БИОМАРКЕРЫ И ПАРАМЕТРЫ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ РАССТРОЙСТВ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ Российский патент 2018 года по МПК G01N33/68 A61B5/02 

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к биомаркерам и параметрам, используемым для диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга заболеваний и состояний у субъектов, в частности, гипертензивных расстройств при беременности, более конкретно, преэклампсии, а также к способам, применению, наборам и устройствам.

Предшествующий уровень техники

При многих заболеваниях и состояниях благоприятный исход профилактического и/или терапевтического лечения в высокой степени коррелирует с ранним и/или точным предсказанием, диагнозом, прогнозом и/или мониторингом заболевания или состояния. Поэтому необходимость в разработке дополнительных и предпочтительно более эффективных способов раннего и/или точного предсказания, диагноза, прогноза и/или мониторинга заболеваний и состояний, которые позволяют выбрать нужный курс лечения, все еще остается актуальной.

Гипертензивные расстройства, возникающие во время беременности, являются основной причиной заболеваемости и смертности будущих матерей во всем мире, а также повышенной перинатальной смертности ребенка.

Среди гипертензивных расстройств при беременности, ведущее место занимает преэклампсия (ПЭ), которая развивается приблизительно у 5%-10% беременных женщих (Solomon & Seely 2006, Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 35(1): 157-71, vii).

ПЭ может быть описана как начало гипертензии и протеинурии в легкой или тяжелой форме, впервые возникающей у беременных женщин на сроке беременности более 20 недель, у которых ранее не наблюдалось повышенного давления. У пациенток на сроке беремености более 20 недель, при легкой форме заболевания, кровяное давление составляет >140/90, а при протеинурии уровень белка в моче в течение 24 часов составляет >300 мг, и у таких пациенток роды обычно происходят почти в срок без каких-либо видимых осложнений. Однако приблизительно у 25% женщин с ПЭ наблюдается тенденция к развитию тяжелого заболевания, включая симптомы и признаки дисфункции центральной нервной системы, гепатоцелляларного поражения, более редкое мочеиспускание и заметное увеличение кровяного давления (систолического давления >160 мм рт.ст. или диастолического давления >110 мм рт.ст.). ПЭ в тяжелой форме обычно наблюдается в конце 2-го и в начале 3-го триместра и ассоциируется с повышенной заболеваемостью и смертностью матери и перинатальной смертностью плода.

Тяжелыми осложнениями при ПЭ являются: 1) синдром HELLP, характеризующийся гемолизисом, повышенными уровнями ферментов печени и низким числом тромбоцитов; и 2) эклампсия, характеризующийся припадками. Хотя эти состояния встречаются редко, однако они ассоциируются с плохим прогнозом (Solomon & Seely 2006, см. выше).

Преэклампсия также ассоциируется с развитием осложнений плода, таких как замедление внутриутробного роста (IUGR) и недостаточное развитие плода для данного гестационного возраста (SGA).

ПЭ проходит только после рождения ребенка и удаления плаценты. На сроке беременности более 37 недель роды протекают как обычно. При сроке беременности менее чем 34 недели лечение гипертензии и непрерывный мониторинг развития плода позволяет предупредить нарушение мозгового кровообращения и продлить срок беременности без применения какого-либо лечения данного патологического процесса. Роды также являются показанием в случае развития тяжелой ПЭ или эклампсии (Sibai & Barton 2007, Am. J. Obstet Gynecol 196(6): 514.e1-9).

Этиология и патофизиология ПЭ остается, в основном, неясной, и диагностика ПЭ в настоящее время основана, главным образом, на клинических критериях уже после развития заболевания (Roberts et al. 2003, Hypertension 41(3): 37-45). Однако недавно полученные данные позволяют предположить, что осложнения, приводящие к ПЭ, могут начинаться и прогрессироваить бессимптомно уже на 1-ем триместре беременности.

Поэтому надежный и ранний прогноз и/или диагноз имеют решающее значение для успешного лечения гипертензивных расстройств при беременности, включая, inter alia, ПЭ. Следовательно, разработка других альтернативных и предпочтительно усовершенствованных способов и средств диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга гипертензивных расстройств при беременности имеет первостепенную важность.

Однако, в настоящее время, еще имеется крайне мало клинически ценных скрининг-тестов, позволяющих предупреждать развитие ПЭ (Conde-Agudelo et al. 2004, Obstet Gynecol 104: 1367-91). Также не следует полностью полагаться на факторы риска (хотя несколько факторов риска развития ПЭ уже были идентифицированы), поскольку более чем в 50% случаях эти осложнения развиваются у относительно молодых (то есть, с низким риском ПЭ) нерожавших женщин. Поэтому гипертензивные расстройства при беременности, в частности ПЭ, на их ранней стадии остаются в основном невыявленными, и заболевание обычно прогрессирует.

В работе Lewitt et al., 1998 (Journal of Endocrinology 159: 265) упоминалось, что система инсулиноподобного фактора роста (IGF), вероятно, играет важную роль при беременности и участвует в патофизиологиии преэклампсии.

В работе Mistry et al., 2008 (Hypertension 52: 881) сообщалось о пониженных концентрациях селена и пониженной глутатион-пероксидазной активности при преэклампсии у беременных.

В работе Rayman et al. 2003 (Am. J. Obstet. Gynecol. 189: 1343) сообщалось, что средняя концентрация селена в ногтях пальцев стопы у субъектов с преэклампсией значительно ниже, чем у соответствующего контроля.

В заявке WO 2009/094665, PerkinElmer Health Sciences Inc. описаны методы определения риска развития преэклампсии у беременных женщин с использованием панели тестов, включающих определение уровня фактора роста плаценты (PIGF) и уровня белка А в плазме (PAPP-A) пробы крови субъектов, а также измерение у них кровяного давления.

В заявке WO 2011/128357, Pronota N.V., описано несколько новых биомаркеров для выявления гипертензивных расстройств при беременности, более конкретно, преэклампсии.

Описание сущности изобретения

После проведения широкомасштабных экспериментов и испытаний, авторами настоящего изобретения были идентифицированы панели, включающие биомаркер(ы) и/или клинический(ие) параметр(ы), где указанные панели позволяют достаточно точно предсказать и/или выявить гипертензивные расстройства при беременности (далее обозначаемые ГРБ), более конкретно, преэклампсию (далее обозначаемую «ПЭ»).

В соответствии с настоящим изобретением, дополнительные и более усовершенствованные способы и средства диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, в частности, ПЭ у субъекта, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъекта могут быть реализованы путем создания, в одном из аспектов изобретения, панели тестов, включающих два или более компонентов или состоящих из двух или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из: измерения уровня неустойчивой к действию кислоты субъединицы комплексного белка, связывающегося с инсулиноподобным фактором роста (IGFALS) у субъекта; измерения уровня гликопротеина клеточной поверхности (CD146, MUC18, MCAM) у субъекта; измерения уровня эндоглина (растворимого эндоглина, s-ENG или ENG) у субъекта; измерения уровня дезинтегрина и белка, содержащего домен металлопротеиназы 12 (ADAM12), у субъекта; измерения уровня плацентарного фактора роста (PIGF) у субъекта; измерения уровня мультимерина-2 (MMRN2) у субъекта; измерения уровня ингибитора протеазы типа Кунитца 1 (SPINT1) у субъекта; измерения уровня сульфгидрилоксидазы 1 (QSOX1) у субъекта; измерения уровня селенопротеина P (SEPP1) у субъекта; измерения уровня белка внеклеточного матрикса 1 (ECM1) у субъекта; измерения уровня гомолога каруселеообразного центрального аксонального рецептора 4 (ROBО4) у субъекта; измерения уровня лейцил-цистинил-аминопептидазы (LNPEP, OTASE) у субъекта; измерения уровня фруктозо-бисфосфат-альдолазы A (ALDOA) у субъекта; измерения уровня белка, ассоциированного с микротрубочками RP (в частности, измерения уровня MAPRE1 и/или MAPRE3) у субъекта; измерения уровня члена семейства эктонуклеотид-пирофосфатаза/фосфодиэстераза 2 (ENPP2) у субъекта; измерения уровня фосфатидилхолин-стеролацилтрансферазы (LCAT) у субъекта; измерения уровня пероксиредоксина-2 (PRDX2) у субъекта; измерения уровня карбоксипептидазы Pro-X лизосомы (PRCP) у субъекта; измерения уровня интестинального фактора трилистника 3 (TFF3) у субъекта; измерения уровня цистатина-С (CST3) у субъекта; измерения уровня C-реактивного белка (CRP) у субъекта; измерения уровня коллагеновой цепи альфа-3(VI) (COL6A3) у субъекта; измерения уровня бета-субъединицы рецептора интерлейкина-6 (IL6ST) у субъекта; измерения уровня витамин K-зависимого белка (PROC) у субъекта; измерения уровня протокадгерина-2 (PCDH12) у субъекта; измерения кровяного давления у субъекта (BP); оценки параметра «потребление алкоголя в 1-ем триместре» (да/нет) (особенно в 1-ом триместре) («alcoh»); измерения индекса массы тела у субъекта (bmi); оценки параметра по анамнезу субъекта «отец имеет/имел ишемическую болезнь сердца («father_any_ihd» или «fihd»); оценки параметра по анамнезу субъекта «мать или сестра имеет/имела преэклампсию» («fh_pet» или «fhpet»); оценки параметра «наличие вагинального кровотечения (в частности, за (более чем) 5 дней до визита на 15-ю неделю)» (да/нет) («vagbf»), оценки параметра «масса тела субъекта при рождении ребенка» («pbwgt»); оценки параметра «гестационный возраст при взятии пробы крови, вычисляемый по числу недель от первого дня последней менструации и/или по ультразвуковой сканограмме» («gest»); оценки параметра «возраст субъекта» («age»); оценки параметра по анамнезу субъекта «мать беременной имеет/имела преэклампсию» («mothpet»); оценки параметра по анамнезу субъекта «сестра беременной имеет/имела преэклампсию» («sispet»); и измерения окружности талии субъекта («waist»).

В некоторых вариантах осуществления изобретения, дополнительные и более усовершенствованные способы и средства диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, в частности, ПЭ у субъекта, более предпочтительно предсказания, ГРБ или, в частности, ПЭ у субъекта, могут быть реализованы путем создания, в одном из аспектов изобретения, панели тестов, включающей два или более компонентов или состоящей из двух или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из: измерения уровня IGFALS у субъекта; измерения уровня MCAM у субъекта; измерения уровня s-ENG у субъекта; измерения уровня ADAM12 у субъекта; измерения уровня PIGF у субъекта; измерения уровня MMRN2 у субъекта; измерения уровня SPINT1 у субъекта; измерения уровня QSOX1 у субъекта; измерения уровня SEPP1 у субъекта; измерения уровня ECM1 у субъекта; измерения уровня ROBO4 у субъекта; измерения уровня LNPEP у субъекта; измерения уровня ALDOA у субъекта; измерения уровня MAPRE1 и/или MAPRE3 у субъекта; измерения уровня ENPP2 у субъекта; измерения уровня LCAT у субъекта; измерения уровня PRDX2 у субъекта; измерения уровня PRCP у субъекта; измерения уровня TFF3 у субъекта; измерения уровня CST3 у субъекта; измерения уровня CRP у субъекта; измерения уровня COL6A3 у субъекта; измерения BP у субъекта (BP), оценки параметра alcoh, измерения bmi у субъекта, оценки параметра father_any_ihd, оценки параметра fh_pet, оценки параметра vagbl, оценки величины pbwgt, величины gest и возраста, оценки параметра mothpet, оценки параметра sispet и измерения талии (waist).

Для ясности, IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, COL6A3, IL6ST, PROC и PCDH12 могут быть также обозначены или указаны в описании настоящей заявки как «маркеры» или «биомаркеры». BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet и waist могут быть также обозначены или указаны в описании настоящей заявки как «клинические параметры» или «клинические показатели».

Кроме того, выражение «измерение уровня [биомаркера]» может употребляться здесь как синоним выражений «измерение [биомаркера]», «уровень [биомаркера]» или даже просто «[биомаркер]», если это не противоречит контексту изобретения. Так, например, выражение «панель тестов, включающих IGFALS» означает панель тестов, включающих измерение уровня IGFALS у субъекта.

Кроме того, пептид FFDANYDGK (SEQ ID NO: 12), используемый в разделе «Примеры» (см. таблицу 3) для измерения уровня ассоциированного с микротрубочками белка RP, присутствует как в MAPRE1, так и в MAPRE3. В соответствии с этим настоящее изобретение может относиться к измерению уровня MAPRE1 и/или MAPRE3, что означает измерение уровня любого одного или обоих MAPRE1 и MAPRE3, то есть измерение уровня MAPRE1 или измерение уровня MAPRE3, или измерение уровня MAPRE1 и MAPRE3 (отдельно или вместе). Для ясности, выражения «измерение уровня MAPRE1/3», «измерение MAPRE1/3», «уровень MAPRE1/3» или просто «MAPRE1/3» означают измерение уровня MAPRE1 и/или MAPRE3, например, измерение уровня MAPRE1 или, предпочтительно, измерение уровня MAPRE1 и MAPRE3. Кроме того, в любой из панелей тестов, описанных в настоящей заявке, измерение уровня селенопротеина P (SEPP1) может быть осуществлено в дополнение к измерению уровня селена или вместо измерения уровня селена. Поэтому, в отношении любой из описанных здесь панелей тестов, включающих измерение уровня селенопротеина P (SEPP1), можно сказать, что настоящее изобретение также относится к другой идентичной панели тестов, включающих измерение уровня селена вместо измерения уровня SEPP1, а также к другой идентичной панели тестов, включающих измерение уровня селена помимо измерения уровня SEPP1. Однако может оказаться предпочтительным измерение уровня по меньшей мере или только SEPP1.

В особенно предпочтительных вариантах осуществления изобретения, биомаркерами, используемыми в панелях тестов согласно изобретению, могут быть биомаркеры на основе белков, полипептидов или пептидов. Особенно предпочтительно, чтобы такие белковые, полипептидные или пептидные биомаркеры могли быть детектированы в пробах крови, плазмы или сыворотки.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения, любая панель тестов, описанная в настоящей заявке, может включать три или более вышеупомянутых компонентов или состоять из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов.

В соответствии с этим, в некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъекта, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъекта, где указанная панель тестов включает три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где указанные компоненты выбраны из группы, состоящей из: IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, COL6A3, IL6ST, PROC и PCDH12, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet и waist; или из группы, состоящей из: IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, COL6A3, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet и waist; или из группы, состоящей из: IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age и mothpet.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения, в состав любой панели тестов, описанных в настоящем изобретении, могут входить клинические параметры, которые поддаются объективной оценке у субъекта, например, рутинными аналитическими методами. Такие клинические параметры являются относительно более надежными. Примерами таких клинических параметров являются кровяное давление (BP), индекс массы тела (bmi) и окружность талии.

В соответствии с этим, в некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более компонентов или предпочтительно три или более компонентов, или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где указанные компоненты выбраны из группы, состоящей из: IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, COL6A3, IL6ST, PROC и PCDH12, BP, bmi и waist; или из группы, состоящей из: IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, COL6A3, BP, bmi и waist; или из группы, состоящей из: IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, BP, bmi и waist; или из группы, состоящей из: IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, BP и bmi.

Следовательно, в некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения, из любой панели тестов, описанной в настоящей заявке, могут быть исключены (то есть, эта панель может не включать) клинические параметры, полученные исходя из анамнеза, поскольку такие параметры являются менее надежными, в частности, клинические параметры alcoh, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, mothpet и sispet. Некоторые клинические параметры, такие как age и pbwgt, могут быть надежными в тех странах, где существуют медицинские отчеты, например, о рождаемости, и эти отчеты хранятся в полном порядке, но такие параметры являются относительно менее надежными в обществах, где медицинские отчеты хранятся не на должном уровне.

в некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения, из любой панели тестов, описанной в настоящей заявке, могут быть исключены все клинические параметры (то есть, оставлена только панель биомаркеров), либо могут быть исключены клинические параметры BP, alcoh, BP, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age и mothpet, но при этом могут быть включены один или более других клинических параметров.

В соответствии с этим, в некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где указанные компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, COL6A3, IL6ST, PROC и PCDH12; или из группы, состоящей из: IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, COL6A3; или из группы, состоящей из: IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2 и PRCP.

В других своих альтернативных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где указанные компоненты выбраны из:

a) группы, состоящей из: IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age и mothpet; или

b) группы, состоящей из: IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, BP и bmi; или

c) группы, состоящей из: IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2 и PRCP.

Репрезентативными неограничивающими панелями тестов, используемыми для реализации принципов настоящего изобретения, являются индивидуализированные панели, указанные в рядах 1-1008 таблицы 4A, а также определенные здесь панели тестов, которые включают индивидуализированные панели, указанные в рядах 1-1008 таблицы 4A.

Следует отметить, что во всем описании изобретения, некоторые панели тестов, представленные в таблицах 4A, 5Ma, 5Na и 12, могут включать BP15 или BP20, однако эти панели не ограничиваются только индивидуализированными панелями, указанными в этих таблицах, что также означает, что могут быть включены и другие идентичные индивидуализированные панели тестов, включающие одно измерение кровяного давления (BP) (то есть, без дифференциации между BP15 и BP20).

Другими репрезентативными неограничивающими панелями тестов, используемыми для реализации принципов настоящего изобретения, являются индивидуализированные из 2 компонентов, указанные в рядах таблицы 13F, а также из 3 или более определенных здесь компонентов, которые составляют такие индивидуализированные панели.

Другими репрезентативными неограничивающими панелями тестов, используемыми для реализации принципов настоящего изобретения, являются индивидуализированные панели из 3 компонентов, указанные в рядах таблицы 13G, а также из 4 или более определенных здесь компонентов, которые составляют такие индивидуализированные панели.

Другими репрезентативными неограничивающими панелями тестов, используемыми для реализации принципов настоящего изобретения, являются индивидуализированные панели из 3 компонентов, указанные в рядах таблицы 13H, а также из 4 или более определенных здесь компонентов, которые составляют такие индивидуализированные панели.

В других своих репрезентативных неограничивающих аспектах и вариантах, настоящее изобретение относится к панелям тестов, определенным в любом из нижеследующих пунктов (i.i)-(i.xvi), где указанными панелями являются:

(i.i) Панель тестов для предсказания гипертензивных расстройств при беременности (ГРБ), предпочтительно преэклампсии (ПЭ), у субъектов, где указанная панель тестов включает:

- измерение уровня плацентарного фактора роста (PIGF) у субъекта; и

- измерение уровня неустойчивой к действию кислоты субъединицы комплексного белка, связывающегося с инсулиноподобным фактором роста (IGFALS) у субъекта;

или состоит из них.

(i.ii) Панель тестов, представленная выше в (i.i), где указанная панель тестов дополнительно включает:

- измерение уровня гликопротеина клеточной поверхности MUC18 (MCAM) у субъекта; и/или

- измерение кровяного давления (BP) у субъекта.

(i.iii) Панель тестов, представленная выше в (i.ii), где кровяное давление измеряют приблизительно на 15-ую или приблизительно на 20-ую неделю беременности.

(i.iv) Панель тестов, представленная в любом из вышеуказанных пунктов (i.i)-(i.iii), где указанная панель тестов дополнительно включает:

- измерение уровня эндоглина (ENG) у субъекта; и/или

- измерение уровня ингибитора протеазы типа Кунитца 1 (SPINT1) у субъекта.

(i.v) Панель тестов, представленная в любом из вышеуказанных пунктов (i.i)-(i.iv), где указанная панель тестов дополнительно включает:

- измерение уровня мультимерина-2 (MMRN2) у субъекта; и/или

- измерение уровня дезинтегрина и белка, содержащего домен металлопротеиназы 12 (ADAM12); и/или

- измерение параметра «гестационный возраст при взятии пробы крови, вычисляемый по числу недель от первого дня последней менструации и/или по ультразвуковой сканограмме» («gest»).

(i.vi) Панель тестов для предсказания гипертензивных расстройств при беременности (ГРБ), предпочтительно преэклампсии (ПЭ), у субъектов, где указанная панель тестов включает:

- измерение уровня дезинтегрина и белка, содержащего домен металлопротеиназы 12 (ADAM12), у субъекта; и

- измерение уровня неустойчивой к действию кислоты субъединицы комплексного белка, связывающегося с инсулиноподобным фактором роста (IGFALS), у субъекта; и

- измерение уровня плацентарного фактора роста (PIGF) у субъекта;

или состоит из них.

(i.vii) Панель тестов, представленная выше в (i.vi), где указанная панель тестов дополнительно включает:

- измерение уровня мультимерина-2 (MMRN2) у субъекта; и/или

- измерение кровяного давления (BP) у субъекта.

(i.viii) Панель тестов, представленная выше в (i.vii), где кровяное давление измеряют на сроке беременности приблизительно 15 недель или приблизительно 20 недель.

(i.ix) Панель тестов, представленная в любом из вышеуказанных пунктов (i.vi)-(i.viii), где указанная панель тестов дополнительно включает:

- измерение уровня гликопротеина клеточной поверхности MUC18 (MCAM) у субъекта; и/или

- измерение уровня эндоглина (ENG) у субъекта; и/или

- измерение уровня SPINT1 у субъекта.

(i.x) Панель тестов для предсказания гипертензивных расстройств при беременности (ГРБ), предпочтительно преэклампсии (ПЭ), у субъектов, где указанная панель тестов включает:

- измерение уровня эндоглина (ENG) у субъекта; и

- измерение уровня неустойчивой к действию кислоты субъединицы комплексного белка, связывающегося с инсулиноподобным фактором роста (IGFALS), у субъекта; и

- измерение уровня гликопротеина клеточной поверхности MUC18 (MCAM) у субъекта;

или состоит из них.

(i.xi) Панель тестов, представленная выше в (i.x), где указанная панель тестов дополнительно включает:

- измерение уровня фактора роста плаценты (PIGF) у субъекта; и/или

- измерение уровня ингибитора протеазы типа Кунитца 1 (SPINT1) у субъекта; и/или

- измерение уровня мультимерина-2 (MMRN2) у субъекта; и/или

- измерение кровяного давления (BP) у субъекта.

(i.xii) Панель тестов, представленная выше в (i.xi), где кровяное давление измеряют на сроке беременности приблизительно 15 недель или приблизительно 20 недель.

(i.xiii) Панель тестов, представленная в любом из вышеуказанных пунктов (i.х)-(i.хii), где указанная панель тестов дополнительно включает:

- измерение уровня дезинтегрина и белка, содержащего домен металлопротеиназы 12 (ADAM12), у субъекта; и/или

- измерение параметра «гестационный возраст при взятии пробы крови, вычисляемый по числу недель от первого дня последней менструации и/или по ультразвуковой сканограмме» («gest»).

(i.xiv) Панель тестов для предсказания гипертензивных расстройств при беременности (ГРБ), предпочтительно преэклампсии (ПЭ), у субъектов, где указанная панель тестов включает:

- измерение уровня интестинального фактора трилистника 3 (TFF3) у субъекта; и

- измерение у субъекта уровня двух или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из гликопротеина клеточной поверхности MUC18 (MCAM); дезинтегрина и белка, содержащего домен металлопротеиназы 12 (ADAM12); белка внеклеточного матрикса 1 (ECM1); неустойчивой к действию кислоты субъединицы комплексного белка, связывающегося с инсулиноподобным фактором роста (IGFALS); плацентарного фактора роста (PIGF); мультимерина-2 (MMRN2); пероксиредоксина-2 (PRDX2); сульфгидрилоксидазы 1 (QSOX1); и измерение кровяного давления (BP);

или состоит из них.

(i.xv) Панель тестов, представленная выше в (i.xiv), где кровяное давление измеряют на сроке беременности приблизительно 15 недель или приблизительно 20 недель.

(i.xvi) Панель тестов, представленная в вышеуказанных пунктах (i.xiv) или (i.xv), где указанная панель тестов дополнительно включает измерение у субъекта уровня одного или более компонентов, выбранных из группы, состоящей из: коллагеновой цепи альфа-3(VI) (COL6A3), эндоглина (ENG), ингибитора протеазы типа Кунитца 1 (SPINT1), лейцил-цистинил-аминопептидазы (LNPEP), C-реактивного белка (CRP), фосфатидилхолин-стеролацилтрансферазы (LCAT), члена семейства эктонуклеотид-пирофосфатаза/фосфодиэстераза 2 (ENPP2); белка, ассоциированного с микротрубочками RP (MAPRE1/3), фруктозо-бисфосфат-альдолазы A (ALDOA); и измерение индекса массы тела (bmi).

Исходя из анализа репрезентативных панелей, используемых для реализации принципов настоящего изобретения, было обнаружено, что некоторые маркеры и/или клинические параметры сравнительно часто встречаются или повторяются в репрезентативных панелях (см. таблицу 4С), поэтому их включение в панели согласно изобретению может оказаться особенно желательным.

Так, например, маркер или клинический параметр может быть предпочтительно включен в описанные здесь панели тестов, в случае, если такой маркер или клинический параметр присутствует в 25% или более, более предпочтительно в 50% или более, или даже более предпочтительно в 75% или более репрезентативных панелях, представленных в таблице 4С (см. столбцы AP и AS в таблице 4C для маркеров и клинических параметров, соответственно; где показано, что в столбце AS таблицы 4C частота измерения BP была получена путем сложения частот BP15 и BP20).

В соответствии с этим, в некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где указанные компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age и mothpet; и где указанная панель включает а) любой один, любые два, любые три, любые четыре, любые пять или любые шесть компонентов из IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1 и BP, или предпочтительно b) любой один, любые два или все три компонента из IGFALS, MCAM и BP, или более предпочтительно c) любой один из компонентов IGFALS и BP или оба компонента IGFALS и BP.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где указанные компоненты выбраны из группы, состоящей из ENG, IGFALS, MCAM, SPINT1, MMRN2, ADAM12, PIGF, SEPP1, QSOX1, ECM1, ROBO4, LNPEP, LCAT, PRCP, ENPP2, BP, fihd, alcoh, bmi, fhpet, vagbl, gest, age. Предпочтительно, указанная панель может содержать а) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре, любые пять или любые шесть компонентов из ENG, IGFALS, MCAM, SPINT1, MMRN2, ADAM12, PIGF и BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или все пять компонентов ENG, IGFALS, MCAM, SPINT1 и BP, или более предпочтительно c) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента ENG, IGFALS, MCAM и BP. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ в тестах «на включение», и даже еще более ценными для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов. См. также информацию, представленную в таблице 5A. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, представленные в таблице 4A, где величины в столбцах C и D таблицы 4A равны или превышают 0,495, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно, три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где указанные компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, ADAM12, MMRN2, PIGF, MCAM, QSOX1, SEPP1, ENPP2, MAPRE1/3, ALDOA, LNPEP, alcoh, BP, fhpet, bmi, pbwgt, vagbl. Предпочтительно, указанная панель может содержать а) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре, любые пять или любые шесть компонентов из IGFALS, ADAM12, MMRN2, PIGF, MCAM, alcoh, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три, или все четыре компонента IGFALS, ADAM12, MMRN2, BP, или более предпочтительно c) любой один из IGFALS или ADAM или оба эти компонента. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ в тестах «на исключение», и даже еще более ценными для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов. См. также информацию, представленную в таблице 5В. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, представленные в таблице 4A, где величины в столбцах Е и F таблицы 4A равны или превышают 0,395, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где указанные компоненты выбраны из группы, состоящей из MMRN2, ADAM12, IGFALS, MCAM, PIGF, BP. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ в тестах «на включение» и «на исключение», и даже еще более ценными для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов. См. также информацию, представленную в таблице 5С. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, представленные в таблице 4A, где величины в столбцах C и D таблицы 4A равны или превышают 0,495, а величины в столбцах Е и F таблицы 4A равны или превышают 0,395, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где указанные компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, MMRN2, PIGF, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ENPP2, ALDOA, MAPRE1/3, LCAT, PRDX2, PRCP, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet. Предпочтительно, указанная панель может содержать а) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре, любые пять или любые шесть компонентов из IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, MMRN2, PIGF, SPINT1, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, MCAM, ENG, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент из IGFALS или BP или оба эти компонента. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ, и даже еще более ценными для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов. См. также информацию, представленную в таблице 5D. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, представленные в таблице 4A, где величины в столбцах А и В таблицы 4A равны или превышают 0,745, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где указанные компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, MMRN2, ADAM12, ENG, PIGF, SPINT1, ECM1, LNPEP, QSOX1, SEPP1, BP, alcoh, vagbl, bmi. Предпочтительно, указанная панель может содержать а) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре, любые пять или любые шесть компонентов из IGFALS, MCAM, MMRN2, ADAM12, ENG, PIGF, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или все пять компонентов IGFALS, MCAM, MMRN2, ADAM12, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент из IGFALS или BP или оба эти компонента. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ и даже еще более ценными для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов. См. также информацию, представленную в таблице 5E. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, представленные в таблице 4A, где величины в столбцах А и В таблицы 4A равны или превышают 0,775, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где указанные компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet. Предпочтительно, указанная панель может содержать а) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре, любые пять или любые шесть компонентов из IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два или все три компонента IGFALS, MCAM, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент из IGFALS или BP или оба эти компонента. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов. См. также информацию, представленную в таблице 5F. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, представленные в таблице 4A, где любые величины в столбцах J, S или АD таблицы 4В равны или превышают 0,745, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ, у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно, три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где указанные компоненты выбраны из группы, состоящей из SPINT1, ENG, IGFALS, MCAM, MMRN2, ADAM12, PIGF, ECM1, QSOX1, ROBO4, PRCP, LNPEP, ENPP2, BP, alcoh, bmi, vagbl, gest. Предпочтительно, указанная панель может содержать а) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре, любые пять или любые шесть компонентов из SPINT1, ENG, IGFALS, MCAM, MMRN2, ADAM12, PIGF, ECM1, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре, любые пять или все шесть компонентов SPINT1, ENG, IGFALS, MCAM, MMRN2, BP, или более предпочтительно c) SPINT1. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов, более конкретно, у пациенток, предки которых проживали в Европе. См. также информацию, представленную в таблице 5G. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, представленные в таблице 4A, где величины в столбце J таблицы 4В равны или превышают 0,895, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно, три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где указанные компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, ENG, SPINT1, MCAM, MMRN2, ADAM12, PIGF, QSOX1, SEPP1, ROBO4, LNPEP, BP, alcoh, fihd, bmi, gest, fhpet, age. Предпочтительно, указанная панель может содержать а) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре, любые пять или любые шесть компонентов из IGFALS, ENG, SPINT1, MCAM, MMRN2, ADAM12, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или все пять компонентов IGFALS, ENG, SPINT1, MCAM, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, ENG, SPINT1, BP. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов, в частности, у пациенток, предки которых проживали в Австралии. См. также информацию, представленную в таблице 5Н. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, представленные в таблице 4A, где величины в столбце S таблицы 4В равны или превышают 0,895, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где указанные компоненты выбраны из группы, состоящей из SPINT1, ENG, IGFALS, MCAM, MMRN2, ADAM12, PIGF, QSOX1, SEPP1, ROBO4, LNPEP, ENPP2, BP, bmi, alcoh, fihd, fhpet, gest, vagbl, age. Предпочтительно, указанная панель может содержать а) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре, любые пять или любые шесть компонентов из SPINT1, ENG, IGFALS, MCAM, MMRN2, ADAM12, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или все пять компонентов SPINT1, ENG, IGFALS, MCAM, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент, любые два или все три компонента SPINT1, ENG, IGFALS. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов, более конкретно, у пациенток, независимо от того, в какой стране проживали их предки. См. также информацию, представленную в таблице 5I. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, представленные в таблице 4A, где величины в столбце AD таблицы 4B равны или превышают 0,895, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где указанные компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, ADAM12, ENG, PIGF, MMRN2, SEPP1, QSOX1, SPINT1, LNPEP, ECM1, ALDOA, MAPRE1/3, BP, alcoh, bmi, vagbl, fhpet, fihd. Предпочтительно, указанная панель может содержать а) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре, любые пять или любые шесть компонентов из IGFALS, MCAM, ADAM12, ENG, PIGF, MMRN2, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, MCAM, ADAM12, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент из IGFALS и BP или оба эти компонента. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов, более конкретно, у пациенток, предки которых проживали в Европе. См. также информацию, представленную в таблице 5J. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, представленные в таблице 4A, где величина в столбце М таблицы 4В равна или превышает 0,745, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где указанные компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, ADAM12, PIGF, ENG, SPINT1, MMRN2, SEPP1, QSOX1, ECM1, ROBO4, ALDOA, LNPEP, ENPP2, MAPRE1/3, LCAT, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, mothpet. Предпочтительно, указанная панель может содержать а) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре, любые пять или любые шесть компонентов из IGFALS, MCAM, ADAM12, PIGF, ENG, SPINT1, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или все пять компонентов IGFALS, MCAM, ADAM12, PIGF, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент из IGFALS и BP или оба эти компонента. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов, более конкретно, у пациенток, предки которых проживали в Австралии. См. также информацию, представленную в таблице 5К. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, представленные в таблице 4A, где величины в столбце V таблицы 4B равны или превышают 0,745, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где указанные компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, ENG, PIGF, ADAM12, SPINT1, MMRN2, QSOX1, SEPP1, ROBO4, ECM1, ALDOA, LNPEP, MAPRE1/3, ENPP2, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, mothpet, age. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре, любые пять или любые шесть компонентов из IGFALS, MCAM, ENG, PIGF, ADAM12, SPINT1, MMRN2, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, MCAM, ENG, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент из IGFALS и BP или оба эти компонента. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов, более конкретно, у любых пациенток, независимо от того, в какой стране проживали их предки. См. также информацию, представленную в таблице 5L. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, представленные в таблице 4A, где величина в столбце АG таблицы 4B равна или превышает 0,745, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где указанные компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, SPINT1, ENG, MCAM, PIGF, ADAM12, MMRN2, BP, gest. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре, или все пять компонентов IGFALS, SPINT1, ENG, MCAM, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, SPINT1, ENG, BP, или более предпочтительно c) IGFALS. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ в тестах «на включение» и/или «на исключение». См. также информацию, представленную в таблице 5М, где предпочтительными являются индивидуализированные панели, представленные в таблице 5Мa, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно, предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где указанные компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, SPINT1, ENG, MCAM, PIGF, ADAM12, MMRN2, BP. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре, любые пять или все шесть компонентов IGFALS, SPINT1, ENG, MCAM, PIGF, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, SPINT1, ENG, BP, или более предпочтительно c) IGFALS. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ в тестах «на включение» и/или «на исключение». См. также информацию, представленную в таблице 5N, а предпочтительными являются репрезентативные индивидуализированные панели, представленные в таблице 5Na, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно, предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где указанные компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, ENG, ADAM12, SPINT1, MCAM, SEPP1, MMRN2, ECM1, MAPRE1/3, ALDOA, PIGF и BP. См. репрезентативные предпочтительные панели, индивидуализированные в таблице 14, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

Авторами настоящего изобретения было также получено множество особенно высокоэффективных панелей тестов, которые включают измерение уровня IGFALS.

В соответствии с этим, в некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно, предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно, три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где 1 из указанных компонентов представляет собой IGFALS, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, COL6A3, IL6ST, PROC, PCDH12, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet и waist; или из группы, состоящей из MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, COL6A3, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet и waist. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из ENG, MCAM, ADAM12, MMRN2, PIGF, SPINT1 и BP, или предпочтительно b) любой один компонент, любые два или все три компонента ENG, MCAM и BP, или более предпочтительно c) BP.

Кроме того, в некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где 1 из указанных компонентов представляет собой IGFALS, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age и mothpet. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из ENG, MCAM, ADAM12, MMRN2, PIGF, SPINT1 и BP, или предпочтительно b) любой один компонент, любые два или все три компонента ENG, MCAM и BP, или более предпочтительно c) BP.

Особенно предпочтительными репрезентативными и неограничивающими IGFALS-содержащими панелями тестов, используемых для реализации принципов согласно изобретению, являются IGFALS-содержащие индивидуализированные панели из 2 или более компонентов, представленных в рядах таблицы 13A, а также определенные здесь панели, включающие такие индивидуализированные панели.

Авторами настоящего изобретения было также получено множество особенно высокоэффективных панелей тестов, которые включают измерение BP.

В соответствии с этим, в некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно, предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где 1 из указанных компонентов представляет собой BP, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, COL6A3, IL6ST, PROC, PCDH12, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet и waist; или из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1 MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, COL6A3, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet и waist.

Кроме того, в некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно, предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где 1 из указанных компонентов представляет собой BP, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age и mothpet.

Некоторые другие панели тестов не включают измерение уровня IGFALS.

В соответствии с этим, в некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно, предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где ни один из указанных компонентов не является IGFALS, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, COL6A3, IL6ST, PROC, PCDH12, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet и waist; или из группы, состоящей из MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, COL6A3, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet и waist. Такие панели могут включать, а могут и не включать BP как один из компонентов этих панелей.

Кроме того, в некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где ни один из указанных компонентов не является IGFALS, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age и mothpet.

Некоторые другие панели тестов не включают измерение BP.

В соответствии с этим, в некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где ни один из указанных компонентов не является BP, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, COL6A3, IL6ST, PROC, PCDH12, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age и mothpet; или из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, COL6A3, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet и waist. Такие панели могут включать, а могут и не включать IGFALS как один из компонентов этих панелей.

Кроме того, в некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где ни один из указанных компонентов не представляет собой BP, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age и mothpet. Такие панели могут включать, а могут и не включать IGFALS как один из компонентов этих панелей.

Авторами настоящего изобретения было также получено множество особенно высокоэффективных панелей тестов, которые включают измерение уровня IGFALS и измерение кровяного давления (BP) у субъекта.

В соответствии с этим, в некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно, три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где 2 из указанных компонентов представляют собой IGFALS и BP, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, COL6A3, IL6ST, PROC, PCDH12, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet и waist; или из группы, состоящей из MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, COL6A3, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet и waist. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь нижеследующие альтернативные признаки, то есть эта панель: aa) включает PIGF и необязательно, но предпочтительно, не включает ENG и ADAM12, или ab) включает ENG и необязательно, но предпочтительно, не включает PIGF и ADAM12, или ac) включает ADAM12 и необязательно, но предпочтительно, не включает PIGF и ENG, или ad) включает PIGF и ENG и необязательно, но предпочтительно, не включает ADAM12, или ae) включает PIGF и ADAM12 и необязательно, но предпочтительно, не включает ENG, или af) не включает PIGF, ENG и ADAM12.

