ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРАЗИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 1999 года по МПК C07D401/12 C07D401/14 A61K31/495 A61K31/44 

Описание патента на изобретение RU2126001C1

Настоящее изобретение относится к новым производным пиперазина общей формулы I

где R1 и R2 независимо являются водородом или C1-C8 алкилом или конденсированы с образованием цепи -(CH2)k, где k равно 3 или 4;
R3 является водородом, галогеном, гидрокси, C1-C4 низшим алкилом, C1-C4 низшим алкокси, фенилом, фенокси или NRxRy, где Rx и Ry независимо являются водородом, C1-C4 низшим алкилом, C2-C4 ненасыщенным низшим алкилом или бензилом;
R4 является водородом, галогеном, гидрокси, трифторметилом, C1-C4 низшим алкилом, C1-C4 низшим алкокси, фенокси или C1-C4 низшим ацилокси;
R5 является водородом, галогеном, гидрокси, нитро, C1-C4 низшим алкилом, C1-C4 низшим алкокси, фенилом, C1-C4 низшим ацилом или C1-C4 низшим ацилокси;
R6 является водородом, галогеном, C1-C4 низшим алкилом, C1-C4 низшим алкокси или фенилом;
R7 является водородом, галогеном или C1-C4 низшим алкилом; или R6 и R7 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензо- или нафтогруппу;
l является целым числом от 0 до 7;
m и n независимо являются целым числом, равным 0 или 1;
W является углеродом или азотом;
X является кислородом или серой;
Y является NH или кислородом; и
Z является водородом, C1-C8 алкокси, фенокси, C1-C4 алкиламино, пиперазинилом, boc-пиперазинилом или оксогруппой;
при условии, что R1, R2 и Z не могут быть все водородом, и при условии, что, когда Z обозначает оксогруппу, соединение может быть представлено общей формулой I'

где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7, l, m, n, W, X и Y указаны выше,
или их фармацевтически приемлемым солям прибавления кислот.

C1-C8 алкил означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, такую как метил, этил, пропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил, октил, 2- метилпентил или тому подобное.

C1-C4 низший алкил означает метил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или тому подобное.

C1-C4 низший эфир означает карбоксильную группу, этерифицированную низшей алкильной группой.

C1-C4 низший алкокси означает метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, трет-бутилокси или тому подобное.

Соединение общей формулы (I), где Z является оксо, ввиду таутомерии обладает структурной формулой I'

В течение длительного времени заявители проводили исследования с целью обнаружения соединений, имеющих высокую противоопухолевую активность. В результате обнаружено, что указанные выше соединения общей формулы I и их соли прибавления кислоты имеют не только замечательную противоопухолевую активность, но и очень низкую токсичность. Соответственно одним объектом настоящего изобретения являются новые соединения общей формулы I и их соли прибавления кислоты, обладающие не только замечательной противоопухолевой активностью, но и очень низкой токсичностью.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединений общей формулы I и их солей прибавления кислоты.

Соединения по настоящему изобретению могут быть смешаны с фармацевтически приемлемыми разбавителями известным способом с получением фармацевтических композиций, и фармацевтические композиции могут быть использованы для профилактики или лечения различных видов опухолей в организме человека или млекопитающих.

Далее, другим объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы I и их соли прибавления кислоты в качестве активных ингредиентов.

Кислоты, которые могут взаимодействовать с соединениями общей формулы I с образованием солей прибавления кислоты, являются фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, цистеин, цистин, аспарагиновая кислота, глютаминовая кислота, лизин, аргинин, тирозин, пролин, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота или тому подобное.

Разбавители, которые могут быть использованы при приготовлении фармацевтических композиций, содержащих соединения общей формулы I в качестве активных ингредиентов, являются подслащающими агентами, связывающими агентами, растворяющими агентами, добавками для растворения, смачивающими агентами, эмульсифицирующими агентами, изотоническими агентами, адсорбентами, разлагающими агентами, антиоксидантами, антисептиками, смазывающими агентами, наполнителями и душистыми веществами или тому подобное, такими как лактоза, декстроза, сукроза, маннитол, сарбитол, целлюлоза, глицин, натрий карбоксиметилцеллюлоза, агар, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, магний алюминий силикат, крахмал, желатин, смола трагаканта, метилцеллюлоза, глицин, силикагель, альгиновая кислота, альгинат натрия, вода, этанол, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, хлорид натрия, хлорид калия, апельсиновая эссенция, ванилин или тому подобное.

Дневная доза соединения общей формулы I может изменяться в зависимости от возраста, пола пациента и стадии заболевания. Дневная доза составляет от 1 до 5000 мг и может назначаться один или несколько раз.

Соединения общей формулы I могут быть получены с помощью следующей Схемы I.


где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, W, X, Y, Z, l и n указаны выше,
Lie1 является уходящей группой, подобной водороду.

Соединения общей формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы (a) в присутствии агента, поставляющего -CX-группу, с соединением общей формулы (b). Агент, поставляющий -CX-группу, включает 1,1-карбонилдиимидазол, 1,1- карбонилтиодиимидазол, фосген, тиофосген, карбонилдифеноксид, хлорфеноксиформиат или тому подобное. Реакцию можно проводить в обычном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, дихлорметан, ацетонитрил или тому подобное. И также реакцию предпочтительно проводить в присутствии связующего, такого как обычное неорганическое или органическое основание.

