АМИНОКАРБОНИЛКАРБАМАТНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2019 года по МПК C07C275/60 A61K31/27 A61K31/325 

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

В общем, настоящее изобретение относится к соединению, обладающему ингибирующей активностью, фармацевтическим композициям, содержащим данное соединение, способам применения соединения для лечения заболеваний и способам его получения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к аминокарбонилкарбаматным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, пригодным в качестве ингибитора обратного захвата допамина и/или психостимулятора.

Предшествующий уровень техники

Допамин представляет собой моноаминовый нейромедиатор, который играет важную роль в функционировании гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и в интеграции информации в сенсорной, лимбической и двигательной системах. Основной механизм прекращения дофаминовой нейропередачи осуществляется обратным захватом высвободившегося дофамина Na⁺/Cl^--зависимым транспортером цитоплазматической мембраны (Hoffman et al., 1998, Front. Neuroendocrinol. 19(3):187-231). В зависимости от окружающих ионных условий, дофаминовый транспортер может функционировать в качестве медиатора как дофаминового транспортера, осуществляющего доставку внутрь (т.е., ʺповторный захватʺ), так и дофаминового транспортера, осуществляющего доставку наружу (т.е., ʺвысвобождениеʺ). Функциональная значимость дофаминового транспортера заключается в его регуляции дофаминовой нейропередачи прекращением действия дофамина в синапсе посредством обратного захвата (Hitri et al., 1994, Clin. Pharmacol. 17:1-22).

Результат ингибирования повторного захвата дофамина представляет собой увеличение концентрации дофамина и 3-метокситирамина (3MT) в синаптическом пространстве без изменения концентраций 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты (ДОФУК) и гомованилиновой кислоты (ГВК). Данное свойство проявляет себя в усилении функционирования центральных дофаминоэргических путей, которые объективно определяются изменениями поведения, такими как появление стереотипных движений, усиление локомоторной активности и сокращение периода неподвижности у животных, которых подвергли тесту ʺповеденческого отчаянияʺ.

Как результат их способности ингибировать обратный захват дофамина, данные соединения можно применять при различных показаниях, включая гиперкинетическое расстройство, такое как синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).

Данные показания, во многих случаях, включают недостаточное функционирование центральных дофаминоэргических систем. Следовательно, ингибирование обратного захвата дофамина может приводить к экономному применению синтезированного/высвободившегося дофамина, что может приводить в результате к улучшению дофаминоэргической передачи.

Десятое издание the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10), 2010 дает классификацию психических и поведенческих нарушений в главе V, в которой симптомы СДВГ классифицируются как ʺгиперкинетические расстройстваʺ. Гиперкинетические расстройства определяют в настоящем изобретении как группу заболеваний, характеризующуюся ранним возникновением, отсутствие постоянной активности, которая требует когнитивного участия, и тенденцией перехода от одной к другой активности без завершения одной из них, вместе с неслаженной, разрегулированной и избыточной активностью. Гиперкинетические расстройства (F90) включают следующие подклассы расстройств:

F90.0 нарушение активности и внимания,

F90.1 гиперкинетическое расстройство поведения

F90.8 другие гиперкинетические расстройства

F90.9 гиперкинетическое расстройство, неуточненное.

Фенилэтиламиновые производные представляют собой класс терапевтических лекарственных средств, пригодных для лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС).

Например, патенты США № 5705640 и 5756817 описывают, что карбаматные соединения, представленные следующей формулой, являются эффективными в лечении расстройств ЦНС.

Патент США № 5077289 описывает аминокарбонилкарбаматные соединения, пригодные для усиления холинэргической функции и в качестве болеутоляющих агентов.

Описание настоящего изобретения

Техническая проблема

Цель настоящего изобретения заключается в предоставлении соединения, пригодного в качестве ингибитора обратного захвата допамина и/или психостимулятора, фармацевтических композиций, содержащих данное соединение, способа применения данного соединения для лечения заболеваний и способов его получения.

Решение проблемы

Настоящее изобретение относится к новому соединению, представленному формулой (I) и его фармацевтически приемлемой соли:

где:

X независимо представляет собой галоген, алкил, алкокси или нитро;

m равен 0, 1, 2, 3 или 4

n равен 1 или 2;

R₁ и R₂ независимо представляют собой H- или алкил;

R₃ представляет собой H-, алкил или аралкил; и

R₄ представляет собой H- или арил,

где, по меньшей мере, один из R₁, R₂, R₃ и R₄ не является H-.

Соединения формулы (I) являются пригодными для ингибирования обратного захвата дофамина.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) выбрано из соединения формулы (II) и его фармацевтически приемлемой соли:

где X, m, n, R₁, R₂ и R₄ представляют собой, как определено выше.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) выбрано из соединения формулы (III) и его фармацевтически приемлемой соли:

где X, m, n, R₁, R₂ и R₃ представляют собой, как определено выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество одного или более из соединений, описанных в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель.

В еще другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, связанных с обратным захватом дофамина, у нуждающегося в лечении млекопитающего, введением терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой (I), (II) или (III). В одном варианте осуществления заболевание, связанное с обратным захватом дофамина, представляет собой синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).

Следующее описание скорее имеет иллюстративный характер и не предназначено для ограничения настоящего описания, заявки или применения.

Определения

ʺАлкоксиʺ представляет собой RO-, где R представляет собой алкил. Неограничивающие примеры алкокси-групп включают метокси, этокси и пропокси.

ʺАлкилʺ относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе. В одном варианте осуществления алкил содержит 1-12 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой C₁-C₁₀ алкильную группу или C₁-C₄ алкильную группу. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил и децил.

ʺАрилʺ относится к моноциклическому, бициклическому или трициклическому углеродному кольцу, в котором, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим. В одном варианте осуществления арил содержит 6-12 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления арил представляет собой C₆-C₁₀ арильную группу.

ʺАралкилʺ относится к алкильной группе, замещенной арильной группой.

ʺГалогенʺ относится к хлору (-Cl), брому (-Br), фтору (-F) или йоду (-I).

ʺФармацевтически приемлемыйʺ обозначает подходящий для применения в фармацевтических препаратах, обычно считающихся безопасными для данного применения, официально одобренный регулирующим органом федеральной или региональной власти для данного применения, или перечисленный в Фармакопеи США или других общепризнанных фармакопеях для применения на животных, и более конкретно на людях.

ʺФармацевтически приемлемый носительʺ относится к разбавителю, адъюванту, вспомогательному веществу или носителю, которые отдельно или вместе обеспечивают носитель или среду, с которой соединение или соединения настоящего изобретения формулируют и/или вводят, и в котором каждый ингредиент или носитель в целом является фармацевтически приемлемым.

