Изобретение относится к области органической химии, медицинской химии, к малым молекулам-ингибиторам белка - деубиквитинирующего фермента убиквитин-специфической протеазы 7 (Ubiquitin-specific-processing protease 7, или USP7, или HAUSP), подходящим для применения в лечении онкологических заболеваний и различных иммунологических нарушений.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Большая часть (до 80-90%) внутриклеточного распада белков осуществляется убиквитин-протеасомным путем. Он реализуется как в ядре, так и в цитоплазме эукариотических клеток и играет важную роль в распаде нормальных и аномальных белков. Этот путь является центральным элементом гомеостаза многих белков, в том числе тех, которые необходимы для контроля роста и пролиферации клеток, клеточной дифференцировки, иммунных и воспалительных реакций, апоптоза и метаболической адаптации. Кроме того, он осуществляет «хозяйственные» функции в основном круговороте белков, отвечая за удаление и переработку некорректных, неправильно свернутых, поврежденных, локализованных в несвойственных местах и более ненужных белков.
Убиквитинирование - пост-трансляционная модификация белков, при которой происходит образование изопептидных связей между С-концом убиквитина (специального белка, который состоит из 76 аминокислотных остатков) и остатками лизина молекулы-субстрата либо уже имеющихся убиквитинов, что позволяет наращивать полиубиквитиновые цепочки как линейного, так и разветвленного строения. Было показано, что для запуска процесса деградации белков к нему должно быть присоединено не менее 4 молекул убиквитина. [1]
Процесс убиквитинирования представляет собой ступенчатый процесс, в котором помимо молекулы убиквитина и белка-субстрата участвуют еще три фермента: убиквитинактивирующий фермент Е1, убиквитинконъюгирующий фермент Е2 и убиквитинлигаза Е3. Существуют две изоформы Е1, несколько изоформ Е2 и очень большое количество ферментов Е3 что позволяет осуществлять специфическое для многих тканей и субстратов регулирование этого процесса. [1]
Обратную связь для процесса убиквитинирования реализуют деубиквитинирующие ферменты, удаляя полностью или частично присоединенные к субстрату молекулы убиквитина, тем самым оказывая влияние на его жизненный цикл. [1]
Убиквитин-специфическая протеаза 7 представляет собой деубиквитинирующий фермент семейства убиквитин-специфических протеаз (ubiquitin-specific processing protease), который первоначально был идентифицирован как фермент, взаимодействующий с белками, кодируемыми вирусом простого герпеса, поэтому он также известен, как herpesvirus-associated ubiquitin-specific protease (HAUSP). USP7 деубиквитинирует ряд клеточных мишеней, участвующих в различных процессах, связанных с развитием онкологических и нейродегенеративных заболеваний, иммунологических нарушений, остеопороза, воспалительных, сердечнососудистых, ишемических заболеваний, вирусных и бактериальных инфекций. [1]
USP7 является одним из самых изученных деубиквитинирующих ферментов, к настоящему времени известно более 70 субстратов таких, как р53, MDM2, MDMX, PTEN, FOXO4, Tip60, Foxp3, PD-L1 и другие. [1, 2] Многочисленными научными коллективами были полученные данные, характеризующие фермент USP7, как многообещающую мишень для ее ингибирования и получения клинически значимого отклика.
Таким образом, ингибирование USP7 с использованием малых молекул может быть использовано для лечения ряда различных патологий, в первую очередь онкологического характера. USP7 имеет повышенные уровни экспрессии в ряде раковых клеточных линий, например MM.1S, НСТ116, LNCaP и РС-3, что является основным фактором, ухудшающим выживание больных.
Одним из перспективных направлений разработки терапии онкологических заболеваний является создание препаратов, стимулирующих противоопухолевый иммунный ответ [2]. Предварительные исследования демонстрируют, что селективное воздействие на отдельные элементы системы убиквитинирования, которая ответственна за протеолитическую деградацию белков протеасомой 26S, может оказывать благоприятное влияние на выживаемость организмов, зараженных раковыми опухолями [1, 2, 11].
Несмотря на значительные усилия, затраченные на разработку таких ингибиторов, ни один из них не вступил даже в первую фазу клинический испытаний. Поэтому потребность в инновационных низкомолекулярных ингибиторах USP7 сохраняется и в настоящее время.
Цель настоящего изобретения - разработка малых молекул-ингибиторов деубиквитинирующего фермента USP7 в качестве противоопухолевых средств, которые могут быть использованы для направленной иммунотерапии широкого спектра гематологических и солидных опухолей с возможностью применения как в монотерапии, так и в комбинации с антителами -ингибиторами контрольных точек иммунного ответа.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Техническая проблема заключается в существовании неудовлетворенной медицинской потребности, связанной с недостатком эффективных ингибиторов USP7 и отсутствием их клинического применения для лечения онкологических заболеваний.
Для решения данной проблемы было исследовано несколько подходов, проведен поиск и анализ источников информации из общедоступного уровня техники до даты испрашиваемого приоритета.
Первые синтетические ингибиторы появились в 2009 году, и в течение 13 лет были разработаны не менее 6 структурных типов синтетических ингибиторов USP7 (табл. 1), а также открыты немногочисленные природные соединения, ингибирующие функцию USP7 [1].
Выбранные представители различных структурных типов известных ингибиторов USP7 отражены в таблице 1. Химическое пространство для каждого из представленных структурных типов было детально изучено, были установлены закономерности «структура - свойство», а результаты запатентованы. Однако несмотря на то, что USP7, как мишень, считается многообещающей, ни одна из представленных молекул и их аналогов так и не была апробирована в клинических испытаниях, ввиду объективно недостаточной активности, сложности синтеза, неоптимальных ADME свойств, а также низкой селективностью по отношению к другим деубиквитинирующим ферментам. Как следствие, неудовлетворенная потребность в оптимизированных и подходящих для клинического применения ингибиторах USP7 побуждает к поиску инновационных ингибиторов USP7.
Из уровня техники выявлены нижеследующие ближайшие аналоги предлагаемого изобретения.
Известен источник информации CN 114195800 A от 18.03.2022 г. «USP7 Inhibitor» [3]. Изобретение относится к ингибитору USP7, представленному формулой (I):
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, полиморфу или изомеру, способу его получения и применению ингибитора USP7 для лечения опухолевых заболеваний. Соединения по этому изобретению получают посредством серии реакций, таких как замещение, связывание, восстановление и снятие защиты Лекарственное средство на основе фармацевтической композиции используют для лечения заболевания, связанного с активностью USP7: рак яичников, рак молочной железы, рак легких, рак поджелудочной железы, рак почки, меланому, рак печени, рак толстой кишки, саркому, рак головного мозга, рак предстательной железы, лейкемию, лимфома или множественная миелома.
Известен источник информации №ЕА 038204 В1 от 22.07.2021 г. «Пирроло и пиразолопиримидины как ингибиторы убиквитин-специфической протеазы 7» [4]. Изобретение относится к ингибиторам USP7, подходящим для лечения рака, нейродегенеративных заболеваний, иммунологических нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, ишемических заболеваний, вирусных инфекций и заболеваний, а также бактериальных инфекций и заболеваний, где указанные ингибиторы имеют формулу:
где m, n, X1, X2, R1-R5, R5' и R6 описаны в настоящем документе.
Известен патент на изобретение US 10722514 (В2) от 28.07.2020 «Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof»[5], в котором раскрыты соединения для модулирования активности USP7 и способы их применения.
Известно техническое решение, описанное в китайской заявке на патент CN 114075218 A от 22.02.2022 «USP7 inhibitor» [6], в котором описан ингибитор USP7, представленный формулой (I), способ его получения и применения для лечения опухолевых заболеваний. Соединение получают в результате ряда реакций, таких как замещение, связывание, восстановление и снятие защиты. Ингибитор USP7 представляет собой следующее соединение:
Известно техническое решение US 20210317134 A1 от 14.10.2021 (RAPT THERAPEUTICS INC [US]) «Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof», в котором раскрыты соединения и способы их применения для модулирования активности USP7 [7].
Известно техническое решение WO 2022048498 A1 от 10.03.2022 «USP7 inhibitor» [8], которое относится к ингибитору USP7, представленному формулой (I):
,
способу его получения и применению для лечения опухолевых заболеваний. В процессе получения соединение по настоящему изобретению получают с помощью серии реакций, таких как замещение, связывание, восстановление и снятие защиты.
Известна группа изобретений, описанных в заявке на патент WO 2020068600 (A1) от 02.04.2020 «Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof» [9], где описаны соединения формулы (I) и способы их применения для модулирования активности USP7 и для применения при лечении рака:
Известна заявка на патент на изобретение CN 113801135 (А) от 2021-12-17 «Thienopyrazole compound, pharmaceutical composition containing thienopyrazole compound and application of thienopyrazole compound» [10]. Описано изобретение, относящееся к области медицинской химии и касающееся соединения тиенопиразола со структурой, показанной в формуле I:
,
фармацевтической композиции, содержащей соединение тиенопиразола, и применения соединения тиенопиразола.
По мнению заявителя, вышеуказанные технические решения [3-10], опубликованные RAPT Therapeutics Inc., а также близкий патент Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co. Ltd и аналогичные патенты Shouyao Holdings Co. Ltd. являются близкородственными к предмету настоящей заявки.
К недостаткам ближайших аналогов можно отнести:
- Многостадийные синтезы, в которых среди прочих реакций применяется палладий-катализируемое кросс-сочетание Сузуки на последней синтетической стадии, что потенциально создает затруднения при очистке конечных субстанций до необходимых требований по остаточному содержанию палладия в субстанции.
- Отсутствует информация о селективности ингибиторов против USP47 и других родственных ферментов, а также не приведены данные о цитотоксичности, гепатотоксичности, кардиотоксичности, ADME-свойствах и т.п.
- В открытых источниках информации отсутствуют данные о продвижении запатентованных там молекул в клинические испытания, следовательно, неудовлетворенная медицинская потребность сохраняется и предлагаемый объект для патентования является актуальным.
