Способ прогнозирования исхода экстракорпорального оплодотворения у пациенток с бесплодием, обусловленным хроническим эндометритом Российский патент 2024 года по МПК A61B5/00 A61B17/42 

Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству и гинекологии, и может применяться для прогнозирования исхода экстракорпорального оплодотворения у пациенток с бесплодием, обусловленным хроническим эндометритом.

Процесс диагностики причин бесплодия, лечения и экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) имеет высокие временные издержки, влияет на эмоциональное состояние супружеской пары и является финансово обременительным. Вероятно избежать этих потерь можно, имея информацию о предполагаемом успехе ЭКО перед его выполнением [1]. Однако поиск надежного инструмента для определения таких предикторов пока не дал результатов, а уже разработанные модели не нашли широкого применения в рутинной клинической практике, что связано с их ограниченной прогностической точностью и клинической полезностью.

Некоторые предыдущие исследования, в которых оценивалась индивидуальная или комбинированная прогностическая ценность ряда переменных, включающих антимюллеров гормон, ФСГ, тесты овариального резерва, количество антральных фолликулов, возраст, ингибин В, количество извлеченных ооцитов и концентрации ЛГ в сыворотке в первый день стимуляции, давали ограниченную точность прогноза - AUC менее 60% (англ.: Area Under Curve - площадь под кривой) [2-4].

Нарушение репродуктивной функции при хроническом эндометрите (ХЭ) обусловлено изменением рецептивности эндометрия, что, согласно МКБ-10, трактуется как дефект имплантации яйцеклетки. Текущие руководства по ХЭ не дают никаких рекомендаций для пар, планирующих зачатие с помощью ЭКО, в плане прогноза.

Таким образом, необходимость поиска предикторов успешности ЭКО для пациенток с маточной формой бесплодия, обусловленной ХЭ, является актуальным вопросом современной репродуктивной медицины.

АНАЛОГИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Выявление множественных факторов, связанных с рецептивностью эндометрия, путем применения неинвазивных ультразвуковых методов в сочетании с клиническими данными выполнено Zhang Q. et al. (2022), которые на этом основании создали практическую модель (номограмму) прогнозирования ранних клинических результатов при криопереносе с показателем статистической точности AUC 70% [5].

Заслуживают внимания исследования Choi B. et al. (2013), в которой авторы оценили возможность предсказать и персонализировать вероятность живорождения в первом цикле ЭКО на основании независимого набора данных до его выполнения (PreIVF-D) [6], McLernon D.J. et al. (2016), определившие предикторы живорождения в шести последовательных циклах ЭКО [7], Vaegter K.K. et al., (2017), разработавшие модель прогнозирования живорождения в программах ЭКО/ИКСИ на основании 100 переменных [8], Xu T. et al. (2022), представившие предикторы наступления беременности после первого цикла ЭКО и переноса свежего эмбриона с использованием электронной медицинской карты eIVF [9]. Систематический обзор, выполненный в 2020 году, показал исчерпывающую картину качества 35 моделей клинического прогнозирования ЭКО. Авторы рекомендовали клиницистам наиболее подходящую модель для консультирования своих пациентов, особо отметив модель Маклернона о прогнозируемых шансах на успех в течение шести полных циклов [10]. Однако представленные способы прогнозирования успеха ЭКО либо недостаточно эффективны, либо основаны на современных алгоритмах, таких как алгоритмы ранжирования, байесовские сети и нейронные сети, которые не воспроизводимы в рутинной клинической практике.

Вместе с тем исследования по поиску предикторов успеха после лечения ХЭ перед выполнением ЭКО не проводились.

За прототип взято исследование Зуева В.М. с соавт. «Клиническое значение лазерного конверсионного тестирования (ЛКТ) в диагностике и лечении хронического эндометрита» [11]. В данном исследовании представлены особенности спектральных характеристик эндометрия в норме и при ХЭ, определены возможности и перспективы использования ЛКТ в мониторинге эффективности лечения и реабилитации больных ХЭ. Оценке подвергались индексы оксигенации, уровень кровотока и микроциркуляции, уровень пролиферативной активности клеток эндометрия, уровень созревания и секреции эндометрия. Применение метода ЛКТ в клинической гинекологии позволило разработать новую медицинскую высокоинформативную технологию, которая способна в экспресс-режиме объективно выявлять и оценивать состояние эндометрия и его готовность к имплантации яйцеклетки.

К недостаткам прототипа можно отнести то, что данный способ предназначен для оценки эффективности лечебно-восстановительных мероприятий в прегравидарном периоде у пациенток с ХЭ, но не дает информации о прогнозе успешности ЭКО.