Реакцию можно проводить при температуре между 3oC и температурой кипения используемого растворителя, предпочтительно при 50oC - 100oC в течение 5 - 48 часов, предпочтительно в течение 10 - 24 часов. Количество агента, поставляющего -CX-группу, может быть 1 - 1,5 эквивалента, предпочтительно 1 - 1,1 эквивалента по отношению к исходному соединению.

Соединения общей формулы (I) могут быть получены по Схеме II.


где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, W, X, Y, Z, l, n и Lie1 указаны выше,
Lie2 является галогеном.

Соединение общей формулы (c) может быть получено путем взаимодействия соединения общей формулы (a) в присутствии агента, поставляющего -CX-группу, с пиперазином в растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил или тому подобное, в тех же реакционных условиях, что и по Схеме I. И затем соединение общей формулы (I) может быть получено путем взаимодействия соединения общей формулы (c) в растворителе, таком как тетрагидрофуран или тому подобное, с соединением общей формулы (d) при температуре 25 - 80oC в течение 30 минут - 20 часов.

Соединения общей формулы (I) могут быть получены по Схеме III

где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, l, n, m, W, X, Y, Z и Lie1 указаны выше,
Hal является галогеном.

Соединение общей формулы (f) может быть получено путем взаимодействия соединения общей формулы (а) с соединением общей формулы (е) и галогенирующим агентом. И затем соединение общей формулы (I) может быть получено путем взаимодействия соединения общей формулы (f) с соединением общей формулы (b).

Соединение общей формулы (I') может быть получено по Схеме IV.


где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, l, n, m, W, X, Y, Z и Lie1 указаны выше.

Соединение общей формулы (I') может быть получено путем взаимодействия соединения общей формулы (а') в присутствии агента, поставляющего -CX-группу в растворителе/ таком как тетрагидрофуран или тому подобное, с соединением общей формулы (b) при температуре окружающей среды в течение 30 минут - 5 часов.

Соединения общей формулы (I) могут быть получены по Схеме V.


где R1, R2, R3 R4, R5, R6, R7, l, n, m, W, X, Y, Z указаны выше,
R8 является C1-C5 алкилом или арильной группой,
Lie3 является уходящей группой, подобной водороду.

Соединение общей формулы (g) и соединение общей формулы (h) могут быть получены с помощью конденсирующего агента.

В указанной выше реакции, если образуется какой-нибудь кислотный материал, основной материал - в качестве связующего для удаления кислого материала из реакционной фазы. Таким основным материалом может быть гидроксид щелочного металла, гидроксид щелочноземельного металла, оксид щелочного металла, оксид щелочноземельного металла, карбонат щелочного металла, карбонат щелочноземельного металла, гидрокарбонат щелочного металла, гидрокарбонат щелочноземельного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния, оксид кальция, оксид магния, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат магния, бикарбонат магния, бикарбонат натрия, бикарбонат кальция или тому подобное, и органические амины.

Соединение общей формулы (а) описано в литературе (J. Med. Chem., 1992, 35, 3784, 3792) или может быть получено методом, подобным описанному в литературе.

Примеры:
Соединения общей формулы (I) и (I') получают по следующим примерам.



где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, l, n, m, W, X, Y, Z указаны выше и приведены в табл.1.

Пример 1. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(2- метоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат (0,29 г, 1,0 ммоль) и 1-(2-метоксифенил)пиперазин (0,19 г, 1,0 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляют к этому DBU (0,15 г, 1,0 моль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную смесь концентрируют и подвергают хроматографии, получая 0,33 г указанного в заголовке соединения.

Выход: 89%.

1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 1,17 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,37 (3H, с), 2,55 (2H, кв, J= 7,5 Гц), 3,11 (4H, т, J=4,6 Гц), 3,69 (4H, т, J=5,0 Гц), 3,88 (1H, с), 3,98 (3H, с), 6,89 (1H, с), 6,94 (3H, м), 7,05 (1H, м), 8,21 (1H, с).

Элементный анализ: C21H28N4O3:
Рассчитано: C 65,60; H 7,34; N 14,57.

Найдено: C 66,10; H 7,25; N 14,57.

Пример 2. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- фенилпиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3- ил)карбамат и 1-фенилпиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 86%.

Пример 3. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(4- метоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(4-метоксифенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход 78%.

Пример 4. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- (3,4-диметоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(3,4-диметоксифенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 69%.

Пример 5. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4-(2,4-диметоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1- (2,4-диметоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 77%.

Пример 6. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- (3,5-диметоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1- (3,5-диметоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 82%.

Пример 7. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- (3,4,5-триметоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1- (3,4,5-триметоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 52%.

Пример 8. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(2-этоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2-этоксифенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 78%.

Пример 9. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- (2-феноксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2- феноксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 69%.

Пример 10. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(3-феноксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(3-феноксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 72%.

Пример 11. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- (2-фторфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2-фторфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 67%.

Пример 12. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4-(4-фторфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпирилин-3-ил)карбамат и 1-(4-фторфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 81%.

Пример 13. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- (3, 5-дифторфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(3,5-дифторфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 69%.

Пример 14. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- α,α,α- трифтор-м-толил) пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1- α,α,α- трифтор-м-толил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 67%.

Пример 15. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- (2-хлорфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2- хлорфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 82%.

Пример 16. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(3-хлорфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2- метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(3-хлорфенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 84%.

Пример 17. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(2,6-дихлорфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2,6-дихлорфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 80%.

Пример 18. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(3, 5-дихлорфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(3,5-дихлорфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 69%.

Пример 19. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- (2,4-дихлорфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2,4- дихлорфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 72%.

