СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КСАНТИНОЛА НИКОТИНАТА Российский патент 2018 года по МПК A61K31/465 A61K31/52 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения фармакопейного ксантинола никотината.

Известен способ получения ксантинола никотината из теофиллина путем введения аминоалкильной цепочки с последующим получением соли при взаимодействии с никотиновой кислотой (см. http://lektsii.org/3-13433.html).

Недостатком известного способа является неполное протекание реакции на первой стадии, образование значительного количества примеси бис-теофиллина в полупродукте.

Технический результат, на достижение которого направлено изобретение, заключается в получении ксантинола никотината фармакопейного качества с меньшим количеством побочных соединений.

Указанный технический результат достигается за счет того, что заявлен способ получения ксантинола никотината, по которому в водный раствор теофиллина добавляют эпихлоргидрин, реакционную массу нагревают до температуры 50±10°С и выдерживают в течение 1-2 часов, по окончании выдержки в реактор добавляют первую часть раствора гидроксида натрия, нагревают ее до температуры 55±10°С и выдерживают в течение 1-2 часов, по окончании выдержки прибавляют вторую часть раствора гидроксида натрия, которая нагревается до температуры 60±10°С, и процесс выдержки повторяют, по окончании выдержки добавляют третью часть раствора гидроксида натрия, нагревают его до температуры 65±10°С и выдерживают в течение 2-3 часов, реакционную массу охлаждают до температуры 10±5°С и проводят кристаллизацию 7-(2-гидрокси-3-хлорпропил) теофиллина в течение 13-20 часов, затем реакционную массу перемещают на центрифугу, отжимают, промывают водой и сушат при температуре 80±10°С до остаточной влаги 0,5%, затем 7-(2-гидрокси-3-хлорпропил) теофиллин растворяют в изопропиловом спирте при температуре 80±10°С, последовательно загружают метиламиноэтанол с выдержкой реакционной массы в течение 10-30 минут, далее загружают раствор гидроксида натрия с выдержкой реакционной массы при температуре 80±10°С и рН 7,5-10 в течение 1,5-3,0 часов, по окончании выдержки в раствор полученного основания ксантинола загружают уголь активированный и выдерживают при перемешивании в течение 20-40 минут, затем реакционную массу перемещают на друк-фильтр, спиртовый раствор основания ксантинола проверяют на внешний вид - это должна быть бесцветная прозрачная жидкость - и содержание основного вещества, которое должно быть 26,5±3,5% объемных. Далее раствор охлаждают до температуры 25±10°С и загружают фармакопейную никотиновую кислоту, реакционную массу нагревают до температуры 90±10°С и выдерживают в течение 5-15 минут, затем реакционной массе дают охладиться при перемешивании до температуры 25±10°C и при перемешивании ведут кристаллизацию технического ксантинола никотината в течение 1-2 часов, затем реакционную массу отфильтровывают, промывают охлажденным до температуры 15±5°С изопропиловым спиртом. Затем проводят сушку технического ксантинола никотината при температуре 65°С до остаточной влаги не более 1%. Далее для получения ксантинола никотината фармакопейного качества проводят перекристаллизацию технического ксантинола никотината в изопропиловом спирте.

Осуществление изобретения

Сущность способа получения ксантинола никотината заключается в следующем.

Стадия получения 7-(2-гидрокси-3-хлорпропил) теофиллин формулы

путем алкилирования теофиллина с эпихлоргидрином в присутствии раствора гидроксида натрия.

В реактор при перемешивании загружают воду в количестве (600,0-700,0) л и теофиллин в количестве (90,0-110,0) кг, затем - (130,5-150,0) кг эпихлоргидрина. Реакционную массу нагревают при перемешивании до температуры (50±10)°С и выдерживают в течение (1-2) часов.

По окончании выдержки в реактор добавляют 1-ю часть раствора гидроксида натрия в количестве (8,0-9,0) л, реакционную массу нагревают до температуры (55±10)°С и выдерживают при данной температуре в течение (1-2) часов.

По окончании выдержки прибавляют 2-ю часть раствора гидроксида натрия в количестве (8,0-9,0) л, реакционную массу нагревают до температуры (60±10)°С и процесс выдержки повторяют.