Технической задачей предлагаемого изобретения является разработка способа прогнозирования исхода (наступления беременности и живорождения) при экстракорпоральном оплодотворении у пациенток с бесплодием, обусловленным хроническим эндометритом.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Технический результат - прогноз исхода экстракорпорального оплодотворения, а именно наступление беременности и живорождения, у пациенток с бесплодием, обусловленным хроническим эндометритом, на основании индексов оксигенации и пролиферативной активности эндометрия, полученных методом лазерного конверсионного тестирования.

Способ осуществляется следующим образом:

у женщин, страдающих бесплодием, после проведенного лечения ХЭ, на 10-12 день менструального цикла проводится диагностика состояния эндометрия методом лазерного конверсионного тестирования с помощью спектрометра «ФОТОН-БИО» по четырем параметрам (согласно методике): индекс оксигенации, пролиферативной активности, структурированности и порфириновый индекс;

далее оцениваются два индекса - оксигенации и пролиферативной активности:

если индекс оксигенации составляет 91% и более (чувствительность 80%, специфичность 71%, AUC = 0,67), индекс пролиферативной активности - 0,60 и выше (чувствительность 80%, специфичность 76%, AUC = 0,68) прогноз наступления беременности является положительным;

если индекс оксигенации составляет 96% и более (чувствительность 90%, специфичность 84%, AUC = 0,75), индекс пролиферативной активности - 0,62 и выше (чувствительность 90%, специфичность 89%, AUC = 0,71) прогноз живорождения является положительным.

Положительный эффект от применения предлагаемого способа заключается в следующем:

определение индексов оксигенации и пролиферативной активности эндометрия как предикторов успешности ЭКО способствует прогнозированию наступления беременности и живорождения, что позволяет определить необходимость в проведении либо повторного курса лечения ХЭ (при отрицательных показателях успешности ЭКО), либо принять решение в проведении ЭКО (при положительных показателях успешности ЭКО).

Благодаря такому подходу возможно не только повышение результативности вспомогательных репродуктивных технологий - увеличение вероятности наступления беременности и улучшение ее исходов, но и улучшение репродуктивного здоровья женщины, уменьшение частоты осложнений беременности, связанных с ХЭ, снижение частоты психо-эмоциональных нарушений в паре, связанных с бесплодием, снижение финансовых расходов, обусловленных неэффективными циклами ЭКО.

Определение индексов оксигенации и пролиферативной активности эндометрия в качестве предикторов успешности ЭКО обосновано построением ROC-кривых, представленных на рисунках 1-4, которые подтвердили ассоциацию между указанными индексами и вероятностью наступления беременности и живорождения при применении ЭКО. На рисунке 1 представлен ROC-анализ зависимости наступления беременности от индекса оксигенации эндометрия. На рисунке 2 представлен - ROC-анализ зависимости наступления беременности от индекса пролиферативной активности эндометрия. На рисунке 3 представлен ROC-анализ зависимости живорождения от индекса оксигенации эндометрия. На рисунке 4 представлен ROC-анализ зависимости живорождения от индекса пролиферативной активности эндометрия.

ПРИМЕРЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ СПОСОБА

Пример 1. Пациентка С., 35 лет, обратилась на прием к врачу с жалобами на отсутствие наступления беременности при регулярной половой жизни без контрацепции в течение 5 лет. Мужской фактор бесплодия исключен.

Из анамнеза: менструации с 14 лет, по 5 дней, через 28-30 дней, регулярные, умеренные. Замужем. Коитархе с 18 лет. Беременностей - 2, родов - 0, аборт в сроке 7 недель (вакуум аспирация полости матки), выкидыш - 1 (в сроке 9 недель). Ранее перенесенные гинекологические заболевания: вагинальные инфекции неспецифической этиологии, хронический эндометрит, подтвержденный гистологически, с 2021 года. Причины бесплодия, связанные с отсутствием овуляции, трубным и эндокринным факторами были исключены.

Данные объективного осмотра: выявлено отсутствие воспалительных изменений со стороны вульвы, стенок влагалища и шейки матки, матка нормальных размеров, шаровидной формы, туго-эластической консистенции, подвижна, безболезненна, придатки с обеих сторон мягкие, безболезненные. Уровень рН вагинального содержимого 4,3 (норма).

