представляет собой целое число от 0 до 2;

r представляет 0;

при условии, что, когда p, q и r соответственно представляют собой целое число 2 или более, группы R₁, R₂ и R₃ соответственно и независимо могут являться одинаковыми или различными,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где один из A₁ и A₂ представляет собой =N-, а другой представляет собой =CH- или оба представляют собой =N-, и A₃, A₄, A₅ и A₆ представляют собой =CH-.

3. Соединение по п.1, где общая формула (I) представлена общей формулой (I-i) или общей формулой (I-ii):

,

где R_2-а имеет то же значение, что и R₂; q-a представляет собой целое число от 0 до 3; t представляет собой целое число от 0 до 1; а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в п.1, при условии, что, когда q-a представляет собой целое число 2, группы R_2-a и R₄ соответственно и независимо могут являться одинаковыми или различными.

4. Соединение по п.1, где общая формула (I) представлена общей формулой (I-iii) или общей формулой (I-iv):

,

где R_2-b имеет то же значение, что и R₂; q-b представляет собой целое число от 0 до 2; а другие символы имеют те же значения, что и значения, описанные в пп.1 и 3, при условии, что, когда q-b представляет собой целое число 2, группы R_2-b соответственно и независимо могут являться одинаковыми или различными.

5. Соединение по п.1, где цикл Cy₁ представляет собой бензольный цикл, пиридинильный цикл, пиразолильный цикл, триазолильный цикл, тиенильный цикл.

6. Соединение по п.5, где цикл Cy₁ представляет собой бензольный цикл, пиридиновый цикл или пиразольный цикл.

7. Соединение по п.1, представляющее собой:

(1) 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид;

(2) 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид;

(3) 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(5-(трифторметил)-2-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенил)карбамид;

(4) 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)карбамид;

(5) 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил-3-(6-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиридин-3-ил)карбамид;

(6) 1-(2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил-3-(6-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиридин-3-ил)карбамид;

(7) 1-(6-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиридин-3-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид;

(8) 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид;

(9) 1-(2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид;

(10) 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид;

(11) 1-(2-(1H-пиразол-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)карбамид;

(12) 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)карбамид;

(13) 1-(2-(4-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)карбамид;

(14) 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-{5-(трифторметил)-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид;

(15) 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид;

(16) 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид;

(17) 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид;

(18) 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-{5-хлор-2-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбамид;

(19) 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2,4-бис(трифторметил)фенил]карбамид;

(20) 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид;

(21) 1-{2-[4-(2-амино-5-фтор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид;

(22) 1-(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид;

(23) 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид; или

(24) 2-{[(2-{4-[2-амино-5-(трифторметил)-3-пиридинил]фенокси}-5-пиримидинил)карбамоил]амино}-N,N-диметил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид.

8. Соединение по п.1, представляющее собой:

(1) 1-(2-(4-(5-(азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид;

(2) 1-(2-(4-(5-(азетидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид;

(3) 1-(2-(4-(5-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид;

(4) 1-(2-(4-(пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)карбамид;

(5) 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид;

(6) 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид;

(7) 1-{2-[4-(5-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(3-пиридинил)-5-(трифторметил)фенил]карбамид;

(8) 1-(2-{4-[5-(этиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид;

(9) 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид;

(10) 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[3'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид или

(11) 1-(2-{4-[5-(диметиламино)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]фенокси}-5-пиримидинил)-3-[2'-метил-4-(трифторметил)-2-бифенилил]карбамид.

9. Соединение, представляющее собой 1-(2-(4-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)фенокси)пиримидин-5-ил)-3-(2-(пиридин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)мочевину или его фармацевтически приемлемую соль.

10. Соединение, представляющее собой 1-{2-[4-(2-амино-5-хлор-3-пиридинил)фенокси]-5-пиримидинил}-3-[2-(метилсульфонил)-5-(трифторметил)фенил]мочевину или его фармацевтически приемлемую соль.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении Trk, содержащая соединение, представленное общей формулой (I) по п.1, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Композиция по п.11, представляющая собой профилактическое и/или терапевтическое средство для связанного с Trk заболевания.

13. Композиция по п.11 или 12, где связанное с Trk заболевание представляет собой боль или рак.

14. Композиция по п.13, где боль представляет собой боль при остеоартрите, боль при злокачественных опухолях, хроническую боль в пояснице, боль в пояснице при остеопорозе, боль при переломе кости, боль при ревматоидном артрите, нейропатическую боль, постгерпетическую боль, боль при диабетической нейропатии, фибромиалгию, боль при панкреатите, боль при интерстициальном цистите, боль при эндометриозе, боль при синдроме раздраженного кишечника, мигрень, послеоперационную боль или боль при пульпите.

15. Способ профилактики и/или лечения связанного с Trk заболевания, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I) по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли.

16. Соединение, представленное общей формулой (I) по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль для профилактики и/или лечения связанного с Trk заболевания.

17. Способ ингибирования Trk, включающий введение пациенту эффективного количества соединения, представленного общей формулой (I) по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли.

18. Применение соединения, представленного общей формулой (I) по п.1, или его фармацевтически приемлемой соли для производства профилактического и/или терапевтического средства для связанных с Trk заболеваний.