ʺФармацевтически приемлемая сольʺ относится к соли, которая может увеличивать требуемую фармакологическую активность. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли присоединения кислоты, образованные неорганическими или органическими кислотами, соли металлов и соли аминов. Примеры солей присоединения кислоты, образованные неорганическими кислотами, включают соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой. Примеры солей присоединения кислоты, образованных органическими кислотами, включают соли, образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, гептанова кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, бромистоводородная кислота, 4-метилбицикло[2,2,2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-нафтойная)кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота и муконовая кислота. Примеры солей металлов включают соли с ионами натрия, калия, кальция, магния, алюминия, железа и цинка. Примеры солей аминов включают соли с аммиаком и органическими содержащими азот основаниями, достаточно сильными для того, чтобы образовывать соли с карбоновыми кислотами.

ʺТерапевтически эффективное количествоʺ относится к количеству соединения, которое, при введении субъекту для лечения заболевания, является достаточным для осуществления лечения заболевания. ʺТерапевтически эффективное количествоʺ может изменяться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, возраста, веса и т.д., субъекта, которого подвергают лечению.

Включенными в настоящее изобретение, при необходимости, являются возможные изомеры, такие как таутомеры, рацематы, энантиомеры, диастеремеры, атропоизомеры и изотопные варианты. В различных вариантах осуществления соединения формулы (I) представляют собой энантиомеры.

Соединения

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), и фармацевтически приемлемой соли:

где:

X независимо представляет собой галоген, алкил, алкокси или нитро;

m равен 0, 1, 2, 3 или 4;

n равен 1 или 2;

R₁ и R₂ независимо представляют собой H- или алкил;

R₃ представляет собой H-, алкил или аралкил; и

R₄ представляет собой H- или арил,

где, по меньшей мере, один из R₁, R₂, R₃ и R₄ не является H-.

В одном варианте осуществления X представляет собой галоген, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси или нитро; R₁ и R₂ независимо представляют собой H- или C₁-C₄ алкил; R₃ представляет собой H-, C₁-C₄ алкил или C₆-C₁₀ арил-C₁-C₄ алкил; и R₄ представляет собой H- или C₆-C₁₀ арил.

X представляет собой один или более заместителей, присоединенных к фенильной группе формулы (I), где m представляет собой количество замещений X. Таким образом, фенильная группа содержит вплоть до 4 заместителей, выбранных из X. В одном варианте осуществления X независимо выбран из галогена, метила, трет-бутила, этокси и нитро.

n представляет собой количество атомов углерода алкиленового линкера; другими словами, n=1 и n=2 представляют собой -CH₂- и -CH₂CH₂-, соответственно.

В одном варианте осуществления R₁ и R₂ независимо представляют собой H-, метил или изопропил.

В одном варианте осуществления R₃ представляет собой метил, этил или бензил. В конкретном варианте осуществления R₃ представляет собой метил.

В одном варианте осуществления R₄ представляет собой H- или фенил. В конкретном варианте осуществления R₄ представляет собой H-.

В конкретных вариантах осуществления соединения формулы (I) включают, но не ограничиваются, следующие соединения.

2-(изопропиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат;

2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат;

2-амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;

2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;

2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;

2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

2-амино-3-(4-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;

2-амино-3-(3-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;

2-амино-3-(4-нитрофенил)пропил аминокарбонил)карбамат;

2-амино-3-(4-трет-бутилфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;

2-амино-3-(2-фторфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;

2-(метиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат;

2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)бензилкарбамат;

2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)этилкарбамат;

2-амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

2-амино-3-(4-фторфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

2-амино-3-(4-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

2-амино-3-(4-нитрофенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

2-амино-3-(4-метилфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

2-амино-3-(4-этоксифенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

2-амино-4-фенилбутил(аминокарбонил)метилкарбамат и

2-амино-3-фенилпропил(анилинокарбонил)карбамат.

Соединения формулы (I) включают все возможные изомеры, такие как рацематы, энантиомеры, диастереомеры и изотопные варианты. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой стереоизомер. В конкретном варианте осуществления стереоизомер по существу является энантиочистым, например состоящим по существу из R энантиомера соединения. Примеры энантиомерных соединений включают, но не ограничиваются, следующие соединения:

(2R)-2-(изопропиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат;

(2R)-2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат;

(2R)-2-амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;

(2R)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;

(2R)-2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;

(2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

(2R)-2-(метиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат;

(2R)-2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

(2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)бензилкарбамат;

(2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)этилкарбамат;

(2R)-2-амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

(2R)-2-амино-3-(4-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

(2R)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

(2R)-2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

(2S)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

(2R)-2-амино-3-(4-нитрофенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

(2R)-2-амино-3-(4-метилфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

(2R)-2-амино-3-(4-этоксифенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

(2R)-2-амино-4-фенилбутил(аминокарбонил)метилкарбамат и

(2R)-2-амино-3-фенилпропил(анилинокарбонил)карбамат.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли:

где X, m, n, R₁, R₂ и R₄ представляют собой, как определено выше и, по меньшей мере, один из R₁, R₂ и R₄ не является H-.

В одном варианте осуществления X представляет собой галоген, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси или нитро; R₁ и R₂ независимо представляют собой H- или C₁-C₄ алкил; и R₄ представляет собой H- или C₆-C₁₀ арил.

В одном варианте осуществления X независимо представляет собой галоген, метил, трет-бутил, этокси или нитро. В конкретном варианте осуществления X представляет собой хлор, фтор, метил, трет-бутил, этокси или нитро.

В одном варианте осуществления R₁ и R₂ независимо представляют собой H-, метил или изопропил. В конкретных вариантах осуществления R₁ представляет собой метил, и R₂ представляет собой H-; R₁ представляет собой метил, и R₂ представляет собой метил; или R₁ представляет собой изопропил, и R₂ представляет собой H-.

В одном варианте осуществления R₄ представляет собой H- или фенил.

Примеры формулы (II) включают, но не ограничиваются, следующие соединения:

2-(изопропиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат;

2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат;

2-амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;

2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;

2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;

2-амино-3-(4-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;

2-амино-3-(3-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;

2-амино-3-(4-нитрофенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;

2-амино-3-(4-трет-бутилфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;

2-амино-3-(2-фторфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;

2-(метиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат и

2-амино-3-фенилпропил(анилинокарбонил)карбамат.

Соединения формулы (II) включают все возможные изомеры. В одном варианте осуществления соединение формулы (II) представляет собой энантиомер. В конкретном варианте осуществления стереоизомер является по существу энантиочистым, например, состоящим по существу из R энантиомера соединения. Примеры энантиомеров включают, но не ограничиваются, следующие соединения:

(2R)-2-(изопропиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат;

(2R)-2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат;

(2R)-2-амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;

(2R)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;

(2R)-2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат;

(2R)-2-(метиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат и

(2R)-2-амино-3-фенилпропил(анилинокарбонил)карбамат.

