Стабильная комбинированная фармацевтическая композиция диоксидина и анестетиков Российский патент 2020 года по МПК A61K31/498 A61K31/167 A61K47/00 A61K9/06 A61P31/04 A61P17/02 

Область техники

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает стабильную комбинированную фармацевтическую композицию антибактериального действия в форме мази для лечения мягких тканей, содержащую диоксидин (гидроксиметилхиноксалиндиоксид) и обезболивающий агент в качестве действующих веществ, а так же фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и наполнители.

Уровень техники

Проблема профилактики и лечения послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений, особенно в неотложной хирургии, остается до настоящего времени очень актуальной. Гнойно-воспалительные осложнения послеоперационных ран являются самыми распространенными среди осложнений послеоперационного периода, которые наблюдаются у 2-30% оперированных больных и приводят к их долгосрочному заживлению, увеличению сроков нетрудоспособности и материальных затрат, что свидетельствует о социально-экономической значимости проблемы профилактики инфекционных осложнений и лечения инфицированных ран [Иванова Ю.В. Местное лечение послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений / Ю.В. Иванова, В.К. Логачев // Харкίвська хίрургίчна школа. - 2012. - №3 (54). - С.92-94.].

Значительное место в хирургии занимает проблема борьбы с инфекцией. Хирурги встречаются с инфекцией в двух основных клинических ситуациях: с уже развитыми гнойно-воспалительными заболеваниями (т.н. внегоспитальные инфекционные процессы) и с госпитальными (нозокомиальными) инфекционными осложнениями. По данным отечественных и зарубежных авторов, госпитальные инфекции возникают у 5-17% стационарных больных. Каждый год в России от госпитальной инфекции страдают 6-8% пациентов лечебно-профилактических учреждений, что составляет около 2 миллионов человек. Госпитальная инфекция развивается у 2-30% госпитализированных больных, при этом летальность при различных нозологических формах колеблется от 3,5% до 60,0%, а при генерализованных формах достигает того же уровня, как и в эпоху, когда не было антибиотиков [Хирургические инфекции - проблема военно-полевой хирургии / Е.К. Гуманенко, В.Ф. Лебедев, Т.Н. Суборова и др. // Клин, микробиол. антимикроб. Химиотер. - 2003. - Т. 5. - С.17].

В 2009 г. эксперты ВОЗ признали увеличение резистентности микроорганизмов к антибиотикам одной из главных угроз здоровью населения всей планеты [Особенности эпидемического распространения метициллин-резистентных Staphylococcus aureus в стационарах РФ. Анализ тенденций и возможные пути решения проблемы [Электронный ресурс] / О.А. Дмитренко, И.А. Шилов, В.Г. Лунин, А.Л. Гинцбург // Материалы II Международного конгресса по внутрибольничным инфекциям, Москва, 23-24 ноября 2011 г. - Режим доступа к материалам: http//www.crie.ru/conf/index.html]. Современная раневая инфекция проявляет полирезистентность к антибиотикам у 35-45% пациентов хирургического профиля [Раневая инфекция. Состояние проблемы / А.В. Фролова, А.Н. Косинец, В.К. Окулич // Вестник ВГМУ. - 2014. - Т. 13, №2. - С.62-68.].

Особую угрозу представляет эпидемическое распространение и инфицирование ран метициллин-резистентными штаммами Staphylococcus aureus (MRSA). Заболеваемость, обусловленная MRSA, является социальной, государственной и транснациональной проблемой [Особенности эпидемического распространения метициллин-резистентных Staphylococcus aureus в стационарах РФ. Анализ тенденций и возможные пути решенияпроблемы [Электронный ресурс] / О.А. Дмитренко, И.А. Шилов, В.Г. Лунин, А.Л. Гинцбург // Материалы II Международного конгресса по внутри-больничным инфекциям, Москва, 23-24 ноября 2011 г. - Режим доступа к материалам: http://www.crie.ru/conf/index.html].

Таким образом, борьба с раневой инфекцией становится все более сложной задачей, решение которой требует поиска новых лекарственных средств, в частности, антибактериальных препаратов для местного лечения ран, характеризующихся эффективностью или высокой эффективностью в отношении современных возбудителей нозокомиальной инфекции, в том числе и в отношении полирезистентных микроорганизмов.

