Способ получения водно-спиртового экстракта лекарственных растений, обладающего седативным и гипотензивным действием Российский патент 2019 года по МПК A61K36/53 A61K36/533 A61K36/38 B01D11/02 A61P9/02 A61P25/20 

Изобретение относится к медицине, а именно к получению фармакологического средства растительного происхождения, обладающего седативным и гипотензивным действием.

В настоящее время отмечается тенденция к росту уровня психопатологических расстройств, особенно различных психогенных невротических нарушений. В России сложившуюся ситуацию потенцируют различные социально-психологические и биологические факторы (социально-экономические проблемы, глобальная информационная перенасыщенность, хроническая усталость, экологическая ситуация, ухудшение качества жизни), что приводит к стрессу, проявляющемуся повышенной утомляемостью, снижением работоспособности, раздражительностью, напряженностью, тревогой, снижением настроения, потерей привычных интересов, немотивированными страхами, нарушением сна.

Для лечения невротических состояний наиболее оптимальными являются седативные средства. Повышенный интерес к седативным препаратам со стороны пациентов и врачей обусловлен возможностью самолечения, простотой дозировки, минимум противопоказаний и побочных эффектов. Эти свойства обусловлены, в первую очередь, растительным происхождением большинства компонентов, относительно невысокой концентрацией активных веществ (в комплексных седативных препаратах), что практически исключает возможность передозировки, а также широким спектром показаний к их применению: легкие неврозы, проблемы с засыпанием, повышенная возбудимость, неврастения.

В длинном ряду различных средств, препараты, изготовленные из лекарственных растений, занимают значительное место, их роль не потеряла значения до настоящего времени, несмотря на успехи синтетической химии. Эта группа препаратов в меньшей степени вызывают побочные явления и имеет меньший спектр противопоказаний.

Наиболее популярными во всем мире традиционными многокомпонентными лекарственными средствами растительного происхождения являются сборы и экстракционные препараты.

Одним из таких растений стала мелисса лекарственная (Melissea officinalis). По данным отечественных и зарубежных ученых в листьях мелиссы лекарственной содержатся различные группы биологически активных соединений: эфирные масла, фенилкарбоновые кислоты и их депсиды (розмариновая, кофейная, хлорогеновая). По литературным данным в листьях мелиссы содержание розмариновой кислоты составляет от 0,54 до 1,79%. Трава мелиссы лекарственной содержит эфирное масло 0,2%, в составе которого цитраль (до 62%), цитронеллаль, гераниол, линалоол, кроме этого содержит дубильные вещества, флавоноиды (лютеолин, цинарозид, обладающие выраженным антисклеротическим эффектом), кумарины, витамины B1, В2, С, кислоту урсоловую, концентрирует Se. Обладая таким комплексом биологически активных веществ, фармакологический эффект мелиссы характеризуется успокаивающим действием при чрезмерной возбудимости, бессоннице, истерии и при «климактерическом синдроме». Обладает противосудорожным и болеутоляющим действием, в частности при различных невралгиях, головной боли, и т.п. При заболеваниях сердца применение мелиссы приводит к уменьшению болей, одышки, приступов учащенных сердцебиений и понижению кровяного давления. Мелиссы трава усиливает амплитуду сердечных сокращений, обладает антиоксидантной активностью. Трава и цветки мелиссы лекарственной оказывают седативное, гипотензивное воздействие, эффективны при болях в сердце, атеросклерозе, тахикардии.

В настоящее время пустырник обыкновенный является одним из самых распространенных лекарственных растений. Пустырник оказывает седативное, спазмолитическое, кардиотоническое и гипотензивное действие при сердечнососудистых неврозах, ранних стадиях гипертонической болезни, легких формах стенокардии, базедовой болезни, заболеваниях сердечной мышцы и пороках сердца. Трава пустырника обыкновенного увеличивает силу сердечных сокращений, замедляет ритм сердца, снижает содержание глюкозы и холестерина в крови, оказывает эффективное седативное и гипотензивное воздействие. Пустырник показан при бессоннице, повышенной нервной возбудимости, т.е. при неврастении, истерии, ипохондрии, сердечно-сосудистых неврозах, стенокардии. Основное действие пустырника - противосудорожный и седативный эффект - связывают преимущественно с наличием в нем горького вещества - леонурина. Пустырник используется как самостоятельно (Машковский М.Д. Лекарственные средства. 2007), так и в многочисленных сборов и комплексных препаратов седативного действия (РФ №№2019185, 2223778, 2278684, 2281111, 2295968, 2298413, 2137496, 2164146, №2000807).