В еще другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли:

где X, m, n, R₁, R₂ и R₃ представляют собой, как определено выше, по меньшей мере, один из R₁, R₂ и R₃ не является H-.

В одном варианте осуществления X представляет собой галоген, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси или нитро; R₁ и R₂ независимо представляют собой H- или C₁-C₄ алкил; и R₃ представляет собой H-, C₁-C₄ алкил или C₆-C₁₀ арил-C₁-C₄ алкил.

В одном варианте осуществления X независимо представляет собой галоген, метил, трет-бутил, этокси или нитро. В конкретном варианте осуществления X представляет собой хлор, фтор, метил, трет-бутил, этокси или нитро.

В одном варианте осуществления R₁ и R₂ независимо представляют собой H-, метил или изопропил.

В одном варианте осуществления R₃ представляет собой H-, C₁-C₄ алкил или C₆-C₁₀ арил-C₁-C₄ алкил, в частности метил, этил или бензил. В конкретном варианте осуществления R₃ представляет собой метил.

Примеры формулы (III) включают, но не ограничиваются, следующие соединения:

2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)бензилкарбамат;

2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)этилкарбамат;

2-амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

2-амино-3-(4-фторфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

2-амино-3-(4-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

2-амино-3-(4-нитрофенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

2-амино-3-(4-метилфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

2-амино-3-(4-этоксифенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат и

2-амино-4-фенилбутил (аминокарбонил)метилкарбамат.

Соединения формулы (III) включают все возможные изомеры. В одном варианте осуществления соединение формулы (III) представляет собой энантиомер. В конкретном варианте осуществления стереоизомер является по существу энантиочистым, например состоящим по существу из R энантиомера соединения. Примеры энантиомеров включают, но не ограничиваются, следующие соединения:

(2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

(2R)-2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

(2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)бензилкарбамат;

(2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)этилкарбамат;

(2R)-2-амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

(2R)-2-амино-3-(4-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

(2R)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

(2R)-2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

(2S)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

(2R)-2-амино-3-(4-нитрофенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

(2R)-2-амино-3-(4-метилфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат;

(2R)-2-амино-3-(4-этоксифенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат и

(2R)-2-амино-4-фенилбутил (аминокарбонил)метилкарбамат.

В еще другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к 2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамату или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления соединение представляет собой энантиомер 2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамата, такой как (2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат.

Получение соединений

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) можно получить способом получения схемы I или II, как описано ниже.

Следует отметить, что стереохимия конечных продуктов (I) зависит исключительно от исходного соединения (II); исходное соединение (II) с S-энантиомером дает только продукт с S-энантиомером (I), и исходное соединение (II) с R-энантиомером дает только продукт с R-энантиомером (I).

Когда R₃ и R₄ представляют собой H-, требуемое соединение можно получить способом получения, описанным на схеме I:

Как показано на схеме I, 2-амино-3-фенилпропан-1-ол (II) реагирует с цианатом натрия и метансульфокислотой в дихлорметане, давая 2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат (III).

Данные об условиях реакций, описанных на схеме I, являются следующими. Для превращения соединения (II) в соединение (III), концентрация исходного соединения (II) составляет от приблизительно 0,05 до 0,1 моля с цианатом натрия от приблизительно 6 эквивалентов и метансульфокислотой от приблизительно 7 эквивалентов. Данную реакцию предпочтительно осуществляют в дихлорметане при температуре от 0^οC до комнатной температуры.

На схеме I, HX представляет собой кислоту, способную образовывать фармакологически применимую соль с основным атомом азота. Конкретные примеры безводной кислоты, применяемой для получения соединения (IV) из соединения (III), включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, малоновую кислоту, салициловую кислоту, яблочную кислоту, фумаровую кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, малеиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфокислоту, метансульфокислоту, этансульфокислоту, гидроксиметансульфокислоту и гидроксиэтансульфокислоту и подобные. Дополнительные кислоты можно найти в ʺPharmaceutical Saltsʺ, J. Pharm. Sci., 1977; 66(1): 1-19. Данное получение осуществляют в реакционной среде, которая может быть представлена эфирным растворителем, таким как THF, спиртовым растворителем, таким как метанол, сложноэфирным растворителем, таким как этилацетат, и ароматическим растворителем, и любой их составной смесью. Эфирный растворитель рекомендуется в качестве дополнительного растворителя, включая этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир.

Когда R₃ не является H-, и R₄ представляет собой H-, требуемое соединение можно получить способом получения, описанным на схеме II:

Как показано на схеме II, 2-амино-3-фенилпропилкарбамат (V) реагирует с цианатом натрия и метансульфокислотой в дихлорметане, давая 2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат (VI).

Данные об условиях реакций, описанных на схеме II, являются следующими. Для превращения соединения (V) в соединение (VI), концентрация исходного соединения (II) составляет приблизительно 0,05-0,1 моль с цианатом натрия от приблизительно 4 эквивалентов и метансульфокислотой от приблизительно 5 эквивалентов. Данную реакцию предпочтительно осуществляют в дихлорметане при температуре от 0^οC до комнатной температуры.

На схеме II, HX представляет собой кислоту, способную образовывать фармакологически применимую соль с основным атомом азота.

Когда R₃ и R₄ не являются H-, требуемое соединение можно получить способом получения, описанным на схеме III:

Как показано на схеме III, 2-амино-3-фенилпропилкарбамат (V) реагирует с изоцианатом формулы R₄NCO, давая 2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат (VIII).

Данные об условиях реакций, описанных на схеме III, являются следующими. Для превращения соединения (V) в соединение (VIII), концентрация исходного соединения (II) составляет приблизительно 0,05-0,1 моль с изоцианатом, R₄NCO от приблизительно 6 эквивалентов и метансульфокислотой от приблизительно 3 эквивалентов. Данную реакцию предпочтительно осуществляют в дихлорметане при температуре от 0°C до комнатной температуры.

На схеме III, HX представляет собой кислоту, способную образовывать фармакологически применимую соль с основным атомом азота.