Источник информации WO 2020068600 (A1) от 02.04.2020 представляет собой наиболее близкий аналог предлагаемого технического решения и выбран за прототип.
Недостатки прототипа по сравнению с предлагаемым изобретением:
- Более длинный синтез (по количеству стадий).
- Безальтернативное использование палладий-катализируемой реакции кросс-сочетания Сузуки на последней синтетической стадии и связанная с этим контаминация целевых субстанций остаточным содержанием палладия.
- Не приведены данные по цитотоксичности, гепатотоксичности, кардиотоксичности и прочим видам токсичности, а также действия на родственные ферменты (помимо USP7), иначе говоря о селективности.
Дизайн молекул, представленных в настоящей заявке на патент, подразумевает радикальные изменения по сравнению с прототипом WO 2020068600 (A1) и позволяет сильно отдалиться от предметов публикаций [3-10].
Выбранные представители различных структурных типов известных ингибиторов USP7 представлены в таблице 1.
Задачей настоящего технического решения является создание нового структурного типа ингибиторов USP7, характеризующихся сравнительно коротким синтезом, кристалличностью полупродуктов синтеза, их повышенной универсальностью с точки зрения создания широкого химического пространства структурных аналогов, потенциально большими возможностями по повышению технологичности процесса производства полупродуктов и целевых субстанций, удовлетворяющих целевому профилю для данного класса фармацевтических препаратов.
В результате проведенного анализа уровня техники можно сделать вывод о том, что предлагаемое изобретение может быть признано соответствующим критериям патентоспособности «новизна» и «изобретательский уровень» до даты испрашиваемого приоритета.
РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Для решения технической проблемы заявителем предложен новый структурный тип ингибиторов USP7, обладающих противоопухолевой активностью, охарактеризованный общей формулой (I). Показан способ синтеза предлагаемых соединений.
Технический результат заключается в расширении арсенала ингибиторов USP7, применяемых в качестве лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний.
Чтобы устранить недостатки имеющихся аналогов и прототипа [3-10], используя рациональный дизайн, авторы настоящего изобретения разработали принципиально новый структурный тип ингибиторов USP7. Полученные молекулы DNVR1-3 и другие обладают значительной ингибирующей активностью по отношению к USP7. Это стало возможно благодаря использованию более радикальных, чем в аналогичных работах, подходов к ремоделированию с использованием методов компьютерного моделирования и синтетически-обоснованного структурноориентированного подхода при дизайне этих молекул.
Основная гипотеза настоящего изобретения заключается в том, что
- препараты на основе малых молекул нового хемотипа, имея большое сродство с целевой мишенью USP7 in vitro, будут оказывать благоприятное влияние на выживаемость организмов, зараженных раковыми опухолями;
- возможно существенное упрощение структуры молекул-ингибиторов USP7, не связанное с появлением критических недостатков, таких как значительное падение активности, исчезновение селективности, ухудшение ADME-характеристик. Наоборот, было обнаружено, что соединения согласно предложенному изобретению, а особенно молекулы DNVR1-3, входящие в эту серию, и другие, сохраняют свои биохимические свойства при значительном упрощении их структур, и как следствие, улучшении их синтетической доступности и технологичности синтеза.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР, ТАБЛИЦ, ИНЫХ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На фигуре 1 представлен общий подход к синтезу целевых молекул - алкилирование лактамов.
На фигуре 2 показан синтез целевых молекул, содержащих пиперазиноновый структурный фрагмент.
На фигуре 3 показан синтез целевых молекул, содержащих пиперазин-2,3-дионовый структурный фрагмент.
На фигуре 4 показан синтез целевых молекул, содержащих пиперазин-2,6-дионовый структурный фрагмент.
На фигуре 5 показан синтез целевых молекул, содержащих пиперазин-2,5-дионовый структурный фрагмент.
На фигуре 6 показан синтез целевых молекул, содержащих 1,4-дигидропиразин-2,3-дионовый структурный фрагмент.
На фигуре 7 показан синтез целевых молекул, содержащих имидазолидин-4,5-дионовый структурный фрагмент.
На фигуре 8 показан синтез целевых молекул, содержащих тетрагидропиримидин-4(1Н)-оновый структурный фрагмент.
На фигуре 9 показан синтез целевых молекул, содержащих дигидропиримидин-4,6(1Н,5Н)-дионовый структурный фрагмент.
На фигуре 10 показан синтез целевых молекул, содержащих пиразолидин-3-оновый структурный фрагмент.
На фигуре 11 показан синтез целевых молекул, содержащих 1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-оновый структурный фрагмент.
На фигуре 12 показан синтез целевых молекул, содержащих 1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-оновый структурный фрагмент.
На фигуре 13 показан синтез бензильных предшественников целевых молекул.
На фигуре 14 показан синтез целевых молекул - алкилирование лактамов с использованием бензильных спиртов в условиях реакции Митсунобу.
На фигуре 15 показан синтез бензильных предшественников целевых молекул для X=СН2.
На фигуре 16 показан синтез бензильных предшественников целевых молекул для X=О.
На фигуре 17 показан синтез бензильных предшественников целевых молекул для X=S.
На фигуре 18 представлены наиболее предпочтительные соединения ингибиторов USP7 в соответствии с настоящим изобретением.
На фигуре 19 показана зависимость интенсивности флуоресцентного отклика тест-системы от используемой концентрации исследуемых ингибиторов USP7.
В таблице 1 представлены выбранные представители различных структурных типов известных ингибиторов USP7.
В таблице 2 представлено множество соединений по примерам в соответствии с настоящим изобретением.
В таблице 3 представлены данные об активности молекул DNVR1-3 в ферментативном тесте - исследовании их ингибирующей активности по отношению к USP7.
ОБЪЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Указанный технический результат достигается совокупностью существенных признаков, представленной в формуле изобретения, где заявлены молекулы ингибитора белка убиквитин-специфической протеазы 7 (USP7), охарактеризованные общей формулой (I), как указано ниже.
Предлагаемые соединения могут быть применены для лечения злокачественных новообразований, представляющих собой множественную миелому, колоректальный рак, рак простаты, рак яичника, рак мочевого пузыря, урогенитальный рак, плоскоклеточный рак пищевода, хронический лимфатический лейкоз, медуллобластому, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак печени, рак почек, рак поджелудочной железы, рак легкого, нейробластому, остеосаркому или острую миелоидную лейкемию, но не ограничиваясь ими.
В одной неограничивающей реализации изобретения предложено соединение формулы (I):
и его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства, стереоизомеры и таутомеры,
где А представляет собой пятичленный или шестичленный, насыщенный либо частично ненасыщенный, имеющий третичный атом азота, соединенный с атомом углерода карбонильной группы, имеющий в своем составе суммарно от 1 до 3 атомов азота и от 1 до 2 карбонильных групп, цикл, включая, но не ограничиваясь, нижеследующие:
В фрагменте А атомы водорода, связанные с атомами, образующими цикл, могут быть замещены в результате введения заместителей R1 и/или аннелирования.
А может быть аннелирован с циклопропановым, диметилциклопропановым, бензольным, пиридиновыми, пиримидиновыми, тиофеновыми циклами. Атомы водорода, связанные с атомами, образующими такие аннелированные циклы могут быть замещены заместителями R1.
z может быть от 0 до 8.
R1 представляют собой, но не ограничиваются, следующие: СН3, CH2F, CHF2, CF3, СН2СНз, СН2СН2СН3, СН(СН3)СН3, NH2, NHCH3, N(CH3)CH3, =O, OH, OCH3, OCF3, OCH2CH3, OCH2CF3, F, Cl, Br, CN, C(=O)OH, C(=O)OCH3, C(=O)OCH2CH3, C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, C(=O)N(CH3)CH3, а также нетерминальные заместители =CH-, =СНСН2-, =СНСН2СН2-, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -ОСН2-, -CH2O-, -ОСН2СН2-, -СН2ОСН2-, -CH2CH2O- -NHCH2-, -CH2NH-, -NHCH2CH2-, -CH2NHCH2-, -CH2CH2NH-, -N(CH3)CH2-, -CH2N(CH3)-, - N(CH3)CH2CH2-, -CH2N(CH3)CH2-, -CH2CH2N(CH3)-, которые являются линкерами, соединяющими А с ациклическим или циклическим структурным фрагментом, который может быть, но не ограничиваться, нижеследующими: 
Применительно к циклическим структурным фрагментам, атомы водорода, связанные с атомами, образующие цикл, могут быть замещены подмножеством заместителей из R1, а именно теми из них, которые являются терминальными: СН3, CH2F, CHF2, CF3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)СН3, NH2, NHCH3, N(CH3)CH3, =O, ОН, ОСН3, OCF3, ОСН2СН3, OCH2CF3, F, Cl, Br, CN, С(=O)ОН, С(=O)ОСН3, С(=O)ОСН2СН3, C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, C(=O)N(CH3)CH3.
Таким образом, примеры замещенных А подразумеваются, но не ограничиваются, нижеследующими: 
R2 представляет собой, но не ограничивается, следующими: СН3, CH2F, CHF2, CF3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)СН3, NH2, NHCH3, N(CH3)CH3, ОН, ОСН3, OCF3, ОСН2СН3, OCH2CF3, F, Cl, Br, CN, C(=O)OH, C(=O)OCH3, C(=O)OCH2CH3, C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, C(=O)N(CH3)CH3, CH2CN, CH2C(=O)OH, CH2C(=O)OCH3, CH2C(=O)OCH2CH3, CH2C(=ONH2, CH2C(=O)NHCH3, CH2C(=O)N(CH3)CH3.
R3 представляет собой, но не ограничивается, следующими: СН3, CH2F, CHF2, CF3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)СН3, NH2, NHCH3, N(CH3)CH3, ОН, ОСН3, OCF3, ОСН2СН3, OCH2CF3, F, CI, Br, CN, C(=O)OH, C(=O)OCH3, C(=O)OCH2CH3, C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, C(=O)N(CH3)CH3, CH2CN, CH2C(=)OH, CH2C(=O)OCH3, CH2C(=O)OCH2CH3, CH2C(=O)NH2, CH2C(=O)NHCH3, CH2C(=O)N(CH3)CH3.