Пример 20. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- (2,4,6-трихлорфенил) пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2,4,6- трихлорфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 54%.

Пример 21. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(2-бромфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2-бромфенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 58%.

Пример 22. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(3- бромфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3- ил)карбамат и 1-(3-бромфенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 65%.

Пример 23. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4-(4-бромфенил) пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(4- бромфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 64%.

Пример 24. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(2,4-дибромфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-( 2,4-дибромфенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 68%.

Пример 25. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- (2,5-дибромфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1- (2,5-дибромфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 66%.

Пример 26. 1-[( 5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(2-толил) пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2-толил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 89%.

Пример 27. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(4-метилфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2- метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(4-метилфенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 87%.

Пример 28. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4-(2,3-диметилфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2,3-диметилфенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 82%.

Пример 29. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- (3,5-диметилфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(3,5- диметилфенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 68%.

Пример 30. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(2,6-диметилфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2,6- диметилфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 80%.

Пример 31. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(4-изопропилфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2- метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(4-изопропилфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 68%.

Пример 32. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(2- изопропилфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин- 3-ил)карбамат и 1-(2-изопропилфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 65%.

Пример 33. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- (4-н-бутилфенил) пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1- (4-н-бутилфенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 57%.

Пример 34. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3- ил) аминокарбонил]-4-(4-ацетилфенил) пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2- метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(4-ацетилфенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 67%.

Пример 35. 1- [(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4- (2-бифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2-бифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 82%.

Пример 36. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(4-бифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(4-бифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 81%.

Пример 37. 1-[(5-Этил- 2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(2-гидроксифенил) пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2- гидроксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 59%.

Пример 38. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(3-гидроксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2- метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(3-гидроксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 63%.

Пример 39. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(4- гидроксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3- ил)карбамат и 1-(4-гидроксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 58%.

Пример 40. 1-[(5-Этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(4-ацетоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(4-ацетоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 89%.

Пример 41. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(3-ацетоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2- метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(3-ацетоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 87%.

Пример 42. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(4- нитрофенил) пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3- ил)карбамат и 1-(4-нитрофенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 70%.

Пример 43. 1-[(5-Этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-[(2-метиламино)фенил] пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1- [2-(метиламино)фенил] пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 59%.

Пример 44. 1-[(5-Этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(1-нафтил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(1- нафтил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в
Примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 63%.

Пример 45. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4-(1-антрил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3- ил)карбамат и 1-(1-антрил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 57%.

Пример 46. 1-[(5-Этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(2-метокси-6-метилфенил) пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1- (2-метокси-6-метилфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 67%.

Пример 47. 1-[(5-Этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(2-метокси-5-метилфенил) пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1- (2-метокси-5-метилфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 62%.

Пример 48. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3- ил)аминокарбонил]-4-(5-метокси-2-метилфенил)пиперазин:
Фенил-N- (5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(5-метокси-2- метилфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 66%.

Пример 49. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(5-хлор-2-метоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил- 2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(5-хлор-2-метоксифенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 69%.

Пример 50. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(2- хлор-5-метоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2-хлор-5-метоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 70%.

Пример 51. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(3-хлор- 4-метоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(3- хлор-4-метоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 62%.

Пример 52. 1-[(5-Этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(3-гидрокси-4-метоксифенил) пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1- (3-гидрокси-4-метоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 59%.

Пример 53. 1-[(5-Этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(3-ацетокси-4-метоксифенил) пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1- (3-ацетокси-4-метоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 62%.

Пример 54. 1-[(5-Этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-[(2-метокси-5-фенил)фенил] пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1- [(2-метокси-5-фенил)фенил] пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 67%.

Пример 55. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3- ил)аминокарбонил]-4-(3-гидрокси-2-метилфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5- этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(3-гидрокси-2- метилфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 54%.

Пример 56. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(2-гидрокси-6-метилфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5- этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2-гидрокси-6- метилфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 57%.

Пример 57. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(2-гидрокси-4-метилфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5- этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2-гидрокси-4- метилфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 52%.

Пример 58. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(5- хлор-2-метилфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 63%.

Пример 59. 1-[(5-Этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(3-хлор-4-фторфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(3-хлор-4-фторфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 65%.

Пример 60. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]- 4-(2-метоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2-метоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 69%.

Пример 61. 1-[(5- Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(2-хлорфенил) пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1- (2-хлорфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 72%.

Пример 62. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3- ил)метиламинокарбонил] -4-(4-фторфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5- этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(4-фторфенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 63%.

Пример 63. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метиламинокарбонил] -4-(3- хлорфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3- ил)карбамат и 1-(3-хлорфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 68%.

Пример 64. 1-[(5-Этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)этиламинокарбонил] -4-(4-фторфенил)пиперазин :
Фенил-N-[2-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)этил] карбамат и 1-(4-фторфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 65%.

Пример 65. 1-{[2-(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) этил] аминокарбонил}-4-(2-метоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2- метоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 63%.

Пример 66. 1-{ [3-(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)пропил] аминокарбонил}-4-(2-метоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-[3-(5-этил- 2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)пропил] карбамат и 1-(2-метоксифенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 67%.

Пример 67. 1-{ [5-(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)пентил] аминокарбонил}-4-(2-метоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-[5-(5-этил-2- метокси-6-метилпиридин-3-ил)пентил] карбамат и 1-(2-метоксифенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 52%.

Пример 68 1-{ [6-(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)гептил] аминокарбонил} -4-(2-метоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-[6-(5-этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)гептил] -карбамат и 1-(2-метоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 49%.