Одним из направлений такого научного поиска является рациональное применение для профилактики и местного лечения гнойных ран антисептиков и антимикробных химиотерапевтических веществ [Теория и практика местного лечения гнойных ран / Безуглая Е.П., Белов С.Г., Гунько В.Г. и др. под ред. Б.М. Даценко. - К.: Здоровье, 1995. - 384 с].

Одним из таких веществ является диоксидин, который эффективен в отношении стафилококков (включая некоторые MRSA), стрептококков, менингококков, грамотрицательных бактерий (Е. coli, Proteus spp., К. pneumoniae, S. marcescens, P. aeruginosa, Shigella spp., Salmonella spp., P. multocida, M. tuberculosis). К диоксидину чувствительны многие анаэробы, такие как Clostridium spp., Bacteroides spp. (включая В. fragilis), P. acnes, Lactobacterium spp., Bifidobacterium spp., Veilonella spp., Peptostreptococcus spp., P. niger, а также актиномицеты.

Поскольку к развитию гнойного процесса приводит инфицирование бактериями, лекарственная форма при гнойных ранах должна не только эффективно препятствовать их размножению, но и, что немало важно, уменьшать воспалительный процесс, способствовать выведению экссудата, оказывать обезболивающее и восстанавливающее действие.

В связи с этим существует необходимость разработки комбинированных фармацевтических композиций, удобных для применения и содержащих эффективное антимикробное вещество в сочетании с местным анестетиком, оказывающим обезболивающее действие.

На отечественном фармацевтическом рынке диоксидин представлен как в виде монопрепаратов, так и в виде комбинированных лекарственные средств. В виде монопрепаратов диоксидин выпускается в форме растворов и мазей. В комбинации с другими лекарственными средствами диоксидин выпускается в форме аэрозоля (с тримекаина гидрохлоридом), в форме мази с биеном и в форме раствора в комбинации с изониазидом [Государственный реестр лекарственных средств. - internet-version. - http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx].

Препарат «Диоксизоль» в форме аэрозоля для местного и наружного применения, производства ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко», Россия (рег. номер Р N003859/01 от 31.05.2010) принят за прототип предлагаемого технического решения.

Препарат имеет следующий состав:

Тем не менее, лекарственная форма аэрозоля содержащая диоксидин и тримекаина гидрохлорид, взятая за прототип предлагаемого технического решения, обладает рядом недостатков. Аэрозольная лекарственная форма является более громоздкой и менее удобной для транспортировки и хранения. Кроме того, в составе аэрозолей используются фреоны, в частности хладон 12, который оказывает токсическое действие как при вдыхании паров, так и при попадании на кожные покровы, в том числе на открытые раны, что может вызывать индивидуальную непереносимость у ряда пациентов.

С целью расширения арсенала лекарственных средств, авторами настоящего изобретения была предложена комбинированная фармацевтическая композиция в форме мази для местного применения, содержащая диоксидин в сочетании с обезболивающими агентами (антистетиками), оказывающая эффективное антимикробное, противовоспалительное и обезболивающее действие.

Из предшествующего уровня техники комбинированных фармацевтических композиций антибактериального действия в форме мази для лечения мягких тканей содержащих диоксидин и обезболивающий агент (антистетик) выявить не удалось.

Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала эффективных и удобных к применению антисептических и антимикробных средств отечественного производства.

Техническим результатом изобретения, является создание комбинированной фармацевтической композиции антибактериального действия в форме мази для местного применения, содержащей в качестве комбинированного действующего вещества диоксидин в сочетании с обезболивающими агентами (антистетиками), обладающих выраженным антимикробным действием, а так же стабильных при применении и длительном хранении.

Раскрытие изобретения.

Для решения поставленной задачи и достижения указанного технического результата, необходимо было разработать оригинальные составы комбинированной фармацевтической композиции антибактериального действия в форме мази, в которых:

- содержание диоксидина и анестетика должно составлять от 5 до 15 мг/г и от 10 до 250 мг/г, соответственно;

- состав вспомогательных веществ должен обеспечивать требованиям обычно предъявляемым к лекарственной форме мази.

В соответствии с заявляемым техническим результатом, одним из действующих веществ обеспечивающих антимикробное действие комбинированной фармацевтической композиции, является диоксидин, который входит в их состав в безопасной терапевтической концентрации от 5 до 15 мг/г.

Анестетиками, так же входящими в состав комбинации действующих веществ, могут являться любые вещества, выбранные из группы местных анестетиков, включенные в состав данной фармацевтической композиции в безопасной терапевтически эффективной концентрации от 10 до 250 мг/г. В том числе к ним относятся прокаин, тримекаин, лидокаин, бупивакаин и другие анестетики.