Фармацевтические композиции

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей, в добавление к одному или более соединений, описанных в настоящем изобретении, фармацевтически приемлемый носитель. В различных вариантах осуществления носитель включает разбавитель, адъювант, вспомогательное вещество, другие добавки или комбинацию добавок, которая отдельно или вместе обеспечивает носитель, в котором можно формулировать или вводить композиции. Композиция может иметь любую подходящую форму для требуемого пути введения. Когда композицию предполагается вводить перорально, можно применять любую подходящую перорально доставляемую лекарственную форму, включая, без ограничения, таблетки, капсулы (с твердым или жидким наполнением), порошки, гранулы, сиропы и другие жидкости, эликсиры, средства для ингаляции, пастилки, таблетки для рассасывания и растворы. Инъецируемые композиции или композиции для внутривенного вливания также обеспечивают в виде растворов, суспензий и эмульсий.

В конкретных вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой пероральный состав. Поскольку соединения формулы I хорошо поглощаются перорально, обычно ненужно прибегать к парентеральному введению. Для перорального введения соединение предпочтительно формулировать с фармацевтически приемлемым носителем. Отношение носителя к соединению не является важным для фармакологических эффектов состава, и соотношение может значительно изменяться в зависимости от условий формулирования. В таблетки можно включать различные пищевые фармацевтические носители или их смеси. Например, подходящий носитель представляет собой смесь лактозы, двухосновного фосфата кальция и/или кукурузного крахмала. Другие фармацевтически приемлемые ингредиенты можно добавлять дополнительно, включая смазывающие вещества, такие как стеарат магния.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать один или более дополнительных терапевтических агентов, например, увеличивая эффективность или снижая побочные эффекты. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит один или более активных ингредиентов, эффективных для лечения СДВГ, такие как аддералл, концерта, декседрин, фокалин, метадат, метилин, риталин, вивансе, дайтрана и квилливант.

Медицинская эффективность

Еще другой аспект настоящего изобретения заключается в обеспечении способа ингибирования или лечения заболеваний, связанных с обратным захватом дофамина, у животного, включающий введение указанному животному терапевтически эффективного количества одного или более соединений формулы (I) и их солей. Заболевания, связанные с обратным захватом дофамина, включают, например, гиперкинетические расстройства, такие как СДВГ. В одном варианте осуществления способ ингибирования или лечения заболевания включает введение животному фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество одного или более соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.

Способ настоящего изобретения является в частности пригодным для применения на людях, но его можно применять на других животных, в частности млекопитающих.

При терапии СДВГ психостимуляторы снижают избыточную двигательную активность и улучшают концентрацию. Снижение физической активности у пациентов с СДВГ после лечения психостимуляторами подтверждается исследованиями, применяя шкалу субъективной оценки и объективные показатели, такие как актометр, респираторный калориметр и микроволновые детекторы двигательной активности.

Первичное лечение СДВГ представляет собой введение лекарственного средства, являющегося стимулятором, и исследование фокусировалось на контроле дофамина. Эксперименты с формированием изображения обнаружили транспортеры дофамина преимущественно в дорсальном стриатуме в качестве метилфенидатного места действия. Исследования с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT) и позитронно-эмиссионной томографии (PET) пациентов с СДВГ также продемонстрировали метаболические активности в базальных ганглиях, области, которая содержит высокие концентрации дофамина и дофаминовых рецепторов. Оценка метаболитов катехоламина в цереброспинальной жидкости детей с СДВГ подтверждает исследования с формированием изображения, показывая положительную корреляцию между метаболитом дофамина, гомованилиновой кислотой и степенью гиперактивности. Центральная дофаминэргическая активность является важной для функционирования и двигательной и когнитивной системы.

При терапевтическом применении в качестве ингибитора обратного захвата допамина, соединения настоящего изобретения, отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, вводят пациентам при дозе от 0,7 до 7000 мг в день. Для нормального взрослого человека с весом тела приблизительно 70 кг, вводимое количество переводят в дневную дозу 0,01-100 мг на кг веса тела. Однако конкретная применяемая доза может изменяться в зависимости от требований пациента, тяжести состояния пациента и активности соединения. Определение оптимальной дозы для конкретной ситуации должно осуществляться клинически и находится в пределах компетенции специалиста в данной области техники.

Полезные эффекты настоящего изобретения

Соединения по настоящему изобретению обладают психостимулирующей активностью, которая является пригодной для лечения заболевания, связанного с обратным захватом дофамина, такого как СДВГ.

Способ осуществления настоящего изобретения

Лучшего понимания настоящего изобретения можно достигнуть с учетом следующих примеров, которые описаны для иллюстрации, но не предусмотрены для ограничения, настоящего изобретения.

Пример

Пример 1: 2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат и его гидрохлоридная соль

2-Амино-3-фенилпропан-1-ол (1,984 ммоль) растворяли в дихлорметане и добавляли в бане со льдом метансульфокислоту (0,9 мл, 7 экв.) и цианат натрия (774 мг, 6 экв.). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали в течение 1 дня. Добавляли воду, прекращая реакцию, и реакционную смесь нейтрализовали до pH 7-8 1N раствором NaOH. Органический слой экстрагировали 3 раза дихлорметаном, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая масло. Его растворяли в дихлорметане, и раствор обрабатывали раствором HCl в этиловом эфире. Полученный в результате осадок фильтровали, получая 2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат; гидрохлорид.

1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 9,79(уш., 1H), 8,26(уш., 3H), 7,33(м, 5H), 7,18(уш., 2H), 4,19(м, 1H), 3,98(м, 1H), 3,68(м, 1H), 2,93(м, 2H)

Пример 2: (2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат и его гидрохлоридная соль

Следовали способу, указанному в примере 1, применяя (2R)-2-амино-3-фенилпропан-1-ол в качестве реагента вместо 2-амино-3-фенилпропан-1-ола, получая (2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат; гидрохлорид.

1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 9,82(уш., 1H), 8,19(уш., 3H), 7,33(уш., 5H), 7,17(уш., 2H), 4,18(м, 1H), 3,97(м, 1H), 3,65(м, 1H), 2,94(м, 2H)

Пример 3: (2R)-2-(изопропиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат и его гидрохлоридная соль

Следовали способу, указанному в примере 1, применяя (2R)-2-(изопропиламино)-3-фенилпропан-1-ол в качестве реагента вместо 2-амино-3-фенилпропан-1-ола, получая (2R)-2-(изопропиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат; гидрохлорид.

1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 9,87(с,1H), 9,64(уш.,1H), 9,10(уш.,1H), 7,33(м, 5H), 7,16(уш., 2H), 4,25(дд,1H), 4,04(дд,1H), 3,67(уш.,1H), 3,51(уш., 1H), 2,92(дд,1H), 2,49(дд,1H), 1,25(с, 6H).

Пример 4: (2R)-2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат и его гидрохлоридная соль

Следовали способу, указанному в примере 1, применяя (2R)-2-(диметиламино)-3-фенилпропан-1-ол в качестве реагента вместо 2-амино-3-фенилпропан-1-ола, получая (2R)-2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат; гидрохлорид.