Пример 69. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3- ил)аминокарбонил]метил-4-(2-метоксифенил)пиперазин:
a) N-(5-этил- 2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)хлорацетамид:
После того, как хлоруксусную кислоту (1,35 г, 14,3 ммоль)растворят в 20 мл тетрагидрофурана, добавляют 1,1-карбонилдиимидазол (2,32 г, 14,3 ммоль), перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, добавляют 3-амино-5-этил-2-метокси-6-метилпиридин (2,0 г, 13,0 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов, реакционную смесь концентрируют, очищают колоночной хроматографией, получая 2,20 г указанного в заголовке соединения.

Выход: 73,3%.

1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 1,17 (3H, т), 2,39 (5H, м), 3,99 (3H, с), 4,17 (2H, с), 8,62 (1H, с).

b) 1-[(5-Этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]метил-4-(2-метоксифенил)пиперазин:
После того, как N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)хлорацетамид (0,10 г, 0,43 ммоль) и 1-(2-метоксифенил)пиперазин (0,0091 г, 0,47 ммоль) растворят в тетрагидрофуране, и добавят DBU (0,060 г, 0,43 ммоль), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем продукт реакции концентрируют, разделяют с помощью колоночной хроматографии, получая 0,12 г указанного в заголовке соединения.

Выход: 70%.

Пример 70. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]метил-4-(3-хлорфенил)пиперазин: М-(5-этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)хлорацетамид и 1-(3-хлорфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 69, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 68%.

Пример 71. 1-[(5-Этил- 2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] метил-4-(2-фторфенил) пиперазин:
N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)хлорацетамид и 1- (3-фторфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 69, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 68%.

Пример 72. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-бензилпиперазин:
a) 1-[(5-Этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4-(4-метоксибензил)пиперазин:
После того, как 3-амино-5-этил-2-метокси-6-метилпиридин (1,06 г, 6,35 ммоль)растворяют в 20 мл тетрагидрофурана, добавляют 1,1- карбонилдиимидазол (1,08 г, 6,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение получаса и затем добавляют бензилпиперазин (1,12 г, 6,35 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 2 часов реакционную смесь концентрируют и хроматографируют, получая 1,78 г указанного в заголовке соединения в виде масляной фазы.

Выход: 76%.

1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 1,16 (3H, т), 2,36 (3H, с), 2,48 (4H, т), 3,42 (4H, с), 3,54 (2H, т), 3,95(H, с), 7,31 (5H, с), 8,19 (1H, с)
b) 1- (5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-пиперазин:
После добавления 1-[(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил] -4-бензилпиперазина (1,71 г, 4,61 ммоль) к раствору 30 мл этанола и 10 мл ледяной уксусной кислоты в присутствии 5% Pd/C (палладий на угле) реакционную смесь перемешивают в атмосфере газообразного водорода (2480 г/см2) в течение 4 часов и экстрагируют дихлорметаном. Смесь сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и хроматографируют, получая 1,2 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Выход 93%.

1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 1,16 (3H, с), 2,35 (3H, с), 2,48 (2H, кв), 2,94 (4H, т), 3,52 (4H, т), 8,02 (1H, с)
c) 1-[(5- Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4-бензилпиперазин:
После добавления 1-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3- ил)аминокарбонилпиперазина (0,16 г, 0,57 ммоль) и бензилхлорида (0,076 г, 0,60 ммоль)в 5 мл ДМФ в присутствии NaHCO3 (0,114 г, 1,36 ммоль) реакционную смесь перемешивают при 90oC в течение 4 часов. Реакционный раствор охлаждают при комнатной температуре, и реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном и хроматографируют, получая 0,082 г указанного в заголовке соединения.

Выход: 39%.

1H-ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 1,16 (3H, т), 2,36 (3H, с), 2,48 (4H, т), 3,42 (4H, т), 3,54 (2H, с), 3,95 (5H, с), 7,31 (5H, с), 8,19 (1H, с)
Пример 73. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(4-метоксибензил)пиперазин:
1-(5-этил-2-метокси- 6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонилпиперазин и 4-метоксибензилхлорид подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 72, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 42%.

Пример 74. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(2- метоксибензил)пиперазин:
1-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонилпиперазин и 2-метоксибензилхлорид подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 72, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 47%.

Пример 75. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(4-фторбензил) пиперазин:
1-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонилпиперазин и 4-фторбензилхлорид подвергают взаимодействию таким же образом, как в
Примере 72, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 52%.

Пример 76. 1-[(2-Этокси-5-этил-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(2-метоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(2-этокси-5- этил-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2-метоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 82%.

Пример 77. 1-[(2-Этокси-5-этил-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(2- фторфенил)пиперазин:
Фенил-N-(2-этокси-5-этил-6-метилпиридин-3- ил)карбамат и 1-(2-фторфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 87%.

Пример 78. 1-[(2-Этокси-5-этил-6- метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(3-хлорфенил)пиперазин:
Фенил- N-(2-этокси-5-этил-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(3-хлорфенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 83%.

Пример 79. 1-[(2-Этокси-5-этил-6-метилпиридин-3- ил)аминокарбонил]-4-(2-этоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(2-этокси-5- этил-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2-этоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 79%.

Пример 80. 1-[(5-Этил-6-метил-2-феноксипиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(2- метоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-6-метил-2-феноксипиридин-3- ил)карбамат и 1-(2-метоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 88%.

Пример 81. 1-[(5-Этил-6-метил-2- феноксипиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(3-хлорфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-6-метил-2-феноксипиридин-3-ил)карбамат и 1-(3- хлорфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 85%.

