СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФАНИЛАМИДА (СТРЕПТОЦИДА) Российский патент 2018 года по МПК C07B63/00 C07C311/39 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения сульфаниламида (стрептоцида).

Известны способы получения сульфаниламида (стрептоцида), по которому осуществляют последовательные операции по получению сульфаниламида (стрептоцида) из формилсульфаниламида его омылением в щелочной среде при обычном или повышенном давлении и при высокой температуре (см. патент №4639 (322356) (дата опубликования описания 28.02.1945, патент №4782 (332102) (дата опубликования описания 31.10.1945, патент №4896 (334613) (дата опубликования описания 28.02.1946, патент №103791 от 26.10.1948 г., патент №4708977/04 (дата опубликования описания 27.04.2000 г., патент №525668 (дата опубликования описания 15.12.1976 г.).

В известных способах синтеза получают продукт, не позволяющий его использовать в фармацевтической промышленности в связи с его несоответствием показателям качества, предъявляемым Государственной Фармакопеей XIII.

Недостатком известных способов является также использование на начальной стадии отсутствующего и не производящегося сырья для получения сульфаниламида (стрептоцида).

Технический результат, на достижение которого направлено изобретение, заключается в повышении качества конечного продукта для получения фармакопейного стрептоцида, отвечающего нормам и требованиям Государственной Фармакопеи XIII издания, который может быть использован в фармацевтической промышленности для изготовления как нестерильных, так и стерильных готовых лекарственных форм, содержащих сульфаниламид (стрептоцид).

Технический результат достигается тем, что в способе получения сульфаниламида (стрептоцида) реакционную массу из водно-спиртового раствора на основе изопропилового спирта с процентным содержанием 75-95% и технического сульфаниламида (стрептоцида) нагревают до температуры 75±10°С с последующей выдержкой, охлаждением до температуры 15±5°С и сушкой при температуре 105±15°С до содержания влаги не более 0,5%.

Для получения технического сульфаниламида (стрептоцида) хлорсульфируют фенилметилуретан, из полученного пара-карбометоксиаминобензолсульфохлорида, путем амидирования получают пара-уретиланбензолсульфамид, который омыляют в водном растворе гидроксида натрия.

Сущность способа получения сульфаниламида (стрептоцида) состоит в следующем.

Стадия получения пара-карбометоксиаминобензолсульфохлорида (пара-уретиланбензолсульфохлорида) формулы

хлорсульфированием фенилметилуретана.

В реактор загружается (1000,0-1400,0) л хлорсульфоновой кислоты и охлаждается до температуры 10±5°С.

Фенилметилуретан в количестве (500,0-600,0) кг предварительно измельчается в дробилке и загружается в реактор. Во время загрузки поддерживается температура реакционной массы (35±10)°С. По окончании загрузки фенилметилуретана реакционная масса нагревается до температуры (45±5)°С и выдерживается при перемешивании в течение (1-2) часов. По окончании выдержки реакционная масса охлаждается до температуры (20±5)°С, при достижении температуры реакционной массы (суспензии) до указанной температуры отбирается проба для определения сульфохлорида, которое должно быть не менее 43% (объемных).

Реакционная масса подвергается разложению водой, при этом температура подаваемой суспензии через нутч-фильтр должна быть в пределах (30±10)°С. Полученная суспензия отжимается, промывается на нутч-фильтре до рН - 6,5÷8,0.

Полученный сульфохлорид передается на стадию получения пара-уретиланбензолсульфамида.

Стадия получения пара-уретиланбензолсульфамида формулы

путем амидирования пара-карбометоксиаминобензолсульфохлорида (пара-уретиланбензолсульфохлорида, суспензия сульфохлорида).

В реактор загружается (800,0-1000,0) л аммиака и сульфохлорид с предыдущей операции в количестве (3000,0-3500,0) л. Загрузка сульфохлорида ведется постепенно в течение (30-90) минут при температуре реакционной массы (25±10)°С. По окончании загрузки суспензии сульфохлорида дается выдержка при перемешивании и температуре (25±10)°С в течение (20-40) минут.

По окончании выдержки отбирается проба реакционной массы для определения щелочной среды, рН среды должен быть (8,0-11,0).

После окончания выдержки отбирается проба реакционной массы на определение конца амидирования - отсутствие непрореагировавшего сульфохлорида, определение содержания карбометоксисульфаниловой кислоты в маточном растворе, количество которой должно быть не более (0,5-1,5)г/100 мл, свободного аммиака, количество которого должно быть (0,5-2,0)г/100 мл.

При положительном анализе реакционная масса охлаждается при перемешивании до температуры (35±10)°С. Затем проводится фильтрация и промывка водой. В реактор загружается промытая паста пара-уретиланбензолсульфамида и (1400,0-1600,0) л воды, реакционная масса перемешивается до образования однородной суспензии. Затем суспензия фильтруется и проводится повторная промывка пасты пара-уретиланбензолсульфамида водой.

После промывки паста пара-уретиланбензолсульфамида направляется в реактор, где с добавлением в нее воды в количестве (1400,0-2100,0) л ведется перемешивание в течение (10-30) минут до образования однородной суспензии.

Полученная суспензия передается на стадию получения технического сульфаниламида (стрептоцида).