В качестве вспомогательных веществ могут быть использоваться растворители, стабилизаторы, ароматизаторы, эмульгаторы, пенетраторы или любые другие компоненты, обычно применяемые в фармацевтической промышленности.

Для изучения эффективности антимикробного консервирующего действия в препаратах был использован биологический метод, описанный в Европейской Фармакопее (5.1.3) [European Pharmacopoeia. 8^th Edition. European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM). - Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France 2013. - 3655p.] и в статье 34 (ОФС 42-0069-07) «Определение эффективности антимикробных консервантов лекарственных средств» Государственной Фармакопеи Российской Федерации (ГФ РФ XII издания) [Semi-solid preparations for cutaneous application. - European Pharmacopoeia 8 ed. - P. 807.].

По данному изобретению фармацевтическая композиция может быть представлена в форме мази для наружного или местного применения. В соответствии с данным изобретением, препараты могут содержать различные фармацевтически приемлемые носители в качестве компонентов, обычно применяемых в подобных препаратах.

Препараты по данному изобретению могут применяться для лечения гнойных ран в первой фазе (гнойно-некротической) раневого процесса.

Примером наиболее предпочтительного состава для фармацевтической композиции в форме мази, является следующее количество компонентов, мг/г:

*Под загустителем подразумевается смесь типичных для фарм производства веществ (макроголы, парафин, полоксамер, моноглицериды, церезин, цетостеариловый спирт и др.).

Нижеследующий неограничивающий пример конкретного состава приведен с целью иллюстрировать данное изобретение, но не предназначен для ограничения его разумных пределов.

В одном из воплощений вышеуказанной комбинированной фармацевтической композиции, был создан препарат Диоксидин+Тримекаин мазь для наружного применения.

С целью иллюстрации достижения технического результата приведены примеры результатов исследований.

Рациональный выбор количества действующих веществ подтвержден результатами исследований антимикробного действия в зависимости от содержания диоксидина (таблица 1) и результатами изучения обезболивающего действия (тест «tail-flick») в зависимости от содержания тримекаина гидрохлорида (таблица 2).

Нижеследующие неограничивающие примеры конкретных составов комбинированных фармацевтических композиций диоксидина и анестетиков приведены в таблицах 3-5 с целью иллюстрировать данное изобретение, но не предназначены для ограничения его разумных пределов.

Для иллюстрации достижения заявленного технического результата ниже приведены примеры испытаний и исследований состава препарата Диоксидин+Тримекаин мазь для наружного применения.

В соответствии с заявляемым техническим результатом изобретения, фармацевтическая композиция должна обеспечивать стабильность при применении и длительном хранении.

С целью обеспечения высокого качества лекарственных средств и предотвращения размножения в них микроорганизмов в процессе хранения и использования, при оценке эффективности антимикробного консервирующего действия в исследуемых лекарственных средствах авторы настоящего изобретения руководствовались критериями, приведенными в ОФС.1.2.4.0011.15 Государственной Фармакопеи Российской Федерации (ГФ РФ XIII издания) и ЕФ 8.

В соответствии с требованиями ОФС.1.2.4.0011.15 Государственной Фармакопеи Российской Федерации (ГФ РФ XIII издания) и ЕФ 8 в лекарственных средствах для накожного применения (критерий А) логарифм снижения числа жизнеспособных клеток бактерий через 2 суток должен составлять не менее 2, через 7 суток - не менее 3, в дальнейшем число жизнеспособных клеток бактерий не должно увеличиваться. Логарифм снижения числа жизнеспособных клеток грибов через 14 суток должен составлять не менее 2, в дальнейшем число жизнеспособных клеток грибов не должно увеличиваться.

Пример результата одного из экспериментальных исследований приведен в таблице 6.

Так же техническим результатом данного изобретения является выраженное антимикробное действие комбинированной фармацевтической композиции. В качестве иллюстрирующего неограничивающего примера, можно привести результаты сравнительного изучения антимикробной активности разработанного препарата «Диоксидин+Тримекаин, мазь для наружного применения» и референтных препаратов «Офлокаин-Дарница» и «Левомеколь» методом диффузии в агар (таблица 7) в отношении эталонных и некоторых клинических штаммов бактерий и эталонных штаммов грибов.

