ДЕЙСТВУЮЩЕЕ ВЕЩЕСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ САРКОПЕНИИ Российский патент 2019 года по МПК A61K38/39 A61K38/01 A61P21/00 

Настоящее изобретение относится к действующему веществу для лечения саркопении. Изобретение относится далее к способу лечения саркопении.

Термином "саркопения" называют прогрессирующую потерю мышечной массы и снижение силы мышц у человека главным образом с увеличением возраста, причем данное явление обычно наблюдается начиная с возраста примерно 50 лет или больше (см., например, Walston, Curr. Opin. Rheumatol., 2012 (24), cc. 623-627). Первопричиной саркопении на сегодняшний день считается обусловленный возрастом дисбаланс между увеличивающим мышечную массу (анаболическим) и уменьшающим мышечную массу (катаболическим) процессами обмена веществ. Наряду с этим уменьшению мышечной массы явно способствуют такие факторы, как малоподвижный образ жизни и/или недостаточность питания, которые встречаются чаще также с увеличением возраста.

Поэтому для противодействия саркопении, во-первых, рекомендуется стимуляция увеличения мышечной массы путем занятия физической деятельностью, прежде всего целенаправленная тренировка мышц, соответственно силовая тренировка (тренировка для развития силы), например на соответствующих спортивных тренажерах в рамках медицинской тренировочной терапии. Другой подход, направленный на усиление увеличивающих мышечную массу процессов обмена веществ, состоит в использовании белковой диеты, соответственно в дополнении питания определенными белками или их гидролизатами, причем существуют сведения об особой роли, которую в данном отношении играют прежде всего аминокислоты с разветвленной цепью: лейцин, изолейцин и валин (см., например, Leenders и др., Nutr. Rev. 2011 (69), cc. 675-689). Поэтому в качестве биологически активных добавок к пище часто применяется сывороточный или соевый белок из-за относительно высокого содержания в нем таких аминокислот. Применение выделенных аминокислот также возможно, однако связано с явно повышенными затратами.

Авторами настоящего изобретения неожиданно было установлено, что при лечении саркопении эффективен также гидролизат коллагена, а именно уже в сравнительно низких количествах в пересчете на рекомендуемое суточное потребление белков.

В соответствии с этим объектом настоящего изобретения, составляющим его важный аспект, является гидролизат коллагена в качестве действующего вещества для лечения саркопении.

Еще одним объектом изобретения, составляющим другой его аспект, является гидролизат коллагена в качестве действующего вещества против дегенеративной потери мышечной массы и для улучшения силы мышц.

Еще одним объектом изобретения, составляющим другой его аспект, является гидролизат коллагена в качестве действующего вещества для уменьшения возрастной потери мышечной массы.

Еще одним объектом изобретения, составляющим другой его аспект, является гидролизат коллагена в качестве действующего вещества для стимуляции превращения жировой массы тела в мышечную массу.

Гидролизат коллагена, получаемый прежде всего путем ферментативного гидролиза коллагенсодержащих исходных материалов животного происхождения, состоит из смеси пептидов, молекулярная масса которых в зависимости от исходного материала и от условий получения гидролизата оказывается распределена по определенному интервалу значений. Применение гидролизата коллагена в качестве биологически активной добавки известно уже давно, а именно: для предупреждения и/или лечения недугов, связанных с костями, суставами или соединительной тканью, при этом в первую очередь удалось продемонстрировать стимулирующее действие пептидов коллагена на синтез эндогенного внеклеточного матрикса в тканях этих типов (см., например, Bello и др., Curr. Med. Res. Opin. 2006 (22), cc. 2221-2232). Однако с точки зрения физиологии питания гидролизат коллагена считается малоценным источником белков из-за его крайне несбалансированного аминокислотного состава и из-за содержания в нем всех незаменимых аминокислот в крайне низких количествах, в том числе и аминокислот с разветвленной цепью: лейцина, изолейцина и валина. Незаменимый же триптофан вообще не содержится в гидролизате коллагена.

Исходя из этого, невозможно было ожидать эффективного действия гидролизата коллагена при лечении саркопении, прежде всего при увеличении мышечной массы и при улучшении силы мышц, каковое действие удалось подтвердить результатами клинического исследования (см. ниже).