Трава чабреца ползучий обладает спазмолитическим действием. Фармакологическая активность его обусловлена содержанием эфирного масла, в состав которого входят карвакрол и тимол. Обладает успокаивающим, антигипертоническим, противосудорожным, кровоостанавливающим свойствами. Трава чабреца обладает выраженным гипотензивным действием за счет содержания в нем холина, минеральных солей.

Зверобой продырявленный является широко применяемым средством в народной и научной медицины. Применяется при головных болях и головокружениях, при сердечно-сосудистых заболеваниях. Трава зверобоя действует спазмолитически, сосудорасширяюще, улучшает кровообращение (особенно микроциркуляцию), является хорошим антидепрессантом, сосудоукрепляющим средством. Применяется зверобой в гипертоническом сборе (РФ №1790945), при лечения головной боли (РФ №2020951).

Известен сбор для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включающий мелиссу, чабрец, зверобой, пустырник и другие растения, такие как руту, будру, хвощ, землянику, мать-и-мачеху, розу, укроп, сушеницу (Ковалева Н.Г. Лечение растениями. - М.: Медицина, 1972, с. 303).

Известен сбор лекарственных растений для лечения неврозов и неврастении» (РФ №2174005). В состав сбора входят трава мелиссы лекарственной, пустырника сердечного, зверобоя, и др. лекарственные растения. Учитывая сложный состав (17 компонентов) и серьезные показания для применения сбора использование сбора при начальных проявлениях астеноневротических состояний нецелесообразно.

Многие из известных средств, включающих в том числе мелиссу, чабрец, зверобой и пустырник, представляют собой спиртовые композиции, из которых нельзя приготовить БАДы в виде водных настоев для употребления во время приема пищи в течение длительного времени. Наличие алкоголя является прямым противопоказанием для ежедневного 3-разового использования лицами пожилого и юного возраста, а также лицами, занятыми на работе, требующей повышенного внимания (водители) (РФ №№2223108, 2137496, 2298413, 2185847, 2195951, 2163132).

Известен сбор лекарственных растений гипотензивного действия (РФ №2519135), который включает траву пустырника пятилопастного, траву чабреца, траву мелиссы лекарственной и другие растения, взятые в определенном соотношении. Сбор получают путем простого механического смешивания предварительно высушенных и измельченных компонентов до частиц размером не более 5 мм. Во всех случаях измельчения пыль отсеивали сквозь сито с диаметром отверстий 0,18-0,2 мм.

Недостатками известных средств являются то, что препараты часто являются водной настойкой или отваром, поэтому необходимость их предварительного приготовления и срок хранения, не превышающей семь дней, ограничивают его применение.

Другой способ приготовления препаратов из лекарственных растений основан на приготовлении спиртовых настоек или экстрактов. При этом обеспечивается без какого-либо нагрева достаточно хорошая стерильность препаратов, однако при этом из растений могут не извлекаться некоторые целебные действующие вещества.

Лекарственный сбор должен иметь технологические особенности производства, обеспечивающие возможность ее широкого выпуска в удобной для потребления, хранения и приема форме при максимальном сохранении имеющихся в растениях действующих веществ, полезных для организма. При этом технология должна отвечать всем стандартам по обеспечению микробиологической чистоты препарата, независимо от исходных параметров сырья.

Известно, что различные технологические приемы и технологические режимы оказывают существенное влияние на содержание и соотношение извлекаемых из растительного сырья веществ и соединений, а также на их фармакологическую активность [Муравьев И.А. Технология лекарств. Изд. 3-е, перераб. и доп. Т. 1,2. - М.: Медицина, 1980].

В результате патентного поиска были отобраны следующие способы экстракции лекарственных растений.