Пример 82. 1-[(5-Этил-6-метил-2-феноксипиридин-3-ил)аминокарбонил]- 4-(3-ацетоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-6-метил-2-феноксипиридин-3-ил)карбамат и 1-(3- ацетоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 83%.

Пример 83. 1-[(5-Этил-6-метил-2-феноксипиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(2-фторфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-6-метил- 2-феноксипиридин-3-ил)карбамат и 1-(2-фторфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 72%.

Пример 84. 1-[(5- Этил-6-метил-2-феноксипиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(3, 5-ксилил) пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-6-метил-2-феноксипиридин-3-ил)карбамат и 1- (3,5-ксилил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 78%.

Пример 85.2 1-[(5-Этил-6-метил-2-феноксипиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(3, 5-диметоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил- 6-метил-2-феноксипиридин-3-ил)карбамат и 1-(3,5- диметоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 75%.

Пример 86. 1-[(5-Этил-6-метил-2-феноксипиридин-3- ил)аминокарбонил]-4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил- 6-метил-2-феноксипиридин-3-ил)карбамат и 1-(3,5-дихлорфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 82%.

Пример 87. 1-[(5-Этил-6-метил-2-феноксипиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(3- гидрокси-4-метоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-6-метил-2- феноксипиридин-3-ил)карбамат и 1-(3-гидрокси-4-метоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 69%.

Пример 88. 1-[(5-Этил-6-метил-2-феноксипиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(3- гидроксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-6-метил-2-феноксипиридин-3- ил)карбамат и 1-(3-гидроксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 72%.

Пример 89. 1-[(5-Этил-6-метил-2- метиламинопиридин-3-ил)аминокарбонил] -4-(2-метоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-6-метил-2-метиламинопиридин-3-ил)карбамат и 1-(2- метоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 73%.

Пример 90. 1-[(5-Этил-6-метил-2-метиламинопиридин-3-ил) аминокарбонил] -4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил- 6-метил-2-метиламинопиридин-3-ил)карбамат и 1-(3,5-диметоксифенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 82%.

Пример 91. 1-[(5-Этил-6-метил-2-феноксипиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(3- хлорфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-6-метил-2-метиламинопиридин-3- ил)карбамат и 1-(3-хлорфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 79%.

Пример 92. 1-[(5-Этил-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(2-метоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-6- метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2-метоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 80%.

Пример 93. 1-[(5-Этил-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(3, 5-диметоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-6- метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(3, 5-диметоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 85%.

Пример 94. 1-{[5-Этил-6-метил-2-(1-пиперазинил)пиридин-3-ил]аминокарбонил}-4- (3-хлорфенил)пиперазин:
Фенил-N-{ [5-этил-6-метил-2-(1- пиперазинил)пиридин-3-ил]карбамат и 4-(3-хлорфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 87%.

Пример 95. 1-{[5-Этил-6-метил-2-(4-boc-пиперазинил)пиридин-3-ил] аминокарбонил}-4-(3-хлорфенил)пиперазин:
Фенил-N-{ [5-Этил-6-метил- 2-(4-boc-пиперазинил)пиридин-3-ил]карбамат и 1-(3-хлорфенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 92%.

Пример 96. 1-{[5-Этил-6-метил-2-(4-boc-пиперазинил)пиридин-3-ил] аминокарбонил}-4-(2-метоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-{ [5-этил-6-метил-2-(4-boc-пиперазинил)пиридин-3- ил]карбамат и 1-(2-метоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 94%.

Пример 97. 1-[(5-Этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)аминотиокарбонил] -4-(2-метоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил]тиокарбамат и 1-(2- метоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 93%.

Пример 98. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминотиокарбонил] -4-(3-хлорфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2- метокси-6-метилпиридин-3-ил)тиокарбамат и 1-(3-хлорфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 88%.

Пример 99. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминотиокарбонил]-4-(2- фторфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3- ил)тиокарбамат и 1-(2-фторфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 82%.

Пример 100. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3- ил)аминотиокарбонил] -4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5- этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)тиокарбамат и 1-(3,5- диметоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 85%.

Пример 101. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминотиокарбонил] -4-(3, 5-дихлорфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5- этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)тиокарбамат и 1-(3,5- дихлорфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 84%.

Пример 102. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) оксикарбонил]-4-(2-метоксифенил)пиперазин:
Фенил-(5-этил-2- метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбонат и 1-(2-метоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 72%.

Пример 103. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)оксикарбонил]-4-(3- хлорфенил)пиперазин:
Фенил-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбонат и 1-(3- хлорфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 74%.

Пример 104. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) оксикарбонил]-4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин:
Фенил-(5-этил-2- метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбонат и 1-(3, 5-диметоксифенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 77%.

Пример 105. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метилоксикарбонил] -4-(2- метоксифенил)пиперазин:
Фенил-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3- ил)метилкарбонат и 1-(2-метоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 82%.

Пример 106. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метилоксикарбонил]- 4-(3-хлорфенил)пиперазин:
Фенил-(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метилкарбонат и 1-(3-хлорфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 79%.

Пример 107. 1-[(5,6-Диметил-2-метоксипиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-фенилпиперазин:
Фенил-N-(5,6-диметил-2-метоксипиридин-3-ил)карбамат и 1-фенилпиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 84%.

Пример 108. 1-[(5,6- Диметил-2-метоксипиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(2-метоксифенил) пиперазин:
Фенил-N-(5,6-диметил-2-метоксипиридин-3-ил)карбамат и 1-(2- метоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 88%.