1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 11,29(уш., 1H), 10,05(с,1H), 7,34(м, 5H), 7,23(уш., 2H), 4,33(дд,1H), 3,99(дд,1H), 3,84(уш.,1H), 3,41(с, 6H), 2,97(дд,1H), 2,94(дд,1H).

Пример 5: (2R)-2-Амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат и его гидрохлоридная соль

Следовали способу, указанному в примере 1, применяя (2R)-2-амино-3-(2-хлорфенил)пропан-1-ол·HCl в качестве реагента вместо 2-амино-3-фенилпропан-1-ола, получая (2R)-2-амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат; гидрохлорид.

1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 9,71(уш., 1H), 8,50(уш., 3H), 7,48(м, 2H), 7,34(м, 2H), 7,15(уш., 2H), 4,22(м, 1H), 4,02(м, 1H), 3,70(м, 1H), 3,14(м, 2H)

Пример 6: (2R)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат и его гидрохлоридная соль

Следовали способу, указанному в примере 1, применяя (2R)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропан-1-ол·HCl в качестве реагента вместо 2-амино-3-фенилпропан-1-ола, получая (2R)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат; гидрохлорид

1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 9,82(уш., 1H), 8,23(уш., 3H), 7,66(с, 1H), 7,49(м, 2H), 7,18(уш., 2H), 4,26(м, 1H), 4,00(м, 1H), 3,64(м, 1H), 3,09(м, 2H)

Пример 7: (2R)-2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат; гидрохлорид

Следовали способу, указанному в примере 1, применяя (2R)-2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропан-1-ол·HCl в качестве реагента вместо 2-амино-3-фенилпропан-1-ола, получая (2R)-2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат; гидрохлорид

1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 9,82(уш., 1H), 8,25(уш., 3H), 7,65(с, 1H), 7,62(д, 1H), 7,34(д, 1H), 7,18(уш., 2H), 4,26(м, 1H), 4,00(м, 1H), 3,72(м, 1H), 2,96(м, 2H)

Пример 8: (2R)-2-Амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат и его гидрохлоридная соль

(2R)-2-амино-3-фенилпропил метилкарбамат (11,932 ммоль) растворяли в дихлорметане и добавляли в бане со льдом метансульфокислоту (3,1 мл, 4 экв.) и цианат натрия(5,39 г, 3 экв.). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали в течение 1 дня. Добавляли воду для прекращения реакции, и реакционную смесь подщелачивали до pH 8-9 1N раствором NaOH. Органический слой экстрагировали 3 раза дихлорметаном, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая масло. Его растворяли в дихлорметане, и раствор обрабатывали раствором HCl в этиловом эфире. Полученный в результате осадок фильтровали, получая (2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат; гидрохлорид

1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 8,55(уш., 3H), 7,84(уш., 1H), 7,32(м, 6H), 4,30(дд, 1H), 4,06(дд, 1H), 3,72(м, 1H), 3,18(дд, 1H), 3,14(с, 3H), 2,90(дд, 1H)

Пример 9: 2-амино-3-(4-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат и его гидрохлоридная соль

Следовали способу, указанному в примере 8, применяя 2-амино-3-(4-хлорфенил)пропилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая 2-амино-3-(4-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат; гидрохлорид.

1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 9,78(уш., 1H), 8,41(уш., 3H), 7,38(м, 4H), 7,16(уш., 2H), 4,23(м, 1H), 3,99(м, 1H), 3,62(м, 1H), 2,96(м, 2H)

Пример 10: 2-амино-3-(3-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат и его гидрохлоридная соль

Следовали способу, указанному в примере 8, применяя 2-амино-3-(3-хлорфенил)пропилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая 2-амино-3-(3-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат; гидрохлорид.

1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 9,82(уш., 1H), 8,20(уш., 3H), 7,37(м, 6H), 4,26(м, 1H), 3,96(м, 1H), 3,70(м, 1H), 2,95(м, 2H)

Пример 11: 2-амино-3-(4-нитрофенил)пропил(аминокарбонил)карбамат и его гидрохлоридная соль

Следовали способу, указанному в примере 8, применяя 2-амино-3-(4-нитрофенил)пропилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая 2-амино-3-(4-нитрофенил)пропил(аминокарбонил)карбамат; гидрохлорид.

1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 9,81(уш., 1H), 8,37(уш., 3H), 8,22(д, 2H), 7,63(д, 2H), 7,18(уш., 2H), 4,24(м, 1H), 4,03(м, 1H), 3,75(м, 1H), 3,11(м, 2H)

Пример 12: 2-амино-3-(4-трет-бутилфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат и его гидрохлоридная соль

Следовали способу, указанному в примере 8, применяя 2-амино-3-(4-трет-бутилфенил)пропилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая 2-амино-3-(4-трет-бутилфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат; гидрохлорид.

1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 9,78(уш., 1H), 8,33(уш., 3H), 7,25(м, 5H), 4,21(м, 1H), 3,99(м, 1H), 3,60(м, 1H), 2,92(м, 2H), 1,27(с, 9H)

Пример 13: 2-амино-3-(2-фторфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат и его гидрохлоридная соль

Следовали способу, указанному в примере 8, применяя 2-амино-3-(2-фторфенил)пропилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая 2-амино-3-(2-фторфенил)пропил(аминокарбонил)карбамат; гидрохлорид.

1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 9,77(уш., 1H), 8,34(уш., 3H), 7,26(м, 6H), 4,24(дд, 1H), 4,01(дд, 1H), 3,65(м, 1H), 3,00(м, 2H)

Пример 14: (2R)-2-(метиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат и его гидрохлоридная соль

Следовали способу, указанному в примере 8, применяя (2R)-2-(метиламино)-3-фенилпропилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая (2R)-2-(метиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамат; гидрохлорид.

1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 9,88(уш., 1H), 9,32(уш., 2H), 7,29(м, 7H), 4,32(м, 1H), 3,96(м, 1H), 3,66(м, 1H), 3,20(м, 1H), 2,91(м, 1H), 2,65(с, 3H)

Пример 15: (2R)-2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил) метилкарбамат и его гидрохлоридная соль

Следовали способу, указанному в примере 8, применяя (2R)-2-(диметиламино)-3-фенилпропилметилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая (2R)-2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат; гидрохлорид.

1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 11,20(уш., 1H), 7,82(уш., 1H), 7,34(м, 6H), 4,24(м, 2H), 3,92(м, 1H), 3,09(с, 3H), 2,92(м, 2H), 2,87(с, 6H)

Пример 16: (2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)бензилкарбамат и его гидрохлоридная соль

Следовали способу, указанному в примере 8, применяя (2R)-2-амино-3-фенилпропилбензилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая (2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)бензилкарбамат; гидрохлорид.