Кроме того, в некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где 2 из указанных компонентов представляют собой IGFALS и BP, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из MCAM, ENG, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age и mothpet. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки aa)-af), определенные выше.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где 2 из указанных компонентов представляют собой IGFALS и BP, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из ENG, MCAM, SPINT1, MMRN2, ADAM12, SEPP1, PIGF, ROBO4, QSOX1, LNPEP, ECM1, alcoh, fihd, fhpet, vagbl, gest, bmi, age. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента ENG, MCAM, SPINT1, MMRN2, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два или все три компонента ENG, MCAM, SPINT1, или более предпочтительно c) любой один компонент из ENG и MCAM или оба эти компонента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки aa)-af), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ в тестах «на включение», и даже еще более ценными для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов. См. также информацию, представленную в таблице 6A. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие IGFALS и BP и представленные в таблице 4A, где величины в столбцах C и D таблицы 4A равны или превышают 0,495, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где 2 из указанных компонентов представляют собой IGFALS и BP, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из ADAM12, MMRN2, PIGF, MCAM, SEPP1, LNPEP, alcoh, fhpet, vagbl. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три или любые четыре компонента из ADAM12, MMRN2, PIGF, MCAM, alcoh, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента ADAM12, MMRN2, PIGF, MCAM. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки aa)-af), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ в тестах «на исключение», и даже еще более ценными для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов. См. также информацию, представленную в таблице 6В. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие IGFALS и BP и представленные в таблице 4A, где величины в столбцах Е и F таблицы 4A равны или превышают 0,395, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно, предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где 2 из указанных компонентов представляют собой IGFALS и BP, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из MMRN2, ADAM12, MCAM, PIGF. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки aa)-af), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ в тестах «на включение и исключение», и даже еще более ценными для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов. См. также информацию, представленную в таблице 6С. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие IGFALS и BP и представленные в таблице 4A, где величины в столбцах C и D таблицы 4A равны или превышают 0,495, а величины в столбцах Е и F таблицы 4A равны или превышают 0,395, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где 2 из указанных компонентов представляют собой IGFALS и BP, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из ENG, MCAM, MMRN2, ADAM12, SPINT1, PIGF, SEPP1, QSOX1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, ECM1, MAPRE1/3, ENPP2, PRDX2, alcoh, fihd, vagbl, bmi, fhpet, gest, age. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три или любые четыре компонента из ENG, MCAM, MMRN2, ADAM12, SPINT1, PIGF, или более предпочтительно b) любой один компонент из ENG и MCAM или оба эти компонента, или более предпочтительно c) ENG. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки aa)-af), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ, и даже еще более ценными для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов. См. также информацию, представленную в таблице 6D. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие IGFALS и BP и представленные в таблице 4A, где любая величина в столбцах А и В таблицы 4А равна или превышает 0,745, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где 2 из указанных компонентов представляют собой IGFALS и BP, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из MCAM, ADAM12, MMRN2, PIGF, ENG, SPINT1, SEPP1, ECM1, LNPEP, QSOX1, alcoh, vagbl. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три или любые четыре компонента из MCAM, ADAM12, MMRN2, PIGF, ENG, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента из MCAM, ADAM12, MMRN2, PIGF, или более предпочтительно c) MCAM. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки aa)-af), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов. См. также информацию, представленную в таблице 6Е. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие IGFALS и BP и представленные в таблице 4A, где любая величина в столбцах А и В таблицы 4А равна или превышает 0,775, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где 2 из указанных компонентов представляют собой IGFALS и BP, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из ENG, MCAM, ADAM12, MMRN2, PIGF, SPINT1, SEPP1, QSOX1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, ECM1, ENPP2, PRDX2, alcoh, fihd, vagbl, bmi, fhpet, gest, age. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три или любые четыре компонента из ENG, MCAM, ADAM12, MMRN2, PIGF, SPINT1. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки aa)-af), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов. См. также информацию, представленную в таблице 6F. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие IGFALS и BP и представленные в таблице 4A, где любая величина в столбцах J, S или AD таблицы 4В равна или превышает 0,745, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где 2 из указанных компонентов представляют собой IGFALS и BP, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из SPINT1, ENG, MMRN2, MCAM, ADAM12, ROBO4, PIGF, alcoh. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три или любые четыре компонента из SPINT1, ENG, MMRN2, MCAM, ADAM12, alcoh, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента SPINT1, ENG, MMRN2, MCAM, или более предпочтительно c) любой один компонент из SPINT1 и ENG или оба эти компонента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки aa)-af), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов, более конкретно, у пациенток, предки которых проживали в Европе. См. также информацию, представленную в таблице 6G. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие IGFALS и BP и представленные в таблице 4A, где величины в столбце J таблицы 4В равны или превышают 0,895, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно, предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где 2 из указанных компонентов представляют собой IGFALS и BP, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из ENG, SPINT1, MCAM, MMRN2, ADAM12, PIGF, QSOX1, SEPP1, ROBO4, LNPEP, alcoh, fihd, bmi, gest, age. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента ENG, SPINT1, MCAM, MMRN2, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два или все три компонента ENG, SPINT1, MCAM, или более предпочтительно c) любой один компонент из SPINT1 и ENG или оба эти компонента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки aa)-af), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов, а более конкретно, у пациенток, предки которых проживали в Австралии. См. также информацию, представленную в таблице 6Н. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие IGFALS и BP и представленные в таблице 4A, где величины в столбце S таблицы 4В равны или превышают 0,895, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где 2 из указанных компонентов представляют собой IGFALS и BP, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из SPINT1, ENG, MCAM, MMRN2, ADAM12, PIGF, QSOX1, SEPP1, ROBO4, LNPEP, alcoh, fihd, bmi, gest, age. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента SPINT1, ENG, MCAM, MMRN2, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два или все три компонента SPINT1, ENG, MCAM, или более предпочтительно c) любой один компонент из SPINT1 и ENG или оба эти компонента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки aa)-af), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов, более конкретно, у пациенток, независимо от страны, в которой проживали их предки. См. также информацию, представленную в таблице 6I. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие IGFALS и BP и представленные в таблице 4A, где величины в столбце AD таблицы 4В равны или превышают 0,895, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где 2 из указанных компонентов представляют собой IGFALS и BP, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из MCAM, ADAM12, PIGF, MMRN2, ENG, SEPP1, QSOX1, SPINT1, LNPEP, ECM1, ALDOA, MAPRE1/3, alcoh, bmi, vagbl, fhpet, fihd. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три или любые четыре компонента из MCAM, ADAM12, PIGF, MMRN2, ENG, или более предпочтительно b) любой один компонент из MCAM и ADAM12 или оба эти компонента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки aa)-af), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов, более конкретно, у пациенток, предки которых проживали в Европе. См. также информацию, представленную в таблице 6J. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие IGFALS и BP и представленные в таблице 4A, где величина в столбце М таблицы 4В равна или превышает 0,745, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где 2 из указанных компонентов представляют собой IGFALS и BP, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из MCAM, ADAM12, PIGF, ENG, MMRN2, SPINT1, SEPP1, QSOX1, ROBO4, ECM1, ALDOA, LNPEP, MAPRE1/3, ENPP2, alcoh, fihd, bmi, vagbl, fhpet. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три или любые четыре компонента из MCAM, ADAM12, PIGF, ENG, MMRN2, SPINT1, или более предпочтительно b) MCAM. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки aa)-af), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов, более конкретно, у пациенток, предки которых проживали в Австралии. См. также информацию, представленную в таблице 6К. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие IGFALS и BP и представленные в таблице 4A, где величина в столбце V таблицы 4В равна или превышает 0,745, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно, предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где 2 из указанных компонентов представляют собой IGFALS и BP, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из MCAM, ENG, PIGF, ADAM12, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ROBO4, ALDOA, LNPEP, MAPRE1/3, ECM1, ENPP2, alcoh, fihd, bmi, vagbl, fhpet, gest, age. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три или любые четыре компонента из MCAM, ENG, PIGF, ADAM12, MMRN2, SPINT1, alcoh, или более предпочтительно b) любой один компонент из MCAM и ENG или оба этих компонента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки aa)-af), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов, более конкретно, у пациенток, независимо от того в какой стране проживали их предки. См. также информацию, представленную в таблице 6L. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие IGFALS и BP и представленные в таблице 4A, где величина в столбце AG таблицы 4В равна или превышает 0,745, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где 2 из указанных компонентов представляют собой IGFALS и BP, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из SPINT1, ENG, MCAM, ADAM12, PIGF, MMRN2, gest. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три или любые четыре компонента из SPINT1, ENG, MCAM, ADAM12, PIGF, MMRN2, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два или все три компонента SPINT1, ENG, MCAM. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки aa)-af), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ в тестах «на включение» и/или «на исключение». См. также информацию, представленную в таблице 6М. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие IGFALS и BP и представленные в таблице 5Ма, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно, предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где 2 из указанных компонентов представляют собой IGFALS и BP, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из MCAM, PIGF, SPINT1, ENG, ADAM12, MMRN2. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент из MCAM и PIGF или оба этих компонента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки aa)-af), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ в тестах «на включение» и/или «на исключение». См. также информацию, представленную в таблице 6N. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие IGFALS и BP и представленные в таблице 5Nа, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

Авторами настоящего изобретения было также получено множество особенно высокоэффективных панелей тестов, которые включают измерение уровня PIGF.

В соответствии с этим, в некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно, предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой PIGF, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, COL6A3, IL6ST, PROC, PCDH12, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet и waist; или из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, COL6A3, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet и waist. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь нижеследующие альтернативные признаки: ba) указанная панель включает ENG и необязательно, но предпочтительно, не включает ADAM12, или bb) указанная панель включает ADAM12 и необязательно, но предпочтительно, не включает ENG, или bс) указанная панель не включает ENG и ADAM12, или bd) указанная панель включает IGFALS и необязательно, но предпочтительно, не включает ENG и ADAM12, или be) указанная панель включает IGFALS и ENG и необязательно, но предпочтительно, не включает ADAM12, или bf) указанная панель включает IGFALS и ADAM12 и необязательно, но предпочтительно, не включает ENG.

Кроме того, в некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой PIGF, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, ENG, ADAM12, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age и mothpet. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки ba)-bf), определенные выше.

Особенно предпочтительными репрезентативными и неограничивающими PIGF-содержащими панелями тестов, используемых для реализации принципов согласно изобретению, являются PIGF-содержащие индивидуализированные панели из 2 или более компонентов, представленных в рядах таблицы 13С, а также определенные здесь панели, включающие такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой PIGF, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из MCAM, ENG, IGFALS, SPINT1, ADAM12, ECM1, MMRN2, SEPP1, LNPEP, PRCP, QSOX1, LCAT, BP, alcoh, bmi, fihd, gest, fhpet. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из MCAM, ENG, IGFALS, SPINT1, ADAM12, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или все пять компонентов MCAM, ENG, IGFALS, SPINT1, BP, или более предпочтительно c) любой один из MCAM и BP или оба эти компонента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки ba)-bf), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ в тестах «на включение», более конкретно, для предсказания ПЭ, независимо от того, диагностирована ли ПЭ до родов или после родов. См. также информацию, представленную в таблице 7А. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие PIGF и представленные в таблице 4A, где величины в столбцах C и D таблицы 4A равны или превышают 0,395, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, если PIGF-содержащая панель не включает ENG и ADAM12, то она может предпочтительно включать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или все пять компонентов IGFALS, MCAM, SPINT1, LNPEP, BP.

В некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой PIGF, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, ADAM12, MCAM, MMRN2, QSOX1, LNPEP, BP, bmi, pbwgt, alcoh, fhpet. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из IGFALS, ADAM12, MCAM, MMRN2, BP, bmi, pbwgt, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, ADAM12, MCAM, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент из IGFALS и ADAM12 или оба этих компонента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки ba)-bf), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ в тестах «на исключение», более конкретно, для предсказания ПЭ, независимо от того, диагностирована ли ПЭ до родов или после родов. См. также информацию, представленную в таблице 7В. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие PIGF и представленные в таблице 4A, где величины в столбцах E и F таблицы 4A равны или превышают 0,395, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, если PIGF-содержащая панель не включает ENG и ADAM12, то она может предпочтительно включать a) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, MCAM, LNPEP, BP.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой PIGF, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из MMRN2, ADAM12, IGFALS, MCAM, PIGF, BP. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки ba)-bf), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ в тестах на «включение» и на «исключение», более конкретно, для предсказания ПЭ, независимо от того, диагностирована ли ПЭ до родов или после родов. См. также информацию, представленную в таблице 7С. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие PIGF и представленные в таблице 4A, где величины в столбцах С и D таблицы 4A равны или превышают 0,495, и величины в столбцах E и F таблицы 4A равны или превышают 0,395, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой PIGF, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, ADAM12, MCAM, ENG, MMRN2, SPINT1, ECM1, SEPP1, LNPEP, ALDOA, ROBO4, QSOX1, ENPP2, MAPRE1/3, LCAT, PRCP, BP, alcoh, bmi, fhpet, fihd, pbwgt, vagbl. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, ADAM12, MCAM, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент из IGFALS и BP или оба этих компонента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки ba)-bf), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ, независимо от того, диагностирована ли ПЭ до родов или во время родов. См. также информацию, представленную в таблице 7D. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие PIGF и представленные в таблице 4A, где величины в столбцах A и B таблицы 4A равны или превышают 0,745, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой PIGF, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, ADAM12, MCAM, MMRN2, SEPP1, LNPEP, BP, alcoh. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или все пять компонентов IGFALS, ADAM12, MCAM, MMRN2, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, ADAM12, MCAM, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент, любые два или все три компонента IGFALS, ADAM12, BP. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки ba)-bf), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов. См. также информацию, представленную в таблице 7Е. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие PIGF и представленные в таблице 4A, где величины в столбцах A и B таблицы 4A равны или превышают 0,775, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ, у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой PIGF, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, ADAM12, MCAM, ENG, SPINT1, MMRN2, ECM1, SEPP1, LNPEP, ALDOA, ROBO4, MAPRE1/3, QSOX1, ENPP2, LCAT, PRCP, BP, alcoh, fihd, bmi, fhpet, pbwgt, gest. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, ADAM12, MCAM, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два или все три компонента IGFALS, ADAM12, BP, или более предпочтительно c) BP. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки ba)-bf), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов. См. также информацию, представленную в таблице 7F. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие PIGF и представленные в таблице 4A, где величины в столбцах J, S или AD таблицы 4В равны или превышают 0,745, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой PIGF, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из MCAM, ADAM12, ECM1, SPINT1, IGFALS, MMRN2, ENG, PRCP, LNPEP, BP, alcoh. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из MCAM, ADAM12, ECM1, SPINT1, IGFALS, MMRN2, ENG, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или все пять компонентов MCAM, ADAM12, ECM1, SPINT1, BP. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки ba)-bf), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов, более конкретно, у пациенток, предки которых проживали в Европе. См. также информацию, представленную в таблице 7G. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие PIGF и представленные в таблице 4A, где величины в столбце J таблицы 4В равны или превышают 0,895, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой PIGF, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, ENG, SPINT1, MCAM, ADAM12, MMRN2, SEPP1, BP, alcoh, fhpet. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из IGFALS, ENG, SPINT1, MCAM, ADAM12, MMRN2, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или все пять компонентов IGFALS, ENG, SPINT1, MCAM, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, ENG, SPINT1, BP. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки ba)-bf), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов, более конкретно, у пациенток, предки которых проживали в Австралии. См. также информацию, представленную в таблице 7Н. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие PIGF и представленные в таблице 4A, где величины в столбце S таблицы 4В равны или превышают 0,895, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой PIGF, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из SPINT1, IGFALS, ENG, MCAM, ADAM12, SEPP1, MMRN2, BP, bmi, alcoh, fhpet, gest. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из SPINT1, IGFALS, ENG, MCAM, ADAM12, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или все пять компонентов SPINT1, IGFALS, ENG, MCAM, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент, любые два или все три компонента SPINT1, IGFALS, ENG. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки ba)-bf), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов, более конкретно, у пациенток, независимо от того, в какой стране проживали их предки. См. также информацию, представленную в таблице 7I. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие PIGF и представленные в таблице 4A, где величины в столбце AD таблицы 4В равны или превышают 0,895, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой PIGF, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, ADAM12, MCAM, MMRN2, SEPP1, LNPEP, QSOX1, ENG, ALDOA, BP, alcoh, bmi, fhpet, fihd. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов IGFALS, ADAM12, MCAM, MMRN2, SEPP1, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, ADAM12, BP. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки ba)-bf), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов, более конкретно, у пациенток, предки которых проживали в Европе. См. также информацию, представленную в таблице 7J. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие PIGF и представленные в таблице 4A, где величины в столбце M таблицы 4В равны или превышают 0,745, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой PIGF, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, ADAM12, MCAM, ENG, SPINT1, MMRN2, ECM1, SEPP1, ALDOA, LNPEP, MAPRE1/3, QSOX1, ENPP2, ROBO4, LCAT, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, pbwgt, gest. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, ADAM12, MCAM, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент из IGFALS и BP или оба этих компонента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки ba)-bf), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов, более конкретно, у пациенток, предки которых проживали в Австралии. См. также информацию, представленную в таблице 7К. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие PIGF и представленные в таблице 4A, где величины в столбце V таблицы 4В равны или превышают 0,745, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой PIGF, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, ADAM12, MCAM, ENG, MMRN2, SPINT1, SEPP1, ECM1, ALDOA, LNPEP, MAPRE1/3, QSOX1, ROBO4, ENPP2, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, pbwgt, gest. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или все пять компонентов IGFALS, ADAM12, MCAM, ENG, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два или все три компонента IGFALS, ADAM12, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент из IGFALS и BP или оба этих компонента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки ba)-bf), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов, более конкретно, у пациенток, независимо от того, в какой стране проживали их предки. См. также информацию, представленную в таблице 7L. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие PIGF и представленные в таблице 4A, где величины в столбце AG таблицы 4В равны или превышают 0,745, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой PIGF, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, SPINT1, MCAM, ENG, ADAM12, MMRN2, BP, gest. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов IGFALS, SPINT1, MCAM, ENG, ADAM12, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, SPINT1, MCAM, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент из IGFALS и BP или оба этих компонента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки ba)-bf), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ в тестах на «включение» и/или на «исключение». См. также информацию, представленную в таблице 7М. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие PIGF и представленные в таблице 5Mа, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой PIGF, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, ADAM12, MMRN2, SPINT1, ENG, BP. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или все пять компонентов IGFALS, MCAM, ADAM12, MMRN2, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, MCAM, ADAM12, BP, или более предпочтительно c) IGFALS. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки ba)-bf), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ в тестах на «включение» и/или на «исключение». См. также информацию, представленную в таблице 7N. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие PIGF и представленные в таблице 5Nа, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В других своих вариантах настоящее изобретение относится к панели тестов, включающей или состоящей из них: измерение уровня биомаркера PIGF и измерение уровня биомаркера IGFALS. Такая панель тестов значительно повышает прогностическую ценность одного PIGF в предсказании раннего развития ПЭ. Кроме того, такая панель тестов позволяет предсказывать как раннее развитие преэклампсии, в частности, развитие ПЭ на сроке беременности ранее, чем 34 недели, так и позднее развитие преэклампсии, в частности, развитие ПЭ на сроке беременности в 34 недели или позже.

Удовлетворительная и даже более точная диагностика ГРБ, в частности, ПЭ, более конкретно, раннего развития ПЭ и/или позднего развития ПЭ, например, ранней и поздней ПЭ, может быть осуществлена с использованием панели тестов, в которую помимо PIGF и IGFALS включены один или более компонентов, таких как селенопротеин P (SEPP1), Xaa-Pro-аминопептидаза 2 (XPNPEP2), тенасцин-X (TNXB), пренилцистеин-оксидаза 1 (PCYOX1), мультимерин-2 (MMRN2), эндоглин (ENG), рецептор васкулярного эндотелиального фактора роста 3 (FLT4), пероксиредоксин-1 (PRDX1), дезинтегрин и белок, содержащий домен металлопротеиназы 12 (ADAM12), гликопротеин клеточной поверхности MUC18 (MCAM), лейцил-цистинил-аминопептидаза (LNPEP), член семейства эктонуклеотид-пирофосфатаза/фосфодиэстераза 2 (ENPP2), базальный мембраноспецифический коровый белок-протеогликан, содержащий сульфат гепарана (HSPG2), и сульфгидрилоксидаза 1 (QSOX1).

Следовательно, в других своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, включающей или состоящей из PIGF; IGFALS; и измерение уровня любого одного или более биомаркеров, выбранных из группы, состоящей из SEPP1, XPNPEP2, TNXB, PCYOX1, MMRN2, ENG, FLT4, PRDX1, ADAM12, MCAM, LNPEP, ENPP2, HSPG2 и QSOX1.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, включающей или состоящей из PIGF, IGFALS; и только один биомаркер, выбранный из группы, состоящей из SEPP1, XPNPEP2, TNXB, PCYOX1, MMRN2, ENG, FLT4, PRDX1, ADAM12, MCAM, LNPEP, ENPP2, HSPG2 и QSOX1. Так, например, панель тестов может включать или состоять из PIGF, IGFALS и SEPP1. Другая панель тестов может включать или состоять из PIGF, IGFALS и XPNPEP2. Другая панель тестов может включать или состоять из PIGF, IGFALS и TNXB. Еще одна панель тестов может включать или состоять из PIGF, IGFALS и PCYOX1. Особенно предпочтительные панели этого типа могут включать или состоять из маркеров и параметров, включенных в любую из репрезентативных панелей, представленных в таблице 11.

В некоторых других своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, включающей или состоящей из PIGF, IGFALS; и измерение уровня любых двух или более биомаркеров, таких как три, четыре, пять, шесть, семь или восемь биомаркеров, выбранных из группы, состоящей из SEPP1, XPNPEP2, TNXB, PCYOX1, MMRN2, ENG, FLT4, PRDX1, ADAM12, MCAM, LNPEP, ENPP2, HSPG2 и QSOX1.

В некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, включающей или состоящей из PIGF и любого одного или более биомаркеров, выбранных из группы, состоящей из IGFALS, SEPP1, XPNPEP2, TNXB, PCYOX1, MMRN2, ENG, FLT4, PRDX1, ADAM12, MCAM, LNPEP, ENPP2, HSPG2 и QSOX1. В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, включающей или состоящей из PIGF и только одного биомаркера, выбранного из группы, состоящей из IGFALS, SEPP1, XPNPEP2, TNXB, PCYOX1, MMRN2, ENG, FLT4, PRDX1, ADAM12, MCAM, LNPEP, ENPP2, HSPG2 и QSOX1. В некоторых дополнительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, включающей или состоящей из PIGF и любых двух или более биомаркеров, таких как три, четыре, пять, шесть, семь или восемь биомаркеров, выбранных из группы, состоящей из IGFALS, SEPP1, XPNPEP2, TNXB, PCYOX1, MMRN2, ENG, FLT4, PRDX1, ADAM12, MCAM, LNPEP, ENPP2, HSPG2 и QSOX1. В своих предпочтительных вариантах настоящее изобретение относится к панели тестов, включающей или состоящей из PIGF и только двух биомаркеров, выбранных из группы, состоящей из IGFALS, SEPP1, XPNPEP2, TNXB, PCYOX1, MMRN2, ENG, FLT4, PRDX1, ADAM12, MCAM, LNPEP, ENPP2, HSPG2 и QSOX1. Такие панели тестов позволяют предсказать ПЭ, более конкретно, раннее развитие ПЭ и/или позднее развитие ПЭ, например, раннее и позднее развитие ПЭ, а следовательно, на основе этих панелей, практический врач может выбрать соответствующий курс лечения или проводить наблюдение женщины во время беременности и/или после родов.

Авторами настоящего изобретения было также получено множество особенно высокоэффективных панелей тестов, которые включают ENG.

В соответствии с этим, в некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой ENG, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, COL6A3, IL6ST, PROC, PCDH12, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet и waist; или из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, COL6A3, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet и waist. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь нижеследующие альтернативные признаки: сa) указанная панель включает ADAM12, или сb) указанная панель не включает PIGF, или cc) указанная панель не включает ADAM12 и PIGF, или cd) указанная панель включает PIGF и необязательно, но предпочтительно, не включает ADAM12, или ce) указанная панель включает IGFALS и какие-либо другие компоненты, определенные в любом из пунктов ca)-cd).

Кроме того, в некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой ENG, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, ADAM12, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age и mothpet. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки сa)-се), определенные выше.

Особенно предпочтительными репрезентативными и неограничивающими ENG-содержащими панелями тестов, используемых для реализации принципов согласно изобретению, являются ENG-содержащие индивидуализированные панели из 2 или более компонентов, представленных в рядах таблицы 13D, а также определенные здесь панели, включающие такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой ENG, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, SPINT1, MMRN2, ADAM12, PIGF, SEPP1, QSOX1, ROBO4, ECM1, LNPEP, LCAT, ENPP2, BP, fihd, alcoh, bmi, fhpet, vagbl, gest, age. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из IGFALS, MCAM, SPINT1, MMRN2, ADAM12, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, MCAM, SPINT1, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент, любые два или все три компонента IGFALS, MCAM, BP. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки сa)-се), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ в тестах на «включение», более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так во время родов. См. также информацию, представленную в таблице 8А. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие ENG и представленные в таблице 4А, где величины в столбцах C и D таблицы 4A равны или превышают 0,495, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в случае, если ENG-содержащая панель не включает PIGF и ADAM12, она может предпочтительно содержать: a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из IGFALS, MCAM, SPINT1, QSOX1, MMRN2, BP и alcoh, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, MCAM, SPINT1, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент, любые два или все три компонента IGFALS, MCAM, BP.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в случае, если ENG-содержащая панель не включает PIGF и ADAM12, она может предпочтительно содержать: a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из IGFALS, MCAM, SPINT1, SEPP1, ROBO4, QSOX1, MMRN2, LNPEP, ENPP2, BP, BMI, age, gest, fhpet, fihd, vagbl, alcoh, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или все пять компонентов IGFALS, MCAM, SPINT1, SEPP1, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент, любые два или все три компонента IGFALS, MCAM, BP.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в случае, если ENG-содержащая панель включает PIGF и не включает ADAM12, она может предпочтительно содержать: a) любой один компонент, любые два или все три компонента IGFALS, MCAM, SPINT1.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в случае, если ENG-содержащая панель включает PIGF и не включает ADAM12, она может предпочтительно содержать: a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из IGFALS, MCAM, SPINT1, SEPP1, MMRN2, BP, gest, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, MCAM, SPINT1, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент, любые два или все три компонента IGFALS, MCAM, SPINT1.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой ENG, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, SPINT1, MMRN2, ADAM12, QSOX1, PIGF, SEPP1, ECM1, ROBO4, ENPP2, LNPEP, BP, bmi, alcoh, fihd, vagbl, fhpet, gest, age, mothpet. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или все пять компонентов IGFALS, MCAM, SPINT1, MMRN2, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, MCAM, SPINT1, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент из IGFALS и BP или оба этих компонента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки сa)-се), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ независимо от того, была ли ПЭ диагностирована до родов или во время родов. См. также информацию, представленную в таблице 8В. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие ENG и представленные в таблице 4А, где величины в столбцах А и В таблицы 4A равны или превышают 0,745, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой ENG, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, MMRN2, SPINT1, ADAM12, ECM1, QSOX1, SEPP1, BP, vagbl, alcoh, bmi. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или все пять компонентов IGFALS, MCAM, MMRN2, SPINT1, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, MCAM, MMRN2, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент из IGFALS и MCAM или оба этих компонента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки са)-се), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов. См. также информацию, представленную в таблице 8С. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие ENG и представленные в таблице 4A, где величины в столбцах A и B таблицы 4A равны или превышают 0,775, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой ENG, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, SPINT1, MMRN2, ADAM12, QSOX1, PIGF, SEPP1, ROBO4, ECM1, LNPEP, ENPP2, LCAT, BP, bmi, alcoh, fihd, fhpet, vagbl, gest, mothpet, pbwgt, age. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из IGFALS, MCAM, SPINT1, MMRN2, ADAM12, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, MCAM, SPINT1, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент из IGFALS и BP или оба этих компонента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки сa)-се), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов. См. также информацию, представленную в таблице 8D. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие ENG и представленные в таблице 4A, где любая одна из величин в столбцах J, S или AD таблицы 4В равна или превышает 0,745, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой ENG, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из SPINT1, IGFALS, MMRN2, MCAM, ADAM12, PIGF, ECM1, QSOX1, ROBO4, ENPP2, BP, alcoh, bmi, vagbl, gest. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из SPINT1, IGFALS, MMRN2, MCAM, ADAM12, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или все пять компонентов SPINT1, IGFALS, MMRN2, MCAM, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент из SPINT1 и IGFALS или оба этих компонента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки сa)-се), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов, более конкретно, у пациенток, предки которых проживали в Европе. См. также информацию, представленную в таблице 8Е. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие ENG и представленные в таблице 4A, где величины в столбце J таблицы 4В равны или превышают 0,895, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой ENG, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, SPINT1, MCAM, MMRN2, ADAM12, QSOX1, PIGF, SEPP1, ROBO4, LNPEP, BP, alcoh, fihd, bmi, gest, fhpet, age. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из IGFALS, SPINT1, MCAM, MMRN2, ADAM12, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, SPINT1, MCAM, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент, любые два или все компоненты IGFALS, SPINT1, BP. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки сa)-се), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов, более конкретно, у пациенток, предки которых проживали в Австралии. См. также информацию, представленную в таблице 8F. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие ENG и представленные в таблице 4A, где величины в столбце S таблицы 4В равны или превышают 0,895, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой ENG, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из SPINT1, IGFALS, MCAM, MMRN2, ADAM12, QSOX1, PIGF, SEPP1, ROBO4, LNPEP, ENPP2, BP, bmi, alcoh, fihd, fhpet, gest, vagbl, age. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из SPINT1, IGFALS, MCAM, MMRN2, ADAM12, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента SPINT1, IGFALS, MCAM, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент из SPINT1 и IGFALS или оба этих компонента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки сa)-се), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов, более конкретно, у пациенток, независимо от того, в какой стране проживали их предки. См. также информацию, представленную в таблице 8G. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие ENG и представленные в таблице 4A, где величины в столбце AD таблицы 4В равны или превышают 0,895, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой ENG, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из MCAM, IGFALS, MMRN2, ADAM12, QSOX1, SPINT1, ECM1, PIGF, SEPP1, BP, bmi, alcoh, vagbl, fhpet. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из MCAM, IGFALS, MMRN2, ADAM12, QSOX1, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два или все три компонента MCAM, IGFALS, BP. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки сa)-се), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов, более конкретно, у пациенток, предки которых проживали в Европе. См. также информацию, представленную в таблице 8Н. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие ENG и представленные в таблице 4A, где величины в столбце М таблицы 4В равны или превышают 0,745, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, апредпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой ENG, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из MCAM, IGFALS, SPINT1, ADAM12, MMRN2, PIGF, QSOX1, SEPP1, ROBO4, ECM1, LNPEP, bmi, BP, alcoh, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, mothpet. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из MCAM, IGFALS, SPINT1, ADAM12, MMRN2, bmi, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два или все три компонента MCAM, IGFALS, BP. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки сa)-се), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов, более конкретно, у пациенток, предки которых проживали в Австралии. См. также информацию, представленную в таблице 8I. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие ENG и представленные в таблице 4A, где величины в столбце V таблицы 4В равны или превышают 0,745, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно, предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой ENG, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, SPINT1, MMRN2, ADAM12, PIGF, QSOX1, SEPP1, ROBO4, ECM1, LNPEP, ENPP2, BP, bmi, alcoh, fihd, fhpet, vagbl, gest, mothpet, pbwgt, age. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из IGFALS, MCAM, SPINT1, MMRN2, BP, bmi, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два или все три компонента IGFALS, MCAM, BP. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки сa)-се), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов, более конкретно, у пациенток, независимо от того, в какой стране проживали их предки. См. также информацию, представленную в таблице 8J. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие ENG и представленные в таблице 4A, где величины в столбце AG таблицы 4В равны или превышают 0,745, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой ENG, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, SPINT1, MCAM, MMRN2, PIGF, ADAM12, BP, gest. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из IGFALS, SPINT1, MCAM, MMRN2, PIGF, ADAM12, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, SPINT1, MCAM, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент, любые два или все три компонента IGFALS, SPINT1, BP. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки сa)-се), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ в тестах на «включение» и/или на «исключение». См. также информацию, представленную в таблице 8К. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие ENG и представленные в таблице 5Mа, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой ENG, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, SPINT1, MCAM, PIGF, MMRN2, BP. Предпочтительно, указанная панель может содержать любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, SPINT1, MCAM, BP. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки сa)-се), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ в тестах на «включение» и/или на «исключение». См. также информацию, представленную в таблице 8L. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие ENG и представленные в таблице 5Nа, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

Авторами настоящего изобретения было также получено множество особенно высокоэффективных панелей тестов, которые включают ADAM12.

В соответствии с этим, в некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой ADAM12, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, ENG, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, COL6A3, IL6ST, PROC, PCDH12, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet, и waist; или из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, ENG, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, COL6A3, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet и waist. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь нижеследующие альтернативные признаки: da) указанная панель не включает ENG, или db) указанная панель не включает PIGF, или dc) указанная панель не включает ENG и PIGF, или dd) указанная панель не включает PIGF и необязательно, но предпочтительно, не включает ENG, или de) указанная панель включает IGFALS и какие-либо другие компоненты, определенные в любом из пунктов da)-dd).

Кроме того, в некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой ADAM12, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, ENG, PIGF, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age и mothpet. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки da)-dе), определенные выше.