Согласно изобретению гидролизат коллагена предпочтительно применять перорально, прежде всего в виде раствора. Благодаря его хорошей растворимости гидролизат коллагена можно также добавлять в различные напитки без их помутнения. Применение нейтрального на вкус гидролизата коллагена позволяет повысить приемлемость такого действующего вещества для потребителя.

В другом варианте гидролизат коллагена можно также добавлять в твердый пищевой продукт или вкусовой продукт, например в плитку шоколада (так называемые функциональные пищевые продукты).

Гидролизат коллагена целесообразно применять в суточной дозе от примерно 10 до примерно 20 г, например в суточной дозе примерно 15 г. Указанного количества, которое при массе тела 75 кг соответствует примерно четверти от рекомендуемого суточного потребления белков (обычно из расчета 0,8 г на кг массы тела в день), уже достаточно для достижения значимого эффекта.

Саркопения и сопутствующие ей симптомы проявляются тем выраженнее, чем старше возраст. Поэтому гидролизат коллагена назначают прежде всего пациентам возрастом 50 лет или старше, предпочтительно 60 лет или старше, более предпочтительно 65 лет или старше.

Для достижения вышеописанного действия гидролизат коллагена особенно предпочтительно применять в сочетании с тренировкой мышц. Тренировка мышц может при этом заключаться в физической деятельности любого типа, при которой нагружается одна или несколько групп мышц тела, однако наиболее эффективна целенаправленная тренировка в виде повторения заданных упражнений, прежде всего на спортивных тренажерах, при этом возможна целенаправленная тренировка почти каждой группы мышц. Известно, что непосредственно после подобной стимуляции мышц индуцировать дальнейшую интенсификацию процесса увеличения (наращивания) мышечной массы можно путем потребления соответствующих питательных веществ.

В соответствии с этим согласно настоящему изобретению гидролизат коллагена наиболее целесообразно вводить в организм пациента не позднее двух часов, предпочтительно не позднее одного часа, с момента завершения им тренировки мышц.

В другом варианте можно также вводить гидролизат коллагена в организм непосредственно перед началом тренировки мышц, тем более что в этом случае гидролизат коллагена благодаря своей хорошей всасываемости доступен для обмена веществ уже в процессе тренировки. В отличие от некоторых других белков гидролизат коллагена не создает также никакой особой нагрузки на пищеварительный тракт.

Молекулярная масса используемого гидролизата коллагена может согласно изобретению варьироваться в очень широких пределах, при этом верхний предел определяется тем, что гидролизат коллагена в отличие от денатурированного коллагена или желатина характеризуется достаточной степенью гидролиза и поэтому при комнатной температуре растворим в воде и не образует гель. В предпочтительном варианте гидролизат коллагена имеет среднюю молекулярную массу до 5000 кДа, прежде всего до 3500 кДа.

В предпочтительном варианте гидролизат коллагена получен путем ферментативного гидролиза коллагенсодержащего исходного материала. Для такого гидролиза используют прежде всего эндопептидазы и/или экзопептидазы микробного или растительного происхождения.

В качестве коллагенсодержащего исходного материала обычно используют шкуру или кости позвоночных животных, преимущественно млекопитающих, прежде всего крупного рогатого скота или свиней. Гидролизат коллагена можно получать из таких исходных материалов либо проведением одностадийного процесса, либо через промежуточный желатин, в качестве которого в этом случае можно в равной мере использовать желатин типа А и желатин типа Б.

Как уже указывалось выше, наблюдаемое согласно изобретению действие гидролизата коллагена является неожиданным прежде всего с учетом того факта, что гидролизат коллагена не содержит многие незаменимые аминокислоты, главным образом триптофан, лейцин, изолейцин и валин, или содержит их лишь в крайне малом количестве. Согласно изобретению отсутствует также необходимость в дополнении гидролизата коллагена такими аминокислотами, т.е. гидролизат коллагена в одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения не содержит никакие добавленные к нему свободные аминокислоты.