Известен способ экстракции растительного сырья (эхинацеи пурпурной) (РФ №2134584) с использованием этилового спирта, по которому, с целью повышения выхода фенилпропаноидов, проводят трехкратную экстракцию сырья 40%-ным этиловым спиртом методом мацерации в трех экстракторах при соотношении сырье: экстрагент, равном 1:8, причем первую экстракцию осуществляют при комнатной температуре и две последующие при нагревании до 70-80°С в течение 30 минут. Достоинством данного способа является возможность извлечения до 11,6% сухих веществ с повышенным содержанием фенилпропаноидов (до 0,71%). Техническим недостатком данного способа является сложность технологического процесса и необходимость использования повышенной температуры (70-80°С), при которой не только могут разлагаться биологически активные вещества и, соответственно, существенно снижаться фармакологические качества и биологическая активность препарата, но и может происходить гидролиз клетчатки (целлюлозы) до элементарных Сахаров, чем, кстати, только и можно объяснить необычно высокий процент извлекаемых по данному способу веществ (до 11,6%).

Известен способ экстракции растительного сырья (РФ №2163138), включающему экстрагирование Echinacea водно-спиртовым раствором. Согласно изобретению экстрагирование травы Echinacea purpurea L. проводят при комнатной температуре 20-70%-ным спиртом этиловым методом многократной перколяции, полученные экстракты с каждого из этапов смешивают, а полученную смесь экстрактов отстаивают. При этом траву Echinacea purpurea L. измельчают до размера частиц 3-4 мм и непосредственно перед экстрагированием прогревают в перколяторе при температуре 30-40°С в течение 1,5 часов. Кроме этого экстрагирование осуществляют преимущественно 40%-ным водным раствором этилового спирта методом пятикратной перколяции при общем соотношении сырье : экстрагент 1:5 и при соотношении сырье : экстрагент на каждом из этапов перколяции 1:1 и длительности каждого этапа перколяции от 12 до 36, преимущественно 24 часа, отстаивание смеси экстрактов проводят в темноте в течение 24-96 часов при температуре не более 10°С. Кроме этого раствор экстрактивных веществ Echinacea purpurea L. концентрируют путем вакуумной отгонки до концентрации 5-30% воздушно-сухих веществ, а затем высушивают горячим воздухом в распылительной вакуумной сушилке до получения сухого экстракта Echinacea purpurea L. В результате этой технологии удается в максимальной степени извлечение целевых лечебных компонентов - полисахаридов, при одновременном сохранении их биологической активности и лечебных качеств. Но недостатком способа является сложность и многостадийность процесса по сравнению с другим известным способам.

Известен способ экстрагирования травы мелиссы лекарственной (РФ №2275931) взятый авторами за прототип. Экстрагирование травы Melissea officinalis L. осуществляют 35-45% спиртом этиловым. Измельченную траву Melissea officinalis L. закладывают в камеру, выполненную из нержавеющей сетки с перфорированным дном, и помещают в экстрактор, добавляют рассчитанное количество 35-45% спирта этилового, общее соотношение сырье : экстрагент 1:5 до зеркала и оставляют для поглощения экстрагента на 5 часов. Спирт 35-45% готовят в отдельном реакторе из 95% спирта этилового (ФС 42-3072-00) и воды очищенной (ФС 42-2619-97). После положенного времени набухания добавляют опять 35-45% этилового спирта до зеркала и включают перемешивание при помощи насоса. Экстрагент, в данной ситуации спирт этиловый 35-45% может циркулировать (подаваться) как снизу экстрактора, так и сверху. Экстрактор снабжен элементами подогрева. Подогревание может производиться в зависимости от ситуации, но не более 40°С. Периодически меняют направление перемешивания с настаиванием, проводятся заборы проб для определения содержания экстрактивных и действующих веществ. Полученный водно-спиртовой экстракт сливают из экстрактора и перемещают в сборник для отстаивания. Процесс отстаивания производят в холодильной камере при температуре 4-8С°, не менее 30 часов. Полученную настойку проверяют по показателям согласно нормативной документации и фильтруют через пресс-фильтр. Спиртовая настойка содержит фенилпропаноиды в пересчете на розмариновую кислоту в количестве 0,1-0,9 мас. % и экстрактивных веществ травы мелиссы лекарственной 1,0-5,5 мас. % от общей массы настойки.

Данные способы экстракции относятся к одному лекарственному растению, что значительно упрощает оптимизацию процесса. По сравнению с другими известными способами процесс является сложным и многостадийным.