Особенно предпочтительными репрезентативными и неограничивающими ADAM12-содержащими панелями тестов, используемых для реализации принципов согласно изобретению, являются ADAM12-содержащие индивидуализированные панели из 2 или более компонентов, представленных в рядах таблицы 13В, а также определенные здесь панели, включающие такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой ADAM12, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из ENG, SPINT1, IGFALS, MCAM, PIGF, MMRN2, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, BP, bmi, fihd, alcoh, fhpet. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из ENG, SPINT1, IGFALS, MCAM, PIGF, MMRN2, BP, bmi, fihd, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или все пять компонентов ENG, SPINT1, IGFALS, MCAM, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент из ENG и BP или оба этих компонента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки da)-dе), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ в тестах на «включение», более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов. См. также информацию, представленную в таблице 9А. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие ADAM12 и представленные в таблице 4A, где величины в столбцах С и D таблицы 4A равны или превышают 0,495, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, если ADAM12-содержащая панель не включает PIGF и ENG, то она может, предпочтительно, содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из IGFALS, ADAM12, MCAM, SEPP1, ROBO4, MMRN2, ECM1, BP, fihd, alcoh, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два или все три компонента IGFALS, ROBO4, BP, fihd, или более предпочтительно c) любой один компонент из IGFALS и BP или оба этих компонента.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, если ADAM12-содержащая панель включает PIGF и не включает ENG, то она может, предпочтительно, содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из IGFALS, ADAM12, MCAM, SPINT1, SEPP1, MMRN2, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или любые четыре компонента из IGFALS, ADAM12, MCAM, SPINT1, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент, любые два или все три компонента IGFALS, ADAM12, BP.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой ADAM12, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, PIGF, MMRN2, MCAM, QSOX1, ENPP2, SEPP1, MAPRE1/3, ALDOA, alcoh, BP, fhpet, bmi, pbwgt. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из IGFALS, PIGF, MMRN2, MCAM, alcoh, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два или все три компонента IGFALS, PIGF, BP, или более предпочтительно c) IGFALS. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки da)-dе), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ в тестах на «исключение», более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов. См. также информацию, представленную в таблице 9В. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие ADAM12 и представленные в таблице 4A, где величины в столбцах Е и F таблицы 4A равны или превышают 0,395, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, если ADAM12-содержащая панель включает PIGF и не включает ENG, то она может, предпочтительно, содержать IGFALS.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, если ADAM12-содержащая панель не включает PIGF и ENG, то она может, предпочтительно, содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из IGFALS, SEPP1, QSOX1, MMRN2, ENPP2, BP, fpet, alcoh, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, или все три компонента IGFALS, MMRN2, alcoh, или более предпочтительно c) IGFALS.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, если ADAM12-содержащая панель включает PIGF и не включает ENG, то она может, предпочтительно, содержать a) любой один компонент, любые два или все три компонента IGFALS, MCAM, BP.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, если ADAM12-содержащая панель включает PIGF и не включает ENG, то она может, предпочтительно, содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из IGFALS, MCAM, QSOX1, MMRN2, BP, BMI, fhpet, pbwgt, alcoh, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или все пять компонентов IGFALS, MCAM, BP, BMI, pbwgt, или более предпочтительно c) IGFALS.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой ADAM12, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из MMRN2, ADAM12, IGFALS, MCAM, PIGF, BP. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки da)-dе), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ в тестах на «включение» и/или на «исключение», более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов. См. также информацию, представленную в таблице 9С. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие ADAM12 и представленные в таблице 4A, где величины в столбцах С и D таблицы 4A равны или превышают 0,495, а величины в столбцах Е и F таблицы 4A равны или превышают 0,395, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, если ADAM12-содержащая панель включает PIGF и не включает ENG, то она может, предпочтительно, содержать любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, MCAM, MMRN2, BP.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой ADAM12, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, PIGF, ENG, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, ENPP2, ALDOA, MAPRE1/3, LCAT, PRDX2, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, pbwgt. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или все пять компонентов IGFALS, MCAM, PIGF, ENG, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент из IGFALS и BP или оба этих компонента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки da)-dе), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов. См. также информацию, представленную в таблице 9D. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие ADAM12 и представленные в таблице 4A, где величины в столбцах A и B таблицы 4A равны или превышают 0,745, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой ADAM12, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, PIGF, MCAM, MMRN2, SEPP1, ENG, ECM1, BP, alcoh. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или все пять компонентов IGFALS, PIGF, MCAM, MMRN2, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два или все три компонента IGFALS, PIGF, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент из IGFALS и BP или оба этих компонента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки da)-dе), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов. См. также информацию, представленную в таблице 9E. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие ADAM12 и представленные в таблице 4A, где величины в столбцах A и B таблицы 4A равны или превышают 0,775, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой ADAM12, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, PIGF, ENG, SPINT1, MMRN2, QSOX1, SEPP1, ECM1, ENPP2, ROBO4, ALDOA, MAPRE1/3, LCAT, PRDX2, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, pbwgt, mothpet. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или все пять компонентов IGFALS, MCAM, PIGF, ENG, BP, или более предпочтительно b) BP. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки da)-dе), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов. См. также информацию, представленную в таблице 9F. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие ADAM12 и представленные в таблице 4A, где величины в столбцах J, S или AD таблицы 4В равны или превышают 0,745, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой ADAM12, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, SPINT1, MCAM, MMRN2, ENG, PIGF, ECM1, QSOX1, BP, bmi. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из IGFALS, SPINT1, MCAM, MMRN2, ENG, PIGF, ECM1, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из IGFALS, SPINT1, MCAM, MMRN2, ENG, BP. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки da)-dе), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов, более конкретно, у пациенток, предки которых проживали в Европе. См. также информацию, представленную в таблице 9G. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие ADAM12 и представленные в таблице 4A, где величины в столбце J таблицы 4В равны или превышают 0,895, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой ADAM12, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из SPINT1, IGFALS, ENG, MCAM, MMRN2, PIGF, QSOX1, SEPP1, BP, fihd, bmi, alcoh. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из SPINT1, IGFALS, ENG, MCAM, MMRN2, PIGF, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента SPINT1, IGFALS, ENG, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент, любые два или все три компонента SPINT1, IGFALS, ENG. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки da)-dе), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов, более конкретно, у пациенток, предки которых проживали в Австралии. См. также информацию, представленную в таблице 9Н. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие ADAM12 и представленные в таблице 4A, где величины в столбце S таблицы 4В равны или превышают 0,895, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно, предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой ADAM12, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из SPINT1, ENG, IGFALS, MCAM, PIGF, MMRN2, QSOX1, SEPP1, ENPP2, BP, bmi, fihd, alcoh, fhpet. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из SPINT1, ENG, IGFALS, MCAM, PIGF, BP, bmi, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или все пять компонентов SPINT1, ENG, IGFALS, MCAM, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент из SPINT1 и ENG или оба этих компонента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки da)-dе), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов, более конкретно, у пациенток, независимо от того, в какой стране проживали их предки. См. также информацию, представленную в таблице 9I. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие ADAM12 и представленные в таблице 4A, где величины в столбце AD таблицы 4В равны или превышают 0,895, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно, предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой ADAM12, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, PIGF, MMRN2, ENG, SEPP1, QSOX1, ALDOA, BP, alcoh, bmi, fihd. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из IGFALS, MCAM, PIGF, MMRN2, ENG, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, MCAM, PIGF, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент из IGFALS и BP или оба этих компонента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки da)-dе), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов, более конкретно, у пациенток, предки которых проживали в Европе. См. также информацию, представленную в таблице 9J. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие ADAM12 и представленные в таблице 4A, где величины в столбце M таблицы 4В равны или превышают 0,745, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, апредпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой ADAM12, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, PIGF, MCAM, ENG, SPINT1, MMRN2, SEPP1, QSOX1, ECM1, ENPP2, ROBO4, ALDOA, BP, bmi, alcoh, fihd, fhpet, pbwgt, mothpet. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или все пять компонентов IGFALS, PIGF, MCAM, ENG, BP, или более предпочтительно b) BP. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки da)-dе), определенные выше. 3. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов, более конкретно, у пациенток, предки которых проживали в Австралии. См. также информацию, представленную в таблице 9K. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие ADAM12 и представленные в таблице 4A, где величины в столбце V таблицы 4В равны или превышают 0,745, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой ADAM12, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, PIGF, MCAM, ENG, SPINT1, MMRN2, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, ENPP2, ALDOA, MAPRE1/3, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, pbwgt, mothpet. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или все пять компонентов IGFALS, PIGF, MCAM, ENG, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, PIGF, MCAM, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент из IGFALS и BP или оба этих компонента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки da)-dе), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов, более конкретно, у пациенток, независимо от того, в какой стране проживали их предки. См. также информацию, представленную в таблице 9L. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие ADAM12 и представленные в таблице 4A, где величины в столбце AG таблицы 4В равны или превышают 0,745, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой ADAM12, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, SPINT1, ENG, MCAM, PIGF, MMRN2, BP. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или все пять компонентов IGFALS, SPINT1, ENG, MCAM, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два или все три компонента IGFALS, SPINT1, BP. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки da)-dе), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ в тестах на «включение» и/или на «исключение». См. также информацию, представленную в таблице 9М. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие ADAM12 и представленные в таблице 5Mа, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой ADAM12, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, PIGF, MCAM, MMRN2, BP. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент из IGFALS и PIGF или оба этих компонента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, указанная панель может иметь альтернативные признаки da)-dе), определенные выше. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ в тестах на «включение» и/или на «исключение». См. также информацию, представленную в таблице 9N. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, содержащие ADAM12 и представленные в таблице 5Nа, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

Авторами настоящего изобретения было дополнительно получено множество особенно высокоэффективных панелей тестов, которые включают измерение уровня PIGF и ENG.

В соответствии с этим, в некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где 2 из указанных компонентов представляют собой PIGF и ENG, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, ADAM12, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, COL6A3, IL6ST, PROC, PCDH12, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet и waist; или из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, ADAM12, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, COL6A3, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet и waist. Предпочтительно, указанная панель не содержит ADAM12, еще более предпочтительно указанная панель содержит IGFALS, а также предпочтительно содержит IGFALS и BP, более предпочтительно указанная панель не содержит ADAM12 и содержит IGFALS, а наиболее предпочтительно указанная панель не содержит ADAM12 и содержит IGFALS и BP.

Кроме того, в некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где 2 из указанных компонентов представляют собой PIGF и ENG, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, ADAM12, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age и mothpet. Предпочтительно, указанная панель не содержит ADAM12, более предпочтительно указанная панель содержит IGFALS, а также предпочтительно содержит IGFALS и BP, еще более предпочтительно указанная панель не содержит ADAM12 и содержит IGFALS, а наиболее предпочтительно указанная панель не содержит ADAM12 и содержит IGFALS и BP.

Авторами настоящего изобретения было дополнительно получено множество особенно высокоэффективных панелей тестов, которые включают измерение уровня PIGF и ADAM12.

В соответствии с этим, в некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где 2 из указанных компонентов представляют собой PIGF и ADAM12, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, ENG, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, COL6A3, IL6ST, PROC, PCDH12, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet и waist; или из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, ENG, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, COL6A3, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet и waist. Предпочтительно, указанная панель не содержит ENG, более предпочтительно указанная панель содержит IGFALS, а также предпочтительно содержит IGFALS и BP, еще более предпочтительно указанная панель не содержит ENG и содержит IGFALS, а наиболее предпочтительно указанная панель не содержит ENG и содержит IGFALS и BP.

Кроме того, в некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где 2 из указанных компонентов представляют собой PIGF и ADAM12, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, ENG, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age и mothpet. Предпочтительно, указанная панель не содержит ENG, еще более предпочтительно указанная панель содержит IGFALS, а также предпочтительно содержит IGFALS и BP, еще более предпочтительно указанная панель не содержит ENG и содержит IGFALS, а наиболее предпочтительно указанная панель не содержит ENG и содержит IGFALS и BP.

Авторами настоящего изобретения было также получено множество особенно высокоэффективных панелей тестов, которые не включают PIGF, ENG и ADAM12.

В соответствии с этим, в некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где указанная панель не содержит PIGF, ENG и ADAM12, и где указанные компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, COL6A3, IL6ST, PROC, PCDH12, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet и waist; или из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, TFF3, CST3, CRP, COL6A3, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age, mothpet, sispet и waist.

Кроме того, в некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где указанная панель не содержит PIGF, ENG и ADAM12, и где указанные компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MCAM, MMRN2, SPINT1, QSOX1, SEPP1, ECM1, ROBO4, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, ENPP2, LCAT, PRDX2, PRCP, BP, alcoh, bmi, fihd, fhpet, vagbl, pbwgt, gest, age и mothpet.

Особенно предпочтительными репрезентативными и неограничивающими панелями тестов, не содержащими PIGF, ENG и ADAM12 и используемыми для реализации принципов согласно изобретению, являются индивидуализированные панели из 2 или более компонентов, представленных в рядах таблицы 13Е, а также определенные здесь панели, включающие такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где указанная панель не содержит PIGF, ENG и ADAM12, и где указанные компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MMRN2, SEPP1, alcoh, BP, fhpet, vagbl. Предпочтительно, указанная панель может содержать любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, MMRN2, alcoh, BP. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ в тестах на «исключение», более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов. См. также информацию, представленную в таблице 10А. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, не содержащие PIGF, ENG и ADAM12 и представленные в таблице 4А, где величины в столбцах Е и F таблицы 4А равны или превышают 0,395, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, панель, не содержащая PIGF, ENG и ADAM12, может предпочтительно содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре, любые пять или любые шесть компонентов из IGFALS, SEPP1, MMRN2, BP, fhpet, vagbl, alcoh, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, MMRN2, BP, alcoh.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где указанная панель не содержит PIGF, ENG и ADAM12, и где указанные компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MMRN2, SEPP1, LNPEP, ALDOA, MAPRE1/3, MCAM, ECM1, ROBO4, QSOX1, ENPP2, PRDX2, BP, alcoh, vagbl, fhpet, fihd. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или все пять компонентов IGFALS, MMRN2, SEPP1, BP, alcoh, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два или все три компонента IGFALS, MMRN2, BP. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания, как до родов, так и во время родов. См. также информацию, представленную в таблице 10В. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, не содержащие PIGF, ENG и ADAM12 и представленные в таблице 4A, где величины в столбцах A и В таблицы 4А равны или превышают 0,745, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где указанная панель не содержит PIGF, ENG и ADAM12, и где указанные компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MMRN2, SEPP1, LNPEP, MCAM, ALDOA, MAPRE1/3, ECM1, ROBO4, QSOX1, ENPP2, PRDX2, BP, alcoh, vagbl, fhpet, fihd. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, MMRN2, BP, alcoh, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два или все три компонента IGFALS, MMRN2, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент из IGFALS и BP или оба этих компонента. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов. См. также информацию, представленную в таблице 10С. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, не содержащие PIGF, ENG и ADAM12 и представленные в таблице 4А, где любая одна из величин в столбцах J, S или AD таблицы 4В равна или превышает 0,745, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где указанная панель не содержит PIGF, ENG и ADAM12, и где указанные компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MMRN2, SEPP1, QSOX1, LNPEP, ECM1, ALDOA, MAPRE1/3, MCAM, BP, vagbl. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или все пять компонентов IGFALS, MMRN2, SEPP1, BP, vagbl, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, MMRN2, BP, vagbl. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов, более конкретно, у пациенток, предки которых проживали в Европе. См. также информацию, представленную в таблице 10D. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, не содержащие PIGF, ENG и ADAM12 и представленные в таблице 4A, где величина в столбце M таблицы 4В равна или превышает 0,745, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где указанная панель не содержит PIGF, ENG и ADAM12, и где указанные компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MMRN2, MCAM, ECM1, SEPP1, ROBO4, ALDOA, LNPEP, MAPRE1/3, BP, alcoh, vagbl, fihd, fhpet. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре, любые пять или любые шесть компонентов из IGFALS, MMRN2, MCAM, ECM1, BP, alcoh, vagbl, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, MMRN2, BP, alcoh, или более предпочтительно c) любой один компонент, любые два или все три компонента IGFALS, MMRN2, BP. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов, более конкретно, у пациенток, предки которых проживали в Австралии. См. также информацию, представленную в таблице 10Е. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, не содержащие PIGF, ENG и ADAM12 и представленные в таблице 4A, где величины в столбце V таблицы 4В равны или превышают 0,745, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где указанная панель не содержит PIGF, ENG и ADAM12, и где указанные компоненты выбраны из группы, состоящей из IGFALS, MMRN2, ALDOA, MAPRE1/3, MCAM, LNPEP, QSOX1, SEPP1, ROBO4, ENPP2, BP, alcoh, vagbl, fhpet, fihd. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре, любые пять или любые шесть компонентов из IGFALS, MMRN2, ALDOA, MAPRE1/3, BP, alcoh, vagbl, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента IGFALS, MMRN2, BP, alcoh, или более предпочтительно c) любой один компонент из IGFALS и BP или оба этих компонента. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов, более конкретно, у пациенток, независимо от того, в какой стране проживали их предки. См. также информацию, представленную в таблице 10F. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, не содержащие PIGF, ENG и ADAM12 и представленные в таблице 4A, где величина в столбце AG таблицы 4В равна или превышает 0,745, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

Лишь в некоторых альтернативных вариантах осуществления изобретения, и только в том случае, если такие варианты относятся к какой-либо другой категории или, предпочтительно, перекрывается с ней, объем таких вариантов определяется нижеследующими условиями, и эти условия могут потенциально означать, что указанная панель тестов не является панелью, включающей IGFALS, а также оценку параметра, определяемого по истории болезни матери, то есть «мать или сестра ранее страдали ПЭ и/или отец имел ишемическую болезнь сердца» (далее обозначаемую «fh_petxcardio») и BP.

Лишь в некоторых альтернативных вариантах осуществления изобретения, и только в том случае, если такие варианты относятся к какой-либо другой категории или, предпочтительно, перекрывается с ней, объем таких вариантов определяется нижеследующими условиями, и эти условия могут потенциально означать, что указанная панель тестов не является панелью, включающей IGFALS, fihd и BP.

Лишь в некоторых альтернативных вариантах осуществления изобретения, и только в том случае, если такие варианты относятся к какой-либо другой категории или, предпочтительно, перекрывается с ней, объем таких вариантов определяется нижеследующими условиями, и эти условия могут потенциально означать, что указанная панель тестов не включает IGFALS, fh_petxcardio или fihd, и BP, но при этом включает по меньшей мере одно измерение, более предпочтительно, по меньшей мере два или даже по меньшей мере три измерения уровня SEPP1, измерения уровня s-эндоглина (ENG или s-ENG), измерения уровня квесцина Q6 (QSOX1), измерения уровня пероксиредоксина-2 (PRDX2), измерения уровня глюкозы в крови, измерения индекса массы тела (BMI), оценки параметра по анамнезу беременной женщины «отец имеет/имел ишемическую болезнь сердца «father_any_ihd»), оценки параметра по анамнезу субъекта «мать или сестра имеет/имела преэклампсию» («fh_pef»), оценки величины параметра «уровень липопротеина высокой плотности» («bb_hdf»), оценки величины параметра «отношение общего холестерина к липопротеину высокой плотности» («bb_total_hdl_ratio»), оценки параметра «наличие метаболического синдрома», оценки параметра «уровень триглицеридов» («bb_trig»), измерения уровня рецептора васкулярного эндотелиального фактора роста 3 (FLT4), измерения уровня лизосомной Pro-X-карбоксипептидазы (PRCP), измерения уровня пероксиредоксина-1 (PRDX1), измерения уровня лейцил-цистинил-аминопептидазы (LNPEP), измерения уровня тенасцина-X (TNXB), измерения уровня базального мембраноспецифического корового белка-протеогликана, содержащего сульфат гепарана (HSPG2), измерения уровня гликопротеина клеточной поверхности (CD146, MUC18, MCAM), измерения уровня фосфатидилинозит-гликан-специфической фосфолипазы D (GPLD1), измерения уровня коллагеновой цепи альфа-3(VI) (COL6A3), измерения уровня ингибитора протеазы типа Кунитца 1 (SPINT1), измерения уровня белка, подобного фактору роста гепатоцитов (MST1), измерения уровня предполагаемого рецептора G-белка 126 (GPR126), измерения уровня молекулы межклеточной адгезии 3 (ICAM3), измерения уровня C-реактивного белка (CRP), измерения уровня дезинтегрина и белка, содержащего домен металлопротеиназы 12 (ADAM12), измерения уровня фосфатидилхолин-стеролацилтрансферазы (LCAT), измерения уровня гомолога 4 каруселеообразного центрального аксонального рецептора 4 (ROBО4), измерения уровня члена семейства эктонуклеотид-пирофосфатаза/фосфодиэстераза 2 (ENPP2) и измерения уровня белка S100-A9 (S100A9).

Лишь в некоторых альтернативных вариантах осуществления изобретения, и только в том случае, если такие варианты относятся к какой-либо другой категории или, предпочтительно, перекрывается с ней, объем таких вариантов определяется нижеследующими условиями, и эти условия могут потенциально означать, что указанная панель тестов не является панелью, включающей IGFALS и BP.

Лишь в некоторых альтернативных вариантах осуществления изобретения, и только в том случае, если такие варианты относятся к какой-либо другой категории или, предпочтительно, перекрывается с ней, объем таких вариантов определяется нижеследующими условиями, и эти условия могут потенциально означать, что указанная панель тестов не включает IGFALS и BP, но, при этом, включает по меньшей мере одно измерение, более предпочтительно, по меньшей мере два или даже по меньшей мере три измерения уровня SEPP1, измерения уровня s-эндоглина, измерения уровня QSOX1, измерения уровня PRDX2, измерения уровня глюкозы в крови, измерения BMI, оценки fh_pet, оценки величины bb_hdl, оценки величины bb_total_hdl_ratio, оценки параметра «метаболический синдром», оценки величины параметра «уровень триглицеридов» («bb_trig»), измерения уровня FLT4, измерения уровня PRCP, измерения уровня PRDX1, измерения уровня LNPEP, измерения уровня TNXB, измерения уровня HSPG2, измерения уровня MUC18, измерения уровня GPLD1, измерения уровня COL6A3, измерения уровня SPINT1, измерения уровня MST1, измерения уровня GPR126, измерения уровня ICAM3, измерения уровня CRP, измерения уровня ADAM12, измерения уровня LCAT, измерения уровня ROBO4, измерения уровня ENPP2 и измерения уровня S100A9.

Авторами настоящего изобретения было также получено множество особенно высокоэффективных панелей тестов, которые включают TFF3.

В соответствии с этим, в некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, где один из указанных компонентов представляет собой TFF3, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из ECM1, MMRN2, ADAM12, MCAM, PIGF, QSOX1, IGFALS, COL6A3, ENG, PRDX2, SPINT1, LNPEP, CRP, LCAT, ENPP2, MAPRE1/3, ALDOA, BP, bmi.

Особенно предпочтительными репрезентативными неограничивающими TFF3-содержащими панелями тестов, используемыми для реализации принципов настоящего изобретения, являются TFF3-содержащие индивидуализированные панели из 2 или более компонентов, указанные в рядах таблицы 12G, а также определенные здесь панели, содержащие такие индивидуализированные панели.

Репрезентативными неограничивающими панелями тестов, используемыми для реализации принципов настоящего изобретения, являются индивидуализированные панели, представленные в таблице 12, а также определенные здесь панели, содержащие такие индивидуализированные панели, представленные в таблице 12.

Следует отметить, что в таблице 12, индивидуализированные таким образом панели отличаются не только по IGFALS (измеренному с помощью масс-спектрометрии) и IGFALS-e (измеренному с помощью ELISA), но также и тем, что указанные индивидуализированные другие идентичные панели включают измерение уровня IGFALS любыми подходящими способами.

Исходя из анализа репрезентативных панелей, используемых для реализации принципов настоящего изобретения, было обнаружено, что некоторые маркеры и/или клинические параметры сравнительно часто встречаются или повторяются в репрезентативных панелях (см. таблицу 12А), поэтому их включение в панели согласно изобретению может оказаться особенно желательным.

Так, например, маркер или клинический параметр может быть предпочтительно включен в описанные здесь панели тестов, в случае, если такой маркер или клинический параметр присутствует в 25% или более, более предпочтительно в 50% или более, или даже более предпочтительно в 75% или более репрезентативных панелях, представленных в таблице 12А (см. столбцы AP и AS в таблице 12А для маркеров и клинических параметров, соответственно; где в столбце AS таблицы 12А частоту измерения BP получали путем сложения частот измерения BP15 и BP20).

В соответствии с этим, в некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, и где один из указанных компонентов представляет собой TFF3, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из ECM1, MMRN2, ADAM12, MCAM, PIGF, QSOX1, IGFALS, COL6A3, ENG, PRDX2, SPINT1, LNPEP, CRP, LCAT, ENPP2, MAPRE1/3, ALDOA, BP, bmi, и где указанная панель содержит a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из ECM1, MMRN2, ADAM12, MCAM, PIGF, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два или все три компонента ECM1, MMRN2, BP.

В некоторых своих вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно, 3-6 компонентов, например 3, 4, 5 или 6 компонентов, и где один из указанных компонентов представляет собой TFF3, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из MMRN2, ECM1, MCAM, PIGF, ADAM12, COL6A3, IGFALS, ENG, LNPEP, PRDX2, QSOX1, SPINT1, CRP, LCAT, ALDOA, MAPRE1/3, BP, bmi. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из MMRN2, ECM1, MCAM, PIGF, ADAM12, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три или все четыре компонента MMRN2, ECM1, MCAM, BP, или более предпочтительно c) любой один компонент, любые два или все три компонента MMRN2, ECM1, BP. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ в тестах на «включение», более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов. См. также информацию, представленную в таблице 12В. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, представленные в таблице 12, где величины в столбце ВВ таблицы 12 превышают 0,495, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, и где один из указанных компонентов представляет собой TFF3, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из PIGF, ADAM12, ECM1, MMRN2, IGFALS, QSOX1, MCAM, ENG, SPINT1, COL6A3, PRDX2, LNPEP, LCAT, CRP, ENPP2, MAPRE1/3, BP, bmi. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из PIGF, ADAM12, ECM1, MMRN2, IGFALS, QSOX1, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два или все три компонента PIGF, ADAM12, BP. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ в тестах на «исключение», более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов. См. также информацию, представленную в таблице 12С. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, представленные в таблице 12, где величины в столбце ВС таблицы 12 превышают 0,395, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, и где один из указанных компонентов представляет собой TFF3, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из PIGF, ADAM12, IGFALS, MMRN2, ECM1, MCAM, QSOX1, LNPEP, LCAT, COL6A3, PRDX2, CRP, BP и bmi. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из PIGF, ADAM12, IGFALS, MMRN2, ECM1, MCAM, BP, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или все пять компонентов PIGF, ADAM12, IGFALS, MMRN2, BP, или еще более предпочтительно с) любой один компонент, любые два или все три компонента PIGF, ADAM12 и BP. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов. См. также информацию, представленную в таблице 12D. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, представленные в таблице 12, где величины в столбце ВА таблицы 12 превышают 0,795.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, и где один из указанных компонентов представляет собой TFF3, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из MMRN2, ECM1, PIGF, ADAM12, MCAM, COL6A3, IGFALS, QSOX1, SPINT1, PRDX2, ENG, LNPEP, CRP, ENPP2, MAPRE1/3, ALDOA, BP, bmi. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или любые пять компонентов из MMRN2, ECM1, PIGF, ADAM12, MCAM, COL6A3, BP, bmi, или более предпочтительно b) любой один компонент, любые два или все три компонента MMRN2, ECM1, PIGF, BP, или более предпочтительно c) MMRN2. Такие панели не имеют ограничений и могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов. См. также информацию, представленную в таблице 12Е. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, представленные в таблице 12, где величины в столбце ВD таблицы 12 превышают 0,895, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

В некоторых своих предпочтительных вариантах, настоящее изобретение относится к панели тестов, используемой, в частности, в целях диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или, более конкретно, ПЭ у субъектов, более предпочтительно предсказания ГРБ или, в частности, ПЭ у субъектов, где указанная панель тестов включает два или более или предпочтительно три или более компонентов или состоит из вышеуказанных компонентов, например, предпочтительно 3-6 компонентов, например, 3, 4, 5 или 6 компонентов, и где один из указанных компонентов представляет собой TFF3, а другие компоненты выбраны из группы, состоящей из ADAM12, MCAM, PIGF, IGFALS, BP. Предпочтительно, указанная панель может содержать a) любой один компонент, любые два, любые три, любые четыре или все пять компонентов ADAM12, MCAM, PIGF, IGFALS, BP. См. также информацию, представленную в таблице 12F. Особенно предпочтительными являются индивидуализированные панели, представленные в таблице 12, где величины в столбце ВG таблицы 12 превышают 0,795, а также определенные здесь панели тестов, которые включают такие индивидуализированные панели.

Панели согласно изобретению могут быть использованы для диагностики, предсказания, прогоноза и/или мониторинга в целях выявления ГРБ или ПЭ, главным образом, во время беременности и/или после родов, или во время одного или более периодов беременности (например, в 1-м, во 2-м и/или в 3-м триместрах) или после родов, либо только в течение одного или более сравнительно коротких периодов (например, приблизительно в течение 10, 8, 6, 4 или 2 недель) беременности или после родов. Все указанные панели являются эффективными и могут быть использованы в настоящем изобретении.

Панели согласно изобретению могут быть особенно предпочтительными для предсказания последующего/позднего развития ГРБ или ПЭ у субъекта, который, после обследования, был признан здоровым, то есть у субъекта, у которого не наблюдалось клинических (острых) манифестаций ГРБ или ПЭ во время обследования. Таким образом, панели согласно изобретению могут быть преимущественно использованы при обследовании субъектов на сроке беременности приблизительно 10-24 недель, предпочтительно приблизительно 13-22 недель, более предпочтительно 14-21 неделя, более предпочтительно 15-20 недель; например, приблизительно 12-18 недель (то есть, 15±3 недели), предпочтительно 13-17 недель (то есть, 15± приблизительно 2 недели), предпочтительно приблизительно 14-16 недель (то есть, 15± приблизительно 1 неделя) или более предпочтительно приблизительно 15 недель; или например, приблизительно 17-23 недели (то есть, 20± приблизительно 3 недели), предпочтительно приблизительно 18-22 недели (то есть, 20± приблизительно 2 недели), предпочтительно приблизительно 19-21 неделя (то есть, 20± приблизительно 1 неделя), или более предпочтительно приблизительно 20 недель (все приведенное выше описание относится к беременности женщин). Такое предсказание может предпочтительно указывать на вероятность, возможность или риск развития у обследуемых субъектов клиническиих проявлений ГРБ или ПЭ, и также, но необязательно, позволяет прогнозировать начало развития преэклампсии в определенный период времени или на определенном сроке беременности или после родов, например, раннее начало преэклампсии (то есть, ее клиническое проявление на сроке беременности <34 недель) или ПЭ до родов (то есть, ее клиническое проявление на сроке беременности <37 недель) или ПЭ во время родов (то есть, ее клиническое проявление на сроке беременности ≥37 недель). ПЭ, диагностированная до родов, обычно приводит к преждевременным родам, то есть до срока в 37 недель.

Панели согласно изобретению могут быть особенно предпочтительными для предсказания последующего/позднего развития ГРБ или ПЭ у субъекта, который был обследован в период беременности на сроке приблизительно 17-23 недели (то есть, 20± приблизительно 3 недели), предпочтительно приблизительно 18-22 недели (то есть, 20± приблизительно 2 недели), предпочтительно приблизительно 19-21 неделя (то есть, 20± приблизительно 1 неделя), или более предпочтительно приблизительно 20 недель (все приведенное выше описание относится к беременности женщин).

Панели согласно изобретению могут быть особенно предпочтительными для предсказания последующего/позднего развития ГРБ или ПЭ у субъекта, который был обследован в период беременности на сроке приблизительно 20 недель (все приведенное выше описание относится к беременности женщин).

В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к применению любой описанной здесь панели тестов для диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или ПЭ, предпочтительно для предсказания ГРБ или ПЭ, более предпочтительно для предсказания ПЭ. Применение согласно изобретению может быть адекватно квалифицировано как применение in vitro или ex vivo, то есть настоящее изобретение может быть применено, в частности, для обработки и анализа образца, взятого у субъекта.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга ГРБ или ПЭ, предпочтительно для предсказания ГРБ или ПЭ, более предпочтительно для предсказания ПЭ у субъекта, где указанный способ включает проведение анализов или обследование указанного субъекта с применением любой описанной здесь панели тестов. Способы согласно изобретению могут быть адекватно квалифицированы как применение in vitro или ex vivo, то есть указанные способы могут быть применены, в частности, на стадиях обработки и анализа образца in vitro или ex vivo, взятого у субъекта.

Для тестирования или оценки панели тестов, используемой для обследования субъекта, способы согласно изобретению, в частности, фаза обследования, проводимого такими способами, в которых собирают данные у данного субъекта и/или об этом субъекте, включают измерение уровня (то есть, определение количества) биомаркера(ов), составляющего(их) указанную панель тестов, в образце, взятом у субъекта, и измерение или оценку параметра(ов), включенного(ых) в указанную панель тестов.

Следовательно, способ диагностики, предсказания и/или прогноза ГРБ или ПЭ у субъекта, предпочтительно предсказания ГРБ или ПЭ, более предпочтительно предсказания ПЭ, с использованием описанной здесь панели тестов может включать стадии: (i) измерения количество биомаркера или биомаркеров, входящих в указанную панель тестов, в образце, взятом у субъекта, и измерения или оценки параметра или параметров, входящих в указанную панель тестов, для данного субъекта; (ii) сравнения количества биомаркера или биомаркеров и величины или оценки параметра или параметров, измеренных или оцененных в стадии (i), со стандартной величиной, соответствующей известному диагнозу, предсказанию и/или прогнозу для ГРБ или ПЭ; (iii) выявления отклонения или отсутствия отклонения от количества биомаркера или биомаркеров и/или величины или оценки параметра или параметров, измеренных или оцененных в стадии (i), по сравнению со стандартной величиной; (iv) и диагностики, предсказания и/или прогноза ГРБ или ПЭ у субъекта по указанному отклонению или отсутствию отклонения. Указанный способ обследования пациентки может быть осуществлен в течение двух или более последующих периодов времени, а затем может быть осуществлено сравнение соответствующих результатов, полученных в указанные последующие периоды времени, и тем самым установлено наличие или отсутствие изменений в диагнозе, предсказании и/или прогнозе ГРБ или ПЭ у субъекта в указанные последующие периоды времени. Применение такого способа позволяет осуществлять мониторинг изменений в диагнозе, предсказании и/или прогнозе ГРБ или ПЭ у субъекта за определенные периоды времени.

Так, например, отклонение количества биомаркера(ов) в образце, взятом у субъекта, и величины или оценки параметра(ов) у субъекта от сравниваемой величины, соответствующей данному предсказанию или диагнозу «отсутствие ГРБ или ПЭ» (то есть, здоровая женщина), или соответствующей хорошему прогнозу в отношении ГРБ или ПЭ, может указывать на то, что у данного субъекта имеется ГРБ или ПЭ или риск развития ГРБ или ПЭ, либо такое отклонение может указывать на плохой прогноз в отношении ГРБ или ПЭ у данного субъекта (например, прогноз, указывающий на возможность обострения ПЭ или прогрессирования ПЭ, приводящего к развитию синдрома HELLP или эклампсии). В другом примере, отсутствие отклонения полученной величины от сравниваемой величины, соответствующей данному предсказанию или диагнозу «отсутствие ГРБ или ПЭ», или соответствующей хорошему прогнозу в отношении ГРБ или ПЭ, может указывать на то, что у данного субъекта отсутствует ГРБ или ПЭ или риск развития ГРБ или ПЭ, либо такое отсутствие отклонения может указывать на хороший прогноз в отношении ГРБ или ПЭ у данного субъекта. В еще одном примере, отсутствие отклонения от сравниваемой величины, соответствующей данному предсказанию или диагнозу «наличие ГРБ или ПЭ» (то есть, наличие заболевания), или соответствующей плохому прогнозу в отношении ГРБ или ПЭ, может указывать на то, что у данного субъекта имеется ГРБ или ПЭ или риск развития ГРБ или ПЭ, либо такое отсутствие может указывать на плохой прогноз в отношении ГРБ или ПЭ у данного субъекта.

Количество биомаркера(ов) и величина или оценка параметра(ов) могут варьироваться во время беременности и/или после родов. Для повышения точности способов и их применения в настоящем изобретении, количество биомаркера(ов) и величину или оценку параметра(ов), измеренных или оцененных у обследуемого субъекта на данном сроке беременности или после родов, предпочтительно сравнивают со стандартной величиной, полученной на том же самом или почти на том же самом сроке беременности или после родов, например, приблизительно ±3 недели, предпочтительно приблизительно ±2 недели, еще более предпочтительно приблизительно ±1 неделю, а наиболее предпочтительно приблизительно ±0,5 недель.

В одном из вариантов осуществления изобретения, способ мониторинга ГРБ или ПЭ или мониторинга вероятности развития ГРБ или ПЭ с использованием описанной здесь панели тестов включает стадии: (i) измерения количества биомаркера или биомаркеров, входящих в указанную панель тестов в образце, взятом у субъекта, и измерения или оценки параметра или параметров, входящих в указанную панель тестов для данного субъекта в течение двух или более последующих периодов времени; (ii) сравнения количества биомаркера или биомаркеров и величины или оценки параметра или параметров, измеренных или оцененных в стадии (i) в течение указанных двух или более последующих периодов времени; (iii) выявления отклонения или отсутствия отклонения от количества биомаркера или биомаркеров и/или величины или оценки параметра или параметров, измеренных или оцененных в стадии (i) в течение указанных двух или более последующих периодов времени; и (iv) выявления, по указанному отклонению или отсутствию отклонения, изменения в течении ГРБ или ПЭ или изменения вероятности развития ГРБ или ПЭ у субъекта за указанные два или более последующих периодов времени.

Также обсуждается способ, в котором определяют, нуждается ли или не нуждается субъект (например, нуждается или уже не нуждается) в терапевтическом или профилактическом (превентивном) лечении ГРБ или ПЭ с использованием описанной здесь панели тестов, где указанный способ включает: (i) измерение количества биомаркера или биомаркеров, входящих в указанную панель тестов, в образце, взятом у субъекта, и измерение или оценку параметра или параметров, входящих в указанную панель тестов, для данного субъекта; (ii) сравнение количества биомаркера или биомаркеров и величины или оценки параметра или параметров, измеренных или оцененных в стадии (i) со стандартной величиной, соответствующей известному диагнозу, предсказанию и/или прогнозу в отношении ГРБ или ПЭ; (iii) выявление отклонения или отсутствия отклонения от количества биомаркера или биомаркеров и/или величины или оценки параметра или параметров, измеренных или оцененных в стадии (i), по сравнению со стандартной величиной; и (iv) назначение, по указанному отклонению или отсутствию такого отклонения, терапевтического или профилактического лечения ГРБ или ПЭ.

Лечение может быть, в частности, назначено в том случае, если при применении такого способа было обнаружено, что у данного субъекта имеется ГРБ или ПЭ или риск развития ГРБ или ПЭ, или плохой прогноз относительно ГРБ или ПЭ. Так, например, пациентка с ГРБ или ПЭ, после ее направления в стационар, или во время ее пребывания в стационаре, может быть обследована, как описано в настоящей заявке, на необходимость продолжения лечения указанных ГРБ или ПЭ, и может быть выписана, если больше нет необходимости в продолжении такого лечения, или если такое лечение имеет какие-либо ограничения.

Репрезентативное терапевтическое и профилактическое лечение ГРБ или ПЭ включает, inter alia, лечение гипотензивными средствами (с использованием, inter alia, бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов, сосудорасширяющих средств и/или ингибиторов DOPA-декарбоксилазы, таких как, например, метилдопа, лабеталол, ацебутолол, метопролол, пиндолол, пропранолол, нифедипин, исрадипин и/или гидралазин, лечение с использованием MgSО₄ и/или аспирина (см., например, Bujold et al., Obstet Gynecol 2010, vol. 116, 402-14)), прерывание беременности и роды, например, посредством стимуляции родов или кесарева сечения.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к системе, включающей:

- базу компьютерных данных, содержащую эталонную величину количества биомаркеров, имеющихся в определенной здесь панели тестов, где, в случае, если указанная панель тестов включает клинический параметр или клинические параметры, или величину или оценку указанного клинического параметра или параметров, указанная эталонная величина соответствует известному диагнозу, предсказанию и/или прогнозу ГРБ или ПЭ, предпочтительно предсказанию ГРБ или ПЭ, более предпочтительно предсказанию ПЭ; и

- компьютерную систему, запрограммированную для обеспечения доступа в базу данных и для использования информации, взятой из этой базы данных, в комбинации с информацией о количестве биомаркеров, имеющихся в указанной панели тестов, в образце, взятом у субъекта, где указанная панель тестов, включающая клинический параметр или клинические параметры, или величину или оценку указанного клинического параметра или параметров у субъекта, позволяет поставить диагноз, предсказать и/или сделать прогноз относительно ГРБ или ПЭ, предпочтительно предсказать ГРБ или ПЭ, еще более предпочтительно предсказать ПЭ у данной пациентки.

В своих родственных вариантах настоящее изобретение относится к способу диагностики, предсказания и/или прогноза разввития ГРБ или ПЭ, предпочтительно предсказания ГРБ или ПЭ, более предпочтительно предсказания ПЭ, у субъекта, где указанный способ включает:

(i) получение данных, представляющих величины количества биомаркеров, имеющихся в опреденной здесь панели тестов, в образце, взятом у субъекта, где указанная панель тестов включает клинический параметр или клинические параметры или величину или оценку указанного клинического параметра или клинических параметров у субъекта;

(ii) обеспечение доступа в базу данных компьютера, которая включает эталонную величину количества биомаркеров, имеющихся в определенной здесь панели тестов, где, в случае, если указанная панель тестов включает клинический параметр или клинические параметры, или величину или оценку указанного клинического параметра или клинических параметров, указанная эталонная величина соответствует известному диагнозу, предсказанию и/или прогнозу ГРБ или ПЭ, предпочтительно предсказанию ГРБ или ПЭ, более предпочтительно предсказанию ПЭ; и

(iii) сравнение данных, полученных как указано в (i), с эталонной величиной, имеющейся в компьтерной базе данных, и на основании такого сравнения диагностирование, предсказание и/или прогноз ГРБ или ПЭ, предпочтительно предсказание ГРБ или ПЭ, более предпочтительно предсказание ПЭ у субъекта.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, назначение лечения, например, врачом-клиницистом, может быть осуществлено на основании компьютерных данных по диагностике, предсказанию и/или прогнозу. В некоторых вариантах осуществления изобретения, такое назначение лечения осуществляют исходя из компьютерных данных (то есть, данных, полученных в электронном виде), предпочтительно, в основном, данных, полученных в реальном времени.