По окончании выдержки добавляют 3-ю часть раствора гидроксида натрия в количестве (8,0-9,0) л, реакционную массу нагревают до температуры (65±10)°С и выдерживают при данной температуре в течение (2-3) часов.

По окончании выдержки реакционную массу охлаждают до температуры (10±5)°С и проводят кристаллизацию 7-(2-гидрокси-3-хлорпропил) теофиллина при данной температуре в течение (13-20) часов.

Затем реакционную массу перемещают на центрифугу, отжимают от маточника и промывают водой и сушат при температуре (80±10)°С до остаточной влаги не более 0,5%.

Стадия получения технического ксантинола никотината формулы

путем растворения 7-(2-гидрокси-3-хлорпропил) теофиллина в изопропиловом спирте при кипении при полном протекании реакции замещения хлора с добавлением К-(2-гидроксиэтил)-метиламина.

Получение спиртового раствора «основания ксантинола».

В реактор загружают (270,0-330,0) л изопропилового спирта и нагревают до температуры (80±10)°С, затем при перемешивании загружают полупродукт 7-(2-гидрокси-3-хлорпропил) теофиллина в количестве (90,0-110,0) кг. Отбирают пробу на полноту растворения 7-(2-гидрокси-3-хлорпропил) теофиллина. При положительном результате в реактор загружают (35,0-45,0) кг метиламиноэтанола. Проводят выдержку реакционной массы при перемешивании в течение (10-30) минут. По окончании выдержки загружают (20,0-25,0) л (30-40)% раствора гидроксида натрия и проводят выдержку при температуре (80±10)°С и рН реакционной массы - (7,5-10) в течение (1,5-3,0) часов.

По окончании выдержки в раствор полученного основания ксантинола загружают (3,0-8,0) кг угля активированного и выдерживают при перемешивании в течение (20-40) минут.

Образовавшийся во время выдержки хлорид натрия в виде осадка вместе углем отфильтровывают. Отбирают пробу спиртового раствора «основания ксантинола» на внешний вид и содержание основного вещества. Внешний вид раствора _ бесцветная прозрачная жидкость. Содержание основного вещества «основания ксантинола» в растворе должно составлять - (26,5±3,5)% объемных. При положительном результате спиртовой раствор «основания ксантинола» охлаждают до температуры (25±10)°С.

Получение технического ксантинола никотината.

В реактор со спиртовым раствором «основания ксантинола» загружают (40,0-45,0) кг фармакопейной никотиновой кислоты. Реакционную массу нагревают до температуры (90±10)°С и выдерживают в течение (5-15) минут. Затем реакционной массе дают самоохладиться при перемешивании до температуры (25±10)°С. При достижении указанной температуры и перемешивании ведут кристаллизацию технического ксантинола никотината в течение (1-2) часов. Полученную суспензия перемещают на центрифугу, отжимают от маточника и промывают охлажденным до температуры (10-20)°С изопропиловым спиртом.

Сушка технического ксантинола никотината проводится при температуре (75±10)°С до остаточной влаги не более 1,0%.

Стадия получения фармакопейного ксантинола никотината формулы

перекристаллизацией технического ксантинола никотината в изопропиловом спирте.

В реактор 1 загружают (550,0-650,0) л спирта изопропилового и нагревают до температуры (40±5)°С, затем загружают (290,0-310,0) кг технического ксантинола никотината. Реакционную массу нагревают до температуры (80±10)°С и выдерживают в течение (10-30) минут. По окончании выдержки отбирают пробу реакционной массы для определения полноты растворения ксантинола никотината, раствор должен быть прозрачным. При положительном результате анализа реакционную массу перемещают через друк-фильтр в реактор 2.

В реакторе 2 реакционной массе дают самоохладиться при перемешивании до температуры (10-20)°С, далее проводят кристаллизацию в течение (1-2) часов.

Полученную суспензию перемещают на центрифугу, отжимают от маточника и промывают охлажденным до температуры (10-20)°С изопропиловым спиртом.

Отбирают пробу пасты ксантинола никотината для определения содержания хлоридов, которое должно быть не более 0,02%.

При положительном результате анализа пасту ксантинола никотината выгружают и передают на стадию сушки.

Сушку фармакопейного ксантинола никотината проводят при температуре (75±10)°С до остаточной влаги не более 0,5%.

