2-[6-МЕТИЛ-4-(ТИЕТАН-3-ИЛОКСИ)ПИРИМИДИН-2-ИЛТИО]АЦЕТОГИДРАЗИД МАЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 2018 года по МПК C07D409/12 A61K31/506 A61P31/04 

Предлагаемое изобретение относится к органической химии и медицине, а именно к новому соединению - 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетогидразиду малеиновой кислоты, обладающему противомикробной активностью.

Известны N'-ацилпроизводные на основе 2-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил)ацетогидразидов, содержащих тиетановый и тиетан-1,1-диоксидный цикл [Синтез, строение, противомикробная и противогрибковая активности диацилгидразинов тиетанилпиримидин-2,4(1H,3H)-дионового ряда / С.А. Мещерякова, В.А. Катаев, Д.А. Мунасипова, А.В. Шумадалова, А.К. Булгаков // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2017. - Т. 20, №1. - С. 20-25], N'-[1-(2,5-дигидроксифенил)этилиден]-2-(4-метил-2,6-диоксо-3-тиетан-3-ил-3,6-дигидропиримидин-1(2H)-ил)ацетогидразид [Синтез и противомикробная активность ацетанилидов и ацетилгидразонов тиетанилпиримидин-2,4(1H,3H)-дионового ряда / С.А. Мещерякова, В.А. Катаев, И.Я. Фаттахова, К.В. Николаева, А.К. Булгаков // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т. 49, №9. С. 28-31], обладающие противомикробной активностью.

В качестве прототипа и препарата сравнения взят антибиотик цефтриаксон, применяемый в медицинской практике [Инструкция по медицинскому применению препарата цефтриаксон, рег. номер: ЛП-000538], противомикробная активность которого описана в работах [Лобзин Ю.В. Проблема инфекции в медицине / Ю.В. Лобзин // Казанский медицинский журнал. - 2011. - №5. - С. 707-717; Уварова Ю. Рынок системных антибиотиков / Ю. Уварова // Ремедиум. - 2011. - №6. - С. 56-61].

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, в том числе обладающих противомикробной активностью.

Технический результат - получение биологически активного вещества с высокой противомикробной активностью.

Сущность изобретения: 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетогидразид малеиновой кислоты формулы (I):

обладающий противомикробной активностью.

Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны.

Заявляемое соединение синтезируют следующим образом.

Добавление 2-хлорметилтиирана к этил-2-(6-метил-4-оксо-3,5-дигидропиримидин-2-илтио)ацетату в водном растворе гидроксида калия и последующий гидразинолиз полученного этил-2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетата приводит к образованию гидразида 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]уксусной кислоты [Мещерякова С.А., Шумадалова А.В. // Взаимодействие гидразида 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]уксусной кислоты с N-арилмалеимидами. Башкирский химический журнал. - 2016. - Т. 23, №4. - С. 45-48]. Взаимодействием полученного гидразида 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]уксусной кислоты с малеиновым ангидридом получают 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетогидразид малеиновой кислоты.

Пример 1.

Синтез заявляемого соединения.

0,2 г (0,7 ммоль) гидразида 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]уксусной кислоты растворяют в 8 мл 1,4-диоксана, добавляют 0,14 г (1,4 ммоль) малеинового ангидрида, перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают 1,4-диоксаном, сушат. Получают 0,22 г (82%) 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетогидразида малеиновой кислоты, очищают кристаллизацией из изопропанола. Тпл.=128-129°С.

Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, DMSO-d₆), δ, м.д.: 2,31 (с, 3Н, 6-СН₃); 3,39-3,41 [м, 2Н, S(CH)₂]; 3,51-3,54 [м, 2Н, S(CH)₂]; 3,94 (с, 2Н, SCH₂CO); 5,81-5,88 (м, 1Н, ОСН_тиет); 6,31 (д, 1Н, CH^A, J 12,2 Гц); 6,37 (д, 1Н, CH^B, J 12,2 Гц);6,51 (с, 1Н, 5-Н); 10,55 (уш. с, 2Н, CONH и NH), протоны СООН в обмене.

Спектр ЯМР ¹³С (75,5 МГц, DMSO-d₆), δ, м.д.: 23,08 (6-СН₃); 32,36 (2-SCH₂CO); 34,42 (С^2', С^4'_тиетан); 69,75 (O-С^3'_тиетан); 102,04 (С⁵); 127,34 (НС=); 132,46 (НС=); 162,32 (NHC=O); 165,92 (2-SCH₂CO); 166,72 (СООН); 166,99 (С⁴); 168,61 (С⁶); 168,85 (С²).

Элементный анализ.

Найдено, %: С 43,72; Н 4,23; N 14,56; S 16,67 - C₁₄H₁₆N₄O₅S₂.

Вычислено, %: С 43,74; Н 4,20; N 14,57; S 16,68.

Заявляемое соединение представляет собой желтый кристаллический порошок, нерастворимый в воде, этаноле, растворимый в диметилформамиде, диметилсульфоксиде.

Пример 2.

Оценка противомикробной активности заявляемого соединения.

Противомикробную активность заявляемого соединения изучали методами «диффузии в агар» и десятикратных серийных разведений в мясопептонном бульоне [Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / А.Н. Миронов. - М.: Гриф и К. - 2012. - 944 с].

Готовили раствор заявляемого соединения, содержащий 50 мг исследуемого соединения в одном миллилитре ДМСО, затем разводили мясопептонным бульоном (МПБ) до рабочей концентрации 10 мг/мл. В ряд пробирок с последовательными десятикратно убывающими концентрациями соединения в МПБ вносили тестовые культуры микроорганизмов Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Klebsiella pneunoniae, Citrobacter diversus, Enterobacter aerogenes, Pseudomonas aeruginosa, Serratia abosit. При этом микробная нагрузка составила 2,0×10⁶ КОЕ/мл.

Посевы инкубировали при 37°С в течение 24 часов. Противомикробную активность химических соединений визуально определяли по отсутствию роста культур. В качестве препарата сравнения использован цефтриаксон (таблица). Результаты исследования свидетельствуют о наличии превышающей препарат сравнения противомикробной активности заявляемого соединения.

Изобретение относится к новому соединению - 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетогидразиду малеиновой кислоты формулы I, обладающему противомикробной активностью.

Изобретение расширяет арсенал средств с противомикробной активностью. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

1. 2-[6-Метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетогидразид малеиновой кислоты формулы:

2. Вещество по п. 1, проявляющее противомикробную активность.