В некоторых вариантах осуществления изобретения может быть разработан алгоритм исходя из суммы отдельных баллов 0-1, приписываемых каждому уровню специфических биомаркеров, измеренному в образце, взятом у субъекта. Затем, если указанная сумма достигает определенного порогового значения, могут быть предсказаны ГРБ или ПЭ. В некоторых вариантах осуществления изобретения, «вес функции» каждого отдельного биомаркера может быть скорректирован в целях повышения эффективности указанного алгоритма.

В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к способу лечения ГРБ или ПЭ, предпочтительно ПЭ, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где указанный способ включает стадии:

(i) измерения количества биомаркеров, входящих в определенную здесь панель тестов, в образце, взятом у субъекта, и если указанная панель тестов включает клинический параметр или клинические параметры, то измерение или оценку указанного клинического параметра или клинических параметров у субъекта;

(ii) сравнения количества биомаркеров, измеренных в стадии (i), где указанная панель тестов включает клинический параметр или клинические параметры, величину или оценку указанного параметра или указанных параметров, измеренных или оцененных в стадии (i), с эталонной величиной количества биомаркеров, имеющихся в указанной панели тестов, которая включает клинический параметр или клинические параметры, оценку или величину указанного параметра или указанных параметров, где такая эталонная величина соответствует известному диагнозу, предсказанию и/или прогнозу для ГРБ или ПЭ, предпочтительно предсказанию ГРБ или ПЭ, более предпочтительно предсказанию ПЭ;

(iii) выявления отклонения или отсутствия отклонения от количества биомаркеров, измеренных в стадии (i), от стандартных значений, где указанная панель тестов включает клинический параметр или клинические параметры, оценку или величину указанного параметра или указанных параметров, измеренных или оцененных в стадии (i);

(iv) выявления по указанному отклонению или отсутствию такого отклонения, диагностирования, предсказания и/или прогноза ГРБ или ПЭ, предпочтительно предсказания ГРБ или ПЭ, более предпочтительно предсказания ПЭ у субъекта;

(v) назначения, в соответствии с указанным конкретным диагнозом, предсказанием и/или прогнозом ГРБ или ПЭ, предпочтительно предсказанием ГРБ или ПЭ, более предпочтительно предсказанием ПЭ у субъекта, терапевтического или профилактического лечения ГРБ или ПЭ, предпочтительно ПЭ, у субъекта; и

(vi) терапевтического или профилактического лечения субъекта с ГРБ или ПЭ, предпочтительно с ПЭ, где указанному субъекту, нуждающемуся в таком лечении, вводят, например, терапевтически или профилактически эффективное количество активного фармацевтического ингредиента, эффективного для лечения ГРБ или ПЭ, предпочтительно ПЭ, у указанного субъекта, нуждающегося в таком лечении.

(vi’) Альтернативно, субъект может быть подвергнут тщательному мониторингу в стационаре или в домашних условиях, и для снижения риска ранних (преждевременных) родов ему может быть рекомендован покой. В данном случае субъект может принимать определенные лекарственные средства, которые способствуют продлению беременности, либо он может принимать кортикостероиды, ускоряющие развитие легких у ребенка;

(vi’’) в другом альтернативном варианте, если срок рождения ребенка почти приближается к концу, то для снижения риска, ассоциированного с гипертензией у матери, могут быть вызваны преждевременные роды, либо для рождения ребенка может быть сделано кесарево сечение;

(vii’) в другом альтернативном варианте, если существует угроза жизни матери, то для сохранения ее жизни беременность может быть искусственно прервана.

Репрезентативное терапевтическое и профилактическое лечение ГРБ или ПЭ включает, inter alia, лечение гипотензивными средствами (с использованием, inter alia, бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов, сосудорасширяющих средств и/или ингибиторов DOPA-декарбоксилазы, таких как, например, метилдопа, лабеталол, ацебутолол, метопролол, пиндолол, пропранолол, нифедипин, исрадипин и/или гидралазин, лечение с использованием MgSО₄ и/или аспирина (см., например, Bujold et al., Obstet Gynecol 2010, vol. 116, 402-14)), ограничение потребления жидкости, прерывание беременности и роды, например, посредством стимуляции родов или кесарева сечения.

В вышеуказанных применениях и способах, определенные здесь панели тестов могут быть предпочтительно проанализированы или оценены на сроке беременности 20± приблизительно 3 недели, более предпочтительно 20± приблизительно 2 недели, еще более предпочтительно 20± приблизительно 1 неделя или наиболее предпочтительно приблизительно 20 недель. Особенно предпочтительно, чтобы обследование в эти сроки беременности давало возможность предсказать более позднее развитие (определить степень риска более позднего развития) ГРБ или ПЭ у субъекта.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, вышеупомянутые применения и способы могут быть реализованы для предсказания преэклампсии (ПЭ) как до родов, так во время родов.

В других вариантах осуществления изобретения, вышеупомянутые применения и способы могут быть реализованы, в частности, для предсказания преэклампсии до родов.

В других вариантах осуществления изобретения, вышеупомянутые применения и способы могут быть реализованы, в частности, для предсказания преэклампсии до родов.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, вышеупомянутые применения и способы могут быть осуществлены для предсказания раннего и/или позднего начала развития преэклампсии, то есть для предсказания только раннего начала развития преэклампсии, предсказания только позднего начала развития преэклампсии, или для предсказания раннего и позднего начала развития преэклампсии (например, для предсказания раннего начала развития ПЭ и позднего начала развития ПЭ, или предсказания ПЭ независимо от того, является ли такая преэклампсия ранней или поздней).

В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанные здесь применения и способы могут быть осуществлены для предсказания раннего и позднего начала развития преэклампсии, то есть предсказания развития ПЭ во время беременности или после родов. Также предпочтительно, чтобы описанные здесь применения и способы могли быть осуществлены для предсказания ранней преэклампсии, то есть преэклампсии, развивающейся во время беременности до достижения срока беременности 34 недели.

Как указывалось выше, ПЭ может ассоциироваться с внутриутробными осложнениями развития плода, такими как замедление развития плода (IUGR) и недостаточный вес плода для данного срока беременности (гестационного возраста) (SGA). Кроме того, есть подозрение, что между этими состояниями существует биологическая взаимосвязь, заключающаяся в наличии общих патологических путей.

Следовательно, в некоторых вариантах осуществления изобретения, вышеупомянутые применения и способы могут быть реализованы для предсказания преэклампсии, не сопровождающейся IUGR/SGA (то есть, ПЭ без IUGR/SGA).

В некоторых других вариантах осуществления изобретения, вышеупомянутые применения и способы могут быть реализованы для предсказания преэклампсии, сопровождающейся IUGR/SGA (то есть, ПЭ с IUGR/SGA).

В других вариантах осуществления изобретения, вышеупомянутые применения и способы могут быть реализованы для предсказания IUGR/SGA без преэклампсии.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанные здесь панели могут быть применены для проведения тестов на «включение» в целях предсказания ПЭ, как определено в настоящей заявке. Такие тесты позволяют идентифицировать группы людей «высокого риска», которые должны быть включены в лечебную группу с более тщательным наблюдением, с более частыми визитами к врачу, и с обследованием/наблюдением после выписки. Такие тесты на «включение» позволяют ограничить число «ложноположительных» пациенток, направляемых к врачу, и тем самым снизить затраты на лечение, и, предпочтительно, повысить число пациенток с риском развития преэклампсии до родов в данной группе. Предпочтительными критериями отбора являются такие ситуации, где на один случай преэклампсии приходится максимум 4 «ложноположительных» пациентки, направляемых к врачу (PPV ≥20%), и идентифицированная таким образом группа «высокого риска» включает по меньшей мере 50% от всех будущих случаев развития преэклампсии (чувствительность ≥50%).

В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанные здесь панели могут быть применены для проведения тестов на «исключение» в целях предсказания ПЭ, как определено в настоящей заявке. Такие тесты позволяют идентифицировать группы людей «низкого риска», которые должны быть включены в лечебную группу с менее тщательным наблюдением, с менее частыми визитами к врачу. Такие тесты на «исключение» позволяют ограничить число «ложноотрицательных» пациенток, так чтобы в будущем они, фактически, не были классифицированы как группа с низким риском развития преэклампсии до родов. Предпочтительными критериями отбора являются такие ситуации, где на 99 контролей приходится максимум 1 «ложноотрицательная» пациентка (PPV ≥99%), и такая группа «низкого риска» включает по меньшей мере 40% ложноотрицательных пациенток от всех истинных пациенток с «низким риском» (специфичность ≥40%).

Описанные здесь панели тестов, способы и применения могут быть особенно ценными для субъектов, которые, как известно или как предполагается, имеют риск развития ГРБ или ПЭ, например, у них имеется один или более из существующих факторов риска развития ГРБ или ПЭ. Факторами риска, ассоциированными с ГРБ, предпочтительно ПЭ, являются, но не ограничиваются ими, первая беременность; многоплодная беременность; длительные перерывы между беременностями; ГРБ или ПЭ в предшествующей беременности или ГРБ или ПЭ в семейном анамнезе; беременность в слишком раннем и в слишком позднем возрасте (<20 лет и >40 лет); ожирение; хроническая гипертензия; гипертензия в анамнезе; хроническое почечное заболевание; мигрень; головные боли; сахарный диабет (беременных); сахарный диабет в анамнезе; синдром поликистоза яичника; аутоиммунные расстройства, такие как волчанка, ревматоидный артрит, саркоидоз или РС; сосудистые заболевания или заболевания соединительных тканей; дефицит витамина D; синдром антифосфолипидных антител или наследственная тромбофилия; партнер, у которого ранее была партнерша с ГРБ или ПЭ; водянка плода и замедление внутриутробного развития плода неясной этиологии.

В одном из вариантов осуществления изобретения, панели тестов, способы и применения согласно изобретению могут быть дополнены или объединены с определением наличия или отсутствия одного или более факторов риска ГРБ или ПЭ у субъекта и/или определением уровня этих факторов. Так, например, фактор риска может быть включен в данную панель как один из ее компонентов.

В соответствии с общей клинической практикой, субъекты с ожирением (BMI ≥30 до беременности или в 1-й триместр беременности) рассматриваются как лица с риском развития ряда осложнений при беременности, включая, например, диабет беременных, преэклампсию и т.п., поэтому такие субъекты уже рассматриваются как лица, нуждающиеся в более тщательном наблюдении до родов (NHS, National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), clinical guideline 62: Antenatal Care-Routine Care for the Healthy Pregnant woman, March 2008). Поэтому, в некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения, описанные здесь панели могут быть использованы для обследования субъектов, не страдающих ожирением (BMI<30), более конкретно, нерожавших женщин и женщин, страдающих ожирением. В других вариантах осуществления изобретения, описанные здесь панели могут быть использованы для обследования субъектов с ожирением (BMI ≥30).

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения, описанные здесь панели могут быть использованы для обследования нерожавших субъектов.

Описанные здесь панели тестов, способы и применения согласно изобретению могут быть также эффективными после проведения дополнительной оценки в сочетании с оценкой одного или нескольких других биомаркеров и/или клинических параметров, имеющих важное значение для диагностики соответствующих заболеваний и состояний.

Неограничивающими примерами других биомаркеров, которые могут быть использованы для диагностики ГРБ или ПЭ, являются растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1, sVEGFR-1) (Maynard et al. 2003, J. Clin. Invest. 111(5): 649-58), васкулярный эндотелиальный фактор роста (VEGF) (Polliotti et al. 2003; Obstet Gynecol 101: 1266-74) и биомаркеры, описанные в заявках WO 2009/097584 A1, Proteogenix Inc., и WO 2009/108073 A1, Auckland Uniservices Ltd., которые вводятся в настоящее описание посредством ссылки. Так, например, такой дополнительный биомаркер может быть включен в указанную панель как один из ее компонентов.

В особенно предпочтительных вариантах осуществления изобретения может быть проведено измерение уровня s-Flt-1, и такое измерение может быть предпочтительно осуществлено в комбинации с измерением уровня PIGF с получением отношения s-Flt1/PIGF. Так, например, s-Flt1 или отношение s-Flt1/PIGF могут быть включены в указанную панель как один из ее компонентов.

Дополнительными клиническими параметрами, используемыми для обследования беременных женщин, могут быть, но не ограничиваются ими, этническая принадлежность, курение (в частности, в визит на сроке беременности 15 недель) и т.п. Одним из дополнительных клинических параметров, представляющих особый интерес, может быть оценка параметра «метаболический синдром». Такое состояние, как метаболический синдром, известно per se (см., например, Alberti et al. Diabetic Medicine, 2006, vol. 23, 469-480), и любой субъект, у которого был диагностирован метаболический синдром в соответствии с установленными специалистами критериями и методами диагностики, должен быть идентифицирован по оценке описанного здесь параметра «метаболический синдром», например, «1» или «да» или «положительная». В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, субъект может быть квалифицирован как имеющий метаболический синдром (например, может быть дана оценка = «1» или «да» или «положительная»), если выполняются по меньшей мере 2 из нижеследующих 4 условий: 1) BMI ≥30, 2) bb_trig>1,7 (ммоль/л) (параметр «bb_trig» означает уровень триглицеридов; так, например, в разделе «Эксперименты» этот параметр может означать уровень триглицеридов, определенный у указанного субъекта и занесенный в базу данных биобанка SCOPE), 3) bb_hdl<1,29 (ммоль/л) и 4) 1st_vst_sbp_2nd>130 (мм рт.ст.) или 1st_vst_dbp_2nd>85 (мм рт.ст.). Потенциальным суррогатным или косвенным параметром «метаболический синдром» может быть окружность талии на 15-ю неделю беременности (параметр «окружность талии» используется в описанных здесь панелях), если проводят оценку на центральное ожирение (Lancet, 366, 1059-1062). Так, например, такие клинические параметры могут быть включены в панель как ее составляющие.

В любых описанных здесь панелях тестов, способах или применениях предпочтительно учитывать их чувствительность и/или специфичность (предпочтительно, чувствительность и специфичность) по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70% или по меньшей мере 80%, например, ≥85% или ≥90% или ≥95%, например, приблизительно 80%-100% или приблизительно 85%-95%, необходимые для получения желаемого результата, такого как предсказание ПЭ, предсказание ПЭ до родов или предсказание ПЭ во время родов, у пациенток нужной группы.

Предпочтительно, в любых описанных здесь панелях тестов, способах или применениях предпочтительно может учитываться величина AUC, равная или превышающая 0,750, более предпочтительно, равная или превышающая 0,775, еще более предпочтительно, равная или превышающая 0,800, и, еще более предпочтительно, равная или превышающая 0,850, а наиболее предпочтительно, равная или превышающая 0,900, и необходимая для получения желаемого результата, такого как предсказание ПЭ, предсказание ПЭ до родов или предсказание ПЭ во время родов, у пациенток нужной группы.

Во всем описании настоящей заявки термины «заболевания и/или состояния» охватывают любые описанные здесь заболевания и состояния, при условии, что они соответствуют контексту данного описания, более конкретно, такими заболеваниями и состояниями являются, но не ограничиваются ими, гипертензивные расстройства при беременности (ГРБ), предпочтительно преэклампсия (ПЭ).

Представленные здесь панели тестов, способы и применения могут оказаться подходящими для обследования субъектов, у которых еще не были диагностированы соответствующие заболевания и состояния (например, в случае предварительного скрининга), или у которых были диагностированы такие заболевания, или с подозрением на наличие указанных заболеваний и состояний (например, у которых наблюдается один или более характерных признаков и/или симптомов), или с риском развития таких заболеваний и состояний (например, с генетической предрасположенностью и с наличием одного или более наследственных факторов риска, факторов окружающей среды или поведенческих факторов). Такие панели тестов, способы и применения могут быть также подходящими для детектирования различных стадий прогрессирования или тяжести заболеваний и состояний. Указанные панели тестов, способы и применения могут быть также подходящими для детектирования ответов на заболевания и состояния после проведения профилактического или терапевтического лечения или каких-либо других курсов лечения. Эти панели тестов, способы и применения могут быть также оказаться полезными для практического врача в принятии решений относительно дальнейших действий в случае ухудшения состояния, status-quo (состояния без изменений), неполного выздоровления или полного выздоровления субъекта от указанных заболеваний и состояний, а именно, продолжению лечения или наблюдения, или выписки пациентки из стационара. Кроме того, описанные здесь панели тестов, способы и применения могут быть подходящими для скрининга групп пациенток, например, пациенток общей группы или группы, стратифицированной по одному или более критериям, таким как, например, возраст, происхождение, род занятий, наличие или отсутствие факторов риска развития соответствующих заболеваний и состояний и т.п.

Соответствующие количества, величины или оценки биомаркера(ов) и параметра(ов) в панелях тестов согласно изобретению могут быть определены отдельно и индивидуально, то есть каждую величину сравнивают с соответствующей эталонной величиной. Более предпочтительно, количества, величины или оценки биомаркера(ов) и параметра(ов) могут быть использованы для установления профиля «биомаркер-и-параметр», который можно сравнивать с соответствующей многопараметрической эталонной величиной. В еще одном альтернативном варианте осуществления изобретения, указанные количества, величины или оценки биомаркера(ов) и параметра(ов) могут быть модулированы по соответствующему «весовому» фактору и суммированы с получением одной величины, которую затем можно сравнивать с полученной соответствующим образом эталонной величиной. Следует отметить, что, указанные «весовые» факторы могут зависеть от методики, применяемой для количественной оценки биомаркеров и для измерения или оценки параметров, и такие весовые факторы могут быть определены для каждого конкретного условия проведения эксперимента и включены в модель, подходящую для диагностики, предсказания и/или прогноза описанных здесь заболеваний и состояний. Для создания таких моделей могут быть применены различные методы, например, методы на основе опорных векторов, методы на основе байесовских классификаторов, методы логистической регрессии и т.п. (Cruz et al., Applications of Machine Learning in Cancer Prediction and Prognosis. Cancer Informatics 2007; 2; 59-77).

Используемые здесь эталонные величины могут быть получены известными методами, ранее применяемыми для других панелей тестов, включающих биомаркеры и/или клинические параметры. Установление эталонной величины может быть проведено либо во время осуществления описанных здесь способов и применений (то есть, в качестве их стадии), либо после их осуществления (то есть, в качестве отдельной процедуры). В соответствии с этим, любые из этих способов или применений могут включать стадию установления требуемой эталонной величины.

Следовательно, настоящее изобретение также относится к способу установления эталонной величины для описанной здесь панели тестов, где указанная эталонная величина представляет собой:

(a) предсказание или диагноз «отсутствие описанных здесь заболеваний или состояний» или их благоприятный прогноз, или

(b) предсказание или диагноз «наличие описанных здесь заболеваний или состояний» или их плохой прогноз,

и где указанный способ включает:

(i) измерение количества биомаркера или биомаркеров, входящих в указанную панель тестов, в образце, и измерение или оценку параметра или параметров, входящих в указанную панель тестов:

(ia) у одного или более субъектов, у которых отсутствуют соответствующие заболевания или состояния или риск развития таких заболеваний или состояний, или у субъектов с хорошим прогнозом таких заболеваний или состояний; или

(ib) у одного или более субъектов, имеющих соответствующие заболевания или состояния или риск развития таких заболеваний или состояний, или у субъектов с плохим прогнозом таких заболеваний или состояний; и

(iia) установление, по количеству биомаркера или биомаркеров, и по величине или оценке параметра или параметров, измеренных в стадии (ia), эталонной величины, представляющей собой предсказание или диагноз «отсутствие соответствующих заболеваний или состояний» или их благоприятный прогноз, или

(iib) установление, по количеству биомаркера или биомаркеров, и по величине или оценке параметра или параметров, измеренных в стадии (ib), эталонной величины, представляющей собой предсказание или диагноз «наличие соответствующих заболеваний или состояний» или их плохой прогноз.

Настоящее изобретение также относится к способу установления базовой эталонной величины для описанной здесь панели тестов у субъекта, где указанный способ включает: (i) измерение количества биомаркера или биомаркеров, входящих в указанную панель тестов, в образце, взятом у субъекта, и измерение или оценку параметра или параметров, входящих в указанную панель тестов, у указанного субъекта один или несколько раз, если данный субъект не страдает описанными здесь заболеваниями или состояниями; и (ii) установление по количеству биомаркера или биомаркеров, и по величине или оценке параметра или параметров, измеренных в стадии (i), интервала эталонных величин или средней эталонной величины для субъекта, где указанная величина представляет собой базовую эталонную величину для указанного субъекта.

Количество биомаркера(ов) может быть измерено любым подходящим методом, известным специалистам.

Так, например, могут быть использованы связывающие агенты, способные специфически связываться с соответствующими биомаркерами. Связывающим агентом могут быть, inter alia, антитело, аптамер, фотоаптамер, белок, пептид, пептидомиметик или небольшая молекула. Так, например, могут быть проведены иммуноанализ, масс-спектрометрический анализ или хроматографический анализ, или комбинация указанных анализов.

В предпочтительных вариантах описанных здесь способов, количество любого одного или более описанных здесь маркеров измеряют методами иммуноанализа, которыми предпочтительно являются, но не ограничиваются ими, твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA), радиоиммуноанализ (РИА) или технологии ELISPOT, предпочтительно ELISA.

В предпочтительных вариантах описанных здесь способов, количество любого одного или более описанных здесь маркеров измеряют с использованием связывающего агента, способного специфически связываться с соответствующими маркерами, где предпочтительными агентами являются, но не ограничиваются ими, аптамер, антитело, фотоаптамер, белок, пептид, пептидомиметик или небольшая молекула, предпочтительно аптамер или антитело, более предпочтительно антитело.

В настоящем изобретении также рассматривается набор, в частности, набор для диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга описанных здесь заболеваний или состояний у субъекта, где указанный набор включает (i) средства для измерения количества биомаркера или биомаркеров, входящих в описанную здесь панель тестов, в частности, в образце, взятом у субъекта; (ii) необязательно, средства для измерения или оценки параметра или параметров, входящих в описанную здесь панель тестов (однако, указанный(е) параметр(ы) может(могут) быть независимо определен(ы) с применением других средств, не являющихся описанным здесь набором), в частности, у указанного субъекта; и (iii) необязательно, но предпочтительно, эталонную величину для указанной панели тестов или средства для получения указанной эталонной величины, где указанная эталонная величина представляет собой известные диагноз, предсказание и/или прогноз соответствующих заболеваний или состояний.

Средства для измерения количества биомаркера(ов) в наборах согласно изобретению могут включать, соответственно, один или более связывающих агентов, способных специфически связываться с указанным(и) биомаркером(ами). Связывающим агентом могут быть, inter alia, антитело, аптамер, фотоаптамер, белок, пептид, пептидомиметик или небольшая молекула. Наборы согласно изобретению предпочтительно включают один или более связывающих агентов, способных специфически связываться с указанными одним или более биомаркерами, описанными в настоящей заявке, где указанными агентами являются один или более агентов, таких как аптамеры, антитела, фотоаптамеры, белки, пептиды, пептидомиметики или небольшие молекулы, предпочтительно один или более агентов, таких как аптамеры или антитела, более предпочтительно один или более аптамеров, способных специфически связываться с указанными одним или более описанными здесь маркерами. Связывающий агент может быть предпочтительно иммобилизован на твердой фазе или на твердом носителе. Наборы согласно изобретению могут включать средства для проведения иммуноанализа, масс-спектрометрического анализа или хроматографического анализа или комбинации указанных анализов, предпочтительно наборы согласно изобретению включают средства для иммуноанализа, предпочтительными примерами которого являются, но не ограничиваются ими, твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA), радиоиммуноанализ (РИА) или технологии ELISPOT, предпочтительно ELISA. Следовательно, средствами для измерения количества маркера(ов) могут быть иммуноанализ, например, иммуноанализ, проводимый с использованием антитела(антител) и/или аптамеров, например, анализы ELISA, РИА или ELISPOT.

Таким образом, в настоящей заявке также описан набор, в частности, набор для диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга описанных здесь заболеваний или состояний у субъекта, где указанный набор включает: (i) один или более связывающих агентов, способных специфически связываться с биомаркером или биомаркерами, входящими в описанную здесь панель тестов, в частности, в образце, взятом у субъекта; (ii) предпочтительно, известное количество или известную концентрацию указанного биомаркера или указанных биомаркеров (например, используемых в качестве контролей, стандартов и/или калибраторов), (iii) необязательно, средства для измерения или оценки параметра или параметров, входящих в описанную здесь панель тестов (однако, указанный(е) параметр(ы) может(могут) быть независимо определен(ы) с применением других средств, не являющихся описанным здесь набором), в частности, у данного субъекта; и (iv) необязательно, но предпочтительно, эталонную величину для указанной панели тестов или средства для получения указанной эталонной величины, где указанная эталонная величина представляет собой известные диагноз, предсказание и/или прогноз соответствующих заболеваний или состояний. Указанные компоненты по пунктам (i) и/или (ii) могут быть соответствующим образом помечены, как описано в настоящей заявке.

В настоящей заявке также описано применение любого описанного здесь набора для диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга описанных здесь заболеваний или состояний

Также описаны реагенты и средства, применяемые для измерения биомаркера(ов), содержащегося(ихся) в описанных здесь панелях тестов. Таким образом, в настоящей заявке описаны массив или микромассив белков, полипептидов или пептидов, содержащие биомаркер или биомаркеры, входящие в описанную здесь панель тестов. Также описан массив или микромассив связывающих агентов, содержащие один или более связывающих агентов, способных специфически связываться с биомаркером или биомаркерами, входящими в описанную здесь панель тестов, предпочтительно известное количество или известная концентрация указанных связывающих агентов. Такие связывающие агенты подробно описаны в настоящей заявке.

В настоящей заявке также рассматриваются описанные здесь наборы, которые были определены выше как портативные устройства, такие как, например, прикроватные устройства для лежачих больных, применяемые в домашних условиях или в клиниках.

В своем родственном аспекте настоящее изобретение относится к портативному аналитическому устройству, применяемому для измерения количества биомаркера или биомаркеров, входящих в описанную здесь панель тестов, в образце, взятом у субъекта, где указанное аналитическое устройство включает: (i) средства для взятия образца у субъекта, (ii) средства для измерения количества биомаркера или биомаркеров, входящих в указанную панель тестов, в указанном образце, и (iii) средства для визуализации количества биомаркера или биомаркеров в образце. Указанное аналитическое устройство может дополнительно, но необязательно, включать (iv) средства для измерения или оценки параметра или параметров, входящих в указанную панель тестов (однако, указанный(ые) параметр(ы) может(могут) быть независимо определен(ы) с использованием других устройств, не являющихся описанным здесь набором) у данного субъекта, и/или (v) средства для визуализации величины или оценки указанного параметра или указанных параметров у субъекта. В одном из вариантов осуществления изобретения, средства по пунктам (ii) и (iii) могут быть одинаковыми. В одном из вариантов осуществления изобретения, средства по пунктам (iii) и (v) могут быть одинаковыми.

В одном из вариантов осуществления изобретения указанное визуализирующее средство позволяет определить, имеет ли количество биомаркера или биомаркеров и величина или оценка параметра или параметров у данного субъекта отклонения (например, эти величины могут быть ниже или выше) от некоторых эталонных или базовых величин, описанных в настоящей заявке. Следовательно, портативное аналитическое устройство может также включать соответствующую эталонную или базовую величину или средства для ее определения.

Вышеуказанные и дополнительные аспекты и предпочтительные варианты осуществления изобретения описаны в нижеследующих разделах и в прилагаемой формуле изобретения. Полное описание предмета изобретения представлено в формуле изобретения, прилагаемой к настоящему описанию изобретения.

Краткое описание графического материала

На фигуре 1 проиллюстрировано выравнивание аминокислотных последовательностей трех изоформ человеческого плацентарного фактора роста: P49763-2 (SEQ ID NO: 30), P49763-1 (SEQ ID NO: 31) и P49763-3 (SEQ ID NO: 32).

Подробное описание изобретения

Используемые здесь существительные в единственном числе могут относиться и к существительным во множественном числе, если из контекста описания не следует обратное.

Используемые здесь термины «составляющий», «составляет» или «состоит из» являются синонимами терминам «включающий», «включает», «содержащий» и «содержит» и имеют инклюзивное или неограничивающее значение, но при этом они не исключают присутствия дополнительных, конкретно не указанных членов, элементов или стадий осуществления способов. Этот термин также охватывает понятие «состоящий из» и «по существу состоящий из».

При указании численных интервалов с конечными значениями подразумевается, что эти интервалы включают все целые и дробные значения, входящие в соответствующие интервалы, а также их конечные значения.

Используемый здесь термин «приблизительно», относится к измеряемой величине, такой как параметр, количество, период времени и т.п., означает, что данная величина может варьироваться в определенных пределах, в частности, ±10% или менее, предпочтительно ±5% или менее, более предпочтительно ±1% или менее, еще более предпочтительно ±0,1% или менее от конкретно указанной величины, если такие отклонения допустимы для осуществления настоящего изобретения. Совершенно очевидно, что рассматривается также и сама конкретно указанная величина, к которой относится определение «приблизительно», и эта величина является предпочтительной.

Хотя словосочетание «один или более», например, один и более членов рассматриваемой группы, являются понятным per se, однако, для большей ясности можно сказать, что это словосочетание охватывает, inter alia, любой один из указанных членов или любые два или более из указанных членов, например, любые ≥3, ≥4, ≥5, ≥6 или ≥7 и более членов из всех указанных членов.

Все документы, цитируемые в настоящей заявке, во всей своей полноте вводятся в настоящее описание посредством ссылки.

Если это не оговорено особо, то все термины, используемые в описании изобретения, включая технические и научные термины, имеют общепринятые значения, понятные специалистам в области, к которой относится настоящее изобретение. Для ясности и лучшего понимания настоящего изобретения, ниже приводятся дополнительные объяснения терминов, употребляемых в настоящем описании.

Авторами настоящего изобретения были идентифицированы панели тестов, включающие биомаркер(ы) и клинический(ие) параметр(ы), используемые для диагностики, прогноза, предсказания и/или мониторинга гипертензивных расстройств при беременности (ГРБ), более конкретно преэклампсии (ПЭ).

Термины «панель» или «панель тестов» используются здесь в широком смысле и означают комбинации, наборы или группы биомаркеров и/или параметров, в частности, если тестирование или оценка таких панелей у субъектов носят предсказательный и/или информативный характер в отношении статуса заболевания или состояния субъекта. При этом предусматривается, что описанная здесь панель может содержать или состоять из них, но не ограничивается ими, 3-10, предпочтительно 4-8, более предпочтительно 5 или 6 биомаркеров и параметров.

Термин «биомаркер» широко используется специалистами и в своем широком смысле может означать биологическую молекулу и/или ее детектируемую часть, которая может быть качественно и/или количественно оценена у субъекта, как отдельно, так и в комбинации с другими данными, имеющими предсказательный и/или информативный характер (например, предсказательный, диагностический и/или прогностический характер) в отношении одного или более аспектов фенотипа и/или генотипа субъекта, например, в отношении статуса данного заболевания или состояния у субъекта. В частности, рассматриваемыми здесь биомаркерами могут быть биомаркеры на основе метаболитов, РНК (в частности, мРНК), пептидов, полипептидов или белков, предпочтительно на основе пептидов, полипептидов или белков.

Термин «параметр» или «клинический параметр» широко используется специалистами и в своем широком смысле может означать информацию о субъекте, которая может быть получена в клинических условиях и может относиться к заболеванию или состоянию субъекта. В частности, термин «параметры» может охватывать информацию, не относящуюся к образцу и/или к аналиту. Для иллюстрации, термин «клинические параметры», обычно используемый в медицине, может включать, inter alia, основные характеристики субъекта, такие как, например, возраст, пол, масса, рост, индекс массы тела (BMI), тип телосложения, происхождение; биофизические параметры (например, диастолическое кровяное давление, систолическое кровяное давление, частота сердечных сокращений); данные визуализации (например, МРТ); анамнез (например, история болезни индивидуума или его родственников); факторы окружающей среды и т.п.

Как описано в настоящей заявке, измерение кровяного давления может означать любой релевантный параметр кровяного давления, такой как, но не ограничивающийся ими, 1-й или 2-й замер диастолического кровяного давления, систолического кровяного давления и/или среднего артериального давления. Среднее артериальное давление (САД) может оказаться предпочтительным параметром, таким как САД, измеряемое в визит на сроке 15 недель или 20 недель. Среднее артериальное давление в визит на сроке беременности 15 недель, вычисляемое после 2-го замера кровяного давления (далее обозначаемое «1st_vst_map_2nd»), может оказаться предпочтительным в панелях тестов на сроке 15±2 или 1 неделя. Среднее артериальное давление в визит на сроке беременности 20 недель, вычисляемое после 1-го замера кровяного давления (далее обозначаемое «2nd_vst_map_1st»), может оказаться предпочтительным в панелях тестов на сроке 20±2 или 1 неделя. Кроме того, измерение кровяного давления может охватывать параметры «1st_vst_dbp_2nd», то есть диастолическое кровяное давление, измеренное после 2-го замера в визит на сроке беременности 15 недель, «1st_vst_sbp_2nd», то есть систолическое кровяное давление, измеренное после 2-го замера в визит на сроке беременности 15 недель, и/или «2nd_vst_map_2nd», то есть среднее артериальное давление, измеряемое в визит на сроке беременности 20 недель после 2-го замера кровяного давления. Измерение любого одного или более параметров кровяного давления 1st_vst_dbp_2nd, 1st_vst_sbp_2nd, 1st_vst_map_2nd и 2nd_vst_map_2nd может быть особенно ценным для панелей согласно изобретению. Измерение кровяного давления может сокращенно обозначаться BP. Измерение кровяного давления на сроке беременности 15 недель может сокращенно обозначаться BP15, а измерение кровяного давления на сроке беременности 20 недель может сокращенно обозначаться BP20. BP15 и BP20 входят в определение термина BP.

Гипертензивные расстройства при беременности (ГРБ) включают гетерогенный ряд заболеваний и состояний, ассоциированных с гипертензией во время беременности и/или после родов (например, до 12 недель после родов).

ГРБ обычно подразделяется на следующие классы:

I. Гипертензия, вызванная беременностью

a. без протеинурии или (генерализованных) отеков

b. с протеинурией или с (генерализованными) отеками (то есть, с преэклампсией)

i. слабо выраженной

ii. тяжелой

c. с эклампсией

II. Сопутствующая гипертензия (хроническая гипертензия)

III. Гипертензия, осложненная беременностью (обострение гипертензии, вызванное беременностью)

a. присоединенная преэклампсия

b. присоединенная эклампсия

В последних исследованиях больше не применяли классификацию ПЭ как слабо выраженную или тяжелую, вместо этого ПЭ идентифицировали по времени ее развития в различные сроки беременности, предпочтительно подразделяли на группы: a. раннее начало развития ПЭ (то есть, с клинической манифестацией за <34 недель беременности); b. ПЭ до родов (то есть, с клинической манифестацией за <37 недель беременности, например, в период от >34 до <37 недель беременности); c. ПЭ во время родов (то есть, с клинической манифестацией в период ≥37 недель беременности).

ГРБ может быть подразделена на другие категории, как уже существующая или гестационная, с добавлением к каждой категории, но необязательно, слов «с преэклампсией», если наблюдаются соответствующие симптомы или признаки заболевания матери или плода, или если этого требуют результаты анализа.

Гипертензию при беременности без протеинурии обычно определяют как систолическое кровяное давление BP≥140 мм рт.ст. и/или диастолическое кровяное давление BP≥90 мм рт.ст., измеренное отдельно два раза с перерывами в 4 часа, например, приблизительно от 4 часов до 168 часов. Если гипертензия была зарегистрирована до беременности или до срока беременности в 20 недель, то такую гипертензию можно назвать хронической гипертензией. Если у женщины, у которой ранее было нормальное давление, была зарегистрирована гипертензия на сроке беременности 20 недель, то такую гипертензию можно назвать гипертензией, вызванной беременностью. Обычно гипертензия, вызванная беременностью, проходит через 12 недель после родов. Если кровяное давление, составляющее по меньшей мере 140/90 мм рт.ст., не остается на этом уровне в течение более 6 часов, то такую гипертензию можно назвать транзиторной.

Гипертензия при беременности с протеинурией может быть определена, как указано в предыдущем параграфе, но при этом необходимо также указать на содержание общего белка, которое обычно составляет ≥300 мг в 24-часовой пробе мочи.

ГРБ также охватывает заболевания и состояния, известные специалистам как гипертензия беременных; слабовыраженная преэклампсия; гипертензия, вызванная беременностью; гипертензия, характерная для беременности, токсикоз беременных и т.п.

Термины «гестационный возраст», «срок беременности» и аналогичные термины широко используются специалистами, и в своем широком смысле они могут означать время, измеряемое в неделях, которое прошло с 1-го дня последней менструации. У женщины нормальная беременность протекает приблизительно в течение 38-42 недель, предпочтительно приблизительно 40 недель.

Термин «преэклампсия» (ПЭ или преэклампсия) обычно означает заболевание или состояние, ассоциированное с беременностью и характеризующееся гипертензией с протеинурией или отеками, либо тем и другим. ПЭ может также сопровождаться гломерулярной дисфункцией, отеком головного мозга, отеком печени, нарушениями свертывания крови и/или другими осложнениями.

ПЭ обычно определяют как некую комбинацию нижеследующих признаков и симптомов, таких как:

(1) систолическое кровяное давление BP≥140 мм рт.ст. и/или диастолическое кровяное давление BP≥90 мм рт.ст., при беременности на сроке 20 недель (обычно измеряемое два раза с перерывами в 4 часа, например, приблизительно от 4 часов до 168 часов),

(2) первое проявление протеинурии (1+ на тест-полоске в анализе мочи, ≥300 мг белка в 24-часовой пробе мочи или наличие в одной произвольно взятой пробе мочи белка/креатинина в отношении ≥0,3) при беременности на сроке более 20 недель, и

(3) исчезновение гипертензии и протеинурии через 12 недель после родов,

где указанной комбинацией является, в частности, комбинация гипертензии и протеинурии.

Тяжелую ПЭ обычно определяют как:

(1) систолическое BP≥160 мм рт.ст. или диастолическое BP≥110 мм рт.ст. (обычно измеряемое два раза с перерывами в 4 часа, например, приблизительно от 4 часов до 168 часов) или

(2) протеинурию, характеризующуюся наличием ≥3,5 г белка в 24-часовой пробе мочи или в двух произвольно взятых пробах мочи белка, в количестве, соответствующем по меньшей мере 3+ на тест-полоске.