X представляет собой либо -CH2-, либо -О-, либо -S-.
В представляет собой, но не ограничен, следующее: 
.
Применительно к циклическим вариантам В атомы водорода, связанные с атомами, образующие цикл, могут быть замещены заместителями, включающими, но не ограниченные, следующие: СН3, CH2F, CHF2, CF3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)СН3, NH2, NHCH3, N(CH3)CH3, =O, ОН, ОСН3, OCF3, ОСН2СН3, OCH2CF3, F, Cl, Br.
Таким образом, примеры замещенных В подразумеваются, но не ограничиваются, нижеследующими:
В одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR1) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион (DNVR2) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3Н)-дион (DNVR3) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу: 
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR4) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)бензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR5) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR6) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((1-метиламино)пропан-2-ил)окси)бензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR7) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR8) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илтио)бензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR9) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1 -(3,5-диметил-2-((2-(пиперидин-2-ил)этил)тио)бензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR10) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR11) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((1-(метиламино)пропан-2-ил)тио)бензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR12) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR13) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR14) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)бензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR15) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR16) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((1-метиламино)пропан-2-ил)окси)бензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR17) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR18) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илтио)бензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR19) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((2-(пиперидин-2-ил)этил)тио)бензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR20) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR21) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((1-(метиламино)пропан-2-ил)тио)бензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR22) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR23) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR24) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)бензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR25) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR26) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((1-метиламино)пропан-2-ил)окси)бензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR27) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR28) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илтио)бензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR29) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((2-(пиперидин-2-ил)этил)тио)бензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR30) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR31) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((1-(метиламино)пропан-2-ил)тио)бензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR32) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR33) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(тперидин-4-илокси)бензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR34) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)бензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR35) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR36) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((1-метиламино)пропан-2-ил)окси)бензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR37) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR38) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илтио)бензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR39) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((2-(пиперидин-2-ил)этил)тио)бензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR40) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR41) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((1-(метиламино)пропан-2-ил)тио)бензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR42) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR43) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1H)-он (DNVR44) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)бензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR45) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1 -аминопропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)-4-имино-3,4-дигидропишримидин-2(1Н)-он (DNVR46) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((1-метиламино)пропан-2-ил)окси)бензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR47) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR48) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илтио)бензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR49) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((2-(пиперидин-2-ил)этил)тио)бензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR50) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу: 
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR51) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формул:
1-(3,5-диметил-2-((1-(метиламино)пропан-2-ил)тио)бензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR52) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR53) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(тперидин-4-илокси)бензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR54) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)бензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR55) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR56) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((1-метиламино)пропан-2-ил)окси)бензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR57) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR58) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илтио)бензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR59) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((2-(пиперидин-2-ил)этил)тио)бензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR60) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)этил)-3,5-диметилбензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR61) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу: 
1-(3,5-диметил-2-((1-(метиламино)пропан-2-ил)тио)бензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR62) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR63) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR64) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)бензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR65) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)окси)-5-хлор-3-метилбензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR66) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((1-метиламино)пропан-2-ил)окси)бензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR67) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)окси)-5-хлор-3-метилбензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR68) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илтио)бензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR69) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу: 
1-(5-хлор-3-метил-2-((2-(пиперидин-2-ил)этил)тио)бензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(71H,3H)-дион (DNVR70) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)тио)-5-хлор-3-метилбензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR71) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((1-(метиламино)пропан-2-ил)тио)бензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR72) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)тио)-5-хлор-3-метилбензил)-5-(гидроксиметил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR73) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR74) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)бензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR75) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)окси)-5-хлор-3-метилбензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR76) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((1-метиламино)пропан-2-ил)окси)бензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR77) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)окси)-5-хлор-3-метилбензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR78) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илтио)бензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR79) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((2-(пиперидин-2-ил)этил)тио)бензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR80) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)тио)-5-хлор-3-метилбензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR81) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((1-(метиламино)пропан-2-ил)тио)бензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR82) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)тио)-5-хлор-3-метилбензил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR83) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR84) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)бензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR85) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)окси)-5-хлор-3-метилбензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR86) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((1-метиламино)пропан-2-ил)окси)бензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR87) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)окси)-5-хлор-3-метилбензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR88) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илтио)бензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR89) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((2-(пиперидин-2-ил)этил)тио)бензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR90) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)тио)-5-хлор-3-метилбензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR91) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((1-(метиламино)пропан-2-ил)тио)бензил)-5-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR92) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)тио)-5-хлор-3-метилбензил)-5-метилпиримидин-2,4(71H,3H)-дион (DNVR93) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR94) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)бензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR95) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)окси)-5-хлор-3-метилбензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR96) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((1-метиламино)пропан-2-ил)окси)бензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR97) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)окси)-5-хлор-3-метилбензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR98) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илтио)бензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR99) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((2-(пиперидин-2-ил)этил)тио)бензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR100) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)тио)-5-хлор-3-метилбензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR101) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((1-(метиламино)пропан-2-ил)тио)бензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR102) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)тио)-5-хлор-3-метилбензил)хиназолин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR103) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR104) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу: 
1-(5-хлор-3-метил-2-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)бензил)-4-имино-3,4-дигидропииримидин-2(1Н)-он (DNVR105) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)окси)-5-хлор-3-метилбензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR106) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((1-метиламино)пропан-2-ил)окси)бензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR107) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)окси)-5-хлор-3-метилбензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR108) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илтио)бензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR109) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((2-(пиперидин-2-ил)этил)тио)бензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR110) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)тио)-5-хлор-3-метилбензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR111) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((1-(метиламино)пропан-2-ил)тио)бензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он (DNVR112) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу: 
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)тио)-5-хлор-3-метилбензил)-4-имино-3,4-дигидропиримидин-2(1Н/)-он (DNVR113) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR114) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)бензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR115) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)окси)-5-хлор-3-метилбензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR116) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((1-метиламино)пропан-2-ил)окси)бензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR117) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)окси)-5-хлор-3-метилбензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR118) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илтио)бензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR119) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((2-(пиперидин-2-ил)этил)тио)бензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR120) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)тио)-5-хлор-3-метилбензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR121) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-((1-(метиламино)пропан-2-ил)тио)бензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR122) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)тио)-5-хлор-3-метилбензил)-3,7-диметил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион (DNVR123) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу: 
1-(3,5-диметил-2-(1шперидин-4-илокси)бензил)-5-((2,5-диоксопирролидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR124) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-((2,5-диоксопирролидин-1-ил)метил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (DNVR125) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-((1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион (DNVR126) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-((1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион (DNVR127) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-((1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)метил)пирролидин-2,5-дион (DNVR128) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-((1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)метил)пирролидин-2,5-дион (DNVR129) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-((1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)метил)пирролидин-2,5-дион (DNVR130) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-((1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)метил)пирролидин-2,5-дион (DNVR131) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-((1-(5-бром-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)метил)пирролидин-2,5-дион (DNVR132) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-((1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион (DNVR133) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-((1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион (DNVR134) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-((1-(5-бром-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион (DNVR135) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-((1-(3,5-диметил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)метил)пирролидин-2,5-дион (DNVR136) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-((1-(5-хлор-3-диметил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)метил)пирролидин-2,5-дион (DNVR137) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-((1-(5-бром-3-диметил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)-5-оксо-2,5-дигидро-71Н-пиразол-3-ил)метил)пирролидин-2,5-дион (DNVR138) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-((1-(3,5-диметил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион (DNVR139) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-((1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион (DNVR140) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-((1-(5-бром-3-метил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион (DNVR141) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)пирролидин-2-он (DNVR142) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)пирролидин-2-он (DNVR143) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-бром-З -метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)пирролидин-2-он (DNVR144) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
2-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)пиразолидин-3-он (DNVR145) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
2-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)пиразолидин-3-он (DNVR146) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
2-(5-бром-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)пиразолидин-3-он (DNVR147) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-1-метилимидазолидин-2,4-дион (DNVR148) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-1-метилимидазолидин-2,4-дион (DNVR149) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-(5-бром-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-1-метилимидазолидин-2,4-дион (DNVR150) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-1-этилимидазолидин-2,4-дион (DNVR151) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-1-этилимидазолидин-2,4-дион (DNVR152) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-(5-бром-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-1-этилимидазолидин-2,4-дион (DNVR153) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (DNVR154) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (DNVR155) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