Данные лабораторного и инструментального исследования: при микроскопии мазков влагалищного секрета - лейкоциты единичные, эпителиальные клетки в умеренном количестве, флора скудная, представлена палочками, гонококки и трихомонады не обнаружены. Анализ микрофлоры полости матки методом ПЦР в реальном времени (Фемофлор скрин) выявил содержание лактобактерий менее 0,1%, факультативно-анаэробных микрооргнизмов - менее 0,1 %, облигатно-анаэробных бактерий - более 90% (в том числе Porphyromonos spp - 70%, Prevotella spp - 21 %), вируса простого герпеса (ВПГ) 1 типа, вируса папилломы человека (ВПЧ). На 10 день менструального цикла с помощью спектрометрии на аппарате «ФОТОН-БИО» определены: индекс оксигенации - 66%, что соответствует умеренной гипоксии эндометрия, индекс пролиферативной активности - 0,46 (референсные значения 0,5-0,63).

Клинический диагноз: Бесплодие вторичное. Маточный фактор. Хронический эндометрит, ремиссия (верифицирована сочетанием облигатно-анаэробных микроорганизмов). Сочетанная герпес-вирусная и папилломавирусная инфекция.

Лечение. Пациентка получала комплексное лечение с использованием системного антибактериального и топического иммуномодулирующего лекарственных средств, гестагенную поддержку во вторую фазу цикла, в дозах и курсом согласно инструкциям по медицинскому применению препаратов, зарегистрированных Росздравнадзором.

Результаты. После проведенного лечения отмечалась положительная динамика заболевания, характеризующаяся субъективным улучшением состояния пациентки, при повторном исследовании микробиоты полости матки отмечалось уменьшение в ее составе облигатно-анаэробных микроорганизмов, увеличение количества лактобактерий. По данным спектрометрии, выполненной на аппарате «ФОТОН-БИО», на 10 день менструального цикла определены: индекс оксигенации - 78%, что соответствует умеренной гипоксии эндометрия, индекс пролиферативной активности - 0,52 (референсные значения 0,5-0,65). Прогноз ЭКО для наступления беременности является отрицательным (индекс оксигенации меньше 91%, индекс пролиферативной активности - меньше 0,60); прогноз для живорождения также отрицательный (индекс оксигенации меньше 96%, индекс пролиферативной активности - меньше 0,62). Принято решение о продолжении восстановительного лечения.

Пациентка продолжила прием гестагена во вторую фазу цикла и через 2 месяца ей был проведен повторный курс лечения топическим иммуномодулирующим лекарственным препаратом с продолжением гестагенной поддержки во вторую фазу цикла, в дозах и курсом согласно инструкциям по медицинскому применению препаратов, зарегистрированных Росздравнадзором.

Результат. После повторного курса лечения по данным спектрометрии эндометрия, выполненного на 10 день менструального цикла, определены: индекс оксигенации, который составил 97%, что соответствует нормальной оксигенации эндометрия, индекс пролиферативной активности - 0,65 (референсные значения 0,5-0,65). Прогноз ЭКО для наступления беременности является положительным (индекс оксигенации больше 91%, индекс пролиферативной активности - больше 0,60); прогноз для живорождения также положительны (индекс оксигенации больше 96%, индекс пролиферативной активности - больше 0,62). Пациентка направлена на ЭКО.

После выполнения ЭКО наступила беременность, которая была установлена биохимически и клинически. Пациентка находилась под наблюдением в течение 9 мес. Беременность протекала благоприятно и завершилась рождением в срок живого ребенка мужского пола, ростом 51 см, весом 3 450 г. Ребенок здоров, развивается нормально.

Пример 2. Пациентка Т., 30 лет, обратилась на прием к врачу с жалобами на мажущие кровянистые выделения в предменструальном периоде, дискомфорт во влагалище, иногда сопровождающийся зудом и жжением, отсутствие наступления беременности при регулярной половой жизни без контрацепции в течение 2 лет. Мужской фактор бесплодия исключен.

Из анамнеза: менструации с 13 лет, по 6 дней, через 29-30 дней, регулярные, умеренные. Замужем. Коитархе с 17 лет. Беременностей - 0. Раннее перенесенные гинекологические заболевания: вагинальные инфекции неспецифической этиологии, хламидийная инфекция, хронический эндометрит установлен в 2022 год, подтвержден гистологическим исследованием аспирата из полости матки. Эндокринные причины бесплодия, а также отсутствие овуляции и трубно-перитонеальный фактор были исключены при дополнительном обследовании.

Данные объективного осмотра: отмечено отсутствие воспалительных изменений вульвы, стенок влагалища и шейки матки, матка несколько меньше нормальных размеров (нерожавшая), туго-эластической консистенции, грушевидной формы, подвижна, безболезненна. Показатель рН вагинального содержимого 4,6.