Задачей настоящего изобретения является получение нового отечественного препарата в виде экстракта растительного сбора, обладающего одновременно седативным, гипотензивным действием, не дающего побочных эффектов, чтобы его можно было использовать длительно в повседневной, в том числе домашней практике.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является получение экстракта растительного сырья, проявляющего гипотензивные и седативные действия, а также успокаивающего при нервных заболеваний (депрессии, бессонницы и др.) с высоким содержанием суммы флавоноидов в пересчете на рутин в полученном водно-спиртовом экстракте не мене 0,21%, содержание сухого остатка не менее 4,23%.

Поставленная задача решается следующим образом. Предлагается способ получения водно-спиртового экстракта лекарственных растений, обладающих седативным и гипотензивным действием, содержащего траву мелиссу лекарственную, заключающийся в предварительном измельчении растительного сырья до 2 мм, экстракцию раствором спирта этилового, поглощение экстрагента в течение 5 часов при постоянном перемешивании и подогреве, отстаивание полученного водно-спиртового экстракта при температуре 4-8 С° не менее 30 часов с последующей фильтрацией и получением водно-спиртового экстракта. Водно-спиртовой экстракт лекарственных растений содержит дополнительно траву пустырника обыкновенного, траву зверобоя продырявленного и траву чабреца ползучего при весовом соотношении всех компонентов пустырник: зверобой : чабрец : мелисса равном 4:2,5:1:2,5, в качестве экстрагента используют 70% спирт этиловый при общем соотношении сырье : экстрагент 1:1, и процесс проводят методом трехкратной дробной мацерации при температуре не более 60°C с делением экстрагента на равные части и времени контактов 60 мин, 60 мин и 30 мин соответственно, полученные водно-спиртовые экстракты объединяют и упаривают до получения 70% водно-спиртового экстракта.

Полученный сбор лекарственных растений, благодаря оптимальному сочетанию растительных компонентов, обладает высоким седативным и гипотензивным действием, не токсичен, характеризуется минимальным риском развития побочных эффектов. Рекомендуется в качестве источника флавоноидов.

Все виды лекарственного растительного сырья, используемые в заявленном средстве, разрешены для медицинского применения в РФ и других странах мира. Готовый продукт содержит в качестве основных действующих веществ флавоноиды, причем сумма флавоноидов в пересчете на рутин в водно-спиртовом экстракте составляет не мене 0,21%, содержание сухого остатка не менее 4,23%.

Изобретение иллюстрируется следующим примером.

Пример 1

Траву пустырника 4 части, траву мелиссы лекарственной 2,5 части, траву зверобоя 2,5 части, траву чабреца 1 часть предварительно измельчают на мельницах валкового типа до размера частиц 2 мм. Затем просеивают на ситах для получения однородного материала.

В качестве экстрагента используют 70% этиловый спирт, подготовленный методом разведения с водой очищенной из 96% спирта. Сырье с размером частиц 2 мм помещают в экстрактор и заливают экстрагентом. Соотношение сырье : экстрагент равно 1:1. Экстракцию проводят при постоянном перемешивании при температуре не более 60°С. Первый контакт фазы - 60 минут. Извлечение сливают, не отжимая сырье. Далее проводят еще две экстракции, заливая в экстрактор 70% этиловый спирт в объеме, равном объему слитого извлечения, и экстрагируют при втором контакте фаз 60 минут, при третьем контакте фаз - 30 мин. Извлечения объединяют и отстаивают в холодильной камере при температуре 4-8°С в течение 3 суток, затем фильтруют.

Полученную первичную вытяжку упаривают при температуре 55-60°С до получения 70-% водно-спиртового экстракта на роторном испарителе. Содержание суммы флавоноидов (в пересчете на рутин) в 70% водно-спиртовом экстракте составляет не менее 0, 21%, содержание сухого остатка не менее 4,23%. Количество флавоноидов (в пересчете на рутин) определяли методом спектрофотометрии.

По сравнению с прототипом расход экстрагента значительно ниже. Из полученного сухого экстракта в дальнейшем можно готовить настойки и отвары как водные, так и спиртовые.

Специфическую активность заявленного средства оценивали в эксперименте на различных моделях у лабораторных животных.