3-(5-бром-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (DNVR156) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-((1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-ил)метил)пирролидин-2,5-дион (DNVR157) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-((1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-ил)метил)пирролидин-2,5-дион (DNVR158) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-((1-(5-бром-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-4-ил)метил)пирролидин-2,5-дион (DNVR159) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-((1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил)пирролидин-2,5-дион (DNVR160) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-((1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил)пирролидин-2,5-дион (DNVR161) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-((1-(5-бром-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)метил)пирролидин-2,5-дион (DNVR162) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-3-этилимидазолидин-4,5-дион (DNVR163) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-3-этилимидазолидин-4,5-дион (DNVR164) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-бром-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-3-этилимидазолидин-4,5-дион (DNVR165) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-3-илокси)бензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR166) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(2-(пиперидин-2-ил)этокси)бензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR167) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1 -(3,5-диметил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR168) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу: 
1-(3,5-диметил-2-(пиперазин-2-илметил)бензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR169) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(морфолин-2-илметил)бензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR170) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пирролидин-3-илокси)бензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR171) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-(((3R,4S)-4-фторпирролидин-3-ил)окси)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR172) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(хинуклидин-3-илокси)бензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR173) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR174) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-метиламинопропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR175) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-диметиламинопропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR176) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-этиламинопропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR177) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR178) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу: 
1-(2-((1-метиламино-2-метилпропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR179) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-диметиламино-2-метилпропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR180) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-этиламино-2-метилпропан-2-ил)окси)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR181) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу: 
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илтио)бензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR182) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-3-илтио)бензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR183) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-((2-(пиперидин-2-ил)этил)тио)бензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR184) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пирролидин-3-илтио)бензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR185) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-(((3R,4S)-4-фторпирролидин-3-ил)тио)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR186) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(хинуклидин-3-илтио)бензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR187) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-аминопропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR188) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-метиламинопропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR189) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-диметиламинопропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR190) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-этиламинопропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR191) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу: 
1-(2-((1-амино-2-метилпропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR192) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-метиламино-2-метилпропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR193) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(2-((1-диметиламино-2-метилпропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR194) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу: 
1-(2-((1-этиламино-2-метилпропан-2-ил)тио)-3,5-диметилбензил)пирролидин-2,5-дион (DNVR195) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)пиридин-2(1Н)-он (DNVR196) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)пиридин-2(1Н)-он (DNVR197) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-бром-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)пиридин-2(1Н/)-он (DNVR198) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-4-метилпиридин-2(1Н)-он (DNVR199) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-4-метилпиридин-2(1Н)-он (DNVR200) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-бром-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-4-метилпиридин-2(1Н)-он (DNVR201) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-4-хлорпиридин-2(1Н)-он (DNVR202) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-4-хлорпиридин-2(1Н)-он (DNVR203) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-бром-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-4-хлорпиридин-2(1Н)-он (DNVR204) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу: 
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)пиперидин-2,6-дион (DNVR205) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)пиперидин-2,6-дион (DNVR206) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-бром-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)пиперидин-2,6-дион (DNVR207) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-4,4-диметилпиперидин-2,6-дион (DNVR208) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-4,4-диметилпиперидин-2,6-дион (DNVR209) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-бром-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-4,4-диметилпиперидин-2,6-дион (DNVR210) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1 -(3;5-диметил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)пиридин-2(1Н)-он (DNVR211) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)пиридин-2(1Н)-он (DNVR212) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-бром-3-метил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)пиридин-2(1Н)-он (DNVR213) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)-4-метилпиридин-2(1Н)-он (DNVR214) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу: 
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)-4-метилпиридин-2(1Н)-он (DNVR215) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-бром-3-метил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)-4-метилпиридин-2(1Н)-он (DNVR216) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)-4-хлорпиридин-2(1Н)-он (DNVR217) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)-4-хлорпиридин-2(1Н)-он (DNVR218) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-бром-3-метил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)-4-хлорпиридин-2(1Н)-он (DNVR219) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)пиперидин-2,6-дион (DNVR220) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)пиперидин-2,6-дион (DNVR221) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-бром-3-метил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)пиперидин-2,6-дион (DNVR222) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)-4,4-диметилпиперидин-2,6-дион (DNVR223) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)-4,4-диметилпиперидин-2,6-дион (DNVR224) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-бром-3-метил-2-(пиперазин-1-илметил)бензил)-4,4-диметилпиперидин-2,6-дион (DNVR225) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(3,5-диметил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-оксопирролидин-2-карбоновая кислота (DNVR226) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-хлор-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-оксопирролидин-2-карбоновая кислота (DNVR227) или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном примере реализации представлено соединение по формуле (I), имеющее формулу:
1-(5-бром-3-метил-2-(пиперидин-4-илокси)бензил)-5-оксопирролидин-2-карбоновая кислота (DNVR228) или его фармацевтически приемлемая соль.
Множество соединений по примерам в соответствии с настоящим изобретением представлены в таблице 2.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения и общая терминология.
Далее будут приведены ссылки на определенные варианты осуществления изобретения, примеры которых проиллюстрированы прилагаемыми структурами и формулами. Подразумевается, что изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено в формуле изобретения. Специалисту в данной области известны многие способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в данном документе, которые могут быть использованы при практическом осуществлении настоящего изобретения. Настоящее изобретение не ограничивается изложенными в данном документе способами и материалами. В случае, если один или несколько из включенных литературных ссылок, патентов и аналогичных материалов отличается от или противоречит данной заявке, включая, в частности, определенные термины, использование терминов, описанные приемы и т.п., преимущественную силу имеет настоящая заявка.
Далее следует принять во внимание, что определенные признаки изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления изобретения, могут быть представлены также совместно в одном варианте. И наоборот, разнообразные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления изобретения, могут быть представлены отдельно или в любой подходящей подкомбинации.
Для описания настоящего изобретения используются следующие термины.
Все технические и научные термины, использованные в данном документе, имеют такое значение, какое обычно понимается специалистами в области, к которой относится изобретение, если не указано иное. Все патенты и публикации, на которые имеются ссылки в данном документе, полностью включены в изобретение посредством ссылки.
В контексте данного документа будут применяться следующие определения, если не указано иное. В целях предложенного изобретения химические элементы обозначены в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, и Справочником по химии и физике, 75-й выпуск, 1994 и т.д.
В тех случаях, когда термин конкретно не определен, этот термин имеет принятое специалистами в данной области значение и означает, что этот термин в данном контексте используется для описания настоящего изобретения.
Если представлен диапазон значений, то следует понимать, что каждое промежуточное значение, до десятых долей единицы нижнего предела, если из контекста явно не следует иное (так как в случае группы, содержащей некоторое число атомов углерода, в этом случае предусмотрено каждое число атомов углерода, попадающее в указанный интервал), между верхней и нижней границами этого диапазона и любые другие указанные или промежуточные значения в этом установленном интервале охватываются настоящим изобретением. Верхние и нижние пределы этих меньших диапазонов могут быть независимо включены в меньшие диапазоны, что также входит в объем изобретения, с учетом любого конкретно исключенного предела в указанном диапазоне. Когда указано, что диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие любое из обоих включенных пределов, также входят в объем изобретения.
Термин «соединение», как он используется в настоящем документе, если не указано иное, относится к любому конкретному химическому соединению, раскрытому в данном документе, и включает таутомеры, изомеры положения, геометрические изомеры и, где это применимо, стереоизомеры, включая оптические изомеры (энантиомеры) и другие стереоизомеры (диастереомеры), а также их фармацевтически приемлемые соли и производные (включая формы пролекарств), когда это применимо в контексте. Согласно его использованию в контексте, термин «соединение» обычно относится к единственному соединение, но также может включать другие соединения, такие как стереоизомеры, изомеры положения и/или оптические изомеры (включая рацемические смеси), а также конкретные энантиомеры или энантиомерно обогащенные смеси раскрытых соединений. Термин относится также, в данном контексте, к пролекарственным формам соединений, которые должны быть модифицированы для облегчения введения и доставки соединений к месту проявления их активности.
Отмечается, что при описании настоящих соединений, среди прочих, описано множество заместителей и связанных с ними вариантов. Специалисту в данной области понятно, что молекулы, которые описаны в настоящем документе, представляют собой стабильные соединения, как это обычно предусматривается далее.
Термин «пациент» или «субъект» используется в описании для обозначения животного, предпочтительно человека, или одомашненного животного, которому проводят лечение, включая профилактическое лечение, с помощью композиций в соответствии с настоящим изобретением. При лечении таких инфекций, состояний или заболеваний, которые являются специфическими для конкретного животного, такого как пациент-человек, термин «пациент» относится к конкретным животным, включая домашних животных, таких как собаки или кошки, грызуны, или сельскохозяйственных животных, таких как лошадь, корова, овца и т.д. В основном, в настоящем изобретении термин «пациент» относится к пациенту-человеку, если другое не указано или не подразумевается из контекста использования термина.
Термин «эффективный» используется для описания количества соединения, композиции или компонента, которое, при использовании в контексте его предназначения, приводит в предполагаемому результату. Термин «эффективный» охватывает все другие термины, относящееся к эффективному количеству или эффективным концентрациям, которые иным образом описаны или использованы в настоящей заявке.
Ссылки, которые цитируются, включены в данный документ в качестве ссылок во всей их полноте.
Термин «заболевание или состояние» используется для описания какого-либо заболевания или состояния, где происходит дисрегуляция белка (то есть, количество белка, экспрессированного в организме пациента, повышается) и где деградация одного или более белков в организме пациента может обеспечить успешное лечение или облегчение симптомов пациенту, нуждающемуся в этом. В некоторых случаях заболевание или состояние может быть вылечено.
Термин «неоплазия» или «злокачественное новообразование» используется во всем описании для обозначения патологического процесса, который приводит к образованию и росту раковых или злокачественных новообразований, то есть аномальной ткани, которая растет путем клеточной пролиферации, часто быстрее, чем нормально, и продолжает расти после раздражителей, которые инициировали прекращение нового роста. Злокачественные новообразования показывают частичное или полное отсутствие структурной организации и функциональной координации с нормальной тканью и наиболее проникают в окружающие ткани, метастазируют в нескольких местах и, скорее всего, повторяются после попытки удаления, и вызывают летальный исход для больного, если не проводить адекватного лечения. Как используется в настоящем документе, термин «неоплазия» используется для описания всех раковых заболеваний и включает или охватывает патологический процесс, связанный со злокачественными гематогенными, асцитическими и солидными опухолями.
Примеры злокачественных новообразований, которые можно лечить настоящими соединениями либо отдельно, либо в комбинации, по меньшей мере, с одним дополнительным противораковым агентом, включают, например, множественную миелому, колоректальный рак, рак простаты, рак яичника, рак мочевого пузыря, урогенитальный рак, плоскоклеточный рак пищевода, хронический лимфатический лейкоз, медуллобластому, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак печени, рак почек, рак поджелудочной железы, рак легкого, нейробластому, остеосаркому или острую миелоидную лейкемию, но не ограничиваются ими.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к органическим или неорганическим солям предложенного в настоящем изобретении соединения. Термин «фармацевтически приемлемая соль» используется в описании для обозначения, где это применимо, солевой формы одного или нескольких соединений, описанных в настоящем документе, которые предложены для увеличения растворимости соединения в желудочных соках желудочно-кишечного тракта пациента для способствования растворения и биодоступности соединений. Фармацевтически приемлемые соли включают полученные с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими основаниями и кислотами, где это применимо. Подходящие соли включают соли, полученные с щелочными металлами, такими как калий и натрий, щелочноземельными металлами, такими как кальций, магний, и соли аммония, среди многочисленных других кислот и оснований, хорошо известных в фармацевтической области. Соли натрия и калия являются особенно предпочтительными в качестве солей нейтрализации фосфатов в соответствии с настоящим изобретением. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны специалистам. Например, S.M. Berge et al., подробно описывает фармацевтически приемлемые соли в публикации в журнале J. Pharmaceutical Sciences, 1977,66: 1-19.