Пример 109 1-[(5,6-Диметил-2-метоксипиридин-3-ил)аминокарбонил]- 4-(3-хлорфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5,6-диметил-2-метоксипиридин-3-ил)карбамат и 1-(3-хлорфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 92%.

Пример 110
1-[(5,6-Диметил-2-метоксипиридин-3-ил)аминокарбонил] -4-(2-фторфенил) пиперазин:
Фенил-N-(5,6-диметил-2-метоксипиридин-3-ил)карбамат и 1-(2- фторфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 79%.

Пример 111. 1 1-[(5,6-Диметил-2-метоксипиридин-3-ил)аминокарбонил]-4- (3,5-дифторфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5,6-диметил-2-метоксипиридин-3- ил)карбамат и 1-(3,5-дифторфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 87%.

Пример 112. 1-[(5,6-Диметил-2- метоксипиридин-3-ил)аминотиокарбонил]-4-(2-гидроксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5,6-диметил-2-метоксипиридин-3-ил)карбамат и 1-(2- гидроксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 85%.

Пример 113. 1-[(5,6-Диметил-2-метоксипиридин-3- ил)аминокарбонил]-4-(3-гидроксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5,6- диметил-2-метоксипиридин-3-ил)карбамат и 1-(3-гидроксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 78%.

Пример 114. 1-[(5,6-Диметил-2-метоксипирилин-3-ил)аминокарбонил] -4-(4-гидроксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5,6-диметил- 2-метоксипиридин-3-ил)карбамат и 1-(4-гидроксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 72%.

Пример 115. 1-[(5,6-Диметил-2-метоксипиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(3- ацетоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5,6-диметил~ 2-метоксипиридин-3- ил)карбамат и 1-(3-ацетоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 92%.

Пример 116. 1-[(5,6-Диметил-2-метоксипиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(4-ацетоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5,6- диметил-2-метоксипиридин-3-ил)карбамат и 1-(4-ацетоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 89%.

Пример 117. 1-[(5,6-Диметил-2-метоксипиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(3- ацетокси-4-метоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5,6-диметил-2-метоксипиридин-3-ил)карбамат и 1-(3- ацетокси-4-метоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 69%.

Пример 118. 1-[(5,6-Диметил-2- метоксипиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(3,5-диметоксифенил) пиперазин:
Фенил-N-(5,6-диметил-2-метоксипиридин-3-ил)карбамат и 1- (3,5-диметоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 88%.

Пример 119. 1-[(5,6-Диметил-2- метоксипиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(2,3-ксилил)пиперазин:
Фенил-N-(5,6-диметил-2-метоксипиридин-3-ил)карбамат и 1-(2,3-ксилил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 72%.

Пример 120. 1-[(5,6-Диметил-2-метоксипиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(3,5- ксилил)пиперазин:
Фенил-N-(5,6-диметил-2-метоксипиридин-3- ил)карбамат и 1-(3,5-ксилил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 68%.

Пример 121. 1-[(5,6-Диметил-2-метоксипиридин-3-ил)аминокарбонил] -4-(2,5-ксилил) пиперазин:
Фенил-N-(5,6-диметил-2-метоксипиридин-3-ил)карбамат и 1-(2,5-ксилил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 72%.

Пример 122. 1-[(5,6- Диметил-2-метоксипиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(2-гидрокси-4- метилфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5,6-диметил-2-метоксипиридин-3- ил)карбамат и 1-(2-гидрокси-4-метилфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 77%.

Пример 123. 1-[(5,6-Диметил-2-метоксипиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- (3-гидрокси-4-метоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5,6-диметил-2-метоксипиридин-3-ил)карбамат и 1-(3-гидрокси-4-метоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 69%.

Пример 124. 1-[(5,6-Диметил-2-метоксипиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- (1-нафтил)пиперазин:
Фенил-N-(5,6-диметил-2-метоксипиридин-3-ил)карбамат и 1-(1- нафтил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 74%.

Пример 125. 1-[(5,6-Диметил-2-метоксипиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(1-антрил)пиперазин:
Фенил-N-(5,6-диметил-2-метоксипиридин-3-ил)карбамат и 1-(1-антрил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 62%.

Пример 126. 1-[(5,6-Диметил-2- метоксипиридин-3-ил)аминотиокарбонил]-4-(3-хлорфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5,6-диметил-2-метоксипиридин-3-ил)тиокарбамат и 1-(3- хлорфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 69%.

Пример 127. 1-[(5,6-Диметил-2-метоксипиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(3,5-дихлорфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5,6-диметил-2-метоксипиридин-3-ил)тиокарбамат и 1-( 3,5-дихлорфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 82%.

Пример 128. 1-[(5,6-Диметил-2-метоксипиридин-3-ил)аминокарбонил] -4- (2-метоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5,6- диметил-2-метоксипиридин-3-ил)тиокарбамат и 1-(2-метоксифенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 70%.

Пример 129. 1-[(5,6-Диметил-2-метоксипиридин-3-ил)аминотиокарбонил]-4-(3, 5- диметоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5,6-диметил-2-метоксипиридин-3- ил)тиокарбамат и 1-(3,5-диметоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 69%.

Пример 130. 1-[(2-Метокси-5,6,7-тригидро-1-пиринден-3-ил)аминокарбонил] -4-(2- метоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(2-метокси-5,6,7-тригидро-1-пиринден-3-ил)карбамат и 1-(2-метоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 64%.