Седативное действие заявленного средства оценивали по продолжительности хлоралгидратного сна. Сон вызывали у белых беспородных мышей внутрибрюшинным введением хлоралгидрата в дозе 350 мг/кг после однократного (или семикратного - 1 раз в день в течение 7 дней) внутрижелудочного введения зондом заявленного экстракта в дозе 10 мг/кг и фиксировали скорость засыпания и длительность сна у животных. Экспериментально подтверждено, что полученный экстракт заявленным способом обладает выраженным седативным действием, увеличивая скорость засыпания на 43% и продолжительность хлоралгидратного сна на 30% по сравнению с интактными контрольными мышами.

Также были проведены исследования влияния курсового 8 дневного введения полученного экстракта в дозах 10 и 100 мг/кг и препарата сравнения Фито Ново-Сед в дозе 10 мг/кг на показатели артериального давления и пульса у мышей.

В результате исследования было установлено, что курсовое введение экстракта (сух. остаток 4,23%) успокоительной композиции (состав: трава пустырника, трава зверобоя, трава чабреца, трава мелиссы) в дозе 10 мг/кг вызывало достоверное снижение систолического (на 17%) и диастолического (на 20%) артериального давления у мышей, по сравнению с группой контроля, без учащения сердечных сокращений, в отличие от препарата сравнения Фито Ново-Седа в дозе 10 мг/кг, который снижал только диастолическое артериальное давление (на 10%) и при этом вызывал достоверное учащение пульса у мышей на 16% по сравнению с интактными (контрольными) животными. Таким образом, экстракт, полученный заявляемым способом в дозе 10 мг/кг оказывал достоверное успокаивающее нейро-кардио-циркуляторное действие без активирующего хронотропного эффекта.

Входящие в состав лекарственного сбора растения, используемые в предлагаемом способе, обладают следующими положительными видами воздействия на организм человека: трава пустырника обыкновенного - седативное, спазмолитическое, кардиотоническое, трава чабреца ползучего - гипотензивное действие, мелисса лекарственная - гипотензивное и седативное, зверобой продырявленный - сосудорасширяющее, стимулирующее кровообращение.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства, обладающего седативным и гипотезивным действием. Способ получения средства, обладающего седативным и гипотезивным действием, путем трехкратной экстракции методом мацерации смеси растительного сырья, состоящей из травы мелиссы, травы зверобоя, травы пустырника, 70% этиловым спиртом, фильтрации, при этом растительное сырье предварительно измельчают до 2 мм, смесь растительного сырья дополнительно содержит траву чабреца при соотношении растительных компонентов в смеси - трава пустырника : трава зверобоя : трава чабреца : трава мелиссы 4:2,5:1:2,5, экстрагируют смесь при соотношении сырье : экстрагент: 1:1, при температуре не более 60°С, с делением экстрагента на равные части и времени контактов 60 мин, 60 мин и 30 мин, соответственно, полученные водно-спиртовые экстракты объединяют, отстаивают при температуре 4-8°С в течение 3 суток, фильтруют, упаривают до получения 70% водно-спиртового экстракта. Вышеописанный способ позволяет получить средство, проявляющее выраженные гипотензивное и седативное действия, а также успокаивающее при нервных заболеваниях, с высоким содержанием суммы флавоноидов в пересчете на рутин в полученном водно-спиртовом экстракте не менее 0,21%, содержание сухого остатка не менее 4,23%. 1 пр.

Способ получения средства, обладающего седативным и гипотезивным действием, путем трехкратной экстракции методом мацерации смеси растительного сырья, состоящей из травы мелиссы, травы зверобоя, травы пустырника, 70% этиловым спиртом, фильтрации, отличающийся тем, что растительное сырье предварительно измельчают до 2 мм, смесь растительного сырья дополнительно содержит траву чабреца при соотношении растительных компонентов в смеси - трава пустырника : трава зверобоя : трава чабреца : трава мелиссы 4:2,5:1:2,5, экстрагируют смесь при соотношении сырье : экстрагент 1:1, при температуре не более 60°С, с делением экстрагента на равные части и времени контактов 60 мин, 60 мин и 30 мин соответственно, полученные водно-спиртовые экстракты объединяют, отстаивают при температуре 4-8°С в течение 3 суток, фильтруют, упаривают до получения 70% водно-спиртового экстракта.