Термин «фармацевтически приемлемое производное» используется в описании для обозначения любой фармацевтически приемлемой пролекарственной формы (такой как сложноэфирная, амидная, другая пролекарственная группа), которая при введении пациенту обеспечивает непосредственно или косвенно настоящее соединение или его активный метаболит по настоящему соединению.
Таким образом, как описано в изобретении, предложенное в изобретении соединение может существовать в форме любого возможного изомера, таких как ротамер, атропизомер, таутомер или их в форме их смеси, т.е. практически чистого геометрического (цис- или транс-) изомера, диастереоизомера, оптического изомера, (энантиомера), рацемата или их смеси.
Термин «пролекарство» относится к соединению, которое превращается in vivo в соединение по формуле (I). Такое превращение может осуществляться в результате, например, гидролиза пролекарства в крови или ферментативного превращения исходной формы в крови или тканях. Пролекарствами соединений, предложенных в настоящем изобретении, могут быть, например, сложные эфиры. Некоторыми распространенными сложными эфирами, которые были использованы в качестве пролекарств, являются фениловые эфиры, сложные эфиры алифатических кислот (С1-24), ацилоксиметиловые эфиры, карбонаты, карбаматы и эфиры аминокислот. Например, соединение, предложенное в изобретении и содержащее гидроксильную группу, может быть ацилировано в этом положении его пролекарственной формы. Другие пролекарственные формы включают фосфаты, такие как фосфатные соединения, полученные в результате фосфатирования гидроксильной группы исходного соединения. Всестороннее обсуждение пролекарств представлено в публикации Т. Хигучи и В. Стелла Пролекарства, как инновационные системы доставки, Том 14 серии Симпозиум А.К.С., под редакцией Эдварда Б. Рош, Биообратимые носители в разработке лекарственных средств, Американская фармацевтическая ассоциация и Пергамон Пресс, 1987, Дж. Рауцио с сотр. Пролекарства: разработка и клиническое применение, Nature Review Drag, 2008, 7, 255-270, и С.Дж. Хекер с сотр., Пролекарства, представляющие собой фосфаты и фосфонаты, Journal of Chemistry, 2008, 51, 2328-2345 (Т. Higuchi и V. Stella, Pro-drags as Novel Delivery Systems, Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Carriersin Drag Design, American Pharmaceutical Association и Pergamon Press, 1987, J. Rautio et al., Prodrugs: Design и Clinical Applications, Nature Review Drag, 2008, 7, 255-270, и S.J. Hecker et al., Prodrugs of Phosphates и Phosphonates, Journal of Chemistry, 2008, 51,2328-2345), все эти публикации полностью включены в настоящее изобретение в форме ссылки.
Термин «сольват» относится к ассоциации или комплексу одной или нескольких сольватных молекул и соединению, предложенному в изобретении. Не имеющие ограничительного характера примеры растворителей, образующих сольваты, включают воду, изопропанол, этанол, метанол, диметилсульфоксид, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин.
Термин «гидрат» относится к комплексу, в котором молекулой растворителя является вода.
В зависимости от выбора исходных материалов и процедур соединения могут быть представлены в форме одного или одного из возможных стереоизомеров или их смесей, таких как рацематы и смеси диастереоизомеров, в зависимости от количества асимметричных атомов углерода. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры могут быть получены при использовании хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделены с помощью общепринятых методов. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь Е или Z конфигурацию. Если соединение содержит двузамещенную циклоалкильную группу, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию.
Предложенные в настоящем изобретения соединения могут включать асимметричные или хиральные центры, и поэтому существовать в разных стереоизомерных формах. Это означает, что все стерео изомерные формы предложенных в изобретении соединений, включая, в частности, диастереоизомеры, энантиомеры, атропизомеры и геометрические (конформапионные) изомеры, и также их смеси, например, рацемические смеси, являются частью настоящего изобретения.
Описанные в настоящем изобретении формулы также включают все измомерные формы (такие как энантиомеры, диастереоизомеры, атропизомеры и геометрические (конформационные) изомеры; такие как все (R)- и (S)-изомеры, (Z) и (Е) изомеры вокруг двойной связи, (Z) и (Е) конформационные изомеры, если не указано иное. Таким образом, отдельные стереохимические изомеры и также энантиомерные, диастереоизомерные смеси и смеси геометрических изомеров соединений по настоящему изобретению, входят в объем предложенного изобретения.
Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам с различной энергией, которые являются взаимопревращаемыми с низким энергетическим барьером. В тех случаях, когда возможна таутомеризация (например, в растворе), может достигаться химическое равновесие таутомеров. Например, протонные таутомеры (называемые также прототропными таутомерами) включают взаимопревращения посредством миграции протона, такие как кето-енольная и имин-энаминная изомеризация. Таутомеры валентности включают взаимные превращения посредством реорганизации некоторых связывающих электронов. Все таутомерные формы соединений по настоящему изобретению входят в объем изобретения, если не указано иное.
Термин «независимо» используется в настоящем документе, чтобы показать, что переменная, которая применяется независимо, меняется независимо от применения к применению.
Термин «углеводород» будет обозначать соединение, которое содержит углерод и водород и которое может быть полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и включает арильные группы, алкильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы.
Термин «алкил» будет обозначать в своем контексте линейный, разветвленный или циклический полностью насыщенный углеводородный радикал или алкильную группу, предпочтительно C1-С10, более предпочтительно C1-С6, альтернативно С1-С3 алкильную группу, которая может быть необязательно замещена. Примерами алкильных групп являются, среди прочих, метил, этил, н-бутил, втор-бутил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, изопропил, 2-метилпропил, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилэтил, циклогексилэтил и циклогексил. Указанные соединения обычно содержат побочную цепь (часто связанную через полиэтиленгликолевую группу), заканчивающуюся алкильной группой с заместителем галогеном (часто хлором или бромом) на своем конце, что приводит к ковалентному связыванию соединения, содержащего такую группу, с белком.
Термин «незамещенный» будет обозначать замещенный только атомами водорода.
Термин «замещенный» (каждый заместитель является независимым от любого другого заместителя) также будет обозначать в своем контексте использование C1-С6 алкила, C1-С6 алкокси, галогена и др.
Термин «гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклическое кольцо», используемые взаимозаменяемо в настоящем документе, относятся к насыщенному или частично ненасыщенному неароматическому, бициклическому или трициклическому кольцу, содержащему 3-12 кольцевых атомов, среди которых, по меньшей мере, один кольцевой атом выбирают из азота, серы и кислорода, и среди которых может быть одно или несколько мест соединения с остальной молекулой.
Термины «лечение», «лечить» или «подвергать лечению» и т.д., как используется в настоящем документе, относятся к какому-либо действию, обеспечивающему благоприятное воздействие на пациента, которому могут быть введены настоящие соединения. Заболевания или состояния, включая злокачественное новообразование, которые можно лечить с использованием соединений в соответствии с настоящим изобретением, перечислены выше.
Фармацевтические композиции, содержащие комбинации эффективного количества, по меньшей мере, одного бифункционального соединения, в соответствии с настоящим изобретением, и одного или нескольких соединений, иным образом описанных в настоящем документе, все в эффективном количестве, в комбинации с фармацевтически эффективным количеством носителя, добавки или инертного наполнителя, представляют следующий аспект настоящего изобретения. Настоящее изобретение включает, где это применимо, композиции, содержащие фармацевтически приемлемые соли, в частности, соли добавления кислот или оснований соединений по настоящему изобретению. Кислоты, которые используются для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей вышеуказанного основного соединения, используемые в данном изобретении, представляют собой такие, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как соли, среди многочисленных других, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат,метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат [то есть, 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)]. Фармацевтически приемлемые соли добавления оснований также могут использоваться для получения фармацевтически приемлемых солевых форм соединений или производных в соответствии с настоящим изобретением. Химические основания, которые могут быть использованы в качестве реагентов для получения солей фармацевтически приемлемых оснований с настоящими соединениями, являющимися кислотными по природе, представляют собой такие, которые образуют нетоксичные соли оснований с такими соединениями. Такие нетоксичные соли оснований включают, но этим не ограничиваются, производные таких фармакологически приемлемых катионов, как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионы щелочноземельных металлов (например, кальция, цинка и магния), аммония, или водорастворимые соли добавления аминов, таких как N-метилглюкамин-(меглумин), и соли низшего алканоламмония и другого основания фармацевтически приемлемых органических аминов, среди прочих.
Для описания настоящего изобретения используются следующие обозначения.
USP7 - Ubiquitin-specific-processing protease 7 (убиквитин специфичная протеаза 7)
ADME - «Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion» (Абсорбция, Распределение, Метаболизм и Экскреция)
DUBs - Deubiquitinating enzymes (семейство деубиквитинирующих ферментов)
ЯМР - ядерный магнитный резонанс
ВЭЖХ-МС - высокоэффективная жидкостная хроматография с масс-спектрометрией
ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота.
ОБЩИЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ
Далее описана общая схема синтеза заявленных соединений. Немаловажным является то, что синтез предлагаемых ингибиторов USP7 характеризуется значительным упрощением, принимая во внимание количество синтетических стадий и коммерческую доступность исходных материалов.
Вкратце, соединения по настоящему изобретению синтезируют в соответствии с общей схемой, как представлено ниже.
Общий подход к синтезу предлагаемых ингибиторов USP7 сводится к селективному алкилированию азотного нуклеофильного центра в предшественнике целевой молекулы подходящим алкилирующим агентом с последующим снятием защитных групп, если такие имеются (Фиг. 1). На фигуре 1. представлен общий подход к синтезу целевых молекул - алкилирование лактамов.