Пример 131. 1-[(2-Метокси-5,6,7-тригидро-1- пиринден-3-ил)аминокарбонил] -4-(3-хлорфенил)пиперазин:
Фенил-N-(2-метокси-5,6,7-тригидро-1-пиринден-3-ил)карбамат и 1- (3-хлорфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 63%.

Пример 132. 1-[(2-Метокси-5, 6,7-тригидро-1-пиринден-3-ил) аминокарбонил]-4-(2-фторфенил)пиперазин:
Фенил-N-(2-метокси-5,6,7- тригидро-1-пиринден-3-ил)карбамат и 1-(2-фторфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 59%.

Пример 133. 1-[(2-Метокси-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-3-ил)аминокарбонил] -4-(2-метоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(2-метокси-5,6,7, 8-тетрагидроизохинолин-3-ил)карбамат и 1-(2-метоксифенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 64%.

Пример 134. 1-[(2-Метокси-5,6,7, 8-тетрагидроизохинолин-3-ил)аминокарбонил]-4-(3-хлорфенил)пиперазин:
Фенил-N-(2-Метокси-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-3-ил)карбамат и 1-(3-хлорфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 69%.

Пример 135. 1-[(2-Метокси-5,6,7,8- тетрагидроизохинолин-3-ил)аминокарбонил]-4-(2-фторфенил)пиперазин:
Фенил-N-(2-метокси-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-3-ил)карбамат и 1-(2-фторфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 70%.

Пример 136. 1-[(5-Изопропил-2-метокси-6-метилпиридин-3- ил)аминокарбонил]-4-(2-метоксифенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-изопропил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) карбамат и 1-(2-метоксифенил) пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 64%.

Пример 137. 1-[(5-Изопропил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4-(3- хлорфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-изопропил-2-метокси-6-метилпиридин- 3-ил)карбамат и 1-(3-хлорфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 63%.

Пример 138. 1-[(5-Изопропил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-(2-фторфенил)пиперазин:
Фенил-N-(5-изопропил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-(2-фторфенил)пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 59%.

Пример 139. 1-[(2-Метоксипиридин-3-ил)аминокарбонил]-4- фенилпиперазин:
Фенил-N-(2-метоксипиридин-3-ил)карбамат и 1- фенилпиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 88%.

Пример 140. 1-[(2-Метоксипиридин-3-ил)аминокарбонил] -4-(2- метоксифенил)-пиперазин:
Фенил-N-(2-метоксипиридин-3-ил)карбамат и 1-(2-метоксифенил)-пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 86%.

Пример 141. 1-[(2-Метоксипиридин-3-ил) аминокарбонил]-4-(4-метоксифенил)-пиперазин:
Фенил-N-(2- метоксипиридин-3-ил)карбамат и 1-(4-метоксифенил)-пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 85%.

Пример 142. 1-[(2-Метоксипиридин-3-ил)аминокарбонил] -4-(3-хлорфенил)- пиперазин:
Фенил-N-(2-метоксипиридин-3-ил)карбамат и 1-(3-хлорфенил)- пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 72%.

Пример 143. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-[(3- пропаргиламино)пиридин-2-ил]пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2-метокси-6- метилпиридин-3-ил)карбамат и 1-[(3-пропаргиламино)пиридин-2-ил] пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 61%.

Пример 144. 1-[(5-Этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)метиламинокарбонил] -4-[ (3-пропаргиламино)пиридин-2-ил] пиперазин:
Фенил-N-(5-этил-2- метокси-6-метилпиридин-3-ил)метилкарбамат и 1-[(3- пропаргиламино)пиридин-2-ил] пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 74%.

Пример 145. 1-{[5-Этил-6-метил-2(1H)- пиридинон-3-ил)метиламинокарбонил} -4-[(3-пропаргиламино)пиридин-2- ил] пиперазин:
Фенил-N-[5-этил-6-метил-2(1H)-пиридинон-3- ил)метилкарбамат и 1-[(3-пропаргиламино)пиридин-2-ил] пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 77%.

Пример 146. 1-{ [5-Этил-6-метил-2 (1H)-пиридинон-3- ил)метиламинокарбонил}-4-[(3-дибензиламино)пиридин-2-ил] пиперазин:
Фенил-N-[5-этил-6-метил-2(1H)-пиридинон-3-ил)метилкарбамат и 1-[(3- дибензиламино)пиридин-2-ил] пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 65%.

Пример 147. 1-{[5-Изопропил-6-метил-2(1H)- пиридинон-3-ил]метиламинокарбонил}-4-[(3-этиламино)пиридин-2-ил] пиперазин:
Фенил-N-[5-этил-6-метил-2(1H)-пиридинон-3-ил)метилкарбамат и 1-[(3-этиламино)пиридин-2-ил]пиперазин подвергают взаимодействию таким же образом, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Выход: 62%.

Пример 148. Гидрохлоридная соль 1-[(5-этил-2- метокси-6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил]-4-[(2-метоксифенил) пиперазин-2-ил] пиперазина:
После растворения 1-[(5-этил-2-метокси- 6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4-[(2-метоксифенил)пиперазина (5,0 г, 13 ммоль)в 400 мл диэтилэфира, смесь насыщают газообразным хлористым водородом при 0oC и перемешивают в течение 30 минут и очищают, получая указанное в заголовке соединения.

Выход: 98%.

Пример 149. Гидрохлоридная соль 1-[(5-этил-2-метокси-6-метилпиридин-3-ил) аминокарбонил] -4-(3-хлорфенил)пиперазина : 1-[(5-этил-2-метокси- 6-метилпиридин-3-ил)аминокарбонил] -4-(3-хлорфенил)пиперазин реагирует в Примере 148, с получением указанного в заголовке соединение.