1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 8,15(уш., 3H), 7,92(уш., 1H), 7,58(уш., 1H), 7,28(м, 8H), 6,93(м, 2H), 5,03(м, 2H), 4,22(м, 1H), 3,89(м, 1H), 3,62(м, 1H), 2,84(м, 1H), 2,65(м, 1H

Пример 17: (2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)этилкарбамат и его гидрохлоридная соль

Следовали способу, указанному в примере 8, применяя (2R)-2-амино-3-фенилпропилэтилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая (2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)этилкарбамат; гидрохлорид.

1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 8,31(уш., 3H), 7,80(уш., 1H), 7,31(м, 6H), 4,30(м, 1H), 4,06(м, 1H), 3,75(м, 3H), 3,00(м, 2H), 1,08(т, 3H)

Пример 18: (2R)-2-амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат и его гидрохлоридная соль

Следовали способу, указанному в примере 8, применяя (2R)-2-амино-3-(2-хлорфенил)пропилметилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая (2R)-2-амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат; гидрохлорид.

1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 8,54(уш., 3H), 7,80(уш., 1H), 7,40(м, 6H), 4,20(м, 2H), 3,78(м, 1H), 3,16(м, 2H), 3,12(с, 3H)

Пример 19: 2-амино-3-(4-фторфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат и его гидрохлоридная соль

Следовали способу, указанному в примере 8, применяя 2-амино-3-(4-фторфенил)пропилметилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая 2-амино-3-(4-фторфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат; гидрохлорид.

1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 7,10(д, 2H), 6,92(д, 2H), 6,01(уш., 2H), 4,3(д, 2H), 3,6(дд, 1H), 3,16(с, 3H), 2,77(д, 2H), 2,0(уш., 2H).

Пример 20: (2R)-2-амино-3-(4-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат и его гидрохлоридная соль

Следовали способу, указанному в примере 8, применяя (2R)-2-амино-3-(4-хлорфенил)пропилметилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая (2R)-2-амино-3-(4-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат; гидрохлорид.

1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 7,10(д, 2H), 6,92(д, 2H), 6,01(уш., 2H), 4,3(д, 2H), 3,6(дд, 1H), 3,16(с, 3H), 2,77(д, 2H), 2,0(уш., 2H).

Пример 21: (2R)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат и его гидрохлоридная соль

Следовали способу, указанному в примере 8, применяя (2R)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропилметилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая (2R)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат; гидрохлорид.

1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 8,52(уш., 3H), 7,82(уш., 1H), 7,64(с, 1H), 7,48(м, 3H), 4,26(м, 1H), 4,16(м, 1H), 3,76(м, 1H), 3,18(м, 5H)

Пример 22: (2R)-2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат и его гидрохлоридная соль

Следовали способу, указанному в примере 8, применяя (2R)-2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропилметилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая (2R)-2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат; гидрохлорид.

1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 8,36(уш., 3H), 7,84(уш., 1H), 7,52(м, 4H), 4,20(м, 2H), 3,82(м, 1H), 3,14(с, 3H), 3,09(м, 2H)

Пример 23: (2S)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат и его гидрохлоридная соль

Следовали способу, указанному в примере 8, применяя (2S)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая (2S)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат; гидрохлорид.

1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 8,55(уш., 3H), 7,84(уш., 1H), 7,32(м, 6H), 4,30(дд, 1H), 4,06(дд, 1H), 3,72(м, 1H), 3,18(дд, 1H), 3,14(с, 3H), 2,90(дд, 1H)

Пример 24: 2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат и его гидрохлоридная соль

Следовали способу, указанному в примере 8, применяя 2-амино-3-фенилпропилметилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая 2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамат; гидрохлорид.

1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 8,55(уш., 3H), 7,84(уш., 1H), 7,32(м, 6H), 4,30(дд, 1H), 4,06(дд, 1H), 3,72(м, 1H), 3,18(дд, 1H), 3,14(с, 3H), 2,90(дд, 1H)

Пример 25: (2R)-2-амино-3-(4-нитрофенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат и его гидрохлоридная соль

Следовали способу, указанному в примере 8, применяя (2R)-2-амино-3-(4-нитрофенил)пропилметилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая (2R)-2-амино-3-(4-нитрофенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат; гидрохлорид

1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 8,39(уш., 3H), 8,22(д, 2H), 7,82(уш., 1H), 7,62(д, 2H), 7,46(уш., 1H), 4,32(м, 1H), 4,16(м, 1H), 3,84(м, 1H), 3,18(м, 2H), 3,12(с, 3H)

Пример 26: (2R)-2-амино-3-(4-метилфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат и его гидрохлоридная соль

Следовали способу, указанному в примере 8, применяя (2R)-2-амино-3-(4-метилфенил)пропилметилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая (2R)-2-амино-3-(4-метилфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат; гидрохлорид.

1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 8,34(уш., 3H), 7,82(уш., 1H), 7,42(уш., 1H), 7,16(с, 4H), 4,26(м, 1H), 4,05(м, 1H), 3,65(м, 1H), 3,13(с, 3H), 3,04(м, 1H), 2,82(м, 1H), 2,28(с, 3H)

Пример 27: (2R)-2-амино-3-(4-этоксифенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат и его гидрохлоридная соль

Следовали способу, указанному в примере 8, применяя (2R)-2-амино-3-(4-этоксифенил)пропилметилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая (2R)-2-амино-3-(4-этоксифенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамат; гидрохлорид.

1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 8,45(уш., 3H), 7,84(уш., 1H), 7,24(уш., 1H), 7,19(д, 2H), 6,89(д, 2H), 4,26(м, 1H), 4,01(м, 3H), 3,66(м, 1H), 3,14(с, 3H), 3,08(м, 1H), 2,82(м, 1H), 1,31(т, 3H)

Пример 28: (2R)-2-амино-4-фенилбутил(аминокарбонил)метилкарбамат и его гидрохлоридная соль

Следовали способу, указанному в примере 8, применяя (2R)-2-амино-4-фенилбутилметилкарбамат в качестве реагента вместо (2R)-2-амино-3-фенилпропилметилкарбамата, получая (2R)-2-амино-4-фенилбутил(аминокарбонил)метилкарбамат; гидрохлорид.