Структурный фрагмент А в составе целевой молекулы в общем случае приходит из коммерчески доступного соединения, представляющего собой лактам, иначе говоря, имеющего в своем составе амидную группировку.
Таковыми являются как незамещенные циклические вещества, так и их многочисленные замещенные аналоги: различные по своему строению
γ-бутиролактамы
, сукцинимиды
, гидантоины
малеимиды
, изатины
, δ-валеролактамы
,
глутаримиды
, пиперазиноны
, дигидроурацилы
,
2-пиридоны
, урацилы
и прочие.
Способ получения каждого отдельного лактама зависит от его конкретной структуры.
Следует отметить, что в некоторых случаях структура цикла А позволяет эффективно получать целевые молекулы поэтапным замещением незамещенного цикла А (Фиг. 2-6).
На фигуре 2 представлен синтез целевых молекул, содержащих пиперазиноновый структурный фрагмент.
На фигуре 3 представлен синтез целевых молекул, содержащих пиперазин-2,3-дионовый структурный фрагмент.
На фигуре 4 представлен синтез целевых молекул, содержащих пиперазин-2,6-дионовый структурный фрагмент.
На фигуре 5 представлен синтез целевых молекул, содержащих пиперазин-2,5-дионовый структурный фрагмент.
На фигуре 6 представлен синтез целевых молекул, содержащих 1,4-дигидропиразин-2,3-дионовый структурный фрагмент.
Для некоторых вариаций цикла А прямое алкилирование по атому азота лактамной группировки предшественника является заведомо неудовлетворительным подходом для получения приемлемого синтетического результата. В таких случаях синтетически более разумным подходом является сборка цикла А целевой молекулы с использованием подходящих предшественников: аминов (Фиг. 7-9) либо гидразинов (Фиг. 10-12).
На фигуре 7 представлен синтез целевых молекул, содержащих имидазолидин-4,5-дионовый структурный фрагмент.
На фигуре 8 представлен синтез целевых молекул, содержащих тетрагидропиримидин-4(1Н)-оновый структурный фрагмент.
На фигуре 9 представлен синтез целевых молекул, содержащих дигидропиримидин-4,6(1Н,5Н)-дионовый структурный фрагмент.
На фигуре 10 представлен синтез целевых молекул, содержащих пиразолидин-3-оновый структурный фрагмент.
На фигуре 11 представлен синтез целевых молекул, содержащих 1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-оновый структурный фрагмент.
На фигуре 12 представлен синтез целевых молекул, содержащих 1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-оновый структурный фрагмент.
Следует отметить, что R1-содержащие амины (Фиг. 7-9), β-кетоэфиры (Фиг. 10-11) и ацетонитрилы (Фиг. 12) являются коммерчески доступными веществами.
Предшественники целевых молекул, содержащие уходящую группу (leaving group, LG) в бензильном положении, могут быть получены из соответствующим образом замещенных эфиров бензойной кислоты. При этом уходящей группой может быть хлорид, полученный при взаимодействии бензильного спирта и хлористого тионила; бромид, полученный по реакции Аппеля; мезилат, полученный путем сульфонилирования бензильного спирта; либо другой подходящей уходящей группой (Фиг. 13).
На фигуре 13 представлен синтез бензильных предшественников целевых молекул.
Дополнительным подходом к синтезу целевых молекул, который позволяет исключить отдельную стадию получения бензильных предшественников, содержащих уходящую группу (Фиг. 13), является прямое использование бензильных спиртов для алкилирования лактамов в условиях реакции Митсунобу. При этом непосредственно алкилирующим интермедиатом является оксифосфониевый катион (Фиг. 14).
На фигуре 14 представлен синтез целевых молекул - алкилирование лактамов с использованием бензильных спиртов в условиях реакции Митсунобу.
В зависимости от X способ получения необходимых эфиров бензойной кислоты может быть различным. Ниже приведены выбранные примеры таких синтезов для X=СН2 (Рис. 15); X=О (Рис. 16); Ч=S (Рис. 17).
На рисунке 15 представлен синтез бензильных предшественников целевых молекул для X=СН2.
На фигуре 16 представлен синтез бензильных предшественников целевых молекул для X=О.
На фигуре 17 представлен синтез бензильных предшественников целевых молекул для X=S.
Все задействованные реактивы были получены из коммерческих источников и использовались без дополнительной очистки. Растворители были подготовлены к использованию согласно распространенным методикам (перегонка над подходящим осушителем).
Спектры ядерного магнитного резонанса регистрировались на ЯМР спектрометре Bruker Avance-II 400 с рабочей частотой 400,1 МГц и 100,6 МГц для ядер 1Н и 13С, соответственно. Эталонирование химических сдвигов проводили по остаточному сигналу используемых растворителей. Спектры регистрировали в 5 мм ампулах с поддержанием температуры образцов 25°С. Структурные формулы конечных молекул были подтверждены с помощью регистрации и анализа двумерных корреляционных ЯМР спектров НМВС{1Н-13С}.
Высокоэффективную жидкостную хроматографию проводили на приборе Thermo Fischer Scientific Vanquish Flex со спектрофотометрическим и масс-спектрометрическим детектированием (масс-селективный детектор ISQ ЕМ) с использованием колонки InfinityLab Poroshell 120 ЕС-С18 (2,1×100 мм, размер частиц 1,9 мкм) и следующего метода: фаза А: H2O+0,1% HCO2H; фаза Б: CH3CN+0,1% HCO2H; параметры градиента: 0→7 мин - 5→95%; 7→12 мин - 95%; 12→13,5 мин - 95→5%; 13,5→15 мин - 5%. Скорость потока - 0,3 мл/мин.
Каждый способ представлен со ссылкой на конкретное соединение или группу соединений, подробные детали синтеза которого представлены выше. Все пронумерованные соединения в рамках настоящего изобретения (см. таблицу 2), входящие в предлагаемую структуру Маркуша, обозначенную формулой (I), могут быть синтезированы относительно легко, используя напрямую способы, которые были изложены. В некоторых случаях для некоторых предпочтительных вариантов осуществления представлено больше подробностей синтеза, чтобы предоставить такие сведения, которые могут служить в качестве модели для синтеза ряда других соединений, описанных в данном документе.
Следуя общим способам синтеза, представленным далее и как описано выше, следующие соединения были синтезированы по аналогии.
Следующие соединения были синтезированы в соответствии с установленным общим способом, очищены стандартными хроматографическими способами и охарактеризованы данными 1Н и 13С ЯМР, ВЭЖХ, подтверждающими желаемую структуру. Примеры соединений DNVR1-DNVR228 представлены в таблице 2. Большинство соединений являются активными в концентрациях ниже 1 микромоль.
На фигуре 18 представлены особенно предпочтительные соединения из представленных в таблице 2 в соответствии с настоящим изобретением.
Притязания по формуле изобретения подтверждаются приведенными примерами реализации заявляемого изобретения, но не ограничиваются ими.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Получение метилового эфира 2-гидрокси-3-метил-5-хлорбензойной кислоты
В круглодонную колбу (500 мл) помещали якорь магнитной мешалки, вносили 150 мл безводного ацетонитрила и добавляли метиловый эфир 2-гидрокси-3-метилбензойной кислоты (5,00 г; 30,09 ммоль; 1 экв.), N-хлорсукцинимид (4,42 г; 33,10 ммоль; 1,1 экв.), тиомочевину (229 мг; 3,01 ммоль; 0,1 экв.). Нагревали с обратным холодильником при кипении в течение 9 часов. Упаривали на роторном испарителе, растворяли остаток в этилацетате, промывали 5% раствором тиосульфата натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, затем органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали на роторном испарителе. Целевой продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 0→10% дихлорметана в гексане и получали 5,43 г (90%) целевого продукта.
Белое кристаллическое вещество. Rf(5% дихлорметан/гексан)=0,4.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 10,91 (с, 1H); 7,63 (д, J=2,6 Гц, 1H); 7,26 (д, J=2,6 Гц, 1H); 3,93 (с, 3Н); 2,23 (с, 3Н).
Пример 2.
Получение трет-бутилового эфира 4-(6-метил-2-метоксикарбонил-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
В круглодонную колбу (500 мл) помещали якорь магнитной мешалки, вносили 165 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли метиловый эфир 2-гидрокси-3-метил-5-хлорбензойной кислоты (5,30 г; 26,42 ммоль; 1 экв.), трет-бутиловый эфир 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (5,32 г; 26,42 ммоль; 1 экв.), трифенилфосфин (8,66 г; 33,02 ммоль; 1,25 экв.), диизопропилазодикарбоксилат (6,48 мл; 33,02 ммоль; 1,25 экв.). Перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, затем упаривали на роторном испарителе, остаток растворяли в дихлорметане, полученный раствор пропускали через колонку силикагеля и дополнительно элюировали дихлорметаном до полного выхода целевого продукта. Раствор упаривали на роторном испарителе и целевой продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 0→20% этилацетата в гексане и получали 9,37 г (92%) целевого продукта.
Бесцветное масло. Rf(10% этилацетат/гексан)=0,2.
Пример 3. Получение трет-бутилового эфира 4-(2-гидроксиметил-6-метил-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
В круглодонную колбу (1000 мл), содержащую трет-бутиловый эфир 4-(6-метил-2-метоксикарбонил-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (9,20 г; 23,97 ммоль; 1 экв.) вносили 240 мл безводного тетрагидрофурана, охлаждали ее до 0°С на ледяной бане и добавляли порциями борогидрид лития (2,09 г; 95,87 ммоль; 4 экв.) в течение 1 часа. Перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, затем упаривали на роторном испарителе, остаток растворяли в смеси МТБЭ и воды, органический слой промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, отделяли и сушили над безводным сульфатом натрия. В результате фильтрования и упаривания фильтрата получали 7,03 г (82%) целевого продукта.