При ПЭ гипертензия и протеинурия обычно возникают друг за другом через промежуток времени в семь дней. При тяжелой ПЭ гипертензия и протеинурия в тяжелой форме или синдром HELLP (гемолиз, повышенное содержание ферментов печени, низкое тромбоцитарное число) или эклампсия могут возникать одновременно, либо может появляться лишь один симптом в определенное время.

В некоторых случаях тяжелая ПЭ может вызывать припадки, то есть эклампсию. Эклампсия может также включать дисфункцию или поражение нескольких органов или тканей, таких как печень (например, гепатоцеллюлярное поражение, некроз тканей вокруг воротной вены) и центральная нервная система (например, отек коры головного мозга и внутримозговое кровоизлияние).

Следовательно, ГРБ также охватывает заболевания и состояния, обычно определяемые специалистами как ПЭ, включая, inter alia, слабовыраженную ПЭ, тяжелую ПЭ и ПЭ с другими осложнениями, эклампсией и синдромом HELLP.

Термин «предродовая преэклампсия», в частности, означает преэклампсию, которая является причиной рождения ребенка до срока беременности 37 недель (<37 недель).

Термины «предсказывание» или «предсказание», «диагностика» или «диагноз» и «прогнозирование» или «прогноз» являются хорошо понятными и широко используются в медицине и в клинической практике. Следует отметить, что словосочетание «способ диагностики, предсказания и/или прогноза» данного заболевания или состояния может быть также синонимом словосочетанию «способ диагностики, предсказания и/или прогнозирования» указанного заболевания или состояния, или словосочетанию «способ установления (или определения или постановки) диагноза, предсказания и/или прогноза» указанного заболевания или состояния» или т.п.

В общих чертах, термины «предсказывание» или «предсказание» можно также объяснить как вероятность появления, возможное возникновение или риск развития заболевания или состояния у субъекта, у которого отсутствует (пока отсутствует) указанное заболевание или состояние. Так, например, предсказание заболевания или состояния может указывать на вероятность, возможность или риск развития у данного субъекта указанного заболевания или состояния, например, в определенный период времени или в определенном возрасте. Указанные вероятность, возможность или риск могут означать, inter alia, абсолютную величину, интервалы величин или статистические величины, либо они могут означать величины, полученные для сравнения с величинами, полученными от контрольного субъекта или от контрольной группы субъектов (такие как, например, величины, сравниваемые с величинами, полученными от обычного, нормального или здорового субъекта или группы указанных субъектов). Следовательно, вероятность, возможность или риск развития у данного субъекта указанного заболевания или состояния могут быть преимущественно определены как увеличение или снижение или кратное увеличение или кратное снижение величины по сравнению с соответствующими величинами у контрольного субъекта или группы контрольных субъектов. Используемый здесь термин «предсказание» описанных здесь состояний или заболеваний у субъекта может также, в частности, означать, что данный субъект имеет «положительное» предсказание такого заболевания или состояния, то есть указанный субъект имеет риск развития такого заболевания или состояния (например, такой риск развития заболевания или состояния у данного субъекта значительно повышается по сравнению с контрольным субъектом или группой таких субъектов). Используемый здесь термин «предсказание отсутствия» описанных здесь состояний или заболеваний у субъекта может также, в частности, означать, что данный субъект имеет «отрицательное» предсказание такого заболевания или состояния, то есть риск развития такого заболевания или состояния у указанного субъекта, в основном, не выше, чем у контрольного субъекта или группы таких субъектов.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения, термин «предсказание» ГРБ, в частности, ПЭ, употребляемый в контексте настоящего описания, может быть определен как форма тестов на «включение», где панели таких тестов используются для адекватного предсказания ГРБ, предпочтительно ПЭ, и позволяют не проводить идентификацию слишком большого числа ложноположительных результатов. Таким образом был разработан тест, который имеет максимальную чувствительность на включение пациентов в программу лечения по определенной схеме или в группу высокого риска. В особенно предпочтительных вариантах осуществления изобретения, используемые здесь панели могут давать позитивную прогностическую величину (PPV), превышающую или равную 0,2 (то есть, 20%). Считается, что такая величина PPV указывает на низкую вероятность развития данного заболевания, такого как ГРБ, в частности ПЭ.

Термины «диагностика» или «диагноз», в общих чертах, означают способ или процедуру выявления, принятия решения или заключения о наличии заболевания или состояния у субъекта исходя из симптомов, признаков и/или результатов различных диагностических процедур (таких как, например, процедур, позволяющих определить наличие, отсутствие и/или количество одного или более биомаркеров, характерных для такого диагностированного заболевания или состояния). Используемый здесь термин «диагноз» описанных здесь заболеваний или состояний у субъекта может, в частности, означать, что указанный субъект страдает такими заболеваниями или состояниями, и, следовательно, они являются диагностированными у данного субъекта. Используемый здесь термин «не диагностированные» заболевания или состояния у субъекта может, в частности, означать, что указанный субъект не страдает такими заболеваниями или состояниями, и, следовательно, они не являются диагностированными у данного субъекта. Субъекту может быть поставлен диагноз «отсутствие такого заболевания или состояния», несмотря на то, что у него могут наблюдаться один или более симптомов или признаков, похожих на симптомы или признаки указанных заболеваний или состояний.

Термины «прогнозирование» или «прогноз» обычно означают предсказание дальнейшего прогрессирования заболевания или состояния и возможности их излечения в будушем (например, вероятность, продолжительноть и/или степень развития данного заболевания или состояния). Благоприятный прогноз описанных здесь заболеваний или состояний может по существу включать предсказание неполного, но достаточно удовлетворительного выздоровления или полного выздоровления от данного заболевания или состояния, предпочтительно в приемлемый период времени. Благоприятный прогноз описанных здесь заболеваний или состояний чаще всего может включать предсказание наступления стабильного состояния без последующего ухудшения или осложнения, предпочтительно в данный период времени. Плохой прогноз описанных здесь заболеваний или состояний может по существу означать предсказание недостаточного выздоровления и/или неудовлетворительного медленного выздоровления, или по существу невозможности выздоровления или даже еще большего ухудшения заболевания или состояния.

Следовательно, предсказание или прогноз заболевания или состояния позволяет, inter alia, предсказать или сделать прогноз о наличии заболевания или состояния, или предсказать или сделать прогноз относительно прогрессирования, осложнения, ослабления симптомов или рецидива заболевания или состояния, или восприимчивости к лечению или к другим внешним или внутренним факторам, ситуациям или стрессам и т.п.

Дополнительно, мониторинг заболевания или состояния, inter alia, предсказать наличие заболевания или состояния, или наблюдать за прогрессированием, осложнением, ослаблением симптомов, или рецидивом заболевания или состояния, или восприимчивостью к лечению или к другим внешним или внутренним факторам, ситуациям или стрессам и т.п. Мониторинг может быть преимущественно проведен во время курса лечения субъекта, предпочтительно курса лечения, направленного на ослабление симптомов заболевания или состояния, подвергаемого такому мониторингу. Такой мониторинг может включать, например, принятие решения о выписке пациента, необходимости изменения курса лечения или необходимости последующей госпитализации. Используемый здесь термин «мониторинг заболевания или состояния» дополнительно включает, в частности, мониторинг вероятности, риска или возможности развития указанного заболевания или состояния у субъекта, то есть мониторинг изменения(й) такой вероятности, риска или возможности развития указанного заболевания или состояния в течение определенного времени.

Используемый здесь термин «субъект» или «пациент» обычно означает человека, но может также относиться и к животным, предпочтительно к теплокровным животным, более предпочтительно к живородящим животным, еще более предпочтительно к млекопитающим, таким как, например, приматы, не являющиеся человеком, грызуны, собаки, кошки, лошади, овцы, свиньи и т.п. В настоящем изобретении, в частности, рассматриваются субъекты женского пола, более конкретно, беременные женщины или женщины в послеродовом периоде. Панели тестов, способы и применения согласно изобретению могут быть реализованы на любом сроке беременности (например, начиная приблизительно со срока беременности в 5 недель или 8 недель) и приблизительно до 12 недель после родов (например, приблизительно до 6 недель или приблизительно до 3 недель после родов), предпочтительно на сроке беременности приблизительно от 10 до 24 недель.

Используемые здесь термины «образец» или «биологический образец» включают любой биологический образец, взятый у субъекта. Образцами могут быть, но неограничиваются ими, цельная кровь, плазма, сыворотка, эритроциты, лейкоциты (например, мононуклеарные клетки периферической крови), слюна, моча, стул (то есть, фекалии), слезы, пот, секрет сальных желез, аспират сосков молочной железы, лаваж протоков, опухолевые экссудаты, синовиальная жидкость, цереброспинальная жидкость, лимфа, аспират, взятый тонкой иглой, амниотическая жидкость, любая другая физиологическая жидкость, ногтевые пластины, клеточные лизаты, продукты клеточной секреции, жидкость с участка воспаления, вагинальные секреции или биоптаты, такие как, предпочтительно, биоптаты плаценты. Предпочтительными образцами могут быть образцы, содержащие любые один или более описанных здесь биомаркеров в детектируемых количествах. В предпочтительноых вариантах осуществления изобретения, образцом может быть цельная кровь или ее фракция, такая как, например, плазма или сыворотка, или клеточный осадок. Предпочтительно, такой образец может быть легко получен минимально инвазивными методами, позволяющими брать или выделять указанный образец у субъекта. Образцами могут быть также образцы тканей и биоптаты, а также тканевые гомогенаты и т.п.

Предпочтительным образцом является плазма крови. Термин «плазма» по существу означает бесклеточную, обычно водянистую и бесцветную часть крови, в которой во взвешенном состоянии находятся клетки крови (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты и т.п.), содержащие питательные вещества, сахара, белки, микроэлементы, ферменты и т.п. Предпочтительным образцом также является моча.

В другом варианте осуществления изобретения образцом может быть биоптат плаценты, который может быть взят во время беременности известными методами, не представляющими или почти не представляющими риска для беременных, либо он может быть взят в случае прерывания беременности или родов после прерывания или полного завершения срока беременности, например, в патологоанатомических или в диагностических целях, или для получения информации относительно риска развития ГРБ, например, ПЭ при последующем протекании беременности у указанного субъекта.

Молекула или аналит, такие как метаболит, нуклеиновая кислота, РНК, ДНК или кДНК, белок, полипептид или пептид считаются «измеренными» в образце, если в указанном образце было детектировано или определено присутствие или отсутствие и/или количество, предпочтительно, указанной молекулы или аналита или группы указанных молекул или аналитов, а не других молекул и аналитов. Так, например, биомаркер может быть определен путем измерения уровня мРНК, кодирующей указанный биомаркер, или путем измерения уровня кодируемого ею белка, полипептида или пептида. Так, например, метаболит (например, уровень глюкозы в крови) может быть определен с помощью стандартных лабораторных анализов. Так, например, химический элемент или соединение (например, селен) могут быть определены с помощью стандартных лабораторных анализов (например, как описано в публикации Rayman et al. 2003, Am. J. Obstet. Gynecol. 189: 1343).

Параметр для данного индивидуума считается «оцененным» или «определенным», если присутствие или отсутствие и/или количество указанного параметра может быть детектировано или определено для указанного субъекта. Так, например, биофизический параметр (например, кровяное давление) может быть определен с помощью стандартных анализов и устройств. Так, например, параметры, определяемые по анамнезу (например, параметры истории болезни матери, такие как fh_petxcardio, father_any_ihd и fh_pet), могут быть оценены путем просмотра соответствующих медицинских карт или, предпочтительно, путем опроса индивидуума с получением ответов «да» или «нет» (или, возможно, «не знаю»).

Термины «величина», «количество» и «уровень» являются синонимами и хорошо известны специалистам. Что касается молекул или аналитов, то эти термины могут, в частности, означать абсолютное количество молекулы или аналита в образце или относительное количество молекулы или аналита в образце, то есть количество по отношению к другой величине, например, по отношению к указанной здесь эталонной величине, или к ряду величин, указывающих на базовое значение данного биомаркера. Эти величины или ряд величин могут быть получены от одного пациента или от группы пациентов.

Абсолютное количество молекулы или аналита в образце может быть преимущественно выражено в единицах массы или в молях, или, чаще всего, в виде концентрации, например, масса/объем или моль/объем.

Относительное количество молекулы или аналита в образце может быть преимущественно выражено как увеличение или снижение или кратное увеличение или кратное снижение количества молекулы или аналита по отношению к указанной другой величине, например, по отношению к указанной здесь эталонной величине. Для сравнения первой и второй величины (например, первого и второго количества) необязательно сначала определять абсолютные величины указанных первого и второго параметров. Так, например, метод измерения может давать количественные результаты (такие как, например, интенсивность сигнала) для указанных первого и второго параметров, где указанные результаты являются функцией величины указанных параметров, и где непосредственное сравнение указанных результатов позволяет получить относительную величину, выражающуюся в отношении первого параметра ко второму параметру, и в этом случае, фактически, нет необходимости в начальном преобразовании полученных результатов в абсолютные величины соответствующих параметров.

Любые из используемых здесь терминов «биомаркер», «нуклеиновая кислота», «пептид», «полипептид» или «белок» соответствуют общеизвестным понятиям «биомаркер», «нуклеиновая кислота», «пептид», «полипептид» или «белок» и хорошо понятны специалистам. Эти термины охватывают такие маркеры, нуклеиновые кислоты, белки и полипептиды, которые присутствуют в любом организме, в частности, в организме животных, предпочтительно теплокровных животных, более предпочтительно позвоночных, еще более предпочтительно млекопитающих, наиболее предпочтительно человека. Эти термины, в частности, охватывают биомаркеры, нуклеиновые кислоты, белки и полипептиды, которые имеют нативную последовательность, то есть первичная последовательность которых аналогична первичной последовательности биомаркера, нуклеиновой кислоты, белков и полипептидов, встречающихся в природе или происходящих от них. Специалистам известно, что нативные последовательности различных видов отличаются друг от друга, что обусловлено генетической дивергенцией между этими видами. Кроме того, нативные последовательности отдельных индивидуумов одного и того же вида могут отличаться друг от друга из-за генетического разнообразия (изменчивости) в популяции данного вида. Нативные последовательности могут также отличаться у индивидуумов различных видов или даже у различных индивидуумов одного и того же вида в результате посттранскрипционных или посттрансляционных модификаций. В настоящей заявке рассматриваются любые такие варианты и изоформы биомаркеров, нуклеиновых кислот, белков и полипептидов. В соответствии с этим, все последовательности биомаркеров, нуклеиновых кислот, белков и полипептидов, встречающихся в природе или происходящих от них, рассматриваются как «нативные». Эти термины охватывают биомаркеры, нуклеиновые кислоты, белки и полипептиды, если они являются составной частью живого организма, органа, ткани или клетки, если они являются составной частью биологического образца, а также если они по меньшей мере частично выделены из таких источников. Эти термины также охватывают биомаркеры, нуклеиновые кислоты, белки и полипептиды, если они были продуцированы рекомбинантными методами или методами синтеза.

Описанные здесь репрезентативные человеческие биомаркеры, нуклеиновые кислоты, белки и полипептиды можно найти в Genbank NCBI под регистрационными номерами (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/), указанными ниже в таблице 1. Следует также отметить, что в некоторых случаях указанные последовательности могут быть предшественниками (например, пребелками) описанных здесь биомаркеров, нуклеиновых кислот, белков или полипептидов и могут включать части, которые были процессированы из зрелых биомаркеров, нуклеиновых кислот, белков или полипептидов. Для каждого специалиста очевидно, что хотя ниже могут быть указаны только одна или более изоформ, однако, в настоящей заявке рассматриваются все эти изоформы.

Репрезентативный плацентарный фактор роста (PIGF) включает, но не ограничиваются ими, человеческий PIGF, имеющий первичную аминокислотную последовательность, доступную в Genbank NCBI под регистрационным номером NP_002623 (вариант последовательности 2). Репрезентативный PIGF включает все изоформы плацентарного фактора роста, такого как предшественник изоформы 1 человеческого плацентарного фактора роста, имеющий первичную аминокислотную последовательность, доступную в Genbank NCBI под регистрационным номером NP_002623 (вариант последовательности 2) или под регистрационным номером UniProt P49763-2, предшественник изоформы 2 человеческого плацентарного фактора роста, имеющий первичную аминокислотную последовательность, доступную в Genbank NCBI под регистрационным номером NP_00113941 (вариант последо-вательности 1) или под регистрационным номером UniProt P49763-3, или предшественник изоформы 3 человеческого плацентарного фактора роста, имеющий первичную аминокислотную последователь-ность, доступную в UniProt под регистрационным номером P49763-1. Последовательности белка этих трех изоформ человеческого плацентарного фактора роста представлены на фигуре 1.

Используемый здесь термин «любой биомаркер», «любая нуклеиновая кислота», «любой белок» или «любой полипептид» может также включать их фрагменты. Следовательно, термин «измерение уровня» (или измерение количества) одного биомаркера, одной нуклеиновой кислоты, одного белка или одного полипептида может также включать измерение уровня биомаркера, нуклеиновой кислоты, белка или полипептида, например, измерение уровня зрелой и/или процессированной растворимой/секретированной формы (например, в плазме) и/или измерение уровня одного или более фрагментов указанных соединений.

Так, например, любые биомаркеры, нуклеиновые кислоты, белки или полипептиды и/или один или более их фрагментов могут быть измерены в совокупности так, чтобы измеренное количество соответствовало суммарному количеству всех измеренных молекул. В другом примере любые биомаркеры, нуклеиновые кислоты, белки или полипептиды и/или один или более их фрагментов могут быть измерены по отдельности. Предпочтительно, указанным фрагментом может быть фрагмент, циркулирующий в плазме (то есть, не в неклеточной или мембраносвязанной форме). Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, авторы лишь отмечают, что такие циркулирующие в плазме формы могут происходить от полноразмерных биомаркеров, нуклеиновых кислот, белков или полипептидов в результате природного процессинга, либо они могут образовываться в результате известных процессов гидролиза, происходящих в образце. В некоторых случаях такой «циркулирующей формой» могут быть также полноразмерные биомаркеры, нуклеиновые кислоты, белки или полипептиды, которые присутствуют в форме, циркулирующей в плазме. Таким образом, указанной «циркулирующей формой» могут быть любые биомаркеры, нуклеиновые кислоты, белки или полипептиды или любые их процессированные растворимые формы или любые их фрагменты, присутствующие в образце в свободной форме, то есть во фракции указанного образца, не связанной с клеткой или мембраной.

Если это не очевидно из контекста описания изобретения, то используемые здесь понятия «любые биомаркеры, нуклеиновые кислоты, белки или полипептиды и их фрагменты» могут также охватывать модифицированные формы указанных биомаркеров, нуклеиновых кислот, белков или полипептидов и их фрагментов, такие как молекулы, имеющие постэкспрессионные модификации, включая, например, модификации, осуществляемые посредством фосфорилирования, гликозилирования, липидизации, метилирования, цистеинилирования, сульфонирования, глутатионилирования, ацетилирования, окисления метионина до сульфоксида метионина или метионинсульфона, и т.п.

В одном из вариантов осуществления изобретения, любые биомаркеры, нуклеиновые кислоты, белки или полипептиды и их фрагменты могут быть человеческими, то есть их первичная последовательность может быть аналогична соответствующей первичной последовательности, или она может присутствовать в природных биомаркерах, нуклеиновых кислотах, белках или полипептидах. Следовательно, определение «человеческий» в этом контексте скорее относится к первичной последовательности соответствующих биомаркеров, нуклеиновых кислот, белков или полипептидов, а не к их происхождению или источнику. Так, например, такие биомаркеры, нуклеиновые кислоты, белки или полипептиды и их фрагменты могут присутствовать в образце, либо они могут быть выделены из образца, взятого у человека, либо они могут быть получены другими способами (например, посредством рекомбинантной экспрессии, внеклеточной трансляции или методами небиологического пептидного синтеза).

Термин «фрагмент» белка, полипептида или пептида, в общих чертах, означает делетированные или усеченные по N-концу и/или C-концу формы указанного белка, полипептида или пептида. Этот термин охватывает фрагменты, образующиеся под действием любых механизмов, таких как, но не ограничивающихся ими, альтернативная трансляция, экзо- и/или эндопротеолиз и/или гидролиз указанного пептида, полипептида или белка, например, in vivo или in vitro, например, физический, химический и/или ферментативный протеолиз. Фрагмент белка, полипептида или пептида может представлять собой, но не ограничивается им, фрагмент, составляющий по меньшей мере приблизительно 5% или по меньшей мере приблизительно 10%, например, ≥20%, ≥30% или ≥40%, например, ≥50%, например, ≥60%, ≥70% или ≥80%, или даже ≥90% или ≥95% от аминокислотной последовательности указанного белка, полипептида или пептида.

Так, например, фрагмент может включать последовательность из ≥5 непрерывно следующих друг за другом аминокислот, или из ≥10 непрерывно следующих друг за другом аминокислот, или из ≥20 непрерывно следующих друг за другом аминокислот, или из ≥30 непрерывно следующих друг за другом аминокислот, например, из ≥40 непрерывно следующих друг за другом аминокислот, например, из ≥50 непрерывно следующих друг за другом аминокислот, например, из ≥60, ≥70, ≥80, ≥90, ≥100, ≥200, ≥300, ≥400, ≥500 или ≥600 непрерывно следующих друг за другом аминокислот соответствующего полноразмерного белка.

В одном из вариантов осуществления изобретения, фрагмент может иметь усечение по N-концу и/или C-концу приблизительно в 1-20 аминокислот, например, приблизительно в 1-15 аминокислот, или приблизительно в 1-10 аминокислот, или приблизительно в 1-5 аминокислот, по сравнению с соответствующим зрелым полноразмерным белком или его растворимой формой или циркулирующей в плазме формой.

В одном из вариантов осуществления изобретения, фрагменты данного белка, полипептида или пептида могут быть продуцированы посредством in vitro протеолиза указанного белка, полипептида или пептида с получением преимущественно детектируемого(ых) пептида(ов) в образце. Так, например, такой протеолиз может быть осуществлен с использованием подходящих физических, химических и/или ферментных агентов, например, протеиназ, предпочтительно эндопротеиназ, то есть протеазы, обеспечивающей расщепление внутри белковой, полипептидной или пептидной цепи. Неограничивающий список подходящих эндопротеиназ включает сериновые протеиназы (EC 3.4.21), треониновые протеиназы (EC 3.4.25), цистеиновые протеиназы (EC 3.4.22), протеиназы аспарагиновой кислоты (EC 3.4.23), металлопротеиназы (EC 3.4.24) и протеиназы глутаминовой кислоты. Репрезентативными неограничивающими эндопротеиназами являются трипсин, химотрипсин, эластаза, эндопротеиназа Lys-C Lysobacter enzymogenes, эндопротеиназа Glu-C Staphylococcus aureus (эндопротеиназа V8) или эндопротеиназа Arg-C Clostridium histolyticum (клострипаин). Могут быть также использованы и другие известные или еще не идентифицированные ферменты; причем специалист в данной области может самостоятельно выбрать подходящую(ие) протеазу(ы) исходя из их специфичности и частоты расщепления с получением нужных пептидных форм. Предпочтительно, протеолиз может быть осуществлен под действием эндопептидаз типа трипсина (EC 3.4.21.4), предпочтительно трипсина, такого как, но не ограничивающегося ими, препараты трипсина, приготовленные из коровьей поджелудочной железы, человеческой поджелудочной железы и свиной поджелудочной железы; рекомбинантный трипсин, Lys-ацетилироанный трипсин; трипсин в растворе; трипсин, иммобилизованный на твердом носителе, и т.п. Трипсин является особенно эффективным, inter alia, что обусловлено его высокой специфичностью и эффективностью расщепления. В настоящем изобретении также рассматривается применение любой трипсин-подобной протеазы, то есть протеазы со специфичностью, аналогичной специфичности трипсина. В других случаях для протеолиза могут быть использованы химических реагенты. Так, например, CNBr может расщеплять в положении Met, а BNPS-скатол может расщеплять в положении Trp. Условия обработки, например, концентрация белка, фермента или химического реагента, pH, буфер, температура и время могут быть определены специалистом в зависимости от типа используемого фермента или химического реагента.

Термин «выделенный», относящийся к конкретному компоненту (такому как, например, нуклеиновая кислота, белок, полипептид, пептид или их фрагмент), обычно означает, что такой компонент существует в отдельной форме, например, он может быть отделен от одного или более других компонентов его природного окружения, либо он может быть получен в форме, не содержащей таких компонентов. Так, например, выделенные нуклеиновые кислоты, белки, полипептиды, пептиды или их фрагменты человеческого или животного происхождения существуют в форме, выделенной из среды организма человека или животного, в которой они присутствуют в природе.

Используемый здесь термин «выделенный» может также предпочтительно охватывать понятие «очищенный». Используемый здесь термин «очищенный», относящийся к нуклеиновой(ым) кислоте(ам), белку(ам), полипептиду(ам), пептиду(ам) и/или их фрагменту(ам), не означает, что они должны иметь абсолютную чистоту. Этот термин скорее означает, что такие нуклеиновые кислоты, белки, полипептиды, пептиды и/или фрагменты находятся в дискретной окружающей среде, в которой они присутствуют в преобладающем количестве (обычно выражаемом в единицах массы или веса или концентрации) по отношению к другим белкам, присутствующим в данном биологическом образце. Дискретная окружающая среда означает однофазную среду, такую как, например, однофазный раствор, гель, преципитат, лиофилизат и т.п. Очищенные нуклеиновые кислоты, пептиды, полипептиды или фрагменты могут быть получены известными методами, включая, например, лабораторный или рекомбинантный синтез, хроматографию, препаративный электрофорез, центрифугирование, преципитацию, аффинную очистку и т.п.

Очищенный(ые) белок(ки), полипептид(ы), пептид(ы) и/или фрагмент(ы) по своей массе могут предпочтительно составлять ≥10%, более предпочтительно ≥50%, например ≥60%, еще более предпочтительно ≥70%, например ≥80%, и еще более предпочтительно ≥90%, например, ≥95%, ≥96%, ≥97%, ≥98%, ≥99% или даже 100% от содержания белка в данной дискретной среде. Содержание белка может быть определено, например, методом Лаури (Lowry et al. 1951. J. Biol. Chem. 193: 265), и как описано, но необязательно, в публикации Hartree 1972 (Anal. Biochem. 48: 422-427). Чистота пептидов или полипептидов может быть также определена с помощью электрофореза в ДСН-ПААГ в восстанавливающих или в невосстанавливающих условиях с использованием кумасси синего или, предпочтительно, красителя на основе серебра.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, описанные здесь реагенты могут содержать детектируемую метку. Термин «метка» означает любые атом, молекулу, группу или биомолекулу, которые могут быть использованы для получения детектируемого, предпочтительно количественного параметра или свойства, и которые могут быть присоединены к представляющей интерес молекуле или сделаны частью этой молекулы, такой как пептид, полипептид или специфически связывающийся агент. Метки могут быть соответствующим образом детектированы масс-спектрометрическими, спектроскопическими, оптическими, колориметрическими, магнитными, фотохимическими, биохимическими, иммунохимическими или химическими методами. Метками являются, но не ограничиваются ими, красители; радиоактивные метки, такие как ³²Р, ³³P, ³⁵S, ¹²⁵I, ¹³¹I; электроноплотные реагенты; ферменты (например, фосфатаза хрена или щелочная фосфатаза, обычно используемые в иммуноанализах); связывающие молекулы, такие как биотин-стрептавидин; гаптены, такие как дигоксигенин; люминогенные, фосфоресцирующие или флуорогенные молекулы; маркеры массы и флуоресцентные красители, взятые отдельно или в комбинации с молекулами, которые могут подавлять или осуществлять сдвиг спектров излучения посредством переноса энергии флуоресцентного резонанса (FRET).

Так, например, меткой может быть маркер изменения массы. Предпочтительно, маркер изменения массы позволяет выявлять присутствие определенного стабильного изотопа в одной или более аминокислотах пептида по сравнению с соответствующим немеченым пептидом. Пептиды, которые были идентифицированы методами масс-спектрометрии, являются особенно ценными в качестве позитивного контроля, стандартов и калибраторов в масс-спектрометрии. В частности, пептиды, включающие один или более отдельных изотопов, являются химически сходными, могут быть разделены хроматографически и электрофоретически одним и тем же способом, а также ионизованы и фрагментированы одним и тем же способом. Однако в подходящем масс-анализаторе такие пептиды и, необязательно, отобранные фрагментированные ионы этих пептидов имеют отличающиеся отношения m/z, и поэтому они быть идентифицированы. Примерами пар идентифицируемых стабильных изотопов являются H и D, ¹²C и ¹³C, ¹⁴N и ¹⁵N или ¹⁶О и ¹⁸О. Обычно пептиды и белки в биологических образцах, проанализированных в настоящей заявке, могут содержать, в основном, только наиболее распространенные изотопы, часто встречающиеся в природе, например, H, ¹²C, ¹⁴N и ¹⁶О. В этом случае пептид, идентифицированный методами масс-спектроскопии, может быть помечен одним или более нестандартными изотопами, редко встречающимися в природе, такими как, например, D, ¹³C, ¹⁵N и/или ¹⁸О. Следует также отметить, что в случае, если пептиды или белки в биологическом образце включают один или более редко встречающихся изотопов, то пептид, идентифицированный методами масс-спектроскопии, может включать соответствующий(ие) часто встречающийся(иеся) изотоп(ы).

Синтетические пептиды, меченные изотопами, могут быть получены, inter alia, путем синтеза или рекомбинантного продуцирования таких пептидов с использованием одного или более субстратов меченных изотопами аминокислот, или путем химической или ферментативной модификации немеченых пептидов с введением одного или более отдельных изотопов. Неорганичивающими примерами D-меченных пептидов могут быть пептиды, синтезированные или рекомбинантно продуцированные в присутствии коммерчески доступного дейтерированного L-метионина CH₃-S-CD₂CD₂-CH(NH₂)-COOH или дейтерированного аргинина H₂NC(=NH)-NH-(CD₂)₃-CD(NH₂)-COOH. Следует отметить, что любая дейтерированная аминокислота или ее ¹⁵N- или ¹³C-содержащие формы могут быть использованы для синтеза или рекомбинантного продуцирования меченых пептидов. В другом неограничивающем примере пептид может быть обработан трипсином в H₂¹⁶О или H₂¹⁸О, что будет приводить к включению двух атомов кислорода (¹⁶О или ¹⁸О, соответственно) у COOH-конца указанного пептида (см., например, US 2006/105415).

В настоящем изобретении также рассматривается применение описанных здесь биомаркеров, пептидов, полипептидов или белков и их фрагментов, содержащих, но необязательно, детектируемую метку в качестве (позитивного) контроля, стандарта или калибратора, в анализах (проводимых методами измерения) на аналитическое или количественное детектирование указанных биомаркеров, пептидов, полипептидов или белков и их фрагментов, в частности, в способах диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга описанных здесь заболеваний или состояний у субъекта. Биомаркеры, белки, полипептиды или пептиды могут быть получены в любой форме, inter alia, например, в форме преципитата, в форме, полученной путем вакуумной сушки, в форме лиофилизата, в растворе, как в жидком, так и в замороженном, или в форме, ковалентно или нековалентно иммобилизованной на твердой фазе, например, на твердой хроматографической матрице или на стекле или пластике, или на других подходящих поверхностях (например, как часть пептидных массивов и микромассивов). Пептиды могут быть легко получены, например, путем выделения из природных источников, либо они могут быть получены рекомбинантными методами или методами синтеза.

В настоящем изобретении также описаны связывающие агенты, способные специфически связываться с описанными здесь биомаркерами, пептидами, полипептидами или белками и их фрагментами. Связывающими агентами, рассматриваемыми в описании настоящей заявки, могут быть, inter alia, антитело, аптамер, фотоаптамер, белок, пептид, пептидомиметик или небольшая молекула.

Используемый в данном описании термин «специфически связывается» означает, что агент (называемый здесь также «специфически связывающимся агентом») связывается с одной или более нужными молекулами или аналитами, но не с другими молекулами, которые являются неспецифичными или неродственными, и в основном, но необязательно, с другими молекулами, которые являются структурно родственными. Термин «специфически связывается» необязательно означает, что агент связывается исключительно с его(их) предполагаемой(ыми) мишенью(ями). Так, например, считается, что агент может специфически связываться с представляющей(ими) интерес мишенью(ями), если его аффинность по отношению к такой(им) предполагаемой(ым) мишенью(ям) в данных условиях связывания будет по меньшей мере приблизительно в 2 раза, предпочтительно по меньшей мере приблизительно в 5 раз, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно в 10 раз, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно в 25 раз, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно в 50 раз, наиболее предпочтительно по меньшей мере приблизительно в 100 раз или более превышать аффинность связывания с молекулой, не являющейся мишенью.

Предпочтительно, указанный агент может связываться с его(их) предполагаемой(ыми) мишенью(ями) с константой аффинности связывания (K_A), составляющей K_A≥1×10⁶ M^-1, более предпочтительно K_A≥1×10⁷ M^-1, еще более предпочтительно K_A≥ 1×10⁸ M^-1, еще более предпочтительно K_A≥1×10⁹ M^-1, наиболее предпочтительно K_A≥1×10¹⁰ M^-1 или K_A≥1×10¹¹ M^-1, где K_A=[SBA_T]/[SBA][T], SBA означает специфически связывающийся агент, а T означает предполагаемую мишень. Определение K_A может быть осуществлено известными методами, например, такими как равновесный диализ и графический анализ Скэтчарда.

Используемый здесь термин «антитело» употребляется в своем самом широком смысле и обычно означает любой иммунологический связывающийся агент. Этот термин, в частности, охватывает интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, поливалентные антитела (например, антитела с 2, 3 или более валентностями) и/или мультиспецифические антитела (например, биспецифические антитела или антитела с еще большей специфичностью), образованные по меньшей мере двумя интактными антителами, и фрагменты антител, при условии, что они обладают нужной биологической активностью (в частности, способностью специфически связываться с представляющим интерес антигеном), а также поливалентные и/или мультиспецифические компоненты таких фрагментов. Термин «антитело» включает не только антитела, полученные методами иммунизации, но также и любые полипептиды, например, рекомбинантно экспрессированный полипептид, продуцированный так, чтобы он включал по меньшей мере одну гипервариабельную область (CDR), способную специфически связываться с представляющим интерес эпитопом на антигене. Следовательно, этот термин дополнительно включает любые молекулы, независимо от того, были ли они продуцированы in vitro или in vivo.

Антитело может представлять собой антитело класса IgA, IgD, IgE, IgG или IgM, предпочтительно антитело класса IgG. Антителом может быть поликлональное антитело, например, антисыворотка или очищенные иммуноглобулины (например, аффинно очищенные). Антителом может быть моноклональное антитело или смесь моноклональных антител. Моноклональные антитела могут быть нацелены на конкретный антиген или на конкретный эпитоп в антигене с большей селективностью или репродуцируемостью. Неограничивающими примерами моноклональных антител могут быть антитела, полученные гибридомным методом, впервые описанным Kohler et al. 1975 (Nature 256: 495), либо они могут быть получены методами рекомбинантных ДНК (например, как описано в патенте США 4816567). Моноклональные антитела могут быть также выделены из фаговых библиотек антител методами, описанными, например, Clackson et al. 1991 (Nature 352: 624-628) и Marks et al. 1991 (J. Mol. Biol. 222: 581-597).

Антителосвязывающими агентами могут быть фрагменты антител. Термин «фрагменты антител» включает часть интактного антитела, содержащую антигенсвязывающую или вариабельную область. Примерами фрагментов антител являются Fab-, Fab'-, F(ab')₂-, Fv- и scFv-фрагменты; диантитела; линейные антитела; молекулы одноцепочечных антител и поливалентные и/или мультиспецифические антитела, образованные фрагментом(ами) антитела, например, диантитела, антитела с тройной специфичностью и мультиспецифические антитела. Вышеуказанные обозначения Fab, Fab', F(ab')₂, Fv, scFv и т.п. имеют свои общепринятые значения.

Термин «антитело» включает антитела, происходящие от одной или более частей или содержащие одну или более частей, которые могут быть выделены у животных любого вида, предпочтительно позвоночных, включая, например, птиц и млекопитающих. Антитела могут быть выделены у животных, которыми являются, но не ограничиваются ими, куры, индейки, гуси, утки, домашняя птица, перепела или фазаны. Антитела могут также происходить от животных, которыми являются, но не ограничиваются ими, человек; мышеобразные (например, мыши, крысы и т.п.), ослы, кролики, козы, овцы, морские свинки, верблюды (например, Camelus bactrianus и Camelus dromaderius), ламы (например, Lama paccos, Lama glama или Lama vicugna) или лошади.

Для специалистов в данной области очевидно, что антитело может включать одну или более аминокислотных делеций, добавлений и/или замен (например, консервативных замен), при условии, что такие модификации будут сохранять способность антитела связываться с соответствующим антигеном. Антитело может также включать одну или более природных или искусственных модификаций аминокислотных остатков, составляющих такое антитело (например, гликозилированных остатков и т.п.).

Методы продуцирования поликлональных и моноклональных антител и их фрагментов, а также методы продуцирования рекомбинантных антител или их фрагментов хорошо известны специалистам (см., например, Harlow and Lane, «Antibodies: A Laboratory Manual», Cold Spring Harbour Laboratory, New York, 1988; Harlow and Lane, «Using Antibodies: A Laboratory Manual», Cold Spring Harbour Laboratory, New York, 1999, ISBN 0879695447; «Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques», by Zola, ed., CRC Press 1987, ISBN 0849364760; «Monoclonal Antibodies: A Practical Approach», by Dean & Shepherd, eds., Oxford University Press 2000, ISBN 0199637229; Methods in Molecular Biology, vol. 248: «Antibody Engineering: Methods and Protocols», Lo, ed., Humana Press 2004, ISBN 1588290921).

Термин «аптамер» означает одноцепочечную или двухцепочечную олиго-ДНК, олиго-РНК или олиго-ДНК/РНК или любой их аналог, которые могут специфически связываться с молекулой-мишенью, такой как пептид. Аптамеры могут обладать, что предпочтительно, достаточно высокой специфичностью и аффинностью (например, K_A порядка 1×10⁹ M^-1) по отношению к своим мишеням. Получение аптамеров описано inter alia в патенте США 5270163; и в публикациях Ellington & Szostak 1990 (Nature 346: 818-822); Tuerk & Gold 1990 (Science 249: 505-510); или "The Aptamer Handbook: Functional Oligonucleotides and Their Applications", by Klussmann, ed., Wiley-VCH 2006, ISBN 3527310592, которые вводятся в настоящее описание посредством ссылки. Термин «фотоаптамер» означает аптамер, содержащий одну или более фотореактивных функциональных групп, которые могут ковалентно связываться или перекрестно связываться с молекулой-мишенью. Термин «пептидомиметик» означает непептидный агент, который является топологическим аналогом соответствующего пептида. Методы рационального конструирования пептидомиметиков или пептидов известны специалистам. Так, например, рациональное конструирование трех пептидомиметиков на основе сульфатированного 8-мерного пептида CCK26-33, и двух пептидомиметиков на основе 11-мерного пептида, такого как субстанция P, а также родственных конструкций пептидомиметиков описано в публикации Horwell 1995 (Trends Biotechnol 13: 132-134).