Тем не менее согласно изобретению возможно подобное дополнение гидролизата коллагена другими компонентами или смешение с ними, например, для учета других аспектов физиологии питания. Наряду со свободными аминокислотами к гидролизату коллагена можно примешивать (например, в рамках белковой диеты) другие белки, предпочтительно сывороточный белок, казеин, молочный альбумин или белки растительного происхождения (например, из пшеницы, сои или гороха).

В еще одном варианте осуществления изобретения к гидролизату коллагена можно добавлять витамины и/или минеральные вещества с целью обеспечить достаточное снабжение организма соответствующими веществами.

Объектом настоящего изобретения является также способ лечения саркопении, заключающийся в повторяющемся пероральном приеме гидролизата коллагена пациентом.

Согласно еще одному аспекту изобретения таким способом противодействуют дегенеративной потере мышечной массы и улучшают силу мышц.

Согласно еще одному аспекту подобным способом уменьшают возрастную потерю мышечной массы.

Согласно еще одному аспекту подобным способом стимулируют превращение жировой массы тела в мышечную массу.

В одном из предпочтительных вариантов предлагаемый в изобретении способ предусматривает далее выполнение тренировки мышц пациентом перед по меньшей мере частью приемов гидролизата коллагена. Наиболее целесообразно повторять прием гидролизата коллагена ежедневно, а тренировку мышц выполнять по меньшей мере один раз в неделю, предпочтительно три раза в неделю.

Особенно предпочтителен вариант, в котором гидролизат коллагена принимают не позднее двух часов, предпочтительно не позднее одного часа, с момента завершения каждой тренировки мышц.

Другие преимущества и предпочтительные варианты осуществления предлагаемого в изобретении способа, прежде всего касательно предпочтительной дозировки гидролизата коллагена и типа тренировки мышц, уже рассмотрены выше в описании предлагаемого в изобретении гидролизата коллагена в качестве действующего вещества и в равной мере относятся к предлагаемому в изобретении способу.

Ниже изобретение более подробно поясняется на основании клинического исследования двойным слепым плацебо-контролируемым методом в качестве примера осуществления изобретения.

На прилагаемых к описанию графических материалах показано:

на фиг. 1 - гистограмма, отражающая изменение нежировой массы тела и жировой массы тела, и

на фиг. 2 - гистограмма, отражающая изменение силы мышц и энергетических затрат на сенсомоторную регуляцию.

Пример

1. Отбор участников исследования

Участников исследования отбирали среди мужчин в возрасте старше 65 лет, у которых согласно полученным от них самих сведениям в последние три-четыре года явно снизилась сила мышц или физическая работоспособность. Предпосылками для участия в клиническом исследовании были помимо прочего отсутствие иных проблем со здоровьем, не считая слабости мышц, и согласие и способность участников на выполнение трехмесячной программы тренировок.

Из 106 человек, предварительно отобранных по результатам телефонного собеседования, затем отбирали 60 участников исследования, у которых на основании измерения силы мускулатуры рук динамометром (Trailite, фирма LiteExpress GmbH, Косфельд) удалось диагностировать саркопению. Саркопению класса 1 диагностировали в том случае, когда сила руки более чем на одну величину стандартного отклонения была меньше нормального значения для контрольной популяции мужчин возрастом от 35 до 39 лет, а саркопению класса 2 соответственно диагностировали при той силе руки, которая более чем на две величины стандартного отклонения была ниже нормального значения.

Проведением обширного медицинского обследования, включая анализ крови, у участников исследования исключали наличие хронических заболеваний.

60 участников исследования случайным образом разбивали на две группы по 30 участников в каждой, т.е. на получавшую лечение группу и получавшую плацебо группу.

2. Тренировка мышц

Участники исследования в обеих группах выполняли под наблюдением одинаковую программу тренировок на протяжении 12 недель, при этом они три раза в неделю тренировались по 60 минут на спортивных тренажерах (например, на тросовом тренажере для тяговых упражнений, на скамье для упражнений с гантелями, на тренажере для жима ногами и других) для целенаправленного нагружения всех более крупных групп мышц. Программу тренировок регулярно пересматривали для каждого участника и корректировали с учетом индивидуальной работоспособности.

Участников, которые пропустили более 10% тренировочных занятий, исключали из исследования, и поэтому количество участников, которые успешно завершили исследование и учитывались при обработке результатов исследования, сократилось до 26 в получавшей лечение группе и до 27 в получавшей плацебо группе.