Бесцветное масло. Rf(25% этилацетат/гексан)=0,25.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,22 (д, J=2,7 Гц, 1H); 7,10 (д, J=2,7 Гц, 1H); 4,67 (с, 2Н); 4,08-3,91 (м, 3Н); 2,87 (ддд, J=13,8; 11,0; 3,0 Гц; 2Н); 2,26 (с, 3Н); 1,96-1,90 (м, 2Н); 1,73-1,60 (м, 2Н); 1,47 (с, 9Н).
Пример 4. Получение трет-бутилового эфира 4-(2-((2,5-диоксопирролидин-1-ил)метил)-6-метил-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
В стеклянную виалу (8 мл) вносили трет-бутиловый эфир 4-(2-гидроксиметил-6-метил-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (356 мг; 1 ммоль; 1 экв.), имид янтарной кислоты (99 мг; 1 ммоль; 1 экв.), трифенилфосфин (393 мг; 1,5 ммоль; 1,5 экв.), безводный тетрагидрофуран (5 мл) и диизопропилазодикарбоксилат (303 мг; 1,5 ммоль; 1,5 экв.). Вносили якорь магнитной мешалки и нагревали закрытую виалу в металлическом термостате при 50°С в течение 48 часов. Реакционную смесь упаривали, целевой продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 0→50% этилацетата в дихлорметане и получали 374 мг (86%) целевого продукта.
Бесцветное масло. Rf(30% этилацетат/дихлорметан)=0,65.
ВЭЖХ: tR=7,10 мин. Максимумы поглощения УФ: 202, 219, 276 нм. ESI-MS: 459, 461 [M+Na]+, 337, 339 [М-Вос+Н]+.
Пример 5. Получение формиата 4-(2-((2,5-диоксопирролидин-1-ил)метил)-6-метил-4-хлорфенокси)пиперидиния (DNVR1)
Круглодонную колбу (50 мл), содержащую 374 мг трет-бутилового эфира 4-(2-((2,5-диоксопирролидин-1-ил)метил)-6-метил-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты, охлаждали до 0°С на ледяной бане, добавляли 10 мл муравьиной кислоты, перемешивали до тех пор, пока весь исходный эфир не прореагировал, затем упаривали реакционную смесь на роторном испарителе и получали 289 мг целевого продукта (88%) в результате лиофильной сушки остатка.
Белое кристаллическое вещество. Гигроскопично.
1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ 8,36 (уш с, 1H); 7,20 (д, J=2,7 Гц, 1Н); 6,89 (д, J=2,7 Гц, 1H); 5,22 (уш с, 2Н); 4,55 (с, 2Н); 4,11 (тт, J=9,8; 4,1 Гц, 1Н); 3,20 (д, J=12,4 Гц, 2Н); 2,79 (т, J=10,9 Гц, 2Н); 2,73 (с, 4Н); 2,24 (с, 3Н); 2,02 (д, J=11,3 Гц, 2Н); 1,83-1,74 (м, 2Н).
13С ЯМР (DMSO-d6, 100 МГц): 177,8 (2С); 165,3; 151,9; 133,3; 131,4; 129,8; 127,6; 124,2; 77,1; 41,9 (2С); 36,8; 29,9 (2С); 28,2 (2С); 16,6.
ВЭЖХ: tR=3,90 мин. Максимумы поглощения УФ: 200, 219, 276 нм. ESI-MS: 337, 339 [М+Н]+.
Пример 6. Получение трет-бутилового эфира 4-(2-метил-6-((5-метил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)метил)-4-хлорфенокси)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
В стеклянную виалу (8 мл) вносили трет-бутиловый эфир 4-(2-гидроксиметил-6-метил-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (356 мг; 1 ммоль; 1 экв.), 5-метилгидантоин (114 мг; 1 ммоль; 1 экв.), трифенилфосфин (393 мг; 1,5 ммоль; 1,5 экв.), безводный тетрагидрофуран (5 мл) и диизопропилазодикарбоксилат (303 мг; 1,5 ммоль; 1,5 экв.). Вносили якорь магнитной мешалки и нагревали закрытую виалу в металлическом термостате при 50°С в течение 48 часов. Реакционную смесь упаривали и ввиду близкой хроматографической подвижности целевого продукта и трифенилфосфиноксида выделяли их смесь с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 0→50% этилацетата в дихлорметане и получали 580 мг смесевого продукта, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Rf(30% этилацетат/дихлорметан)=0,5.
ВЭЖХ: tR=6,85 мин. Максимумы поглощения УФ: 202, 219, 276 нм. ESI-MS: 474, 476 [M+Na]+, 352, 354 [М-Вос+Н]+.
Пример 7. Получение формиата 4-(2-метил-6-((5-метил-2,4-диоксоимидазолидин-1 -ил)метил)-4-хлорфенокси)пиперидиния (DNVR2)
Круглодонную колбу (100 мл), содержащую 580 мг смеси трет-бутилового эфира 4-(2-метил-6-((5-метил-2,4-диоксоимидазолидин-1-ил)метил)-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты и трифенилфосфиноксида, охлаждали до 0°С на ледяной бане, добавляли 10 мл муравьиной кислоты, перемешивали до тех пор, пока весь исходный эфир не прореагировал. Разбавляли реакционную смесь водой и экстрагировали водный слой этилацетатом до полной экстракции трифенилфосфиноксида. Затем водный слой концентрировали и получали 143 мг целевого продукта (36% на две стадии) в результате лиофильной сушки остатка.
Бесцветное масло.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ 8,36 (уш с, 1H); 7,23 (д, J=2,6 Гц, 1H); 6,83 (д, J=2,6 Гц, 1H); 5,56 (уш с, 2Н); 4,55 (с, 2Н); 4,25 (кв, J=6,8 Гц, 1Н); 4,13 (уш с, 1H); 3,25 (уш с, 2Н); 2,85 (уш с, 2Н); 2,24 (с, 3Н); 2,06-2,03 (м, 2Н); 1,83-1,80 (м, 2Н); 1,29 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
13С ЯМР (DMSO-d6, 100 МГц): 175,2; 164,7; 156,2; 151,8; 133,5; 132,0; 129,8; 127,6; 124,2; 76,7; 52,2; 41,7 (2С); 36,4; 29,3 (2С); 17,2; 16,6.
ВЭЖХ: tR=3,80 мин. Максимумы поглощения УФ: 201, 217, 276 нм. ESI-MS: 352, 354 [М+Н]+.
Пример 8. Получение трет-бутилового эфира 4-(2-метил-6-((5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метил)-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты
В стеклянную виалу (8 мл) вносили трет-бутиловый эфир 4-(2-гидроксиметил-6-метил-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (356 мг; 1 ммоль; 1 экв.), тимин (126 мг; 1 ммоль; 1 экв.), трифенилфосфин (393 мг; 1,5 ммоль; 1,5 экв.), безводный тетрагидрофуран (2,5 мл), безводный диметилформамид (2,5 мл) и диизопропилазодикарбоксилат (303 мг; 1,5 ммоль; 1,5 экв.). Вносили якорь магнитной мешалки и нагревали закрытую виалу в металлическом термостате при 50°С в течение 48 часов. Реакционную смесь упаривали и ввиду близкой хроматографической подвижности целевого продукта и трифенилфосфиноксида выделяли их смесь с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 0→50% этилацетата в дихлорметане и получали 602 мг смесевого продукта, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Rf(30% этилацетат/дихлорметан)=0,5.
ВЭЖХ: tR=6,70 мин. Максимумы поглощения УФ: 202, 217, 275 нм. ESI-MS: 486, 488 [M+Na]+, 364, 366 [М-Вос+Н]+.
Пример 9. Получение формиата 4-(2-метил-6-((5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метил)-4-хлорфенокси)пиперидиния (DNVR3)
Круглодонную колбу (100 мл), содержащую 602 мг смеси трет-бутилового эфира 4-(2-метил-6-((5-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2Н)-ил)метил)-4-хлорфенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты и трифенилфосфиноксида, охлаждали до 0°С на ледяной бане, добавляли 10 мл муравьиной кислоты, перемешивали до тех пор, пока весь исходный эфир не прореагировал. Разбавляли реакционную смесь водой и экстрагировали водный слой этилацетатом до полной экстракции трифенилфосфиноксида. Затем водный слой концентрировали и получали 166 мг целевого продукта (41% на две стадии) в результате лиофильной сушки остатка.
Белое кристаллическое вещество. Гигроскопично.
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ 8,39 (уш с, 1H); 7,48 (с, 1H); 7,25 (д, J=2,6 Гц, 1Н); 6,81 (д, J=2,6 Гц, 1H); 4,85 (с, 2Н); 4,75 (уш с, 2Н); 4,08 (уш с, 1H); 3,18 (уш с, 2Н); 2,75 (уш с, 2Н); 2,25 (с, 3Н); 2,02-1,99 (м, 2Н); 1,81-1,72 (м, 2Н);1,77 (с, 3Н).
13С ЯМР (DMSO-^, 100 МГц): 164,2; 152,0; 151,0; 141,4; 133,6; 132,4; 130,1; 127,5; 124,5; 109,1; 77,5; 46,1; 42,2 (2С); 30,2 (2С); 16,6; 11,9.
ВЭЖХ: tR=3,85 мин. Максимумы поглощения УФ: 202, 216, 272 нм. ESI-MS: 364, 366 [М+Н]+.
Пример 10. Биохимическое исследование ингибирования активности.
Биохимическое исследование ингибирования активности USP7 заключается в сравнении скоростей гидролиза субстрата Ub-AMC ферментом в присутствии или в отсутствие исследуемых молекул. Концентрация субстрата Ub-AMC и свободного АМС измерялись с помощью спектрофотометра многофункционального CLARIOstar Plus (длина волны возбуждения 360 нм; длина волны наблюдения 460 нм) с использованием 96-луночных планшетов. Для проверки корректности работы применяемого теста в каждой серии экспериментов измерялась ингибирующая активность молекулы FT671 - описанного в литературе ингибитора USP7. В каждой серии экспериментов тестировались попарно одинаковые ряды раститровки для проверки воспроизводимости результатов. USP7 (His-FL AG-Tags Recombinant) и Ubiquitin АМС (Ub-AMC) были закуплены в BPS Bioscience, Inc.