Стадия промывки ксантинола никотината спиртом изопропиловым.

При несоответствии ксантинола никотината по содержанию хлоридов его промывают спиртом изопропиловым.

В реактор загружают (500,0,0-600,0) л спирта изопропилового и (450,0-500,0) кг ксантинола никотината, перемешивают в течение (10-30) минут до образования однородной суспензии, которую перемещают на центрифугу и отжимают от маточника.

Отбирают пробу пасты ксантинола никотината на содержание хлоридов, которое должно быть не более 0,02%.

При положительном результате анализа пасту ксантинола никотината выгружают и передают на стадию сушки.

Сушку фармакопейного ксантинола никотината проводят при температуре (75±10)°С до остаточной влаги не более 0,5%.

Изобретение относится к области органической химии и раскрывает способ получения ксантинола никотината. Способ характеризуется тем, что к водному раствору теофиллина добавляют эпихлоргидрин, реакционную массу нагревают и выдерживают, затем в три приема с повышением температуры при каждой загрузке загружают водный раствор гидроксида натрия, реакционную массу охлаждают до температуры 10±5°С, после удаления осадка, фильтрации и промывки 7-(2-гидрокси-3-хлорпропил) теофиллина растворяют в изопропиловом спирте при температуре 80±10°С, последовательно загружают метиламиноэтанол, раствор гидроксида натрия с выдержкой реакционной массы в течение 80±10°С и pH 7,5-10 и активный уголь с последующей выдержкой и отфильтровыванием хлорида натрия и угля, загружают фармакопейную никотиновую кислоту с нагревом, выдерживанием и самоохлаждением реакционной массы, затем реакционную массу отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом и перекристаллизовывают в изопропиловом спирте. Изобретение позволяет получать ксантинол никотинат фармакопейного качества.

Способ получения ксантинола никотината, по которому в водный раствор теофиллина добавляют эпихлоргидрин, реакционную массу нагревают до температуры 50±10°С и выдерживают в течение 1-2 часов, по окончании выдержки в реактор добавляют первую часть раствора гидроксида натрия, нагревают ее до температуры 55±10°С и выдерживают в течение 1-2 часов, по окончании выдержки прибавляют вторую часть раствора гидроксида натрия, которая нагревается до температуры 60±10°С, и процесс выдержки повторяют, по окончании выдержки добавляют третью часть раствора гидроксида натрия, нагревают его до температуры 65±10°С и выдерживают в течение 2-3 часов, реакционную массу охлаждают до температуры 10±5°С и проводят кристаллизацию 7-(2-гидрокси-3-хлорпропил) теофиллина в течение 13-20 часов, затем реакционную массу перемещают на центрифугу, отжимают, промывают водой и сушат при температуре 80±10°С до остаточной влаги 0,5%, затем 7-(2-гидрокси-3-хлорпропил) теофиллин растворяют в изопропиловом спирте при температуре 80±10°С, последовательно загружают метиламиноэтанол с выдержкой реакционной массы в течение 10-30 минут, далее загружают раствор гидроксида натрия с выдержкой реакционной массы при температуре 80±10°С и рН 7,5-10 в течение 1,5-3,0 часов, по окончании выдержки в раствор полученного основания ксантинола загружают уголь активированный и выдерживают при перемешивании в течение 20-40 минут, затем реакционную массу перемещают на друк-фильтр, спиртовый раствор основания ксантинола проверяют на внешний вид - это должна быть бесцветная прозрачная жидкость - и содержание основного вещества, которое должно быть 26,5±3,5 об.%, далее раствор охлаждают до температуры 25±10°С и загружают фармакопейную никотиновую кислоту, реакционную массу нагревают до температуры 90±10°С и выдерживают в течение 5-15 минут, затем реакционной массе дают охладиться при перемешивании до температуры 25±10°С и при перемешивании ведут кристаллизацию технического ксантинола никотината в течение 1-2 часов, затем реакционную массу отфильтровывают, промывают охлажденным до температуры 15±5°С изопропиловым спиртом, затем проводят сушку технического ксантинола никотината при температуре 65°С до остаточной влаги не более 1%, далее для получения ксантинола никотината фармакопейного качества проводят перекристаллизацию технического ксантинола никотината в изопропиловом спирте.