Стадия получения сульфаниламида (стрептоцида) технического формулы

омылением пара-уретиланбензолсульфамида в водном растворе гидроксида натрия.

В реактор загружается раствор гидроксида натрия в количестве (550,0-700,0) л. и полученная с предыдущей операции суспензия пара-уретиланбензолсульфамида. Реакционная масса перемешивается до полного растворения пара-уретиланбензолсульфамида. По окончании перемешивания отбирается проба реакционной массы для определения концентрации едкого натра и пара-уретиланбензолсульфамида. Концентрация щелочи в реакционной массе должна быть (10,0-14,0)% (объемных) и содержание пара-уретиланбензолсульфамида должно быть (20-35)% (объемных) в пересчете на сульфаниламид (стрептоцид).

При положительном результате анализа реакционная масса нагревается при перемешивании до температуры (120±15)°С.

Процесс омыления ведется при давлении не выше 300 кПа в течение (4,5-5,5) часов с постоянным перемешиванием. По окончании выдержки реакционная масса охлаждается до температуры (80±10)°С и отбирается проба для определения окончания процесса по растворимости продукта в соляной кислоте.

При положительном результате анализа (отсутствие неомыленного пара-уретиланбензолсульфамида) реакционная масса перемещается в реактор-кристаллизатор, из которого отбирается проба реакционной массы на определение выделения технического стрептоцида (отсутствие натриевой соли сульфаниламида).

При положительном результате анализа для получения однородных по форме кристаллов сульфаниламида (стрептоцида) технического, реакционная масса нагревается до температуры (90±5)°С, при заданной температуре дается выдержка при перемешивании в течение (1,0-2,5) часов. После чего реакционная масса самоохлаждается до температуры (65±5)°С, а затем охлаждается через рубашку реактора до температуры (20±10)°С.

При достижении температуры реакционной массы (20±10)°С отбирается проба на определение содержания «диазотирующих» веществ в маточном растворе.

При содержании «диазотирующих» веществ в маточном растворе менее 2 г/ 100 мл реакционная масса отжимается и промывается на нутч-фильтре от соды. По окончании промывки стрептоцида технического отбирается проба на определение: соды в пасте (не более 1,5%), растворимости продукта в 8% соляной кислоте (полная растворимость), содержание сульфаниламида (стрептоцида) (не менее 85%).

Далее полученная паста сульфаниламида (стрептоцида) технического направляется на стадию получения фармакопейного стрептоцида.

Стадия получения фармакопейного сульфаниламида (стрептоцида) формулы

перекристаллизацией технического сульфаниламида (стрептоцида) в водно-спиртовом растворе.

В реактор загружается водный раствор изопропилового спирта с процентным содержанием спирта (75-95)% и (90,0-110,0) кг сульфаниламида (стрептоцида) технического. Реакционная масса нагревается до температуры (75±10)°С, дается выдержка при этой температуре и перемешивании в течение (10-30) минут.

После окончания выдержки реакционная масса перемещается через друк-фильтр в кристаллизатор. В кристаллизаторе реакционная масса охлаждается до температуры (15±5)°С, после чего перемещается на центрифугу и отжимается.

Из центрифуги отбирается проба пасты сульфаниламида (стрептоцида) для определения содержания хлоридов, сульфатов, влаги, содержание хлоридов должно быть не более 0,02%, сульфатов - не более 0,02%, влаги - не более 20%.

При положительном результате паста сульфаниламида (стрептоцида) фармакопейного передается на стадию сушки.

Сульфаниламид (стрептоцид) сушится при температуре (105±15)°С. Сушка проводится до содержания влаги не более 0,5%.

Получение фармакопейного сульфаниламида (стрептоцида) возможно, минуя стадии синтеза (ТП-1–ТП-3), путем перекристаллизации товарного технического сульфаниламида (стрептоцида) способами, описанными на стадии ТП-4.

При несоответствии сульфаниламида (стрептоцида) фармакопейного по содержанию хлоридов, сульфатов проводится промывка очищенной водой.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения сульфаниламида (стрептоцида), который предназначен для использования в фармацевтической промышленности. Способ получения сульфаниламида (стрептоцида) осуществляется следующим образом: в реактор загружается водный раствор изопропилового спирта с процентным содержанием 75-95% и технический сульфаниламид, затем реакционная масса нагревается до температуры 75±10°С, выдерживается и перемешивается в течение 10-30 минут, далее реакционная масса перемещается через друк-фильтр в кристаллизатор, где охлаждается до температуры 15±5°С, после чего перемещается на центрифугу, отжимается, сушится при температуре 105±15°С до содержания влаги не более 0,5%. Осуществление изобретения позволяет получать стрептоцид фармакопейного качества.

Способ получения сульфаниламида (стрептоцида), который осуществляется следующим образом: в реактор загружается водный раствор изопропилового спирта с процентным содержанием 75-95% и технический сульфаниламид, затем реакционная масса нагревается до температуры 75±10°С, выдерживается и перемешивается в течение 10-30 минут, далее реакционная масса перемещается через друк-фильтр в кристаллизатор, где охлаждается до температуры 15±5°С, после чего перемещается на центрифугу, отжимается, сушится при температуре 105±15°С до содержания влаги не более 0,5%.