1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 8,41(уш., 3H), 7,85(уш., 1H), 7,42(уш., 1H), 7,27(м, 5H), 4,42(дд, 1H), 4,24(дд, 1H), 3,42(м, 1H), 3,14(с, 3H), 2,74(т, 2H), 1,96(м, 2H)

Пример 29: (2R)-2-амино-3-фенилпропил(анилинокарбонил)карбамат и его гидрохлоридная соль

(2R)-2-амино-3-фенилпропилкарбамат (2,397 ммоль) растворяли в дихлорметане и добавляли в бане со льдом метансульфокислоту (0,47 мл, 3 экв.) и фенилизоцианат (1,56 мл, 6 экв.). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали в течение 1 дня. Добавляли воду для прекращения реакции, и реакционную смесь нейтрализовали до pH 7-8 1N раствором NaOH. Органический слой экстрагировали 3 раза дихлорметаном, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая масло. Его растворяли в дихлорметане, и раствор обрабатывали раствором HCl в этиловом эфире. Полученный в результате осадок фильтровали, получая (2R)-2-амино-3-фенилпропил(анилинокарбонил)карбамат; гидрохлорид.

1H-NMR (DMSO-d6, 200МГц) δ 10,29(уш., 1H), 9,79(уш., 1H), 8,46(уш., 3H), 7,34(м, 10H), 4,32(м, 1H), 4,05(м, 1H), 3,70(м, 1H), 3,04(м, 2H)

Пример 30: анализ связывания дофаминового транспортера

Крыс (SD-rat, Orient Korea, мужские особи, 200-250 г) умерщвляли обезглавливанием. Сразу же удаляли стриатум, и затем хранили при -80˚C до применения. В день эксперимента, стриатум размораживали и суспендировали в 20 объемах буфера, содержащего 50 мМ Tris-HCl и 120 мМ NaCl (pH 7,7). Затем, суспензию центрифугировали при 17700 об/мин в течение 20 минут. Осадок повторно суспендировали в 20 объемах буфера и центрифугировали при 17700 об/мин в течение 20 минут. Данный способ повторяли еще раз. Полученный осадок повторно суспендировали в нескольких мл буфера, и затем гомогенизировали. Концентрацию источника рецептора определяли Lowry et al., 1951, J. Biol. Chem. 193:265-275.

Протокол анализа связывания дофаминового транспортера

Анализ связывания транспортера обратного захвата дофамина осуществляли согласно способам, описанным в Madras et al., 1989, Mol. Pharmacol. 36(4):518-524 и Javitch et al., 1984, Mol. Pharmacol. 26(1):35-44. Источником рецептора были стриарные мембраны крыс; радиолигандом был GBR12935 [пролиен-2,3-³H] (DuPont-Nen, Boston, Mass.) (250 мкКи), при 1,0 нМ конечной концентрации; для неспецифического связывания дигидрохлорида 1-[2-[бис(4-Фторфенил)метокси]этил]-4-[3-фенилпропил]пиперазина (GBR12909) (Research Biochemicals International, USA), ингибитор захвата дофамина с высоким сродством применяли при 10 мкМ; эталонным соединением был малеат номифензина (Research Biochemicals International, USA. Реакции осуществляли в 50 мМ Tis-HCl (pH 7,7), содержащем 120 мМ NaCl и при 25˚C в течение 45 минут. Затем, реакции прекращали быстрым вакуумным фильтрованием через фильтры из стекловолокна. Измеряли радиоактивность на фильтрах, и специфические взаимодействия испытуемого соединения с сайтом захвата дофамина определяли сравнением с контрольными величинами. Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1

Пример % ингибирование (10 мкМ) Пример 2 50,1% Пример 3 40,1% Пример 4 38,4% Пример 6 20,4% Пример 7 41,2% Пример 8 20,3% Пример 9 42,8% Пример 14 35,9% Пример 15 55,5% Пример 16 20,8% Пример 17 41,2% Пример 18 17,5% Пример 19 34,3% Пример 21 31,5% Пример 22 37,0% Пример 24 45,0% Пример 29 50,7%

Как описано в настоящем изобретении, наблюдали, что соединения настоящего изобретения обладают связывающей способностью с транспортером дофамина. Результаты показывают, что соединения могут быть пригодными для лечения или ингибирования заболеваний, вызванных нарушенным обратным захватом дофамина.

Пример 31: тест на двигательную активность

Психостимулирующую активность исследовали с помощью теста на двигательную активность (LMA). LMA представляет собой поведенческий тест, разработанный для предсказания эффективности психостимуляторов. LMA представляет собой эффективный тест для психостимуляторов, поскольку он является чувствительным и специфичным. Все основные классы психостимуляторов увеличивают амбулаторные активности в LMA, включая метилфенидат, амфетамин и многие другие психостимуляторы.

Шестнадцать (16) мышей (3 недельные CrjBgi:CD-1 (ICR) и 8 недельные C57BL/6) приобретали у Orient Bio Inc. (Gyeonggi-do, Korea). Мышей разделяли на контрольную группу и группу обработки лекарственным средством (восемь (8) мышей в группе) способом блочной рандомизации. Каждую из групп помещали в пустую клетку и выращивали в следующих условиях внешней среды: 19-25°C с относительной влажностью 40-60% и световым циклом 12 часов света /12 часов темноты. Обеспечивали свободный доступ к пище и воде. После одной недели акклиматизации, проводили LMA испытание. Мышей акклиматизировали в течение 1 часа в LMA комнате перед началом LMA теста. После акклиматизации, испытуемые соединения (10 или 30 мг/кг) вводили в группе с обработкой лекарственным средством внутрибрюшинной инъекцией. Через 30 минут после внутрибрюшинного дозирования, LMA измеряли, применяя автоматические фотодатчики, Opto-Varimax^® (Columbus Instruments, Ohio, US) и записывали на компьютер. Суммарный бал подвижности для каждой мыши записывали в течение 10 минут.

Среднестатистические величины для контрольной и обработанной лекарственным средством групп рассчитывали, и определяли изменения в процентах относительно контроля. Изменения в процентах относительно контроля, показанные в виде % снижения, некоторых соединений настоящего изобретения представлены в таблице 2.

Таблица 2

Пример % способность передвигаться Пример 2 118,7% (30 мг/кг, ип) Пример 3 291,5% (30 мг/кг, ип) Пример 4 242,6% (30 мг/кг, ип) Пример 8 186,4% (30 мг/кг, ип) Пример 15 202,2% (10 мг/кг, ип)

Как описано выше, наблюдали, что соединения настоящего изобретения обладают психостимулирующей активностью, которая является пригодной для лечения заболевания, связанного с обратным захватом дофамина, такого как СДВГ.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые являются эффективными в качестве ингибитора обратного захвата дофамина. В формуле (I) X независимо представляет собой галоген, C₁-C₁₂ алкил, C₁-C₁₂ алкокси или нитро; m равен 0, 1, 2, 3 или 4; n равен 1 или 2; R₁ и R₂ независимо представляют собой H- или C₁-C₁₂ алкил; R₃ представляет собой H-, C₁-C₁₂ алкил или C₆-C₁₂ арил-C₁-C₁₂ алкил; R₄ представляет собой H- или C₆-C₁₂ арил, причем по меньшей мере один из R₁, R₂, R₃ и R₄ не является H-. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, и способу лечения заболевания, связанного с обратным захватом дофамина. 4 н. и 26 з.п. ф-лы, 2 табл., 31 пр.

1. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где

X независимо представляет собой галоген, C₁-C₁₂ алкил, C₁-C₁₂ алкокси или нитро;

m равен 0, 1, 2, 3 или 4;

n равен 1 или 2;

R₁ и R₂ независимо представляют собой H- или C₁-C₁₂ алкил;

R₃ представляет собой H-, C₁-C₁₂ алкил или C₆-C₁₂ арил-C₁-C₁₂ алкил и

R₄ представляет собой H- или C₆-C₁₂ арил,

где по меньшей мере один из R₁, R₂, R₃ и R₄ не является H-.

2. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где X представляет собой галоген, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси или нитро; R₁ и R₂ независимо представляют собой H- или C₁-C₄ алкил; R₃ представляет собой H-, C₁-C₄ алкил или C₆-C₁₀ арил-C₁-C₄ алкил и R₄ представляет собой H- или C₆-C₁₀ арил.

3. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое выбрано из соединения формулы (II)

,

где

X независимо представляет собой галоген, C₁-C₁₂ алкил, C₁-C₁₂ алкокси или нитро;

m равен 0, 1, 2, 3 или 4;

n равен 1 или 2;

R₁ и R₂ независимо представляют собой H- или C₁-C₁₂ алкил и

R₄ представляет собой H- или C₆-C₁₂ арил,

где по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₄ не является H-.

4. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.3, где X представляет собой H-, галоген, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси или нитро; R₁ и R₂ независимо представляют собой H- или C₁-C₄ алкил и R₄ представляет собой H- или C₆-C₁₀ арил.

5. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.3, где каждый X независимо представляет собой галоген, метил, трет-бутил, этокси или нитро.

6. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.3, где R₁ и R₂ независимо представляют собой H-, метил или изопропил.

7. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.3, где R₄ представляет собой H- или фенил.

8. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.3, где R₄ представляет собой H-.

9. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.3, где n равен 1 и R₄ представляет собой H-.

10. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.3, которое выбрано из группы, состоящей из:

2-(изопропиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамата;

2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамата;

2-(метиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамата и

2-амино-3-фенилпропил(анилинокарбонил)карбамата.

11. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.3, где соединение представляет собой, по существу, чистый стереоизомер.

12. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.11, которое выбрано из группы, состоящей из:

(2R)-2-(изопропиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамата;

(2R)-2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамата;

(2R)-2-(метиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)карбамата и

(2R)-2-амино-3-фенилпропил(анилинокарбонил)карбамата.

13. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соль представляет собой гидрохлорид.

14. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое выбрано из соединения формулы (III)

,

где

X независимо представляет собой галоген, C₁-C₁₂ алкил, C₁-C₁₂ алкокси или нитро;

m равен 0, 1, 2, 3 или 4;

n равен 1 или 2;

R₁ и R₂ независимо представляют собой H- или C₁-C₁₂ алкил и

R₃ представляет собой H-, C₁-C₁₂ алкил или C₆-C₁₂ арил-C₁-C₁₂ алкил,

где по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ не является H-.

15. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.14, где X представляет собой H-, галоген, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкокси или нитро и R₁ и R₂ независимо представляют собой H- или C₁-C₄ алкил.

16. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.14, где каждый X независимо представляет собой галоген, метил, трет-бутил, этокси или нитро.

17. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.14, где R₁ и R₂ независимо представляют собой H-, метил или изопропил.

18. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.14, где R₃ представляет собой C₁-C₄ алкил или C₆-C₁₀ арил-C₁-C₄ алкил.

19. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.14, где R₃ представляет собой метил, этил или бензил.

20. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.14, где n равен 1 и R₃ представляет собой H-.

21. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.14, которое выбрано из группы, состоящей из:

2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамата;

2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамата;

2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)бензилкарбамата;

2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)этилкарбамата;

2-амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамата;

2-амино-3-(4-фторфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамата;

2-амино-3-(4-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамата;

2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамата;

2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамата;

2-амино-3-(4-нитрофенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамата;

2-амино-3-(4-метилфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамата;

2-амино-3-(4-этоксифенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамата и

2-амино-4-фенилбутил(аминокарбонил)метилкарбамата.

22. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.14, где соединение представляет собой, по существу, чистый стереоизомер.

23. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.22, которое выбрано из группы, состоящей из:

(2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамата;

(2R)-2-(диметиламино)-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамата;

(2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)бензилкарбамата;

(2R)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)этилкарбамата;

(2R)-2-амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамата;

(2R)-2-амино-3-(4-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамата;

(2R)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамата;

(2R)-2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамата;

(2S)-2-амино-3-фенилпропил(аминокарбонил)метилкарбамата;

(2R)-2-амино-3-(4-нитрофенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамата;

(2R)-2-амино-3-(4-метилфенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамата;

(2R)-2-амино-3-(4-этоксифенил)пропил(аминокарбонил)метилкарбамата и

(2R)-2-амино-4-фенилбутил(аминокарбонил)метилкарбамата.

24. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.14, где соль представляет собой гидрохлорид.

25. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, связанного с обратным захватом дофамина, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или фармацевтически приемлемой соли по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

26. Фармацевтическая композиция по п.25, которая представляет собой пероральный состав.

27. Фармацевтическая композиция по п.25, дополнительно содержащая активный ингредиент, который является эффективным для лечения СДВГ.

28. Способ лечения заболевания, связанного с обратным захватом дофамина, включающий:

введение терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли по п.1 нуждающемуся в лечении млекопитающему.

29. Способ по п.28, где связанное с дофамином заболевание представляет собой синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).

30. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

2-амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамата;

2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамата;

2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамата;

2-амино-3-(4-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамата;

2-амино-3-(3-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамата;

2-амино-3-(4-нитрофенил)пропил(аминокарбонил)карбамата;

2-амино-3-(4-трет-бутилфенил)пропил(аминокарбонил)карбамата;

2-амино-3-(2-фторфенил)пропил(аминокарбонил)карбамата;

(2R)-2-амино-3-(2-хлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамата;

(2R)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамата и

(2R)-2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил(аминокарбонил)карбамата.