Данные лабораторного и инструментального исследования: результат микроскопии мазка влагалищного содержимого - лейкоциты до 40 в поле зрения, клетки эпителия в умеренном количестве, флора - кокки и палочки, почкующиеся грибы рода Candida, гонококки и трихомонады не обнаружены. Анализ микрофлоры полости матки методом ПЦР в реальном времени (Фемофлор скрин) выявил содержание лактобактерий менее 0,5%, факультативно-анаэробных микроорганизмов (Enterobacteriaceae, Staphylococcus spp.) - 10 %, облигатно - анаэробных бактерий - более 80% (в том числе Prevotella spp. - 61 %), вируса простого герпеса (ВПГ) 2 типа, вируса папилломы человека (ВПЧ). Данные спектрометрии, выполненной на аппарате «ФОТОН-БИО» на 11 день менструального цикла: индекс оксигенации - 54% (соответствует умеренной гипоксии эндометрия), индекс пролиферативной активности - 0,32 (референсные значения 0,5-0,63).

Клинический диагноз: Бесплодие первичное. Маточный фактор. Хронический эндометрит, ремиссия (верифицирована сочетанием облигатно-анаэробных микроорганизмами, дрожжевыми клетками). Кандидозный вульвовагинит. Сочетанная герпес-вирусная и папилломавирусная инфекция.

Лечение. Пациентке было назначено комплексное лечение, включавшее системный антибиотик, локальное антимикотическое и топическое иммуномодулирующее лекарственные средства, гестаген во вторую фазу менструального цикла, в дозах и курсом согласно инструкциям по медицинскому применению препаратов, зарегистрированных Росздравнадзором.

Результаты. После проведенного лечения отмечалась положительная динамика заболевания, характеризующаяся субъективным и объективным улучшением состояния пациентки, исчезновением симптомов кандидозного вульвовагинита. Контрольное исследование мазков влагалищного содержимого не выявило отклонений от нормы, исследование микробиоты полости матки показало уменьшение облигатно-анаэробных микроорганизмов до 20%, отсутствие дрожжеподобных грибов, увеличение количества лактобактерий до 70%. По результатам спектрометрии на аппарате «ФОТОН-БИО», выполненного на 11 день менструального цикла, индекс оксигенации составил 72% (соответствует умеренной гипоксии эндометрия), индекс пролиферативной активности - 0,44 (референсные значения 0,5-0,65). Прогноз ЭКО для наступления беременности является отрицательным (индекс оксигенации меньше 91%, индекс пролиферативной активности - меньше 0,60); прогноз для живорождения также отрицательный (индекс оксигенации меньше 96%, индекс пролиферативной активности - меньше 0,62). Принято решение о продолжении восстановительного лечения.

Пациентка продолжила прием гестагена и через 3 месяца получила второй курс лечения топическим иммуномодулирующим лекарственным препаратом, продолжив прием гестагена во вторую фазу менструального цикла, в дозах и курсом согласно инструкциям по медицинскому применению препаратов, зарегистрированных Росздравнадзором.

Результат. После повторного курса по данным спектрометрии эндометрия, выполненного на 11 день менструального цикла, индекс оксигенации эндометрия составил 96% (соответствует норме), индекс пролиферативной активности - 0,64 (референсные значения 0,5-0,65). Прогноз ЭКО для наступления беременности является положительным (индекс оксигенации больше 91%, индекс пролиферативной активности - больше 0,60); прогноз для живорождения также положительный (индекс оксигенации 96%, индекс пролиферативной активности - больше 0,62). Принято решение о направлении на ЭКО.

В результате выполненного ЭКО наступила беременность, подтвержденная биохимическим методом и данными УЗИ. В дальнейшем пациентка находилась под наблюдением участкового акушера-гинеколога, беременность протекала нормально, осложнилась анемией легкой степени, получала антианемическую терапию с положительным результатом. Роди произошли на 39 неделе живым ребенком женского пола, ростом 50 см, весом 3 520 г. Девочка здорова, развивается соответственно возрасту.

Литература

1. van Loendersloot L, Repping S, Bossuyt PM, van der Veen F, van Wely M. Prediction models in in vitro fertilization; where are we? A mini review. J Adv Res. 2014 May;5(3):295-301. doi: 10.1016/j.jare.2013.05.002

2. Broer SL, van Disseldorp J, Broeze KA, Dolleman M, Opmeer BC, Bossuyt P, et al. Added value of ovarian reserve testing on patient characteristics in the prediction of ovarian response and ongoing pregnancy: an individual patient data approach. Hum. Reprod. Update. 2013;19(1):26-36. doi: 10.1093/humupd/dms041

3. Lukaszuk K, Kunicki M, Liss J, Lukaszuk M, Jakiel G. Use of ovarian reserve parameters for predicting live births in women undergoing in vitro fertilization. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013;168(2):173-177. doi: 10.1016/j.ejogrb.2013.01.013