Термин «небольшая молекула» означает соединения, предпочтительно органические соединения, размеры которых сравнимы с размерами органических молекул, обычно используемых в фармацевтике. Этот термин не включает биологические макромолекулы (например, белки, нуклеиновые кислоты и т.п.). Предпочтительные небольшие органические молекулы имеют размер в пределах приблизительно 5000 Да, например, приблизительно до 4000, предпочтительно до 3000 Да, более предпочтительно до 2000 Да, еще более предпочтительно приблизительно до 1000 Да, например, приблизительно до 900, 800, 700, 600 или приблизительно до 500 Да.

Следовательно, также описаны методы иммунизации животных, например, животных, не являющихся человеком, таких как лабораторные животные или сельскохозяйственные животные, где указанных животных иммунизируют (то есть, с использованием иммунизирующего антигена) любым одним или более (выделенными) маркерами, пептидами, полипептидами или белками и их фрагментами, описанными в настоящей заявке и, необязательно, присоединенными к презентирующему носителю. Методы иммунизации и получения антител-реагентов из иммунной сыворотки хорошо известны per se и описаны в документах, включенных в данное описание. Иммунизируемыми животными могут быть животные любого вида, предпочтительно теплокровные животные, более предпочтительно позвоночные, включая, например, птиц, рыб и млекопитающих. Антитела могут происходить от животных, которыми являются, но не ограничиваются ими, куры, индейки, гуси, утки, домашняя птица, акулы, перепела или фазаны. Антитела могут также происходить от животных, которыми являются, но не ограничиваются ими, человек, мышеобразные (например, мыши, крысы и т.п.), ослы, кролики, козы, овцы, морские свинки, акулы, верблюды, ламы или лошади. Термин «презентирующий носитель» или «носитель» обычно означает иммуногенную молекулу, которая, при ее связывании со второй молекулой, способствует усилению иммунных ответов на указанную вторую молекулу, обычно посредством продуцирования дополнительных Т-клеточных эпитопов. Презентирующим носителем может быть (поли)пептидная структура или непептидная структура, такая как, inter alia, гликаны, полиэтиленгликоли, пептидомиметики, синтетические полимеры и т.п. Неограничивающими примерами носителей являются коровый белок человеческого вируса гепатита В, множественные домены C3d, фрагмент столбнячного токсина С или дрожжевые частицы Ty.

Иммунная сыворотка, полученная или продуцируемая посредством описанной здесь иммунизации, может быть особенно эффективной для продуцирования антител-реагентов, которые специфически связываются с любым одним или более описанными здесь биомаркерами, пептидами, полипептидами или белками и их фрагментами.

Связывающая молекула может быть помечена меткой, которая позволяет осуществлять детектирование связывания с другим агентом (например, партнером, связывающимся с зондом). Такими метками могут быть, например, биотин, стрептавидин, his-метка, myc-метка, мальтоза, белок, связывающийся с мальтозой, или известная метка любого другого вида, которая имеет партнера по связыванию. Примером партнеров по связыванию, которые могут быть использованы для получения комплекса «зонд:партнер по связыванию», могут быть любые партнеры по связыванию, и ими являются, например, биотин:стрептавидин, his-метка: ион металла (например, Ni²⁺), мальтоза:белок, связывающийся с мальтозой.

Конъюгат связывающейся молекулы может быть ассоциирован с детектирующим агентом или присоединен к детектирующему агенту для облегчения детектирования. Примерами детектирующих агентов являются, но не ограничиваются ими, люминесцентные метки; колориметрические метки, такие как красители; флуоресцентные метки; или химические метки, такие как электроактивные агенты (например, ферроцианид); ферменты; радиоактивные метки или радиочастотные метки. Чаще всего детектирующим агентом являются частицы. Примерами частиц, используемых для осуществления настоящего изобретения, являются, но не ограничиваются ими, коллоидные частицы золота; коллоидные частицы серы; коллоидные частицы селена; коллоидные частицы сульфата бария; коллоидные частицы сульфата железа; частицы йодата металла; частицы галогенида серебра; кремниевые частицы; коллоидные частицы (водного) оксида металла; коллоидные частицы сульфида металла; коллоидные частицы селенида свинца; коллоидные частицы селенида кадмия; коллоидные частицы фосфата металла; коллоидные частицы феррита металла; любые из вышеупомянутых коллоидных частиц, покрытых органическими или неорганическими слоями; молекулы белка или пептида; липосомы; или органические полимерные латексные частицы, такие как полистироловые латексные сферы. Предпочтительными частицами являются коллоидные частицы золота. Коллоидное золото может быть получено любыми стандартными методами, такими как методы, описанные G. Frens, 1973, Nature Physical Science, 241: 20 (1973). Описание альтернативных методов можно найти в патентах США №№5578577; 5141850; 4775636; 4853335; 4859612; 5079172; 5202267; 5514602; 5616467; 5681775.

Для выявления присутствия или отсутствия (например, присутствия или отсутствия или детектируемого или недетектируемого количества) и/или для определения количества (например, абсолютного или относительного количества, такого как, например, абсолютная или относительная концентрация) биомаркеров, пептидов, полипептидов, белков и/или их фрагментов в образцах (любых представляющих интерес молекул или аналитов, измеряемых в образцах, включая любые один или более описанных здесь биомаркеров, пептидов, полипептидов, белков и их фрагментов, которые ниже могут быть названы общим термином «биомаркеры»), могут быть применены любые известные, доступные или стандартные методы разделения, детектирования или количественной оценки.

Так, например, такие методы могут включать методы биохимического анализа, методы иммунного анализа, методы масс-спектометрического анализа, хроматографические методы или их комбинации.

Термин «иммуноанализ» в общих чертах означает метод, известный как метод детектирования одной или более представляющих интерес молекул или аналитов в образце, где специфичность иммуноанализа к таким представляющим интерес молекулам или аналитам заключается в специфическом связывании специфически связывающегося агента, обычно антитела, с представляющими интерес молекулами или аналитами. Методами иммуноанализа являются, но не ограничиваются ими, прямой ELISA (твердофазный иммуноферментный анализ), непрямой ELISA, «сэндвич»-ELISA, ELISA на конкурентное связывание, мультиплексный ELISA, радиоиммуноанализ (РИА), технологии ELISPOT и другие аналогичные методы, известные специалистам. Принципы, лежащие в основе таких методов иммуноанализа, известны специалистам, и описаны, например, в публикации John R. Crowther, "The ELISA Guidebook", 1 st ed., Humana Press 2000, ISBN 0896037282.

Далее приводится подробное, но не ограничивающее объяснение иммуноанализов; так, например, в прямом ELISA используют меченое «первое» антитело для связывания и, тем самым, для определения количества антигена-мишени в образце, иммобилизованном на твердом носителе, таком как многолуночный планшет для микрокультивирования. В непрямом ELISA используют немеченое «первое» антитело, которое связывается с антигеном-мишенью, и «второе» меченое антитело, которое распознает связанное с антигеном «первое» антитело и позволяет определить количество такого антитела. В «сэндвич»-ELISA антиген-мишень захватывают из образца с использованием иммобилизованного антитела для «захвата», которое связывается с одним антигенсвязывающим сайтом на антигене, а затем несвязанные аналиты удаляют, и захваченный таким образом антиген детектируют с использованием «детектирующего» антитела, которое связывается с другим антигенсвязывающим сайтом на указанном антигене, где указанное детектирующее антитело может быть непосредственно помеченным или опосредуемо детектируемым, как описано выше. В ELISA на конкурентное связывание используется меченый «агент для конкурентного связывания», которым могут быть «первое» антитело или антиген-мишень. В одном из примеров немеченое иммобилизованное «первое» антитело инкубируют с образцом, в результате чего достигается равновесие, а затем добавляют меченый антиген-мишень. Этот антиген связывается с «первым» антителом пока его сайты связывания не были заняты немеченым антигеном-мишенью в образце. Таким образом, детектированное количество связанного меченого антигена обратно пропорционально количеству немеченого антигена в образце. Мультиплексный ELISA позволяет осуществлять одновременное детектирование двух или более аналитов в одном сосуде (например, в лунке микропланшета), обычно в множестве специально созданных массивов (более подробно см., например, Nielsen & Geierstanger 2004. J. Immunol. Methods 290: 107-20, и Ling et al. 2007. Expert. Rev. Mol. Diagn. 7: 87-98). Как известно, в ELISA-технологиях мечение обычно осуществляют путем конъюгирования с ферментом (например, таким как пероксидаза хрена), и в конечной стадии окраску проявляют с использованием колориметрических, хемилюминесцентных или флуоресцентных меток, магнитных меток, пьезоэлектрических меток, пироэлектрических меток и других меток.

Радиоиммуноанализ (РИА) представляет собой метод анализа на основе конкурентного связывания и включает смешивание известных количеств радиоактивно меченного (например, ¹²⁵I- или ¹³¹I-меченного) антитела с указанным антигеном-мишенью с последующим добавлением немеченого или «холодного» антигена, присутствующего в образце, и измерение количества вытесняемого меченого антигена (более подробно см., например, «An Introduction to Radioimmunoassay and Related Techniques", by Chard T, ed., Elsevier Science 1995, ISBN 0444821198).

В общих чертах, в настоящем изобретении могут быть применены любые масс-спектрометрические (МС) методы, которые позволяют получить точную информацию о массе пептидов, а также предпочтительно о фрагментации и/или (частично) аминокислотной последовательности выбранных пептидов (например, в тандемной масс-спектрометрии, МС/МС; или TOF-MS после затухания источника сигнала). Подходящие методы и системы МС и МС/МС пептидов хорошо известны per se (см., например, Methods in Molecular Biology, vol. 146: «Mass Spectrometry of Proteins и Peptides», by Chapman, ed., Humana Press 2000, ISBN 089603609x; Biemann 1990. Methods Enzymol 193: 455-79; или Methods in Enzymology, vol. 402: "Biological Mass Spectrometry", by Burlingame, ed., Academic Press 2005, ISBN 9780121828073) и могут быть применены в настоящем изобретении. Оборудование, инструменты и системы МС, подходящие для анализа пептидных биомаркеров, могут включать, но не ограничиваются ими, матричную лазерную десорбцию/времяпролетную ионизирующую (MALDI-TOF) МС; MALDI-TOF после затухания источника сигнала (PSD); MALDI-TOF/TOF; лазерную десорбцию на активированной поверхности/времяпролетную ионизирующую масс-спектрометрию (SELDI-TOF); масс-спектрометрию с ионизацией электрораспылением (ESI-MS); ESI-MS/MS; ESI-MS/(MS)ⁿ (n равно целому числу выше нуля); ESI 3D или линейную (2D) МС с захватом ионов; тройную квадрупольную ESI-МS; квадрупольную ортогональную ESI-TOF (Q-TOF); ESI-MS-системы с преобразованием Фурье; десорбцию/ионизацию на атомах кремния (DIOS); масс-спектрометрию на вторичных ионах (SIMS); масс-спектрометрию с химической ионизацией при атмосферном давлении (APCI-MS); APCI-MS/MS; APCI-(MS)ⁿ; масс-спектрометрию с фотоионизацией при атмосферном давлении (APPI-MS); APPI-MS/MS; и APPI-(MS)ⁿ. Фрагментация ионов пептида на оборудовании для тандемной МС (MS/MS) может быть осуществлена известными методами, такими как, например, диссоциация, индуцированная соударением частиц (CID). Методы детектирования и количественной оценки биомаркеров посредством масс-спектрометрии могут включать мониторинг множественных реакций (MRM), описанный, среди прочих, в публикации Kuhn et al. 2004 (Proteomics 4: 1175-86). Методы МС-анализа пептидов могут быть предпочтительно осуществлены в комбинации с вышеописанными методами разделения или фракционирования пептидов или белков, например, хроматографическими методами, и другими методами, описанными ниже.

Хроматография может быть также применена для измерения биомаркеров. Используемый здесь термин «хроматография» включает методы разделения химических веществ, хорошо известные и широко применяемые специалистами. Предпочтительно, хроматография означает способ, в котором смесь химических веществ (аналитов), переносимая движущимся потоком жидкости или газа («подвижной фазой»), разделяется на компоненты в результате дифференциального распределения аналитов по мере их прохождения мимо или поверх стационарной жидкости или твердой фазы («стационарной фазы»), находящейся между указанной подвижной фазой и указанной стационарной фазой. Стационарная фаза обычно представляет собой тонкодисперсное твердое вещество, лист материала для фильтрации или тонкую пленку жидкости на поверхности твердого вещества или т.п. Хроматография также широко применяется для разделения химических соединений биологического происхождения, таких как, например, аминокислоты, белки, фрагменты белков или пептидов и т.п.

Применяемая здесь хроматография предпочтительно является колоночной (то есть, в такой хроматографии стационарная фаза включена или упакована в колонку), еще более предпочтительно жидкостной, а наиболее предпочтительно ВЭЖХ. Хотя основные принципы хроматографии хорошо известны специалистам, однако, их подробное описание можно найти, например, в публикациях Meyer M., 1998, ISBN: 047198373X, и «Practical HPLC Methodology and Applications», Bidlingmeyer, B. A., John Wiley & Sons Inc., 1993. Репрезентативными типами хроматографий являются, но не ограничиваются ими, высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), ВЭЖХ с нормальной фазой (НФ-ВЭЖХ), обращенно-фазовая ВЭЖХ (ОФ-ВЭЖХ), ионообменная хроматография (ИОХ), такая как катионообменная или анионообменная хроматография, гидрофильная хроматография (ГФЛХ), гидрофобная хроматография (ГФБХ), эксклюзионная хроматография (ЭХ), включая гель-фильтрацию или гель-проникающую хроматографию; хроматофокусирование; аффинная хроматография, такая как иммуноаффинная хроматография; аффинная хроматография на иммобилизованном металле и т.п.

Хроматография, включая одномерную, двухмерную или многомерную хроматографию, может быть применена в качестве метода фракционирования пептидов в комбинации с дополнительным методом анализа пептидов, таким как, например, проточный масс-спектрометрический анализ, описанный ниже.

Другие методы разделения, идентификации или количественной оценки пептидов или полипептидов могут быть применены, но необязательно, в комбинации с любыми вышеописанными методами анализа, проводимыми в целях измерения уровня биомаркеров, описанных в настоящей заявке. Такими методами являются, но не ограничиваются ими, распределение посредством химической экстракции; изоэлектрическое фокусирование (ИЭФ), включая капиллярное изоэлектрическое фокусирование (КИЭФ), капиллярный изотахофорез (КИТФ), капиллярную электрохроматографию (КЭХ) и т.п.; одномерный электрофорез в полиакриламидном геле (ПААГ), двухмерный электрофорез в полиакриламидном геле (2D-ПААГ), капиллярный гель-электрофорез (КГЭ), капиллярный зональный электрофорез (КЗЭ), мицеллярная электрокинетическая хроматография (MЭХ), электрофорез в свободном потоке (ЭСП) и т.п.

Количество биомаркеров на РНК-уровне может быть определено с помощью анализа РНК плацентарной ткани, полученной, например, посредством трансцервикальной биопсии плаценты во время беременности на ранних сроках или аналогичными методами, не оказывающими негативного воздействия на беременность. Этот анализ включает взятие небольшого количества плацентарной ткани на сроке беременности 10-12 недель. Для этого, под ультразвуковым контролем проводят биопсию плацентарной ткани через влагалище, то есть вводят в плаценту тонкие трубочки и берут небольшое количество биоптата. Альтернативно, плацентарный биоптат может быть взят у субъекта после естественного прерывания беременности в целях установления причины выкидыша. Такая информация имеет важное прогностическое значение для будущей беременности.

Уровень РНК может быть определен стандартными методами количественной оценки РНК, известными специалистам. Неограничивающими примерами являются гибридизационный анализ, анализ на основе экспрессии микромассивов, экспрессия генов в цифровом формате (DGE), гибридизация РНК in situ (RISH), нозерн-блот-анализ и т.п.; ПЦР, ОТ-ПЦР, ОТ-кПЦР, ПЦР в конечной точке, цифровая ПЦР или т.п.; детектирование иммобилизованного олигонуклеотида, пиросеквенирование, циклическое полони-секвенирование (Рolony) путем синтеза, одновременное двунаправленное секвенирование, секвенирование одной молекулы, секвенирование одной молекулы в реальном времени, полное секвенирование одной молекулы, секвенирование нанопор посредством гибридизации и секвенирование путем синтеза.

Присутствие биомаркеров может быть также детектировано на плацентарных биоптатах, полученных, как описано выше, с применением стандартных методов иммуногистохимического анализа, где присутствие, отсутствие или количество биомаркерных белков детектируют непосредственно в ткани плаценты. Ткань биоптата может быть фиксирована рутинными методами, хорошо известными специалистам.

Различные описанные здесь аспекты и варианты осуществления изобретения могут быть также основаны на сравнении количества биомаркеров, измеренных в образцах, и величины или оценки параметров у пациентов, с эталонными величинами, где указанные эталонные величины представляют собой известные данные по предсказанию, диагнозу и/или прогнозу описанных здесь заболеваний или состояний.

Так, например, отдельные эталонные величины могут представлять собой показатели, относящиеся к предсказанию риска (например, аномально повышенного риска) развития описанных здесь заболеваний или к отсутствию риска или естественному риску развития указанного заболевания или состояния. В другом примере отдельные эталонные величины могут представлять собой показатели, относящиеся к предсказанию различных степеней риска развития такого заболевания или состояния.

В другом примере отдельные эталонные величины могут представлять собой показатели, относящиеся к диагнозу данного описанного здесь заболевания или состояния, или к диагнозу «отсутствие такого заболевания или состояния» (например, диагнозу «здоров» или «излечение от данного заболевания или состояния» и т.п.). В другом примере отдельные эталонные величины могут представлять собой показатели, относящиеся к диагнозу данного заболевания или состояния различной степени тяжести.

В еще одном примере отдельные эталонные величины могут представлять собой показатели, относящиеся к благоприятному прогнозу данного описанного здесь заболевания или состояния или к плохому прогнозу указанного заболевания или состояния. В другом примере отдельные эталонные величины могут представлять собой показатели, относящиеся к достаточно благоприятному прогнозу или к неблагоприятному прогнозу такого заболевания или состояния.

Такое сравнение обычно включает любые способы определения присутствия или отсутствия по меньшей мере одного различия и, но необязательно, степени такого различия между сравниваемыми величинами. Сравнение может включать визуальный осмотр, арифметическое или статистическое сравнение результатов оценки. Такие статистические сравнения включают, но не ограничиваются им, применение определенного критерия.

Эталонные величины могут быть установлены известными методами, ранее применяемыми для оценки других биомаркеров и параметров. Так, например, эталонная величина может быть определена для индивидуума или группы индивидуумов, у которых уже был установлен конкретный диагноз, и уже имеется предсказание и/или прогноз течения указанного заболевания или состояния (то есть, был подтвержден установленный диагноз заболевания или состояния, и были подтверждены предсказания и/или прогноз этих заболеваний или состояний). Такие группы могут включать, но не ограничиваются ими, ≥2, ≥10, ≥100 или даже несколько сотен или более индивидуумов.

«Отклонение» первой величины от второй величины может, в основном, включать отклонение в любом направлении (например, в сторону увеличения: первая величина > второй величины; или в сторону снижения: первая величина < второй величины) и в любой степени.

Так, например, отклонение может включать снижение первой величины, без каких-либо ограничений, по меньшей мере приблизительно на 10% (приблизительно в 0,9 раза или менее), или по меньшей мере приблизительно на 20% (приблизительно в 0,8 раза или менее), или по меньшей мере приблизительно на 30% (приблизительно в 0,7 раза или менее), или по меньшей мере приблизительно на 40% (приблизительно в 0,6 раза или менее), или по меньшей мере приблизительно на 50% (приблизительно в 0,5 раза или менее), или по меньшей мере приблизительно на 60% (приблизительно в 0,4 раза или менее), или по меньшей мере приблизительно на 70% (приблизительно в 0,3 раза или менее), или по меньшей мере приблизительно на 80% (приблизительно в 0,2 раза или менее), или по меньшей мере приблизительно на 90% (приблизительно в 0,1 раза или менее) по сравнению со второй сравниваемой величиной.

Так, например, отклонение может включать увеличение первой величины, без каких-либо ограничений, по меньшей мере приблизительно на 10% (приблизительно в 1,1 раза или более), или по меньшей мере приблизительно на 20% (приблизительно в 1,2 раза или более), или по меньшей мере приблизительно на 30% (приблизительно в 1,3 раза или более), или по меньшей мере приблизительно на 40% (приблизительно в 1,4 раза или более), или по меньшей мере приблизительно на 50% (приблизительно в 1,5 раза или более), или по меньшей мере приблизительно на 60% (приблизительно в 1,6 раза или более), или по меньшей мере приблизительно на 70% (приблизительно в 1,7 раза или более), или по меньшей мере приблизительно на 80% (приблизительно в 1,8 раза или более), или по меньшей мере приблизительно на 90% (приблизительно в 1,9 раза или более), или по меньшей мере приблизительно на 100% (приблизительно в 2 раза или более), или по меньшей мере приблизительно на 150% (приблизительно в 2,5 раза или более), или по меньшей мере приблизительно на 200% (приблизительно в 3 раза или более), или по меньшей мере приблизительно на 500% (приблизительно в 6 раз или более), или по меньшей мере приблизительно на 700% (приблизительно в 8 раз или более), или т.п. по сравнению со второй сравниваемой величиной.

Предпочтительно, отклонение может означать статистически значимое наблюдаемое изменение. Так, например, отклонение может означать наблюдаемое изменение, которое выходит за допустимые пределы погрешности эталонных величин у данной группы индивидуумов (которые выражаются, например, как стандартное отклонение или стандартная ошибка или их предварительно определенное множество, например, ±1×ср. кв. откл. или ±2×ср. кв. откл., или ±1×ср. кв. ош. или ±2×ср. кв. ош.). Отклонение может также означать величину, выходящую за пределы стандартного интервала, определенного величинами для данной группы (например, за пределы интервалов, который включает ≥40%, ≥50%, ≥60%, ≥70%, ≥75% или ≥80% или ≥85% или ≥90% или ≥95% или даже ≥100% от величин для указанной группы).

В дополнительном варианте осуществления изобретения величина может считаться отклонением, если наблюдаемое изменение находится за пределами данного порогового или граничного значения. Такое пороговое или граничное значение может быть выбрано методами, по существу известными специалистам, то есть так, чтобы оно обеспечивало необходимую чувствительность и/или специфичность методов диагноза, предсказания и/или прогноза, например, чувствительность и/или специфичность по меньшей мере на 50%, или по меньшей мере на 60%, или по меньшей мере на 70%, или по меньшей мере на 80%, или по меньшей мере на 85%, или по меньшей мере на 90%, или по меньшей мере на 95%.

Настоящее изобретение также относится к описанным выше наборам или устройствам для диагностики, предсказания, прогноза и/или мониторинга любого описанного здесь заболевания или состояния, где указанные наборы или устройства включают средства для детектирования уровня биомаркера(ов), содержащегося(ихся) в описанных здесь панелях тестов, в образце, взятом у пациента. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, такой набор или такие наборы могут быть использованы в клиниках или в домашних условиях. Указанный набор может быть использован для диагностики указанного заболевания или состояния, для мониторинга эффективности лечения субъекта, страдающего указанным заболеванием или состоянием, данным средством, или для предварительного скрининга субъектов на наличие у них указанного заболевания или состояния.

Эти наборы или устройства могут быть применены для лежачих больных в клиниках, либо они могут быть применены бригадой скорой помощи, например, как часть оборудования, используемого в карете скорой помощи, или оборудования, используемого в другом транспортном средстве скорой помощи, или бригадой скорой помощи, или как часть набора для оказания первой помощи. С помощью такого диагностического набора или диагностического устройства, практический врач, врач неотложной помощи или медсестра могут определить, развивается ли у находящегося под наблюдением пациента описанное здесь заболевание или состояние после принятия соответствующих мер или после проведения лечения.

Тест-набор для использования в домашних условиях позволяет пациенке получить результат, который она может сообщить лечащему врачу, врачу первой помощи или в отделение неотложной помощи больницы после принятия соответствующих мер. Такой тест-набор для использования в домашних условиях представляет особый интерес для пациенток, которые, как указано в истории болезни, уже страдали любым одним из описанных здесь заболеваний или состояний, или подвержены риску развития такого заболевания или состояния.

Неограничивающими примерами являются: системы, содержащие специфические молекулы, связывающиеся с нужным(и) биомаркером(ами), присоединенным(ыми) к твердой фазе, например, полоски для анализа жидкости, растекающейся в боковом направлении, или индикаторные полоски и т.п., хорошо известные специалистам. Неограничивающим примером осуществления биохимического анализа является применение тест-полоски и меченых антител, которые, при их использовании в комбинации, не требуют какой-либо промывки мембраны. Тест-полоски хорошо известны женщинам, имевшим дело, например, с тест-наборами для определения беременности, где на носителе присутствует анти-hCG антитело, которое образует комплекс с hCG при попадании потока мочи на иммобилизованное второе визуализирующее антитело. Другие неограничивающие примеры таких тест-устройств, систем или наборов для применения в домашних условиях можно найти, например, в нижеследующих патентах США: 6107045, 6974706, 5108889, 6027944, 6482156, 6511814, 5824268, 5726010, 6001658, или в заявках на патент США: 2008/0090305 или 2003/0109067. В своем предпочтительном варианте, настоящее изобретение относится к устройству для анализа боковых потоков жидкости или к индикаторным полоскам. Такая индикаторная полоска включает тест-полоску, позволяющую данному образцу перемещаться под действием капиллярного потока с одного конца полоски, куда поступает образец, к другому концу этой полоски, где детектируется присутствие аналита в указанном образце. В другом своем варианте настоящее изобретение относится к устройству, содержащему полоску с реагентом. Такая полоска с реагентом содержит одну или более тест-прокладок, которые, при их смачивании образцом, дают изменение цвета в присутствии аналита и/или указывают на концентрацию белка в указанном образце.

В целях изготовления тест-полоски для полуколичественного анализа, в которой сигнал продуцируется только после повышения уровня нужного(ых) биомаркера(ов) в образце по сравнению с некоторыми предварительно определенными пороговыми уровнями или величинами, на данную тест-полоску может быть нанесено предварительно определенное количество иммобилизованных антител для захвата биомаркера(ов). Это позволяет захватывать некоторое количество биомаркера(ов), присутствующего(их) в образце, которое соответствует предварительно определенным пороговым уровням или величинам. Оставшееся количество биомаркера(ов) (если оно присутствует), связанного(ых), например, с конъюгированными или мечеными связывающимися молекулами, может впоследствии перемещаться в зону детектирования, и тем самым продуцировать сигнал только в том случае, если уровень биомаркера(ов) в образце превышает предварительно определенные пороговые уровни или величины.

Другой возможностью определить, является ли количество любого(ых) нужного(ых) биомаркера(ов) в образце ниже или выше определенного порогового уровня или определенной пороговой величины, является использование «первого» антитела для захвата, связывающегося со всеми указанными биомаркерами, присутствующими в образце, в комбинации с меченым «вторым» антителом, которое продуцирует определенный сигнал или проявляет окраску при связывании с твердой фазой. Затем интенсивность окраски или сигнала сравнивают с эталонной таблицей цветов или сигналов, и если интенсивность сигнала превышает определенный пороговый сигнал, то это означает, что тест является положительным. Альтернативно, количество или интенсивность окраски или сигнала могут быть измерены на электронном устройстве, включающем, например, датчик светового поглощения или измеритель уровня светового излучения, в результате чего может быть получена численная величина интенсивности сигнала или поглощения окраски, и эта величина может быть представлена субъекту в виде отрицательного результата, если указанная численная величина ниже пороговой величины, или в виде положительного результата, если указанная численная величина выше пороговой величины. Такой вариант является особенно предпочтительными при мониторинге уровня указанного(ых) биомаркера(ов) у пациентки в течение определенного периода времени.

Эталонная величина или эталонный интервал могут быть, например, определены с использованием прибора для анализа в домашних условиях, в период времени, когда пациентка не страдает данным заболеванием или состоянием, что позволяет определить у нее базовый уровень биомаркера(ов). Таким образом, регулярное применение тест-устройства в домашних условиях позволяет субъекту заметить внезапное изменение уровней указанного(ых) биомаркера(ов) по сравнению с базовым уровнем и сообщить об этом лечащему врачу.

Альтернативно, эталонная величина может быть определена у субъекта, страдающего описанным здесь заболеванием или состоянием, и такая величина будет указывать на наличие у данного субъекта персонального «уровня риска», определяемого по уровню биомаркера(ов), то есть такому уровню биомаркера(ов), который будет свидетельствовать о том, что у данного субъекта уже имеется указанное заболевание или состояние, или такое заболевание или состояние возникнет в ближайшем будущем. Такой уровень риска представляет определенный интерес для мониторинга прогрессирования заболевания или для оценки эффекта от проводимого способа лечения.

Кроме того, эталонная величина или эталонный уровень могут быть определены путем получения результатов комбинированных измерений у субъектов с почти такими же патологиями или фенотипами (например, у всех, у которых отсутствует указанное заболевание или состояние, или у всех, которые страдают указанным заболеванием или состоянием).

Неограничивающими примерами полуколичественных тестов, известных специалистам, принцип действия которых может быть положен в основу работы тест-устройств согласно изобретению для анализа в домашних условиях, являются тест на ВИЧ/СПИД или тесты на рак предстательной железы, поставляемые фирмой Sanitoets. Тест на заболевание предстательной железы, проводимый в домашних условиях, представляет собой быстрый тест, который рассматривается как предварительный полуколичественный тест для детектирования уровней АПЖ (антигена предстательной железы) в крови, превышающих 4 нг/мл в цельной крови. Типичный набор для самоанализа в домашних условиях включает следующие компоненты: тест-устройство, в которое может быть введена проба крови и в котором продуцируется сигнал в случае, если уровень указанного белка превышает определенный пороговый уровень; определенное количество разбавителя, например, в капельной пипетке для переноса аналитов (то есть, представляющего интерес белка) из зоны введения образца в зону детектирования сигнала, и, необязательно, в пустой пипетке для забора проб крови, устройство для прокола пальца, необязательно стерильный тампон для очистки места прокола и инструкции по применению данного набора.

Известны также аналогичные тесты, например, тесты, проводимые в домашних условиях для детектирования рака молочной железы, и тесты на CRP-белок для оценки риска развития сердечных заболеваний. Результаты последнего теста отправляют в лабораторию, где они интерпретируются техническими и медицинскими экспертами. Само собой разумеется, что такое сообщение диагноза состояния пациентки по телефону или через интернет является возможным и даже рекомендуется при применении большинства наборов, поскольку интерпретация результатов таких тестов часто бывает более важной, чем само проведение теста. При использовании вышеупомянутых электронных устройств, которые дают численные значения уровня белка, присутствующего в образце, такое значение может быть легко сообщено по телефону, по мобильному телефону, по спутниковому телефону, по электронной почте (E-mail), по Интернету или по другим средствам связи, либо оно может быть отправлено в больницу, лечащему врачу или врачу бригады скорой помощи, и такой результат может указывать на наличие у пациентки описанного здесь заболевания или состояния или на риск развития такого заболевания или состояния. Неограничивающий пример такой системы описан в патенте США 6482156.

Присутствие и/или концентрация биомаркера(ов) в образце могут быть определены методом поверхностного плазмонного резонанса (ППР) с использованием чипа, имеющего молекулу, связывающуюся с указанным(ыми) биомаркером(ами), иммобилизованным(и) на этом чипе; методом переноса энергии флуоресцентного резонанса (FRET); методом переноса энергии биолюминесцентного резонанса (BRET), методом гашения флуоресценции, методом измерения уровня поляризации флуоресценции или другими известными методами. Для определения присутствия и/или концентрации любого(ых) биомаркера(ов) в образце может быть применен любой из описанных здесь анализов на связывание. Для этой цели молекулы, связывающиеся с биомаркером(ами), подвергают реакции взаимодействия с образцом, а затем измеряют концентрацию биомаркера(ов), используемого(ых) в анализе на связывание. Следовательно, для подтверждения и калибровки результатов анализа могут быть проведены контрольные реакции с использованием различных концентраций стандартного(ых) биомаркера(ов) и/или связывающей молекулы. При проведении анализов на твердой фазе, после инкубирования проводят стадию промывки для удаления несвязанных маркеров. Затем измеряют уровень связывания биомаркера с данной меткой (например, на сцинтилляционном счетчике, флуоресцентным методом, с использованием антитела-красителя и т.п.). Если нужно получить качественный результат, то необязательно определять концентрации контроля и различных других биомаркеров. Само собой разумеется, роль указанного(ых) биомаркера(ов) и связывающей молекулы может меняться, поэтому специалист в данной области может адаптировать данный метод так, чтобы связывающая молекула была нанесена на образец, используемый в различных концентрациях.

Вышеупомянутые аспекты и варианты осуществления изобретения будут более очевидными из нижеследующих неограничивающих примеров.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Пациентка и контрольные группы

Клинические образцы для проспективных исследований были взяты у беременных женщин с одноплодной беременностью сроком 15±1 и 20±1 неделя, у которых была диагностирована преэклампсия (пациентки) или у которых не была диагностирована преэклампсия (контроль) в последующий период беременности. Все образцы были получены от участниц в проспективном Скрининг-исследовании Исходов Беременности (Screening for Pregnancy Endpoints, SCOPE) нерожавших женщин.

Письменное согласие было получено от каждой участницы испытаний. В соответствии с критериями «включения», отбору для участия в данном исследовании подлежали нерожавшие женщины с одноплодной беременностью, имеющие срок беременности от 14 недель 0 дней до 16 недель 6 дней и давшие свое информированное согласие на участие в испытании. Критериями «исключения» являются: отсутствие точных сведений о дате последней менструации (LMP) и несогласие проводить ультразвуковое сканирование; срок ≤20 недель, ≥3 выкидышей, ≥3 родов; по данным анамнеза, а именно: серьезные патологии плода/измененный кариотип; лечение первичной артериальной гипертензии до беременности; умеренная или тяжелая гипертензия с давлением ≥160/100 мм рт.ст.; диабет; почечное заболевание; системная красная волчанка; антифосфолипидный синдром; серповидно-клеточное заболевание; положительная реакция на ВИЧ; серьезные патологии матки; шов на шейке матки, биопсия микротомом; разрыв оболочки плода на время скрининга; длительный прием стероидов; лечение низкими дозами аспирина, лечение кальцием (>1 г/24 часа), лечение эйкозопентановой кислотой (рыбьим жиром), прием витамина C≥1000 мг и витамина E≥400 МЕ, лечение гепарином/низкомолекулярным гепарином.

Преэклампсию определяют как гипертензию беременных (систолическое кровяное давление (BP) ≥140 мм рт.ст. и/или диастолическое BP≥90 мм рт.ст. (Korotkoff V.), по меньшей мере 2 случая с перерывами в 4 часа при сроке беременности более 20 недель, но до начала родов); или систолическое BP≥140 мм рт.ст. и/или диастолическое BP≥90 мм рт.ст. после родов; по меньшей мере 2 случая с перерывами в 4 часа в сочетании с протеинурией ≥300 мг/24 часа или наличие белка в моче: креатининовое число ≥30 мг/ммоль креатинина или белок в моче по индикаторной полоске ≥2; или любые мультисистемные осложнения, связанные с преэклампсией. Мультисистемными осложнениями являются любое из следующих осложнений: 1. Острая почечная недостаточность, определяемая как резкое возрастание уровня креатинина в сыворотке до ≥100 мкмоль/л до родов или до >130 мкмоль/л после родов. Заболевание печени, определяемое как повышенный уровень аспартат-трансаминазы и/или аланин-трансаминазы до >45 МЕ/л и/или сильная боль в правом верхнем квадранте или в эпигастрии или разрыв печени. 3. Неврологические расстройства, определяемые как эклампсия или угроза эклампсии (сильная головная боль с гиперрефлексией и с прогрессирующей потерей зрения) или кровоизлияние в головной мозг. 4. Гематологические расстройства, включая тромбоцитопению (тромбоциты <100×10⁹/л), диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови или гемолиз, диагностируемые путем анализа мазка крови (например, на фрагментированные клетки, шлемовидные клетки) и пониженный уровень гаптоглобина. Преэклампсия может быть диагностирована на любом сроке беременности после включения в группу исследования до родов или в первые 2 недели после родов.

Спонтанные преждевременные роды определяют как спонтанное начало родовой деятельности или преждевременный дородовый разрыв плодных оболочек (PPROM), приводящие к преждевременным родам на сроке беременности <37,0 недель.

Преэклампсию до родов определяют как преэклампсию, приводящую к родам на сроке беременности <37,0 недель.

Раннее развитие преэклампсии определяют как преэклампсию, приводящую к родам на сроке беременности <34,0 недель.

Маловесность плода для данного гестационного возраста определяют как вес новорожденного, который составляет на 10% меньше нормального для данного срока веса новорожденного с поправкой на массу тела матери, рост, количество родов в анамнезе, этническую принадлежность и пол ребенка. Массу тела определяют через 24 часа после рождения ребенка.

Клинические данные по известным факторам риска развития преэклампсии (Zhong et al, Prenatal Diagnosis, 30, p. 293-308, 2010; Sibai et al., 365, p. 785-799, 2005) были собраны на сроках беременности 15±1 и 20±1 неделя по результатам опроса и обследования женщин. Данные ультразвуковых исследований получали на сроке беременности 20 недель по измерению плода, анатомии, допплеровскому исследованию матки и пупочной артерии и измерения длины шейки матки. Оценку развития плода и допплеровское исследование матки и пупочной артерии проводили на 24-ой неделе беременности. Затем определяли исход беременности и женщин наблюдали в течение 48 часов после родов. Данные антропологических измерений новорожденного регистрируют в течение 48 часов после родов.