Данные результаты показали, что препараты «Диоксидин+Тримекаин, мазь для наружного применения» и «Офлокаин-Дарница» проявили высокий уровень антибактериальной активности в отношении подавляющего большинства штаммов, использованных в экспериментальных исследованиях. Мазь «Левомеколь» по степени выраженности антибактериальной активности в целом уступала препаратам «Диоксидин+Тримекаин, мазь для наружного применения» и «Офлокаин-Дарница». Препарат «Диоксидин+Тримекаин, мазь для наружного применения» проявил слабо выраженное антифунгальное действие в отношении Candida albicans, референтные препараты не обладали антифунгальной активностью.

Активность исследуемого препарата «Диоксидин+Тримекаин, мазь для наружного применения» была более выражена в отношении грамотрицательных бактерий (таблица 7), мазь «Левомеколь» была наиболее активна в отношении грамположительных кокков, активность мази «Офлокаин-Дарница» была в равной степени выражена в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Так же, в качестве одного из неограничивающих примеров изготовления заявляемых комбинированных фармацевтических композиций можно привести способ изготовления препарата Диоксидин+Тримекаин мазь для наружного применения, при котором: в реактор загружают воду очищенную, пропиленгликоль, лимонную кислоту моногидрат, диоксидин и тримекаина гидрохлорид. Массу перемешивают до получения прозрачного раствора. Затем в другой реактор загружают пропиленгликоль, макроголы и полоксамер, массу нагревают и перемешивают до получения однородного состояния. Далее основу охлаждают и вакуумируют. В охлажденную основу загружают раствор действующих веществ и перемешивают массу до получения однородного смеси. Полученную мазь профильтровывают и расфасовывают в тубы.

* - Р<0,05 сравнительно с предыдущей концентрацией

Примечания: 1. Препараты наносили однократно в количестве 115÷130 мг/крысу.

2. ПБЧ - порог болевой чувствительности.

3. ПБЧ₀ - порог болевой чувствительности до аппликации препаратов.

4. ОЭ, % - обезболивающий эффект.

5. ОЭ_∑ - суммарный обезболивающий эффект.

6. ¹ - p<0,05 по сравнению с исходным уровнем.

7. ² - p<0,05 по сравнению с образцом №1 (без тримекаина).

8. количество животных в группе - 10.

НО - жизнеспособные клетки тест-микроорганизмов не обнаружены (менее 20 КОЕ/г для Е. coli, менее 25 КОЕ/г для P. aeruginosa, менее 10 КОЕ/г для S. aureus, С.albicans и A. brasiliensis (niger));

НУ - число жизнеспособных клеток тест-микроорганизмов не увеличивается

* - Р<0,05 по сравнению с препаратом «Диоксидин+Тримекаин» с. 180215

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения комбинированной фармацевтической композиции диоксидина, выполненной в форме мази. В реактор загружают воду очищенную, пропиленгликоль, лимонной кислоты моногидрат, диоксидин и тримекаина гидрохлорид, массу перемешивают до получения прозрачного раствора. В другой реактор загружают пропиленгликоль, макроголы и полоксамер, массу основы нагревают и перемешивают до получения однородного состояния, далее основу охлаждают и вакуумируют. Охлажденную основу загружают в раствор действующих веществ и перемешивают массу до получения однородной смеси, которую профильтровывают и расфасовывают в тубы. При этом действующие вещества берут в следующих количествах: диоксидин - от 10 до 15 мг/г и тримекаина гидрохлорид - от 50 до 150 мг/г. Технический результат - получение комбинированной фармацевтической композиции диоксидина в виде мази, являющейся стабильной при применении и длительном хранении за счет того, что активные компоненты находятся в растворенном виде. 7 табл.

Способ получения комбинированной фармацевтической композиции диоксидина, выполненной в форме мази, заключающийся в том, что в реактор загружают воду очищенную, пропиленгликоль, лимонной кислоты моногидрат, диоксидин и тримекаина гидрохлорид, массу перемешивают до получения прозрачного раствора, затем в другой реактор загружают пропиленгликоль, макроголы и полоксамер, массу основы нагревают и перемешивают до получения однородного состояния, далее основу охлаждают и вакуумируют, а охлажденную основу загружают в раствор действующих веществ и перемешивают массу до получения однородной смеси, которую профильтровывают и расфасовывают в тубы, при этом действующие вещества берут в следующих количествах: диоксидин в количестве от 10 до 15 мг/г и тримекаина гидрохлорид в количестве от 50 до 150 мг/г.