4. Bjercke S, Fedorcsak P, Åbyholm T, Storeng R, Ertzeid G, Oldereid N, et al. IVF/ICSI outcome and serum LH concentration on day 1 of ovarian stimulation with recombinant FSH under pituitary suppression. Hum. Reprod. 2005;20(9):2441-2447. doi: 10.1093/humrep/dei101

5. Zhang Q, Wang X, Zhang Y, Lu H, Yu Y. Nomogram prediction for the prediction of clinical pregnancy in Freeze-thawed Embryo Transfer. BMC Pregnancy Childbirth. 2022 Aug 8;22(1):629. doi: 10.1186/s12884-022-04958-8

6. Choi B, Bosch E, Lannon BM, Leveille MC, Wong WH, Leader A, Pellicer A, Penzias AS, Yao MW. Personalized prediction of first-cycle in vitro fertilization success. Fertil Steril. 2013 Jun;99(7):1905-11. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.02.016

7. McLernon DJ, Steyerberg EW, Te Velde ER, Lee AJ, Bhattacharya S. Predicting the chances of a live birth after one or more complete cycles of in vitro fertilisation: population based study of linked cycle data from 113-873 women. BMJ. 2016 Nov 16;355:i5735. doi: 10.1136/bmj.i5735

8. Vaegter KK, Lakic TG, Olovsson M, Berglund L, Brodin T, Holte J. Which factors are most predictive for live birth after in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection (IVF/ICSI) treatments? Analysis of 100 prospectively recorded variables in 8,400 IVF/ICSI single-embryo transfers. Fertil Steril. 2017 Mar;107(3):641-648.e2. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.12.005

9. Xu T, de Figueiredo Veiga A, Hammer KC, Paschalidis IC, Mahalingaiah S. Informative predictors of pregnancy after first IVF cycle using eIVF practice highway electronic health records. Sci Rep. 2022 Jan 17;12(1):839. doi: 10.1038/s41598-022-04814-x

10. Ratna MB, Bhattacharya S, Abdulrahim B, McLernon DJ. A systematic review of the quality of clinical prediction models in in vitro fertilisation. Hum Reprod. 2020 Jan 1;35(1):100-116. doi: 10.1093/humrep/dez258 Cicinelli E, Trojano G, Mastromauro M, Vimercati A, Marinaccio M, Mitola PC et al. Higher prevalence of chronic endometritis in women with endometriosis: a possible etiopathogenetic link. Fertil Steril. 2017; 108(2): 289-95.e1. doi: 10.1016/j.fertnstert.2017.05.016

11. Зуев В.М., Александров М.Т., Хомерики Т.А., Чернышов Г., Метревели Б.Г., Попов С.Н., Ибоян И.И., Калинина Е.А. Клиническое значение лазерного конверсионного тестирования (ЛКТ) в диагностике и лечении хронического эндометрита Вестник РУДН, серия Медицина. 2012; 6: 95-101.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии. У женщин с бесплодием, обусловленным хроническим эндометритом, проводят диагностику состояния эндометрия методом лазерного конверсионного тестирования и с помощью него оценивают индекс оксигенации и индекс пролиферативной активности. Далее если индекс оксигенации составляет 91% и более в сочетании с индексом пролиферативной активности - 0,60 и выше, то прогноз наступления беременности является положительным. Если индекс оксигенации составляет 96% и более в сочетании с индексом пролиферативной активности - 0,62 и выше, то прогноз живорождения является положительным. Способ позволяет увеличить вероятность наступления беременности и улучшить ее исходы, а также улучшить репродуктивное здоровье женщины, уменьшить частоту осложнений беременности, связанных с ХЭ, снизить частоту психоэмоциональных нарушений в паре, связанных с бесплодием, снизить финансовые расходы, обусловленные неэффективными циклами ЭКО. 4 ил., 2 пр.

Способ прогнозирования исхода экстракорпорального оплодотворения у пациенток с бесплодием, обусловленным хроническим эндометритом, характеризующийся тем, что у женщин с бесплодием, обусловленным хроническим эндометритом, проводят диагностику состояния эндометрия методом лазерного конверсионного тестирования и с помощью него оценивают индекс оксигенации и индекс пролиферативной активности, далее если индекс оксигенации составляет 91% и более в сочетании с индексом пролиферативной активности - 0,60 и выше, то прогноз наступления беременности является положительным; если индекс оксигенации составляет 96% и более в сочетании с индексом пролиферативной активности - 0,62 и выше, то прогноз живорождения является положительным.