В таблице 2A приводятся основные характеристики групп женщин, проживающих в Новой Зеландии и в Австралии (Австралийской группы) (100 пациенток и 200 женщин в качестве контроля), и женщин, проживающих в Великобритании (UK) и в Ирландии (Европейской группы) (50 пациенток и 250 женщин в качестве контроля), а также указаны некоторые клинические параметры, полученные при опросе и обследовании женщин на сроках беременности 15 и 20 недель. Кровяное давление измеряли два раза. Среднее артериальное давление вычисляли следующим образом: (1/3 _* систолическое кровяное давление + 2/3 _* диастолическое кровяное давление). В таблице 2B приводятся основные характеристики объединенной группы, состоящей из женщин Австралийской и Европейской групп (150 пациенток и 450 женщин в качестве контроля), а также указаны некоторые клинические параметры, полученные при опросе и обследовании женщин на сроках беременности 15 и 20 недель.

Таблица 2A
Характеристики матери, включающие данные о заболевании, полученные по анамнезу; клинические параметры, полученные во время визита на сроки беременности 15 недель и 20 недель; и некоторые характеристики матери и плода, собранные при определении исхода беременности. Результаты выражены как N, число пациенток или среднее (стандартное отклонение) Исследование (Новая Зеландия + Австралия) Исследование (Великобритания + Ирландия) Параметр Код Контроль (200) Пациентки (100) Контроль (250) Пациентки (50) Возраст матери 26,83 (6,36) 26,56 (5,98) 28,90 (5,29) 29,70 (5,53) Этническая принадлежность Азия = 6
Женщины кавказской расы (белые) = 179 Индия = 5
Маори = 4 Острова Тихого океана = 2 Другие (включая африканок) = 4 Азия = 7
Женщины кавказской расы (белые) = 84 Индия = 3
Маори = 1 Острова Тихого океана = 3 Другие (включая африканок) = 2 Азия = 2
Женщины кавказской расы (белые) = 224 Индия = 9
Маори = 0 Острова Тихого океана = 0 Другие (включая африканок)= 15 Азия = 0
Женщины кавказской расы (белые) = 45 Индия = 2
Маори = 0 Острова Тихого океана = 0 Другие (включая африканок) = 3

Мать пациентки имела преэклампсию (да/нет) да = 17
нет = 183 да = 15
нет = 85 да = 13
нет = 237 да = 5
нет = 45 Любая сестра пациентки имела преэклампсию (да/нет) да = 7
нет = 193 да = 6
нет = 94 да =3
нет = 247 да = 4
нет = 46 Отец пациентки имел ишемическую болезнь сердца (да/нет) father_any_ihd да = 16
нет = 184 да = 21
нет = 79 да = 28
нет = 222 да = 6
нет = 44 Мать или сестра пациентки имела преэклампсию (да/нет) fh_pet да = 21
нет = 179 да = 20
нет = 80 да = 16
нет = 234 да = 9
нет = 41

Мать или сестра пациентки имела преэклампсию и/или отец пациентки имел ишемическую болезнь сердца (да/нет) fh_petxcardio да = 35
нет = 165 да = 39
нет = 61 да = 41
нет = 209 да = 15
нет = 35 BMI на сроке беременности 15 недель 1st_vst_bmi 25,83 (5,77) 28,28 (7,39) 24,92 (4,64) 27,18 (5,01) Диастолическое кровяное давление на визит на сроке беременности 15 недель - 1-ое измерение (мм рт.ст.) 1st_vst_1st_dbp 64,72 (7,95) 68,97 (8,32) 64,43 (7,46) 67,14 (7,98)

Систолическое кровяное давление на визит на сроке беременности 15 недель - 1-ое измерение (мм рт.ст.) 1st_vst_1st_sbp 108,75 (10,42) 114,31 (11,41) 105,1 (11,03) 109,88 (11,73) Диастолическое кровяное давление на визит на сроке беременности 15 недель - 2-ое измерение (мм рт.ст.) 1st_vst_2nd_dbp 64,40 (7,69) 68,60 (10,39) 64,93 (7,58) 67,46 (7,35)

Систолическое кровяное давление на визит на сроке беременности 15 недель - 2-ое измерение (мм рт.ст.) 1st_vst_2nd_sbp 107,29 (9,73) 113,51 (10,79) 105,34 (10,62) 110,20 (11,87) Среднее артериальное давление, вычисленное исходя из данных 1-го измерения кровяного давления (мм рт.ст.) 1st_vst_map_1st 79,39 (7,92) 84,08 (8,42) 77,99 (7,91) 81,39 (8,64)

Среднее артериальное давление, вычисленное на визит на сроке беременности 15 недель исходя из данных 2-го измерения кровяного давления (мм рт.ст.) 1st_vst_map_2nd 78,69 (7,49) 83,57 (8,49) 78,40 (7,93) 81,71 (8,07) Случайно обнаруженная глюкоза в крови (ммоль/л) на визит на сроке беременности 15 недель 1st_vst_random_
glucose 5,43 (0,87) 5,47 (0,99) 5,09 (1,04) 5,01 (1,09) Метаболический синдром* Metabolic_syndrome да = 22
нет = 178 да = 31
нет = 69 Na Na

Диастолическое кровяное давление на визит на сроке беременности 20 недель - 1-ое измерение (мм рт.ст.) 2nd_vst_1st_dbp 64,83 (7,69) 68,82 (8,75) 65,50 (7,12) 69,84 (10,32) Систолическое кровяное давление на визит на сроке беременности 20 недель - 1-ое измерение (мм рт.ст.) 2nd_vst_1st_sbp 110,55 (10,64) 115,31 (9,80) 107,06 (10,07) 113,68 (12,35)

Диастолическое кровяное давление на визит на сроке беременности 15 недель - 2-ое измерение (мм рт.ст.) 2nd_vst_2nd_dbp 64,80 (7,46) 68,48 (8,52) 65,71 (7,52) 70,90 (10,18) Систолическое кровяное давление на визит на сроке беременности 20 недель - 2-ое измерение (мм рт.ст.) 2nd_vst_2nd_sbp 109,79 (10,46) 114,48 (9,74) 107,42 (9,93) 114,42 (12,72)

Среднее артериальное давление, вычисленное исходя из данных 1-го измерения кровяного давления (мм рт.ст.) 2nd_vst_map_1st 80,07 (7,40) 84,32 (7,85) 79,35 (7,32) 84,45 (10,42) Среднее артериальное давление, вычисленное на визит на сроке беременности 20 недель исходя из данных 2-го измерения кровяного давления (мм рт.ст.) 2nd_vst_map_2nd 79,79 (7,14) 83,81 (7,82) 79,62 (7,46) 85,41 (10,49)

Случайно обнаруженная глюкоза в крови (ммоль/л) в визит на сроке беременности 20 недель 2nd_vst_random_
glucose 5,40 (0,94) 5,63 (1,11) 5,25(1,07) 5,38 (1,15) Вес новорожденного (г) 3561 (478) 3016 (782) 3368 (552) 2984 (855) Самое высокое диастолическое кровяное давление, измеренное во время беременности highest_dbp 74,06 (9,59) 103,02 (9,57) 79,23 (10,55) 107,42 (15,44)

Самое высокое систолическое кровяное давление, измеренное во время беременности highest_sbp 122,80 (12,93) 163,43 (18,13) 125,21 (13,48) 166,74 (20,79) Максимальный уровень протеинурии, полученный по индикаторной полоске (число пациенток) Индикаторная полоска = 1:94 Индикаторная полоска =2:7 Данные отсутствуют: 99 Индикаторная полоска =1:11 Индикаторная полоска = 2:12 Индикаторная полоска = 3:33 Индикаторная полоска = 4:28 Данные отсутствуют: 16 Индикаторная полоска = 1:213 Индикаторная полоска = 2:26 Индикаторная полоска = 3:5 Индикаторная полоска = 4:1 Данные отсутствуют: 5 Индикаторная полоска =1:2 Индикаторная полоска = 2:7 Индикаторная полоска = 3:16 Индикаторная полоска = 4:25 Данные отсутствуют:

Новорожденный имеет небольшую массу для данного гестационного возраста (число пациенток) 16 22 33 17 Преэклампсия (число пациенток) - 100
Раннее развитие преэклампсии: 10
преэклампсия до родов: 30
мультисистемные осложнения: 34 - 50
Раннее развитие преэклампсии: 4
преэклампсия до родов: 12
мультисистемные осложнения: 15 ^* Пациентка была определена как имеющая метаболический синдром, если у нее удовлетворяются по меньшей мере 2 из 4 нижеследующих условий: a) f11_bmi выше или равно 30, b) bb_trig>1,7, c) bb_hdl<1,29 и d) (f11_2nd_sbp>130) или (f11_2nd_dbp>85).

Таблица 2B
Характеристики матери, включающие данные о заболевании, полученные по анамнезу; клинические параметры, полученные во время визита на сроки беременности 15 недель и 20 недель; и некоторые характеристики матери и плода, собранные при определении исхода беременности. Результаты выражены как N, число пациенток или среднее (стандартное отклонение) Исследование (Новая Зеландия + Австралия + Европа) Параметр Код Контроль (450) Пациентки (150) Возраст матери 27,98 (5,87) 27,61 (6,00) Этническая принаждежность Азия = 8
Женщины кавказской расы
(белые) = 403
Индия = 14
Маори = 4
Острова Тихого океана = 2
Другие (включая
африканок) = 19 Азия = 7
Женщины кавказской расы (белые) = 129
Индия = 5
Маори = 1
Острова Тихого океана = 3 Другие (включая
африканок) = 5 Мать пациентки имела преэклампсию (да/нет) да = 30
нет = 420 да = 20
нет = 130 Любая сестра пациентки имела преэклампсию (да/нет) да = 10
нет = 440 да = 10
нет = 140

Отец пациентки имел ишемическую болезнь сердца (да/нет) father_any_ihd да = 44
нет = 406 да = 27
нет = 123 Мать или сестра пациентки имела преэклампсию (да/нет) fh_pet да = 37
нет = 413 да = 29
нет = 121 Мать или сестра пациентки имела преэклампсию и/или отец пациентки имел ишемическую болезнь сердца (да/нет) fh_petxcardio да = 76
нет = 374 да = 54
нет = 96 BMI на сроке беременности 15 недель 1st_vst_bmi 25,33 (5,18) 27,61 (6,00) Диастолическое кровяное давление в визит на сроке беременности 15 недель - 1-ое измерение (мм рт.ст.) 1st_vst_1st_dbp 64,55 (7,67) 68,36 (8,23) Систолическое кровяное давление в визит на сроке беременности 15 недель - 1-ое измерение (мм рт.ст.) 1st_vst_1st_sbp 106,73 (10,90) 112,83 (11,67)

Диастолическое кровяное давление в визит на сроке беременности 15 недель - 2-ое измерение (мм рт.ст.) 1st_vst_2nd_dbp 64,69 (7,62) 68,22 (8,23) Систолическое кровяное давление в визит на сроке беременности 15 недель - 2-ое измерение (мм рт.ст.) 1st_vst_2nd_sbp 106,21 (10,27) 112,41 (11,23) Среднее артериальное давление, вычисленное исходя из данных 1-го измерения кровяного давления (мм рт.ст.) 1st_vst_map_1st 78,61 (7,94) 83,18 (8,56) Среднее артериальное давление, вычисленное в визит на сроке беременности 15 недель исходя из данных 2-го измерения кровяного давления (мм рт.ст.) 1st_vst_map_2nd 78,53 (7,73) 82,95 (8,37)

Случайно обнаруженная глюкоза в крови (ммоль/л) в визит на сроке беременности 15 недель 1st_vst_random _glucose 5,21 (0,97) 5,32 (1,04) Диастолическое кровяное давление в визит на сроке беременности 20 недель - 1-ое измерение (мм рт.ст.) 2nd_vst_1st_dbp 65,20 (7,38) 69,16 (9,28) Систолическое кровяное давление в визит на сроке беременности 20 недель - 1-ое измерение (мм рт.ст.) 2nd_vst_1st_sbp 108,61 (10,46) 114,77 (10,70) Диастолическое кровяное давление в визит на сроке беременности 15 недель - 2-ое измерение (мм рт.ст.) 2nd_vst_2nd_dbp 65,30 (7,49) 69,29 (9,14)

Систолическое кровяное давление в визит на сроке беременности 20 недель - 2-ое измерение (мм рт.ст.) 2nd_vst_2nd_sbp 108,48 (10,23) 114,46 (10,78) Среднее артериальное давление, вычисленное исходя из данных 1-го измерения кровяного давления (мм рт.ст.) 2^nd_vst_map_1st 79,67 (7,36) 84,36 (8,75) Среднее артериальное давление, вычисленное в визит на сроке беременности 20 недель исходя из данных 2-го измерения кровяного давления (мм рт.ст.) 2^nd_vst_map_2nd 79,69 (7,31) 84,34 (8,80)

Случайно обнаруженная глюкоза в крови (ммоль/л) в визит на сроке беременности 20 недель 2nd_vst_random_
glucose 5,31 (1,02) 5,55 (1,13) Вес новорожденного (г) 3420 (563) 3005 (804) Пол новорожденного Женский: 217
мужской: 233 Женский: 74
мужской: 76 Самое высокое диастолическое кровяное давление, измеренное во время беременности highest_dbp 76,92 (10,44) 104,77 (11,86) Самое высокое систолическое кровяное давление, измеренное во время беременности highest_sbp 124,13 (13,28) 165,00 (19,08)

Максимальный уровень протеинурии, полученный по индикаторной полоске (число пациенток) Индикаторная полоска = 1:307
Индикаторная полоска = 2:33 Индикаторная полоска = 3:5 Индикаторная полоска = 4:1 Данные отсутствуют: 104 Индикаторная
полоска= 1:13
Индикаторная
полоска = 2:19
Индикаторная
полоска = 3:49
Индикаторная
полоска = 4:53
Данные отсутствуют: 16 Новорожденный имеет небольшую массу для данного гестационного возраста (число пациенток) 49 39

Преэклампсия (число пациенток) - 150
Раннее развитие преэклампсии: 14 преэклампсия до родов: 42
мультисистемные осложнения: 39

Пример 2: Количественная оценка белка-мишени с помощью анализа MASSterclass®

Ниже описан один репрезентативный и предпочтительный способ количественной оценки белка-мишени в образцах, который, в частности, используется в представленных примерах.

Экспериментальное оборудование MASSTERCLASS®

Анализы MASSterclass® проводят с помощью направленной тандемной масс-спектрометрии с разведением стабильного изотопа, где указанная масс-спектрометрия представляет собой систему количественной оценки пептида в конечной стадии (также называемую мониторингом множественных реакций (MRM) и мониторингом выбранной реакции (SRM). Для этого выбирают соответствующий пептид, который является специфичным (то есть, протеотипическим) к представляющему интерес белку, то есть количество оцениваемого пептида прямо пропорционально количеству белка в исходном образце. Для достижения специфичности и чувствительности, неоходимых для количественной оценки биомаркера в комплексных образцах, после фракционирования пептида проводят конечную стадию количественной оценки.

Подходящий анализ MASSTERCLASS® может включать следующие стадии:

- Взятие пробы плазмы/сыворотки.

- Снижение уровней человеческого альбумина и IgG (совокупное снижение на белковом уровне) путем аффинного захвата с использованием антитела против альбумина и анти-IgG антитела на центрифужных колонках ProteoPrep (Sigma Aldrich).

- Добавление известных количеств меченных изотопами пептидов. Эти пептиды имеют такую же аминокислотную последовательность, как и представляющие интерес протеотипические пептиды, обычно с одной меченной изотопом аминокислотой, встроенной для создания массового разнообразия. В течение всего процесса, меченый пептид имеет такие же химические и хроматографические свойства, как и эндогенный пептид, за исключением последней стадии количественной оценки, которую проводят исходя из молекулярной массы.

- Гидролиз трипсином. Белки в истощенной пробе сыворотки/плазмы гидролизуют трипсином с получением пептидов. Этот фермент расщепляет белки у C-концевого лизина и аргинина, за исключением того случая, когда у лизина или аргинина со стороны С-конца присутствует пролин. Перед гидролизом белки подвергают денатурации путем кипячения, что сообщает молекуле белка большую доступность для трипсина в процессе 16-часового инкубирования при 37°C.

- Пептидное фракционирование: Заряженные пептидные молекулы разделяют по их специфическим изоэлектрическим свойствам. Поскольку эндогенный пептид и меченный изотопами вариант не отличаются по своим рI, то они элюируются вместе. Затем отбирают только те фракции, которые содержат исследуемые пептиды или их пулы, после чего их подвергают дальнейшему фракционированию.

- Количественная оценка с помощью ЖХ-МС/МС, включающая дополнительное разделение на обращенно-фазовой (C18) нано-ЖХ (PepMap C18; Dionex) и МС/МС: тандемной масс-спектрометрии в режиме MRM (4000 QTRAP; ABI) или SRM (Vantage TSQ; Thermo Scientific). ЖХ-колонку подсоединяют к игле для электрораспыления, соединенной с головной частью источника масс-спектрометра. По мере элюирования продуктов с колонки, молекулы ионизуются и поступают в газовую фазу масс-спектрометра. Этот подвергаемый мониторингу пептид специально отбирают так, чтобы он проходил через первый квадруполь (Q1), то есть исходя из его отношения масса/заряд (m/z). Затем выбранный пептид подвергают фрагментации во втором квадруполе (Q2), который используется в качестве камеры для соударения. После этого полученные фрагменты поступают в третий квадруполь (Q3). В зависимости от параметров оборудования (определенных на стадии разработки анализа), для детекции выбирают только специфический фрагмент пептида или специфические фрагменты пептида (или так называемые транзиции).

- Комбинация m/z подвергаемого мониторингу пептида и m/z фрагмента этого подвергаемого мониторингу пептида называется транзицией. Этот способ может быть осуществлен для множественных транзиций во время одного эксперимента. Эндогенный пептид (аналит) и его соответствующий меченный изотопом синтетический пептид (внутренний стандарт) элюируются с одним и тем же временем удерживания, а поэтому их измеряют на одном и том же экспериментальном оборудовании ЖХ-МС/МС.

- Результат анализа MASSterclass® определяют по отношению площади под пиком, специфичным для аналита, к площади под пиком, специфичным для меченного изотопом синтетического аналога (внутреннего стандарта). Результаты анализа MASSterclass® прямо пропорциональны исходной концентрации белка в образце. Поэтому можно проводить сравнение результатов анализа MASSterclass®, полученных для различных образцов и групп образцов.

В настоящем исследовании типичный анализ MASSTERCLASS® проводили по следующему протоколу:

- из 25 мкл плазмы удаляли человеческой альбумин и IgG (на центрифужных колонках ProteoPrep; Sigma Aldrich) в соответствии с протоколом производителей, за исключением того, что в качестве буфера для связывания/уравновешивания использовали 20 мМ NH₄HCO₃;

- истощенный образец (225 мкл) денатурировали в течение 15 минут при 95°C и сразу охлаждали на льду;

- 2 пмоль каждого меченного изотопом пептида (специально синтезированного пептида «Heavy AQUA»; Thermo Scientific) добавляли в образец;

- 20 мкг трипсина добавляли в образец и оставляли на 16 часов при 37°C для гидролиза;

- половину полученного образца разделяли исходя из величин pI. Фракции, содержащие представляющие интерес пептиды, объединяли, сушили и ресуспендировали в 0,1%-ой муравьиной кислоте;

- 20 мкл конечного раствора разделяли на обращенно-фазовой нано-ЖХ-МС/МС-колонке в режиме SRM «он-лайн»;

- колонка: PepMap C18, внутренний диаметр 75 мкм˟длина 25 см, диаметр пор 100 Å, размер частиц 5 мкм;

- растворитель A: 0,1% муравьиная кислота;

- растворитель B: 80% ацетонитрил, 0,1% муравьиная кислота;

- градиент: 30 минут; 2%-55% растворитель B;

- МС/МС в режиме SRM: этот метод включает транзиции для аналита, а также для синтетического меченого пептида;

- используемые транзиции определяли экспериментально и отбирали в процессе разработки анализа на белок.

Таблица 3
Пептиды, используемые для других анализов MASSterclass®. В этих анализах для некоторых белков использовали более чем один пептид

^*Пептид MC позволяет, в частности, идентифицировать изоформы IL6ST 1 и 3, а изоформа 2 (NP_786943.1, NM_175767.2) не может быть детектирована с использованием этого пептида.

В примере 11 рассматриваются два различных пептида для IGFALS (SEQ ID NO: 18, указанная выше, и VAGLLEDTFPGLLGLR (SEQ ID NO: 36)); для PRDX1 (SEQ ID NO: 29, указанная выше, и ADEGISFR (SEQ ID NO: 37)); и для ADAM12 (SEQ ID NO: 2, указанная выше, и DLETSLEK (SEQ ID NO: 38)).

Уровень плацентарного фактора роста (PIGF) определяли с помощью анализа Delfia (PerkinElmer, Turku, Finland), который представляет собой твердофазный, двухфакторный флуороиммунометрический анализ, разработанный на основе прямого «сэндвич»-анализа, в котором использовались моноклональные антитела и поликлональные антитела, направленные против несвязанной молекулы PIGF. Аналогичнным образом, диагностически релевантные уровни PIGF могут быть получены с помощью анализов, которые направлены на PIGF, связанный с его рецептором s-Flt1 (например, анализов Roche Diagnostics, Switzerland; и R&D systems, Minnesota, USA); анализов, которые направлены на свободный PIGF в кровотоке (PerkinElmer, Finland and Alere, Ireland), и анализов, которые специфически направлены на конкретные изоформы PIGF (PerkinElmer, Finland and Alere, Ireland).

Альтернативно, уровень IGFALS, в частности у Европейской группы, определяли с помощью ELISA, Mediagnost, Germany. Было подтверждено, что величины, измеренные с помощью ELISA, и результаты анализа MASSterclass могут быть взаимозаменяемыми, что обеспечивает аналогичную или даже лучшую эффективность данного алгоритма.

Уровень TFF3 был определен с помощью ELISA-анализа, BioVendor-Laboratorni medicina a.s., Czech Republic.

Все уровни маркеров измеряли у субъектов на сроке беременности 20 недель.

Пример 3: Статистический анализ

Для определения многомерных моделей классификаторов (панелей тестов), которые позволяют предсказать исход беременности (преэклампсия/отсутствие преэклампсии), была использована логистическая регрессия (Royston et al. 2009, Prognosis and prognostic research: Developing a prognostic model, BMJ 2009: 338:b604).

Прогностические факторы (биомаркеры и параметры) были нормализованы. Бинарные переменные были закодированы 0/1, а концентрации аналитов и относительные концентрации (измерения в анализе Masterclass) были подвергнуты логарифмическому преобразованию. Для отбора на нужные признаки все параметры были нормализованы (Z-нормализация).

Отбор на нужные признаки проводили методом «сжатия» и выборки Лассо (Tibshirani 1996, Regression shrinkage and selection via the Lasso, J. Royal. Statist. Soc B. 58(1): 267-288). Характеристики этих моделей (панелей тестов) оценивали по кажущейся площади под кривой рабочей характеристики приемника (AUC). Ошибку предсказания для классификаторов оценивали посредством перекрестной проверки. Классификаторы были ранжированы по их характеристикам и ошибкам предсказания.

Там, где это указано, и если это относится к таким результатам, как: a) все величины AUC указывают на преэклампсию, b) все пациентки удовлетворяют критериям «включения» в группу исследования преэклампсии, и c) все пациентки удовлетворяют критериям «исключения» из группы исследования преэклампсии, то были разработаны алгоритмы для обучающего множества, то есть, для Австралийской группы, и эти алгоритмы оценивали на их прогностическую результативность для тестового множества, то есть, для независимой Европейской группы, без изменения «весовых» факторов в данных алгоритмах.

Для каждого алгоритма, разработанного для обучающего множества, дающего C-статистическую AUС>0,7, соответствующая результативность была также установлена для тестового множества. Число ковариатов в алгоритме ограничено максимум 6, во избежание «сверхсоответствия»; причем все алгоритмы с величиной p для критерия Вальда применительно к любому ковариату выше 0,10 не учитывались.

Там, где это указано, панели тестов также оценивали на их результативность как «критерии включения». С этой целью панели оценивали на их способность адекватно предсказывать преэклампсию без идентификации слишком большого количества ложноположительных результатов. Если это касается заболевания с низкой распространенностью, такого как ПЭ, то оценка положительного прогноза (PPV), превышающая или равная 0,20 (то есть, 20%), является клинически ценной (PPV = Число истинно положительных результатов/(Число истинно положительных результатов + число ложноположительных результатов). Несмотря на то, что в качестве порога для PPV может быть установлено другое значение, однако, было обнаружено, что в данных примерах иллюстративное граничное значение 0,20 дает адекватный результат.

Для количественной оценки вышеуказанного критерия PPV, PPV-величины вычисляли для группы, включающей 1000 беременных, при этом распространенность заболевания принимали во внимание как релевантный фактор для обследуемой группы. Для всех пациенток с преэклампсией, распространенность заболевания составляла 5,3% как ранее указывалось в литературе (BMJ 2011, vol. 342, d1875, doi: 10.1 136/bmj.d1875) и может быть использована для таких вычислений. Данные PPV могут быть преобразованы в величины чувствительности и специфичности, и по ним может быть построена кривая рабочей характеристики приемника (кривая ROC), то есть график зависимости от пороговой величины PPV. Для такого преобразования истинно положительные (TP), ложноположительные (FP), ложноотрицательные (FN) и истинно отрицательные (TN) величины вычисляли следующим образом:

TP представляет собой множество возрастающих величин с приращением 1 от 0 до числа (#) заболевших (то есть, 1000× еличину распространенности, здесь 53);

FP = (TP-(TP^*PPV))/PPV)

FN = # заболевших (то есть, 1000˟величину распространенности, здесь 53) - TP

TN = # незаболевших (то есть, 1000-(1000˟величину распространенности) здесь 947) - FP

Чувствительность и 1-специфичность обычно вычисляют исходя из вышеуказанных величин TP, FP, FN и TN.

Описанные выше вычисления могут быть легко применены к подгруппам пациенток и/или к результатам, полученным с другой величиной распространенности. Так, например, распространенность преэклампсии у субъектов, не страдающих ожирением, была зарегистрирована как 4,3% (BMJ 2011, vol. 342, d1875, см. выше).

Алгоритмы были классифицированы как особенно эффективные для панелей тестов на «включение», если в обучающем множестве и в тестовом множестве были достигнуты чувствительности (= коэффициенту детектирования) ≥0,50 (коэффициент выявления случаев заболевания ≥50%).

Критерии «включения» не применяли для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов из-за ограниченного числа пациенток.

Там, где это указано, панели тестов также оценивали на их результативность как «критериев исключения».

С этой целью панели оценивали на их способность адекватно исключать преэклампсию без трудоемкой идентификации слишком большого числа случаев (ложноотрицательных результатов). Если это касается заболевания с низкой распространенностью, то величина отрицательного прогноза (NPV), превышающая или равная 0,99 или 99%, является клинически ценной (NPV = Число истинно отрицательных результатов/(Число истинно отрицательных результатов + число ложноотрицательных результатов). Несмотря на то, что в качестве порога для PPV может быть установлено другое значение, однако, было обнаружено, что в данных примерах иллюстративное граничное значение 0,99 дает адекватный результат.

Для количественной оценки вышеуказанного критерия NPV, NPV-величины вычисляли для группы, включающей 1000 беременных, при этом распространенность заболевания принимали во внимание как релевантный фактор для обследуемой группы. Для всех пациенток с преэклампсией, распространенность заболевания составляла 5,3%, как ранее указывалось в литературе (BMJ 2011, vol. 342, d1875, doi: 10.1 136/bmj.d1875), и может быть использована для таких вычислений. Данные NPV могут быть преобразованы в величины чувствительности и специфичности, и по ним может быть построена кривая рабочей характеристики приемника (кривая ROC), то есть график зависимости от пороговой величины NPV. Для такого преобразования истинно положительные (TP), ложноположительные (FP), ложноотрицательные (FN) и истинно отрицательные (TN) величины вычисляли следующим образом:

ТР = # заболевших (то есть, 1000× еличину распространенности, здесь 53) - FN

FP = # незаболевших (то есть, 1000-(1000× еличину распространенности) здесь 947) - TN

FN = (TN-(TN^*NPV))/NPV

TN представляет собой множество убывающих величин от # незаболевших от 0 с шагом 1 (то есть, число не заболевших равно (1000-(1000× величину распространенности) здесь 947).

Чувствительность и 1-специфичность обычно вычисляют исходя из вышеуказанных величин TP, FP, FN и TN.

Описанные выше вычисления могут быть легко применены к подгруппам пациенток и/или к результатам, полученным с другой величиной распространенности. Так, например, распространенность преэклампсии у субъектов, не страдающих ожирением, была зарегистрирована как 4,3% (BMJ 2011, vol. 342, d1875, см. выше).

Алгоритмы были классифицированы как особенно эффективные для панелей тестов на «исключение», если в обучающем множестве и тестовом множестве были достигнуты специфичности ≥0,40 (коэффициент детектирования в случае контроля ≥40%).

Критерии «исключения» не применяли для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов из-за ограниченного числа пациенток.

Алгоритмы были классифицированы как особенно эффективные для панелей тестов на «включение» и на «исключение», если в обучающем множестве и тестовом множестве были достигнуты чувствительности (= коэффициенту детектирования) ≥0,50 (коэффициент выявления случаев заболевания ≥50%), и если в обучающем множестве и в тестовом множестве были достигнуты специфичности ≥0,40 (коэффициент детектирования в случае контроля ≥40%).

Пример 4: Репрезентативные панели тестов для предсказания ПЭ

В настоящем примере описаны данные и анализы, проводимые с использованием групп «пациентки-контроль», систематизированных в Таблице 2, с применением методов статистических анализов, обсуждаемых в примере 3. Панели или комбинации маркеров и/или клинических параметров были получены для разработки моделей оценки вероятности снижения риска развития преэклампсии.

Хотя приведенные здесь результаты, полученные с использованием панелей тестов, представляют собой результаты предсказания преэклампсии на сроке беременности 20 недель, однако, такие панели тестов могут быть использованы и во втором триместре, а именно, на сроке беременности 13-28 недель, например, на сроке беременности 20±2, 20±1, 15±2 или 15±1 неделя, и даже могут быть с успехом использованы в первом триместре беременности.

В таблицах 4A и 4B систематизированы релевантные статистические данные, относящиеся к эффективности панелей, используемых для предсказания ПЭ, которые приводятся для иллюстрации различных вариантов осуществления изобретения. В таблицах используются следующие сокращения: AUC: площадь под ROC-кривой; ICI: нижний доверительный предел; uCI: верхний доверительный предел. В этих таблицах имеются следующие заголовки столбцов: No: порядковый номер, присвоенный панели (произвольный номер, но обозначающий идентичный панели в таблицах 4A-4B); состав панелей: компоненты, составляющие эту панель (то есть, панель состоит из указанных компонентов); A: AUC для предсказания всех ПЭ (то есть, независимо от предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель - обучающее множество (Австралийская группа); B: AUC для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель - тестовое множество (Европейская группа); C: чувствительность при 20% PPV для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель - обучающее множество (Австралийская группа); D: чувствительность при 20% PPV для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель - тестовое множество (Европейская группа); E: специфичность при 99% NPV для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель - обучающее множество (Австралийская группа); F: специфичность при 99% NPV для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель - тестовое множество (Европейская группа); G: AUC для предсказания всех ПЭ - тестовое множество (Европейская группа); H: ICI AUC для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель - тестовое множество (Европейская группа); I: uCI AUC для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель - тестовое множество (Европейская группа); J: AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель - тестовое множество (Европейская группа); K: ICI AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель - тестовое множество (Европейская группа); L: uCI AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель - тестовое множество (Европейская группа); M: AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель - тестовое множество (Европейская группа); N: ICI AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель - тестовое множество (Европейская группа); O: uCI AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель - тестовое множество (Европейская группа); P: AUC - для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель - обучающее множество (Австралийская группа); Q: ICI AUC для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель - обучающее множество (Австралийская группа); R: uCI AUC для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель - обучающее множество (Австралийская группа); S: AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель - обучающее множество (Австралийская группа); Т: ICI AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель - обучающее множество (Австралийская группа); U: uCI AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель - обучающее множество (Австралийская группа); V: AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель - обучающее множество (Австралийская группа); W: ICI AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель - обучающее множество (Австралийская группа); Z: uCI AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель - обучающее множество (Австралийская группа); AA: AUC для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель - объединенное множество (объединенная Австралийская и Европейская группа); AB: ICI AUC для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель - объединенное множество (объединенная Австралийская и Европейская группа); AC: uCI AUC для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель - объединенное множество (объединенная Австралийская и Европейская группа); AD: AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель - объединенное множество (объединенная Австралийская и Европейская группа); AE: ICI AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель - объединенное множество (объединенная Австралийская и Европейская группа); AF: uCI для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель - объединенное множество (объединенная Австралийская и Европейская группа); AG: AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель - объединенное множество (объединенная Австралийская и Европейская группа); AH: ICI AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель - объединенное множество (объединенная Австралийская и Европейская группа); AI: uCI AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель - объединенное множество (объединенная Австралийская и Европейская группа).

В таблицах 4A и 4B некоторые панели иногда повторяются, то есть в таблицах 4A и 4B представлен список панелей тестов, состав которых повторяется более чем один раз. Причина такой повторяемости заключается в том, что данный биомаркер был измерен двумя или более различными способами. Так, например, как показано в таблице 3, каждый из ADAM12, ECM1 и LCAT может быть измерен с помощью анализов MASSTERCLASS® с использованием двух различных пептидов. Другая причина такой повторяемости заключается в том, что клинический параметр, такой как кровяное давление (BP) или даже более конкретные параметры, например, BP на 15-ю неделю (BP15) и BP на 20-ю неделю (BP20), охватывает множество различных измерений кровяного давления, таких как измерение систолического, диастолического или среднего артериального кровяного давления, а также 1-ое или 2-ое измерение (см. таблицу 2).

Кроме того, в таблице 4C представлено распределение компонентов (%) на панелях, описанных в таблицах 4A и 4B. В таблице 4C, в столбце AJ указано общее число панелей; в столбце AK указано число компонентов в панелях (6-1), а в столбцах AL и AM указаны, соответственно, число и состав (%) панелей, которые имеют определенное число компонентов, указанных в соответствующем ряду в столбце AK; в столбце AN указаны биомаркеры, а в столбцах AO и AP указаны, соответственно, число и состав (%) панелей, которые имеют определенное число компонентов, указанных в соответствующем ряду в столбце AN; в столбце AQ указаны клинические параметры, а в столбцах AR и AS указаны, соответственно, число и состав (%) панелей, которые включают клинические параметры, указанные в соответствующем ряду в столбце AQ.

Примеры 5-13: Анализ данных, представленных в таблицах 4A, 4B

Хотя в таблицах 4A и 4B представлены исходные данные, относящиеся к релевантным статистическим характеристикам репрезентативных неограничивающих панелей, используемых для предсказания ПЭ, однако, в нижеследующих примерах дополнительно описан способ обработки данных в целях получения дополнительной информации о некоторых подгруппах панелей, которые представлены в таблицах 4A и 4B, и которые могут быть особенно эффективными или в той или иной степени представлять определенную ценность или определенный интерес. В этих таблицах также систематизированы данные частоты встречаемости соответствующих биомаркеров и/или клинических параметров в таких панелях. Можно предположить, что чем выше частота, тем выше относительная ценность данного биомаркера и/или клинического параметра для данной подгруппы рассматриваемых панелей и панелей в целом. В этой связи следует отметить, что, как указывалось выше, в таблицах 4A и 4B встречаются некоторые повторения, касающиеся панелей тестов. Нижеследующий анализ проводили исходя из всего набора данных, представленных в таблицах 4A и 4B, то есть без исключения указанных повторений. Поэтому панели тестов, содержащие повторяющиеся биомаркеры и/или клинические параметры, в частности, ADAM12, ECM1, LCAT и/или BP могут до некоторой, сравнительно небольшой степени, повторяться и в таблицах 4A и 4B. Однако это не умаляет ценности анализа частоты встречаемости анализируемых биомаркеров и клинических параметров в данных панелях и соответствующей ценности биомаркеров и клинических параметров, представленных в таблицах 5A-N, 6A-N, 7A-N, 8A-L, 9A-N и 10A-F.

В нижеследующих таблицах, а именно в таблицах 5A-N, 6A-N, 7A-N, 8A-L, 9A-N и 10A-F, в столбце AJ указано общее число панелей, которые удовлетворяют указанному критерию или критериям; в столбце AK указано число компонентов в панелях (6-1), а в столбцах AL и AM указаны, соответственно, число и состав (%) панелей, которые имеют определенное число компонентов, указанных в соответствующем ряду в столбце AK; в столбце AN указаны биомаркеры, а в столбцах AO и AP указаны, соответственно, число и состав (%) панелей, которые имеют определенное число компонентов, указанных в соответствующем ряду в столбце AN; в столбце AQ указаны клинические параметры, а в столбцах AR и AS указаны, соответственно, число и состав (%) панелей, содержащих клинические параметры, указанные в соответствующем ряду в столбце AQ.

Пример 5

В таблице 5A систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B, в которых чувствительность при 20% PPV для предсказания всех ПЭ (то есть, ПЭ как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель в обучающем множестве (Австралийской группе) равна или превышает 0,495, а чувствительность при 20% PPV для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в тестовом множестве (Европейской группе) равна или превышает 0,495. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели тестов на «включение», в частности, панели для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов.

В таблице 5В систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B, в которых специфичность при 99% NPV для предсказания всех ПЭ (то есть, ПЭ как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель в обучающем множестве (Австралийской группе) равна или превышает 0,395, а специфичность при 99% NPV для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в тестовом множестве (Европейской группе) равна или превышает 0,395. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели тестов на «исключение», в частности, панели для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов.

В таблице 5С систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B, в которых чувствительность при 20% PPV для предсказания всех ПЭ (то есть, ПЭ как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель в обучающем множестве (Австралийской группе) равна или превышает 0,495, и чувствительность при 20% PPV для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в тестовом множестве (Европейской группе) равна или превышает 0,495; а специфичность при 99% NPV для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в обучающем множестве (Австралийской группе) равна или превышает 0,395, и специфичность при 99% NPV для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в тестовом множестве (Европейской группе) равна или превышает 0,395. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели тестов на «включение» и «исключение», в частности, панели для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов.

В таблице 5D систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B, в которых AUC для предсказания всех ПЭ (то есть, ПЭ как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель в обучающем множестве (Австралийской группе) равна или превышает 0,745, а AUC для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в тестовом множестве (Европейской группе) равна или превышает 0,745. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов.