3. Прием гидролизата коллагена

Участники в получавшей лечение группе на протяжении двенадцатинедельного периода исследования принимали ежедневно по 15 г гидролизата коллагена в виде раствора в 250 мл воды. Для этого использовали подвергнутый ферментативному гидролизу коллаген из свиной шквары с молекулярной массой в пределах от 3000 до 3200 кДа. В дни тренировки мышц участникам предписывалось выпивать раствор как можно скорее, но не позднее одного часа с момента завершения тренировочного занятия.

Участники в получавшей плацебо группе вместо гидролизата коллагена принимали в таком же количестве диоксид кремния, также в виде раствора в 250 мл воды. Диоксид кремния использовали постольку, поскольку он представляет собой безопасную пищевую добавку, которая, однако, не оказывает никакого влияния на обмен веществ.

4. Исследуемые параметры

Перед началом и по завершении клинического исследования у каждого участника путем двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии с использованием аппарата Stratos dR 2D Fan Beam (фирма Degen Medizintechnik, Хеппенхайм) измеряли жировую массу тела, костную массу и нежировую массу тела. В том случае, если масса тела у того или иного участника исследования остается неизменной, на основании сокращения доли жировой массы, соответственно возрастания доли нежировой массы можно сделать вывод об увеличении мышечной массы.

В качестве параметра силы мышц перед началом и по завершении клинического исследования измеряли изокинетическую силу четырехглавой мышцы правого бедра (система Con-Trex, фирма CMV AG, Дюбендорф, Швейцария).

Сенсомоторную регуляцию перед началом и по завершении клинического исследования определяли путем стандартизованного теста на удержание равновесия на одной ноге (система Posturomed, фирма Haider-Bioswing, Вайден). В этом тесте измеренное значение тем ниже, чем лучше сенсомоторная регуляция у испытуемого, что помимо прочего коррелирует с силой мышц.

5. Результаты

Средняя масса тела у участников исследования оставалась в основном постоянной на протяжении всего периода клинического исследования (85,6 кг перед началом исследования и 85,0 кг по завершении исследования), при этом и в обеих группах не было выявлено никакого статистически значимого изменения массы тела в ходе клинического исследования.

Однако по данным общего наблюдения за всеми участниками (n=53), равно как и по данным наблюдения за участниками обеих групп (получавшая лечение группа, п=26, и получавшая плацебо группа, n=27) было выявлено явное, т.е. статистически значимое, увеличение нежировой массы тела, костной массы и силы мышц, а также уменьшение жировой массы и энергетических затрат на сенсомоторную регуляцию. Такой результат вполне ожидаем исключительно вследствие силовой тренировки, выполнявшейся всеми участниками исследования.

Эффективность же применения гидролизата коллагена по смыслу настоящего изобретения подтверждается при сравнении между собой измеренных параметров для получавшей лечение группы и получавшей плацебо группы. На фиг. 1 в виде гистограммы представлено среднее увеличение нежировой массы тела (левая часть) и уменьшение жировой массы тела (правая часть) в кг, при этом черные прямоугольники относятся к получавшей плацебо группе, а белые прямоугольники - к получавшей лечение группе. На фиг. 2 в виде гистограммы представлено среднее увеличение силы мышц в кг (левая часть) и среднее уменьшение энергетических затрат на сенсомоторную регуляцию в кДж (правая часть), при этом и в данном случае черные прямоугольники относятся к получавшей плацебо группе, а белые прямоугольники - к получавшей лечение группе.

Увеличение нежировой массы тела, уменьшение жировой массы тела и увеличение силы мышц у получавшей лечение группы выражены гораздо значимее, чем у получавшей плацебо группы (р<0,05). Улучшение сенсомоторной регуляции у получавшей лечение группы также выраженнее, хотя и не в статистически значимой степени.