Изучение ингибирования USP7 тестируемыми соединениями проводили при 37°С в буферном растворе, содержащем Tris-HCl (200 мМ, рН 7,4), ЭДТА (0,5 мМ), DTT (1 мМ). Субстрат (3,48 мкг/мл, 25 мкл), ингибитор (различные концентрации, 5 мкл) и фермент (0,8 мкг/мл, 30 мкл) вносили в лунки планшета и инкубировали 2 часа без доступа света перед регистрацией уровней флюоресценции. Ингибирующая активность исследуемых молекул изучалась при их различных концентрациях в диапазоне 1 нМ - 2 мМ.
Результаты проведенного исследования для молекул DNVR1, DNVR2, DNVR3 представлены в таблице 3 «Данные об активности молекул DNVR1-3 в ферментативном тесте - исследовании их ингибирующей активности по отношению к USP7. На фигуре 19 показана зависимость интенсивности флуоресцентного отклика тест-системы от используемой концентрации исследуемых ингибиторов USP7. Эти результаты прямо указывают на то, что молекулы DNVR1, DNVR2, DNVR3 являются ингибиторами фермента USP7.
К исследуемым параметрам относится активность новых молекул в функциональном тесте in vitro. Для ее оценки используется метод оптической флюорометрии.
Заявителем предприняты меры, направленные на повышение достоверности данных исследования, минимизацию/исключение субъективности оценки. Молекулярная структура и чистота синтезированных веществ подтверждены с помощью комплекса физико-химических методов анализа, что сводит вероятность ошибки и необъективной интерпретации результатов к минимуму. Все конечные результаты настоящего исследования являются объективными, поскольку получены с использованием инструментальных методов анализа, в которых возможность влияния на результаты измерений сведена к минимуму. Меры, направленные на повышение достоверности данных исследования, включают в себя использование подходящих вспомогательных и расходных материалов высокого качества, однозначное установление структуры полупродуктов и конечных веществ с помощью методов ЯМР и ВЭЖХ-МС, использование подходящих методов во время их выделения и очистки.
Соединения, которые показывают оптимальную активность в тест-системах, будут затем образовывать основу для следующего этапа разработки лекарственных средств. На следующем этапе эти выбранные соединения подвергают общепризнанному пути разработки лекарственных средств. Путь разработки лекарственных средств определяет потенциальную ценность соединения путем оценки ряда факторов, включая биодоступность, токсикологию, фармакологию и эффективность на животных моделях, перед тем как соединения будут признаны возможными для тестирования на человеке.
Предлагаемые малые молекулы-ингибиторы USP7, отвечающие целевому профилю, могут быть востребованы фармацевтическими компаниями для создания на их основе терапевтического препарата для лечения различных онкологических заболеваний.
Эквиваленты.
Специалистам в данной области будут очевидны, или они смогут достоверно установить при помощи обычных экспериментальных методик, многочисленные эквиваленты конкретных вариантов реализации, описанные в настоящем документе. Предполагается, что такие эквиваленты входят в объем охраны следующей формулы изобретения.
Резюмируя вышесказанное, предлагаемое изобретение может быть признано соответствующей критерию патентоспособности «Промышленная применимость» во всех частных формах воплощения признаков формулы изобретения до даты испрашиваемого приоритета.
Источники информации
1. Peng Li, Hong-Min Liu, "Recent advances in the development of ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) inhibitors", European Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 191, 112107.
2. Georgiy Korenev, Sergey Yakukhnov, Anastasia Druk, Anastasia Golovina, Vitaly Chasov, Regina Mirgayazova, Roman Ivanov and Emil Bulatov, "USP7 Inhibitors in Cancer Immunotherapy: Current Status and Perspective", Cancers, 2022, 14, 5539.
3. Заявка на патент на изобретение CN 114195800 А (FIRST DRUG HOLDING BEIJING STOCK LTD COMPANY), 18.03.2022 г. «USP7 Inhibitor».
4. Патент на изобретение EA 038204 В1 (ФОРМА ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК.), 22.07.2021 г. «Pyrrolo and pyrazolopyrimidines as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors».
5. Патент на изобретение US 10722514 (B2) (FLX BIO INC [US]), 28.07.2020 «Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof».
6. Заявка на патент на изобретение CN 114075218 А (SHOUYAO HOLDINGS CO. LTD.), 22.02.2022 «USP7 inhibitor».
7. Заявка на патент на изобретение US 20210317134 A1 (RAPT THERAPEUTICS INC [US]), 14.10.2021 «Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof».
8. Заявка на патент на изобретение WO 2022048498 A1 (SHOUYAO HOLDINGS BEIJING CO LTD [CN]), 10.03.2022 «USP7 inhibitor».
9. Заявка на патент на изобретение WO 2020068600 (A1) (RAPT THERAPEUTICS INC [US]; BIANNIC BERENGER [US]; HAN XINPING [US]; HU DENNIS X [US]; LEGER PAUL ROBERT [US]; MAUNG JACK; OKANO AKINORI [US]; SCHWARZ JACOB BRADLEY [US]; WUSTROW DAVID JUERGEN [US]; YOUNG KYLE [US]; CUTLER GENE [US]; OHOL YAMTNI [US]), 2020-04-02 «Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof» (прототип).
10. Заявка на патент на изобретение CN 113801135 (A) (SICHUAN KELUN BOTAI BIOMEDICAL СО LTD), 2021-12-17 «Thienopyrazole compound, pharmaceutical composition containing thienopyrazole compound and application of thienopyrazole compound».
11. P.R. Leger et. al, "Discovery of Potent, Selective, and Orally Bioavailable Inhibitors of USP7 with In Vivo Antitumor Activity", Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 63(10), 5398-5420.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ИНГИБИТОРЫ СИГМА-РЕЦЕПТОРА | 2005 |
|
RU2417987C2 |
| (3-ЦИКЛОАЛКИЛ-2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-БЕНЗО[d]АЗЕПИН-7-ИЛОКСИ)ПРОИЗВОДНЫЕ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ Н3 РЕЦЕПТОРОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ | 2003 |
|
RU2388752C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИНОИНДАНЫ И ИХ АНАЛОГИ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ФАРМАЦЕВТИКЕ | 2009 |
|
RU2522586C2 |
| КАРБОСТИРИЛЬНОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 2005 |
|
RU2430920C2 |
| ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ | 2008 |
|
RU2455994C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ ТИОФЕНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | 2019 |
|
RU2781643C2 |
| КОМБИНАЦИОННОЕ ЛЕКАРСТВО | 2003 |
|
RU2328280C2 |
| КОНДЕНСИРОВАННОЕ 4-ОКСОПИРИМИДИНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ | 2005 |
|
RU2358969C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИРОВАНИЯ СВЯЗЫВАНИЯ αβ ИНТЕГРИНА У МЛЕКОПИТАЮЩЕГО | 2000 |
|
RU2263109C2 |
| НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ И КОСМЕТИКЕ | 2015 |
|
RU2712971C2 |
Изобретение относится к области органической химии, медицины, к молекулам-ингибиторам белка убиквитин-специфической протеазы 7 (USP7), применяемым для лечения злокачественных новообразований, причем указанные ингибиторы имеют формулы (I), где А, В, R1, R2, R3, X, z определены в формуле изобретения. Изобретение позволяет расширить арсенал ингибиторов USP7 в качестве лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний, обеспечивает увеличение благоприятного влияния на выживаемость организмов при лечении злокачественных новообразований, например, таких как множественную миелому, колоректальный рак, рак простаты, рак яичника, рак мочевого пузыря, урогенитальный рак, плоскоклеточный рак пищевода, хронический лимфатический лейкоз, медуллобластому, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак печени, рак почек, рак поджелудочной железы, рак легкого, нейробластому, остеосаркому или острую миелоидную лейкемию. 5 з.п. ф-лы, 19 ил., 3 табл., 10 пр.
1. Соединение формулы (I)
и его фармацевтически приемлемая соль,
где А представляет собой пятичленный или шестичленный цикл, насыщенный либо частично ненасыщенный, имеющий третичный атом азота, соединенный с атомом углерода карбонильной группы, имеющий в своем составе суммарно от 1 до 3 атомов азота и от 1 до 2 карбонильных групп, включая нижеследующие:
, 
, 
,
при этом в А атомы водорода, связанные с атомами, образующими цикл, могут быть замещены в результате введения заместителей R1;
z может быть от 0 до 1;
при этом R1 независимо представляет собой CH3;
R2 представляет собой Cl;
R3 представляет собой CH3;
Х представляет собой -О-;
В представляет собой 
2. Соединение по п. 1, имеющее формулу
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 1, имеющее формулу
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п. 1, имеющее формулу
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п. 1, представляющее собой ингибитор белка убиквитин-специфической протеазы 7 (USP7), применяемое для лечения злокачественных новообразований.
6. Соединение по п. 5, применяемое для лечения злокачественных новообразований, представляющих собой множественную миелому, колоректальный рак, рак простаты, рак яичника, рак мочевого пузыря, урогенитальный рак, плоскоклеточный рак пищевода, хронический лимфатический лейкоз, медуллобластому, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак печени, рак почек, рак поджелудочной железы, рак легкого, нейробластому, остеосаркому или острую миелоидную лейкемию.
| WO 2020068600 A1, 02.04.2020 | |||
| СЕЛЕКТИВНЫЕ И ОБРАТИМЫЕ ИНГИБИТОРЫ УБИХИТИН-СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОТЕАЗЫ 7 | 2012 |
|
RU2622640C2 |
| US 20190071423 A1, 07.03.2019 | |||
| WO 2010081783 A1, 22.07.2010 | |||
| WO 2019105963 A1, 06.06.2019 | |||
| WO 2020086595 A1, 30.04.2020 | |||
| WO 2020079205 A1, 23.04.2020 | |||
| US 10722514 B2, 28.07.2020 | |||
| US 20210317134 A1, 14.10.2021 | |||
| WO 2022048498 A1, 10.03.2022. | |||