В таблице 5Е систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B, в которых AUC для предсказания всех ПЭ (то есть, ПЭ как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель в обучающем множестве (Австралийской группе) равна или превышает 0,775, и AUC для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в тестовом множестве (Европейской группе) равна или превышает 0,775. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов.

В таблице 5F систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B, в которых AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель в Европейской группе или в Австралийской группе или в объединенной Европейской и Австралийской группе равна или превышает 0,745. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов.

В таблице 5G систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B, в которых AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель в Европейской группе равна или превышает 0,895. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов, в частности, у пациенток, предки которых проживали в Европе.

В таблице 5Н систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B, в которых AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель в Австралийской группе равна или превышает 0,895. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов, в частности, у пациенток, предки которых проживали в Австралии.

В таблице 5I систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B, в которых AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель в объединенной Европейской и Австралийской группе равна или превышает 0,895. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов.

В таблице 5J систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B, в которых AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель в Европейской группе равна или превышает 0,745. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов, в частности, у пациенток, предки которых проживали в Европе.

В таблице 5K систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B, в которых AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель в Австралийской группе равна или превышает 0,745. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов, в частности, у пациенток, предки которых проживали в Австралии.

В таблице 5L систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B, в которых AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель в объединенной Европейской и Австралийской группе равна или превышает 0,745. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов.

В таблице 5М систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B, где указанные панели являются особенно предпочтительными, поскольку они удовлетворяют критериям на «включение» и/или «исключение» и содержат стандартные клинические параметры, такие как, например, кровяное давление. В таблице 5Ma представлен список этих конкретных панелей.

В таблице 5N систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B, где указанные панели являются особенно предпочтительными, поскольку они удовлетворяют критериям на «включение» и/или «исключение» и содержат стандартные клинические параметры, такие как, например, кровяное давление. В таблице 5Na представлен список этих конкретных панелей.

Пример 6

Этот пример относится к панелям, представленным в таблицах 4A и 4B, где все указанные панели включают IGFALS и измерение кровяного давления (поэтому IGFALS и измерение кровяного давления, которые всегда присутствуют в этих панелях, в таблицах не указаны).

В таблице 6A систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие IGFALS и измерение кровяного давления, где чувствительность при 20% PPV для предсказания всех ПЭ (то есть, ПЭ как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель в обучающем множестве (Австралийской группе) равна или превышает 0,495, и чувствительность при 20% PPV для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в тестовом множестве (Европейской группе) равна или превышает 0,495. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели тестов на «включение», в частности, панели для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов.

В таблице 6В систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие IGFALS и измерение кровяного давления, где специфичность при 99% NPV для предсказания всех ПЭ (то есть, ПЭ как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель в обучающем множестве (Австралийской группе) равна или превышает 0,395, и специфичность при 99% NPV для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в тестовом множестве (Европейской группе) равна или превышает 0,395. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели тестов на «исключение», в частности, панели для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов.

В таблице 6С систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие IGFALS и измерение кровяного давления, где чувствительность при 20% PPV для предсказания всех ПЭ (то есть, ПЭ как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель в обучающем множестве (Австралийской группе) равна или превышает 0,495, и чувствительность при 20% PPV для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в тестовом множестве (Европейской группе) равна или превышает 0,495; а специфичность при 99% NPV для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в обучающем множестве (Австралийской группе) равна или превышает 0,395, и специфичность при 99% NPV для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в тестовом множестве (Европейской группе) равна или превышает 0,395. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели тестов на «включение» и «исключение», в частности, панели для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов.

В таблице 6D систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие IGFALS и измерение кровяного давления, где AUC для предсказания всех ПЭ (то есть, ПЭ как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель в обучающем множестве (Австралийской группе) равна или превышает 0,745, и AUC для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в тестовом множестве (Европейской группе) равна или превышает 0,745. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов.

В таблице 6Е систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие IGFALS и измерение кровяного давления, где AUC для предсказания всех ПЭ (то есть, ПЭ как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель в обучающем множестве (Австралийской группе) равна или превышает 0,775, и AUC для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в тестовом множестве (Европейской группе) равна или превышает 0,775. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов.

В таблице 6F систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие IGFALS и измерение кровяного давления, где AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель в Европейской группе или в Австралийской группе или в объединенной Европейской и Австралийской группе равна или превышает 0,745. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов.

В таблице 6G систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие IGFALS и измерение кровяного давления, где AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель в Европейской группе равна или превышает 0,895. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов, в частности, у пациенток, предки которых проживали в Европе.

В таблице 6Н систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие IGFALS и измерение кровяного давления, где AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель в Австралийской группе равна или превышает 0,895. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов, в частности, у пациенток, предки которых проживали в Австралии.

В таблице 6I систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие IGFALS и измерение кровяного давления, где AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель в объединенной Европейской и Австралийской группе равна или превышает 0,895. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов.

В таблице 6J систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие IGFALS и измерение кровяного давления, где AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель в Европейской группе равна или превышает 0,745. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов, в частности, у пациенток, предки которых проживали в Европе.

В таблице 6K систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие IGFALS и измерение кровяного давления, где AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель в Австралийской группе равна или превышает 0,745. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов, в частности, у пациенток, предки которых проживали в Австралии.

В таблице 6L систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие IGFALS и измерение кровяного давления, где AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель в объединенной Европейской и Австралийской группе равна или превышает 0,745. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов.

В таблице 6М систематизированы панели, представленные в таблице 5Ма и включающие IGFALS и измерение кровяного давления.

В таблице 6N систематизированы панели, представленные в таблице 5Nа и включающие IGFALS и измерение кровяного давления.

Пример 7

Этот пример относится к панелям, представленным в таблицах 4A и 4B, где все указанные панели включают PIGF (поэтому PIGF, который всегда присутствует в этих панелях, в таблицах не указан).

В таблице 7A систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие PIGF, где чувствительность при 20% PPV для предсказания всех ПЭ (то есть, ПЭ как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель в обучающем множестве (Австралийской группе) равна или превышает 0,495, и чувствительность при 20% PPV для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в тестовом множестве (Европейской группе) равна или превышает 0,495. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели тестов на «включение», в частности, панели для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов.

В таблице 7В систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие PIGF, где специфичность при 99% NPV для предсказания всех ПЭ (то есть, ПЭ как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель в обучающем множестве (Австралийской группе) равна или превышает 0,395, и специфичность при 99% NPV для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в тестовом множестве (Европейской группе) равна или превышает 0,395. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели тестов на «исключение», в частности, панели для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов.

В таблице 7С систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие PIGF, где чувствительность при 20% PPV для предсказания всех ПЭ (то есть, ПЭ как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель в обучающем множестве (Австралийской группе) равна или превышает 0,495, и чувствительность при 20% PPV для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в тестовом множестве (Европейской группе) равна или превышает 0,495; а специфичность при 99% NPV для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в обучающем множестве (Австралийской группе) равна или превышает 0,395, и специфичность при 99% NPV для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в тестовом множестве (Европейской группе) равна или превышает 0,395. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели тестов на «включение» и «исключение», в частности, панели для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов.

В таблице 7D систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие PIGF, где AUC для предсказания всех ПЭ (то есть, ПЭ как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель в обучающем множестве (Австралийской группе) равна или превышает 0,745, и AUC для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в тестовом множестве (Европейской группе) равна или превышает 0,745. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов.

В таблице 7Е систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие PIGF, где AUC для предсказания всех ПЭ (то есть, ПЭ как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель в обучающем множестве (Австралийской группе) равна или превышает 0,775, и AUC для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в тестовом множестве (Европейской группе) равна или превышает 0,775. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов.

В таблице 7F систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие PIGF, где AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель в Европейской группе или в Австралийской группе или в объединенной Европейской и Австралийской группе равна или превышает 0,745. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов.

В таблице 7G систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие PIGF, где AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель в Европейской группе равна или превышает 0,895. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов, в частности, у пациенток, предки которых проживали в Европе.

В таблице 7Н систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие PIGF, где AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель в Австралийской группе равна или превышает 0,895. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов, в частности, у пациенток, предки которых проживали в Австралии.

В таблице 7I систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие PIGF, где AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель в объединенной Европейской и Австралийской группе равна или превышает 0,895. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов.

В таблице 7J систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие PIGF, где AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель в Европейской группе равна или превышает 0,745. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов, в частности, у пациенток, предки которых проживали в Европе.

В таблице 7K систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие PIGF, где AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель в Австралийской группе равна или превышает 0,745. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов, в частности, у пациенток, предки которых проживали в Австралии.

В таблице 7L систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие PIGF, где AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель в объединенной Европейской и Австралийской группе равна или превышает 0,745. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов.

В таблице 7М систематизированы панели, представленные в таблице 5Ма и включающие PIGF.

В таблице 7N систематизированы панели, представленные в таблице 5Nа и включающие PIGF.

Пример 8

Этот пример относится к панелям, представленным в таблицах 4A и 4B, где все указанные панели включают ENG (поэтому ENG, который всегда присутствует в этих панелях, в таблицах не указан).

В таблице 8A систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие ENG, где чувствительность при 20% PPV для предсказания всех ПЭ (то есть, ПЭ как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель в обучающем множестве (Австралийской группе) равна или превышает 0,495, и чувствительность при 20% PPV для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в тестовом множестве (Европейской группе) равна или превышает 0,495. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели тестов на «включение», в частности, панели для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов.

В таблице 8В систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие ENG, где AUC для предсказания всех ПЭ (то есть, ПЭ как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель в обучающем множестве (Австралийской группе) равна или превышает 0,745, и AUC для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в тестовом множестве (Европейской группе) равна или превышает 0,745. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов.

В таблице 8С систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие ENG, где AUC для предсказания всех ПЭ (то есть, ПЭ как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель в обучающем множестве (Австралийской группе) равна или превышает 0,775, и AUC для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в тестовом множестве (Европейской группе) равна или превышает 0,775. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов.

В таблице 8D систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие ENG, где AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель в Европейской группе или в Австралийской группе или в объединенной Европейской и Австралийской группе равна или превышает 0,745. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов.

В таблице 8E систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие ENG, где AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель в Европейской группе равна или превышает 0,895. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов, в частности, у пациенток, предки которых проживали в Европе.

В таблице 8F систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие ENG, где AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель в Австралийской группе равна или превышает 0,895. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов, в частности, у пациенток, предки которых проживали в Австралии.

В таблице 8G систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие ENG, где AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель в объединенной Европейской и Австралийской группе равна или превышает 0,895. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов.

В таблице 8H систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие ENG, где AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель в Европейской группе равна или превышает 0,745. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов, в частности, у пациенток, предки которых проживали в Европе.

В таблице 8I систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие ENG, где AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель в Австралийской группе равна или превышает 0,745. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов, в частности, у пациенток, предки которых проживали в Австралии.

В таблице 8J систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие ENG, где AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель в объединенной Европейской и Австралийской группе равна или превышает 0,745. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов.

В таблице 8K систематизированы панели, представленные в таблице 5Ма и включающие ENG.

В таблице 8L систематизированы панели, представленные в таблице 5Nа и включающие ENG.

Пример 9

Этот пример относится к панелям, представленным в таблицах 4A и 4B, где все указанные панели включают ADAM12 (поэтому ADAM12, который всегда присутствует в этих панелях, в таблицах не указан).

В таблице 9A систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие ADAM12, где чувствительность при 20% PPV для предсказания всех ПЭ (то есть, ПЭ как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель в обучающем множестве (Австралийской группе) равна или превышает 0,495, и чувствительность при 20% PPV для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в тестовом множестве (Европейской группе) равна или превышает 0,495. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели тестов на «включение», в частности, панели для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов.

В таблице 9В систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие ADAM12, где специфичность при 99% NPV для предсказания всех ПЭ (то есть, ПЭ как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель в обучающем множестве (Австралийской группе) равна или превышает 0,395, и специфичность при 99% NPV для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в тестовом множестве (Европейской группе) равна или превышает 0,395. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели тестов на «исключение», в частности, панели для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов.

В таблице 9С систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие ADAM12, где чувствительность при 20% PPV для предсказания всех ПЭ (то есть, ПЭ как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель в обучающем множестве (Австралийской группе) равна или превышает 0,495, и чувствительность при 20% PPV для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в тестовом множестве (Европейской группе) равна или превышает 0,495; а специфичность при 99% NPV для предсказания всех ПЭ (то есть, ПЭ как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель в обучающем множестве (Австралийской группе) равна или превышает 0,395, и специфичность при 99% NPV для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в тестовом множестве (Европейской группе) равна или превышает 0,395. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели тестов на «включение» и «исключение», в частности, панели для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов.

В таблице 9D систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие ADAM12, где AUC для предсказания всех ПЭ (то есть, ПЭ как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель в обучающем множестве (Австралийской группе) равна или превышает 0,745, и AUC для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в тестовом множестве (Европейской группе) равна или превышает 0,745. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов.

В таблице 9Е систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие ADAM12, где AUC для предсказания всех ПЭ (то есть, ПЭ как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель в обучающем множестве (Австралийской группе) равна или превышает 0,775, и AUC для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в тестовом множестве (Европейской группе) равна или превышает 0,775. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов.

В таблице 9F систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие ADAM12, где AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель в Европейской группе или в Австралийской группе или в объединенной Европейской и Австралийской группе равна или превышает 0,745. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов.

В таблице 9G систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие ADAM12, где AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель в Европейской группе равна или превышает 0,895. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов, в частности, у пациенток, предки которых проживали в Европе.

В таблице 9Н систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие ADAM12, где AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель в Австралийской группе равна или превышает 0,895. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов, в частности, у пациенток, предки которых проживали в Австралии.

В таблице 9I систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие ADAM12, где AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель в объединенной Европейской и Австралийской группе равна или превышает 0,895. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов.

В таблице 9J систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие ADAM12, где AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель в Европейской группе равна или превышает 0,745. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов, в частности, у пациенток, предки которых проживали в Европе.

В таблице 9K систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие ADAM12, где AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель в Австралийской группе равна или превышает 0,745. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов, в частности, у пациенток, предки которых проживали в Австралии.

В таблице 9L систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и включающие ADAM12, где AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель в объединенной Европейской и Австралийской группе равна или превышает 0,745. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов.

В таблице 9М систематизированы панели, представленные в таблице 5Ма и включающие ADAM12.

В таблице 9N систематизированы панели, представленные в таблице 5Nа и включающие ADAM12.

Пример 10

Этот пример относится к панелям, представленным в таблицах 4A и 4B, где все указанные панели не включают PIGF, ENG и ADAM12 (поэтому PIGF, ENG и ADAM12, которые всегда отсутствуют в этих панелях, в таблицах не указаны).

В таблице 10A систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и не включающие PIGF, ENG и ADAM12, где специфичность при 99% NPV для предсказания всех ПЭ (то есть, ПЭ как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель в обучающем множестве (Австралийской группе) равна или превышает 0,395, и специфичность при 99% NPV для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в тестовом множестве (Европейской группе) равна или превышает 0,395. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели тестов на «исключение», в частности, панели для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов.

В таблице 10В систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и не включающие PIGF, ENG и ADAM12, где AUC для предсказания всех ПЭ (то есть, ПЭ как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель в обучающем множестве (Австралийской группе) равна или превышает 0,745, и AUC для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель в тестовом множестве (Европейской группе) равна или превышает 0,745. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов.

В таблице 10С систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и не включающие PIGF, ENG и ADAM12, где AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель в Европейской группе или в Австралийской группе или в объединенной Европейской и Австралийской группе равна или превышает 0,745. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов.

В таблице 10D систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и не включающие PIGF, ENG и ADAM12, где AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель в Европейской группе равна или превышает 0,745. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов, в частности, у пациенток, предки которых проживали в Европе.

В таблице 10E систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и не включающие PIGF, ENG и ADAM12, где AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель в Австралийской группе равна или превышает 0,745. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов, в частности, у пациенток, предки которых проживали в Австралии.

В таблице 10F систематизированы панели, представленные в таблицах 4A и 4B и не включающие PIGF, ENG и ADAM12, где AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель в объединенной Европейской и Австралийской группе равна или превышает 0,745. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов.

Пример 11: Дополнительные панели тестов для предсказания ПЭ

В настоящем примере описаны данные и анализы, проводимые с использованием Австралийских групп «пациентки-контроль». С применением методов логистической регрессии для вышеупомянутого «обучающего» множества были пролучены панели или комбинации маркеров для разработки моделей оценки вероятности снижения риска развития преэклампсии.

Убедительные результаты были получены для панели тестов, включающей измерение уровня PIGF и измерение уровня IGFALS, как показано в таблице 11. В таблице 11 продемонстрировано, что панель тестов, включающая измерение уровня PIGF и измерение уровня IGFALS, позволяет предсказать ПЭ с большей вероятностью, чем панель, включающая измерение только PIGF или только IGFALS.

Еще лучшие показатели были получены с использованием панелей, включающих измерение уровня PIGF, уровня IGFALS и уровня другого биомаркера, указанного в таблице 11.

Таблица 11
Краткое описание свойств различных панелей тестов для предсказания ПЭ: AUC = площадь под кривой; ICI = нижний доверительный предел; uCI = верхний доверительный предел; imp.1, imp.2 и imp.3 означают увеличение AUC в случае использования комбинации, по сравнению с AUC в случае использования каждого отдельно взятого соответствующего биомаркера; n.a. = не использовали

Пример 12: Дополнительные репрезентативные панели тестов для предсказания ПЭ

В настоящем примере описаны данные и анализы, проводимые с использованием Европейской группы «пациентки-контроль», и систематизированные в Таблице 2, с применением методов статистических анализов, обсуждаемых в примере 3. Панели или комбинации маркеров и/или клинических параметров были получены для разработки моделей оценки вероятности снижения риска развития преэклампсии. Были выбраны панели, содержащие TFF3.

Хотя приведенные здесь результаты, полученные с использованием панелей тестов, представляют собой результаты предсказания преэклампсии на сроке беременности 20 недель, однако, такие панели тестов могут быть использованы и во втором триместре, а именно на сроке беременности 13-28 недель, например, на сроке беременности 20±2, 20±1, 15±2 или 15±1 неделя, и даже могут быть с успехом использованы в первом триместре беременности.

В таблице 12 систематизированы релевантные статистические данные, относящиеся к эффективности панелей, используемых для предсказания ПЭ, которые приводятся для иллюстрации различных вариантов осуществления изобретения. В этой таблице используются следующие сокращения: AUC: площадь под ROC-кривой; ICI: нижний доверительный предел; uCI: верхний доверительный предел. В этой таблице имеются следующие заголовки столбцов: Состав панелей: компоненты, составляющие эту панель (то есть, панель состоит из указанных компонентов)(следует отметить, что в таблице 12 IGFALS означает измерение уровня IGFALS с помощью анализа MASSTERCLASS®, а IGFALS-е означает измерение уровня IGFALS с помощью анализа ELISA); ВA: AUC для предсказания всех ПЭ (то есть как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель - Европейская группа; BАа: ICI AUC для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель - Европейская группа; Ваb: uCI AUC для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель - Европейская группа; BB: чувствительность при 20% PPV для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель - Европейская группа; BC: специфичность при 99% NPV для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель - Европейская группа; BD: AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель - Европейская группа; ВЕ: ICI AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель - Европейская группа; BF: uCI AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель - Европейская группа; BG: AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель - Европейская группа; ВН: ICI AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель - Европейская группа; BI: uCI AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель - Европейская группа.

В таблице 12 некоторые панели иногда повторяются, то есть в таблице 12 представлен список панелей тестов, состав которых повторяется более чем один раз. Причина такой повторяемости заключается в том, что данный биомаркер был измерен двумя или более различными способами. Так, например, как показано в таблице 3, каждый из ADAM12, ECM1 и LCAT может быть измерен с помощью анализов MASSTERCLASS® с использованием двух различных пептидов. Так, например, IGFALS измеряли с помощью анализа MASSTERCLASS® (в таблице 12 указан как IGFALS) и с помощью ELISA (в таблице 12 указан как IGFALS-е). Другая причина такой повторяемости заключается в том, что клинический параметр, такой как кровяное давление (BP) или даже более конкретные параметры, например, BP на 15-ю неделю (BP15) и BP на 20-ю неделю (BP20), охватывает множество различных измерений кровяного давления, таких как измерение систолического, диастолического или среднего артериального кровяного давления, а также 1-ое или 2-ое измерение (см. таблицу 2).

Анализ данных таблицы 12

Хотя в таблице 12 представлены исходные данные, относящиеся к релевантным статистическим характеристикам репрезентативных неограничивающих панелей, содержащих TFF3 и используемых для предсказания ПЭ, однако, в нижеследующих примерах также описан способ обработки данных в целях получения дополнительной информации о некоторых подгруппах панелей, которые представлены в таблице 12, и которые могут быть особенно эффективными или в той или иной степени представлять определенную ценность или определенный интерес. В этой таблице также систематизированы данные частоты встречаемости соответствующих биомаркеров и/или клинических параметров в таких панелях. Можно предположить, что чем выше частота, тем выше относительная ценность данного биомаркера и/или клинического параметра для данной подгруппы рассматриваемых панелей и панелей в целом.

В этой связи следует отметить, что, как указывалось выше, в таблице 12 встречаются некоторые повторения, касающиеся панелей тестов. Нижеследующий анализ проводили исходя из всего набора данных, представленных в таблице 12, то есть без исключения указанных повторений. Поэтому панели тестов, содержащие повторяющиеся биомаркеры и/или клинические параметры, в частности, ADAM12, ECM1, LCAT, IGFALS и/или BP, могут до некоторой, сравнительно небольшой степени, повторяться в таблице 12. Однако это не умаляет ценности анализа частоты встречаемости анализируемых биомаркеров и клинических параметров в данных панелях и соответствующей ценности биомаркеров и клинических параметров, представленных в таблицах 12A-F.

В нижеследующих таблицах, а именно в таблицах 12A-F, в столбце AJ указано общее число панелей, которые удовлетворяют указанному критерию или критериям; в столбце AK указано число компонентов в панелях (6-1), а в столбцах AL и AM указаны, соответственно, число и состав (%) панелей, которые имеют определенное число компонентов, указанных в соответствующем ряду в столбце AK; в столбце AN указаны биомаркеры, а в столбцах AO и AP указаны, соответственно, число и состав (%) панелей, которые имеют определенное число компонентов, указанных в соответствующем ряду в столбце AN; в столбце AQ указаны клинические параметры, а в столбцах AR и AS указаны, соответственно, число и состав (%) панелей, которые содержат клинический параметр, указанный в соответствующем ряду в столбце AQ. При этом следует отметить, что поскольку все панели в таблице 12 включают TFF3, то в таблицах 12A-F этот маркер не повторяется. Следует также отметить, что в таблицах 12A-F IGFALS в общих чертах означает измерение IGFALS с помощью анализа MASSTERCLASS® и анализа ELISA.

В таблице 12A систематизированы все панели, представленные в таблице 12.

В таблице 12В систематизированы панели, представленные в таблице 12, в которой чувствительность при 20% PPV для предсказания всех ПЭ (то есть, ПЭ как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель в Европейской группе равна или превышает 0,495. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели тестов на «включение», в частности, панели для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов, еще более конкретно, у пациенток, предки которых проживали в Европе.

В таблице 12С систематизированы панели, представленные в таблице 12, в которых специфичность при 99% NPV для предсказания всех ПЭ (то есть, ПЭ как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель в Европейской группе равна или превышает 0,395. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели тестов на «исключение», в частности, панели для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов, еще более конкретно, у пациенток, предки которых проживали в Европе.

В таблице 12D систематизированы панели, представленные в таблице 12, в которых AUC для предсказания всех ПЭ (то есть, ПЭ как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель в Европейской группе равна или превышает 0,795. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ, более конкретно, для предсказания ПЭ как до родов, так и во время родов, еще более конкретно, у пациенток, предки которых проживали в Европе.

В таблице 12Е систематизированы панели, представленные в таблице 12, в которых AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель в Европейской группе равна или превышает 0,895. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ до родов, более конкретно, у пациенток, предки которых проживали в Европе.

В таблице 12F систематизированы панели, представленные в таблице 12, в которых AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель в Европейской группе равна или превышает 0,795. Неограничивающими примерами таких панелей являются панели, которые могут быть особенно ценными для предсказания ПЭ во время родов, более конкретно, у пациенток, предки которых проживали в Европе.

Кроме того, в таблице 12G систематизированы репрезентативные, в частности, высокоэффективные панели тестов, которые состоят из TFF3 в комбинации с любым одним или более из компонентов BP, ADAM12, PIGF и IGFALS. Свойства панели, в которую включен только маркер TFF3, сравнивали со свойствами панелей тестов, используемых для реализации принципов настоящего изобретения. Полученные данные показали, что TFF3 может быть особенно подходящей альтернативой маркеру IGFALS в панелях тестов, используемых для реализации принципов настоящего изобретения.

Таблица 12G Состав панелей: (то есть, панель состоит из указанных компонентов)(следует отметить, что используемое здесь обозначение IGFALS-е означает измерение уровня IGFALS с помощью анализа ELISA); AUC для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель - Европейская группа; TFF3 0,63 TFF3; BP 0,71 TFF3; BP; ADAM12 0,76 TFF3; BP; ADAM12; PIGF 0,79 TFF3; BP; ADAM12; PIGF; IGFALS-e 0,808

Пример 13: Дополнительные репрезентативные панели тестов для предсказания ПЭ

В настоящем примере описаны данные и анализы, проводимые с использованием объединенной Европейской группы и Австралийской группы «пациентки-контроль», и систематизированные в таблице 2, с применением методов статистических анализов, обсуждаемых ниже. Панели или комбинации маркеров и/или клинических параметров были получены для разработки моделей оценки вероятности снижения риска развития преэклампсии.

Хотя приведенные здесь результаты, полученные с использованием панелей тестов, представляют собой результаты предсказания преэклампсии на сроке беременности 20 недель, однако, такие панели тестов могут быть использованы и во втором триместре, а именно на сроке беременности 13-28 недель, например, на сроке беременности 20±2, 20±1, 15±2 или 15±1 неделя, и даже могут быть с успехом использованы в первом триместре беременности.

Многомерные модели, которые позволяют предсказать преэклампсию, были рассчитаны с использованием логистической регрессии (Royston et al. 2009, Prognosis and prognostic research: Developing a prognostic model, BMJ 2009: 338:b604).

Используемые ковариаты или прогностические факторы (биомаркеры и параметры) представляют собой надежные клинические параметры, измеряемые во время беременности, а концентрация белков-биомаркеров в крови была измерена либо с помощью ELISA, либо путем мониторинга множественных реакций (MRM)(см. описание анализов MASSTERCLASS® в примере 2).

Ковариаты были нормализованы. Бинарные переменные были закодированы 0/1, а концентрации аналитов и относительные концентрации (измерения в анализе MASSTERCLASS®) были подвергнуты логарифмическому преобразованию.

Были созданы алгоритмы с любой комбинацией из двух, трех, четырех, пяти и шести вышеупомянутых ковариатов. Прогностическую результативность этих алгоритмов вычисляли в одних и тех же образцах.

Для оценки статистической значимости коэффициентов в алгоритмах использовали критерий Вальда.

Были вычислены два прогностических показателя: C-статистическая площадь под кривой (также обозначаемая AUC) и чувствительность при позитивной прогностической величине (PPV), равной 20% (PPV или критерий «включения»).

PPV вычисляли по следующей формуле (см. также пример 3):

PPV=TPR*p/(TPR^* p+FPR (1-p))

где:

p означает заболеваемость (относительное число случаев заболевания в группе);

TPR представляет собой относительное число истинно положительных результатов или чувствительность или коэффициент выявления случаев заболевания;

TNR представляет собой относительное число истинно отрицательных результатов или специфичность или коэффициент детектирования в случае контроля;

FNR представляет собой относительное число ложноположительных результатов (FNR = 1-TPR).

В данном случае используются величины PPV, поскольку они являются клинически более релевантными. Чувствительность при 20% PPV дает относительное число точно предсказанных (или прогнозируемых или диагностированных) случаев, если одна пятая из всех пациенток имела положительный результат по предсказанию преэклампсии.

Результаты были вычислены для 1) предсказания преэклампсии (то есть, всех случаев преэклампсии), 2) предсказания преэклампсии до родов (то есть, клинической манифестации на сроке беременности до 37 недель), и 3) предсказания преэклампсии во время родов (то есть, клинической манифестации на сроке беременности 37 недель или позже). PPV не вычисляли для второго и третьего результатов из-за ограниченного числа случаев.

Некоторые прогностические факторы имели пропущенные значения. Алгоритмы, которые не позволяли вычислить показатель риска по меньшей мере для 85% пациенток, не рассматривались.

Были проведены различные анализы. Первая группа анализов относится к панелям тестов, состоящим из 2-6 компонентов и включающим наиболее релевантные клинические параметры (параметры, которые были определены подходящим для этой цели рутинным способом) и концентрации белковых биомаркеров (результаты ELISA-анализа) или относительные концентрации белка (результаты анализа MASSTERCLASS®). Наиболее результативные алгоритмы в этой группе анализов включали, или состояли из них, комбинации из следующих ковариатов: кровяное давление (на сроке беременности 15 или 20 недель), IGFALS, MCAM, SPINT1, MMRN2, ADAM12, ENG, PIGF.

Показатели результативности алгоритмов, в которых использовались комбинации указанных прогностических факторов, представлены в таблицах 13A-13E. Свойства панели, в которую включен только один маркер, как указано в таблице, сравнивали со свойствами панелей тестов, используемых для реализации принципов настоящего изобретения. В таблицах 13A-13H используются следующие сокращения: AUC: площадь под ROC-кривой; ICI: нижний доверительный предел; uCI: верхний доверительный предел. В этих таблицах имеются следующие заголовки столбцов: Состав панелей: компоненты, составляющие эту панель (то есть, панель состоит из указанных компонентов); СA: AUC для предсказания всех ПЭ (то есть как до родов, так и во время родов) на сроке беременности 20 недель - объединенное множество (объединенная Австралийская и Европейская группы); СВ: ICI AUC для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель - объединенное множество (объединенная Австралийская и Европейская группы); СС: uCI AUC для предсказания всех ПЭ на сроке беременности 20 недель - объединенное множество (объединенная Австралийская и Европейская группа); СD: AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель - объединенное множество (объединенная Австралийская и Европейская группы); CЕ: ICI AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель - объединенное множество (объединенная Австралийская и Европейская группы); CF: uCI AUC для предсказания ПЭ до родов на сроке беременности 20 недель - объединенное множество (объединенная Австралийская и Европейская группы); CG: AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель - объединенное множество (объединенная Австралийская и Европейская группы); CH: ICI AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель - объединенное множество (объединенная Австралийская и Европейская группы); CI: uCI AUC для предсказания ПЭ во время родов на сроке беременности 20 недель - объединенное множество (объединенная Австралийская и Европейская группы).

В таблице 13A систематизированы репрезентативные особенно высокоэффективные панели тестов, состоящие из IGFALS в комбинации с любым одним или более компонентами из BP, MCAM, MMRN2, PIGF, ADAM12, SPINT1 и ENG.

В таблице 13В систематизированы репрезентативные особенно высокоэффективные панели тестов, состоящие из ADAM12 в комбинации с любым одним или более компонентами из BP, IGFALS, MCAM, MMRN2 и PIGF.

В таблице 13С систематизированы репрезентативные особенно высокоэффективные панели тестов, состоящие из PIGF в комбинации с любым одним или более компонентами из BP, IGFALS, MCAM и MMRN2.

В таблице 13D систематизированы репрезентативные особенно высокоэффективные панели тестов, состоящие из ENG в комбинации с любым одним или более компонентами из BP, IGFALS, MCAM, MMRN2 и SPINT1. В этой таблице особенно хорошо просматривается синергизм между ENG и SPINT1. Действительно, в алгоритмах с наилучшей реализацией обработки данных анализов, значимый эффект давал только SPINT1 в комбинации с ENG, в случае, если значимость оценивали по критерию Вальда, и если предельное значение p составляло 0,05. Из этих анализов очевидно, что PIGF не давал значимого увеличения дискриминантной мощности ENG.

В таблице 13Е систематизированы репрезентативные особенно высокоэффективные панели тестов, которые не включали ADAM12, PIGF и ENG. Более конкретно, эти панели тестов состояли из комбинации двух или более компонентов из BP, IGFALS, MCAM и MMRN2. Как можно видеть из данной таблицы, эти панели не содержали SPINT1. Однако добавление SPINT1 к панели, состоящей из любого одного маркера, любых двух маркеров или любых трех маркеров, приводит к повышению уровня значимости. SPINT1 является особенно релевантным в комбинации с ENG (см. таблицу 13D).

Во второй группе анализов была вычислена результативность всех панелей тестов с двумя прогностическими факторами. В качестве прогностических факторов были использованы все имеющиеся клинические параметры, концентрации белковых биомаркеров (результаты ELISA-анализа) или относительные концентрации белка (результаты анализа MASSTERCLASS®). Алгоритмы для всех комбинаций из двух этих прогностических факторов были рассчитаны с использованием логистической регрессии. Характеристики для всех этих алгоритмов вычисляли, как описано выше. Для оценки статистической значимости ковариатов в алгоритмах использовали критерий Вальда. Алгоритмы с величиной p по критерию Вальда для любого ковариата, превышающей 0,05, не учитывались. Были применены только алгоритмы с наилучшими характеристиками и только те алгоритмы, которые давали величину AUC, превышающую или равную 0,75 (AUC для предсказания любого из трех исходов, а именно преэклампсии, преэклампсии до родов или преэклампсии во время родов). Характеристики алгоритмов, состоящих из комбинации из 2 ковариатов, где величина AUC превышает или равна 0,75, а величина p в случае критерия Вальда для всех ковариатов равна 0,05 или ниже, систематизированы в таблице 13F.

В третьей группе анализов была вычислена результативность всех панелей тестов с тремя прогностическими факторами. В качестве прогностических факторов были использованы все имеющиеся клинические параметры, концентрации белковых биомаркеров (результаты ELISA-анализа) и относительные концентрации белка (результаты анализа MASSTERCLASS®). Алгоритмы для всех комбинаций из трех этих прогностических факторов были рассчитаны с использованием логистической регрессии. Характеристики для всех этих алгоритмов вычисляли, как описано выше. Для оценки статистической значимости ковариатов в алгоритмах использовали критерий Вальда. Алгоритмы с величиной p по критерию Вальда для любого любого ковариата, превышающей 0,05, не учитывались. Были применены только алгоритмы с наилучшими характеристиками и только те алгоритмы, которые давали величину AUC, превышающую или равную 0,80 (AUC для предсказания любого из трех исходов, а именно преэклампсии, преэклампсии до родов или преэклампсии во время родов). Характеристики алгоритмов, состоящих из комбинации из 3 ковариатов, где величина AUC превышает или равна 0,80 или 0,85, а величины p по критерию Вальда для всех ковариатов равны 0,05 или ниже, систематизированы в таблицах 13G и 13Н, соответственно.

Пример 14: Дополнительные репрезентативные панели тестов для предсказания ПЭ

Были проведены дополнительные анализы данных с применением статистических методов, и эти данные сравнивали с данными для идентифицированных выше, особенно высокоэффективных и перспективных панелей тестов для предсказания преэклампсии на сроке беременности 20 недель, которые могут быть также использованы и во втором триместре, а именно на сроке беременности 13-28 недель, например, на сроке беременности 20±2, 20±1, 15±2 или 15±1 неделя, и могут быть с успехом использованы даже в первом триместре беременности. Эти панели систематизированы в таблице 14 (в данной таблице BP предпочтительно означает МАР).

Изобретение относится к биомаркерам и параметрам, используемым для прогнозирования преэклампсии. Способ прогнозирования преэклампсии у субъекта включает измерение кровяного давления (BP) у субъекта на сроке беременности приблизительно 15 недель; измерение в образце, взятом у субъекта уровня плацентарного фактора роста (PIGF), уровня неустойчивой к действию кислоты субъединицы комплексного белка, связывающегося с инсулиноподобным фактором роста (IGFALS); уровня мультимерина-2 (MMRN2), уровня гликопротеина клеточной поверхности MUC18 (MCAM), уровня дезинтегрина и белка, содержащего домен металлопротеиназы 12 (ADAM12); сравнение уровней биомаркеров и величины кровяного давления со стандартными величинами, полученными на том же самом сроке беременности у субъектов, у которых отсутствует соответствующее заболевание или риск развития такого заболевания; выявление отклонений или отсутствия отклонений уровней биомаркеров и величины кровяного давления по сравнению со стандартными величинами; прогнозирование ПЭ у субъекта по указанному отклонению или отсутствию отклонения. Изобретение характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью предсказания преэклампсии, а также обладает высокой прогностической ценностью как на раннем, так и на позднем сроке развития преэклампсии. 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 14 табл., 14 пр.

1. Способ прогнозирования преэклампсии (ПЭ) у субъекта, включающий:

измерение кровяного давления (BP) у субъекта на сроке беременности приблизительно 15 недель; и

измерение в образце, взятом у субъекта:

- уровня плацентарного фактора роста (PIGF);

- уровня неустойчивой к действию кислоты субъединицы комплексного белка, связывающегося с инсулиноподобным фактором роста (IGFALS);

- уровня мультимерина-2 (MMRN2);

- уровня гликопротеина клеточной поверхности MUC18 (MCAM); и

- уровня дезинтегрина и белка, содержащего домен металлопротеиназы 12 (ADAM12);

сравнение уровней биомаркеров и величины кровяного давления со стандартными величинами, полученными на том же самом сроке беременности у субъектов, у которых отсутствует соответствующее заболевание или риск развития такого заболевания;

выявление отклонений или отсутствия отклонений уровней биомаркеров и величины кровяного давления по сравнению со стандартными величинами;

прогнозирование ПЭ у субъекта по указанному отклонению или отсутствию отклонения.

2. Способ по п.1, где указанный образец представляет собой цельную кровь, плазму, сыворотку или клеточный осадок.