Тем самым результаты клинического исследования однозначно свидетельствуют о том, что применение гидролизата коллагена противодействует дегенеративной потере мышечной массы и позволяет добиться улучшения силы мышц и что поэтому гидролизат коллагена пригоден в качестве действующего вещества для лечения саркопении.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к применению гидролизата коллагена для лечения саркопении. Применение гидролизата коллагена в качестве действующего вещества для лечения саркопении, при этом гидролизат коллагена не содержит никакие добавленные к нему свободные аминокислоты и имеет среднюю молекулярную массу до 5000 Да. Применение гидролизата коллагена в качестве действующего вещества против дегенеративной потери мышечной массы и для улучшения силы мышц. Применение гидролизата коллагена в качестве действующего вещества для уменьшения возрастной потери мышечной массы. Применение гидролизата коллагена в качестве действующего вещества для стимуляции превращения жировой массы тела в мышечную массу. Способ лечения саркопении, заключающийся в повторяющемся пероральном приеме пациентом гидролизата коллагена в комбинации с тренировкой мышц. Вышеописанный гидролизат коллагена эффективно увеличивает мышечную массу, уменьшает жировую массу и энергетические затраты. 5. н. и 14 з.п. ф-лы, 2 ил.,1 пр.

1. Применение гидролизата коллагена в качестве действующего вещества для лечения саркопении, при этом гидролизат коллагена не содержит никакие добавленные к нему свободные аминокислоты и имеет среднюю молекулярную массу до 5000 Да.

2. Применение гидролизата коллагена в качестве действующего вещества против дегенеративной потери мышечной массы и для улучшения силы мышц, при этом гидролизат коллагена не содержит никакие добавленные к нему свободные аминокислоты и имеет среднюю молекулярную массу до 5000 Да.

3. Применение гидролизата коллагена в качестве действующего вещества для уменьшения возрастной потери мышечной массы, при этом гидролизат коллагена не содержит никакие добавленные к нему свободные аминокислоты и имеет среднюю молекулярную массу до 5000 Да.

4. Применение гидролизата коллагена в качестве действующего вещества для стимуляции превращения жировой массы тела в мышечную массу, при этом гидролизат коллагена имеет среднюю молекулярную массу до 5000 Да.

5. Применение гидролизата коллагена по одному из предыдущих пунктов, который используется перорально.

6. Применение гидролизата коллагена по п. 5, который используется в виде раствора.

7. Применение гидролизата коллагена по п. 5, который используется в суточной дозе от примерно 10 до примерно 20 г.

8. Применение гидролизата коллагена по п. 7, который используется в суточной дозе примерно 15 г.

9. Применение гидролизата коллагена по одному из пп. 1-4, который назначается пациенту возрастом 50 лет или старше, предпочтительно 60 лет или старше, более предпочтительно 65 лет или старше.

10. Применение гидролизата коллагена по пп. 1-4, который используется в сочетании с тренировкой мышц.

11. Применение гидролизата коллагена по п. 10, который вводится в организм пациента не позднее двух часов, предпочтительно не позднее одного часа, с момента завершения им тренировки мышц.

12. Применение гидролизата коллагена по п. 10, который вводится в организм пациента непосредственно перед началом тренировки мышц.

13. Применение гидролизата коллагена по пп. 1-4, который имеет среднюю молекулярную массу до 3500 Да.

14. Применение гидролизата коллагена по пп. 1-4, который получен путем ферментативного гидролиза коллагенсодержащего исходного материала.

15. Применение гидролизата коллагена по п. 14, где коллагенсодержащий исходный материал представляет собой шкуру или кости позвоночных животных, преимущественно млекопитающих, прежде всего крупного рогатого скота или свиней.

16. Способ лечения саркопении, заключающийся в повторяющемся пероральном приеме пациентом гидролизата коллагена в комбинации с тренировкой мышц, при этом гидролизат коллагена не содержит никакие добавленные к нему свободные аминокислоты и имеет среднюю молекулярную массу до 5000 Да.

17. Способ по п. 16, предусматривающий далее выполнение тренировки мышц пациентом перед по меньшей мере частью приемов гидролизата коллагена.

18. Способ по п. 17, при осуществлении которого прием гидролизата коллагена повторяют ежедневно, а тренировку мышц выполняют по меньшей мере один раз в неделю, предпочтительно три раза в неделю.

19. Способ по п. 17 или п. 18, при осуществлении которого гидролизат коллагена принимают не позднее двух часов, предпочтительно не позднее одного часа, с момента завершения каждой тренировки мышц.