Выход: 98%.

Элементный анализ, 1H-ЯМР и температура плавления соединений по примерам 1-149 приведены в табл. 2.

Исследована противоопухолевая активность соединений по настоящему изобретению. Противоопухолевая активность соединений по настоящему изобретению исследована in vitro в отношении пяти видов клеточных линий опухолей человека и двух видов клеточных линий опухоли лейкемии. Метод исследования in vitro является следующим.

Пример 1)
Противоопухолевое действие in vitro в отношении клеточных линий опухолей человека
A. Клеточная линия опухолей:
A549 (большие (non-small)клетки легкого человека)
SKOV-3 (яичник человека)
HCT-15 (толстая кишка человека)
XT 498 (ЦНС человека)
SKMEL 2 (меланома человека)
B. Метод исследований (метод SRB-анализа)
а. Клеточные линии твердых опухолей человека, A594 (большие (non-small) клетки легкого), SKMEL 2 (меланома), НСТ-15 (толстая кишка), SKOV-3 (яичник), XF 498 (ЦНС) культивируют при 37oC в инкубаторе с 5% CO2 с использованием среды RPMI 1640, содержащей 10% FBS, при этом пересаживая культуру последовательно раз или два в неделю. Клеточные культуры растворяют в растворе 0,25% трипсина и 3 ммоль CDTA PBS (-) и затем клетки отделяют от среды, где они прилипают.

b. 5•103-2•104 клеток добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета и культивируют в инкубаторе с 5% CO2 при температуре 37oC в течение 24 часов.

c. Каждый образец лекарства растворяют в малом количестве ДМСО и разбавляют до концентраций, предписанных при экспериментах со средой, а затем конечная концентрация ДМСО поддерживается ниже 0,5%.

d. Среду в каждой лунке, культивированную в течение 24 часов по п.b, удаляют путем отсасывания. Добавляют 200 мкл образцов лекарств, приготовленных по п.c, в каждую лунку, и лунки культивируют в течение 48 часов. Планшеты Т0 (нулевое время) собирают в момент, когда добавляют лекарство.

е. Потом Т0 пластинки и обработанные пластинки обрабатывают при фиксировании клеток с помощью ТСА метода SRB пробы, окрашивают 0,4%-ным раствором SRB, промывают 1%-ной уксусной кислотой, измеряют значения OD при длине волны 520 нм с последующим вымыванием красителя с помощью 10 ммоль Трис раствора.

C. Обсчет результатов
а. Значение нулевого времени (Т0) определяют с помощью получения уровня белка SRB в момент добавления лекарств.

b. Контрольное значение (C) определяют по значению OD лунки, в которую не добавляют лекарства.

c. Значение (Т) теста, обработанного лекарством, определяют по значению OD лунки, обработанной лекарством.

d. Влияние лекарства на стимуляцию роста, суммарное ингибирование роста, суммарный киллинг и т.д., определяют по Т0, C и Т.

е. Если Т ≥ Т0, функция клеточного ответа вычисляется при помощи выражения 100•(T-T0)/(C-Т0), и если T<T0, то 100•(T-T0)/Т0
Результаты представлены в табл. 3.

* Ссылки
1) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, A. Monks, J. Memahan, D. T. Vistica, J. Warren, H. Bokesh, S. Kenny and M. R. Boyd: Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 30, 612 (1989)
2) L. V. Rubinstein, R. H. Shoemarker, K. D. Paull, R. M. Simon, S. Tosini, P. Skehan, D. Scudiero, A. Monks and M. R. Boyd; J. Natl. Cancer Inst., 82, 1113 (1990)
3) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, A. Monks, J. Memahan, D. T. Vistica, J. Warren, H. Bokesh, S. Kenny and M. R. Boyd: J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107 (1990)
D. Результаты
Обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают превосходной противоопухолевой активностью по сравнению с контролем, цисплатином, в отношении 5 видов клеточных линий твердых раковых опухолей человека. В частности, соединения примеров 1, 6, 13, 16, 28, 29, 38, 41, 47, 48, 49, 50, 55, 61, 91, 97, 98, 100, 108, 109, 111, 113, 115, 118, 119, 120, 121, 126, 128, 129, 144, 148, 149 обладают превосходной противоопухолевой активностью по сравнению с цисплатином.

Пример 2)
* Противоопухолевое действие in vitro в отношении клеток лейкемии животных.

A. Материал эксперимента
Линии опухолевых клеток: L1210 (клетки лейкемии мыши)
P388 (клетки лимфоидной неоплазмы мыши)
B. Метод исследования (анализ на вытеснение красителя)
1) Клетки L1210 и P388, культивированные в среде RPMI 1640, содержащей 10% FBS, поддерживаются при концентрации 1•106 клеток/мл.

2) Образцы лекарств, разбавленные до предписанной дозы, добавляют к клеткам и культивируют их при 37oC в течение 48 часов в инкубаторе с 50% CO2, а затем измеряют число выживших клеток. Число выживших клеток измеряют с помощью теста на вытеснение красителя, используя голубой трипан.

3) Концентрация образцов соединений, соответствующая 50% ингибирования роста клеток по сравнению со стандартной группой, определяется как IC50. Результаты представлены в табл. 4.

* Ссылки
1) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, A. Monks, J. Memahan, D.T. Vistica, J. Warren, H. Bokesh, S. Kenny and M.R. Boyd: J. Natl. Cancer Res., 30, 612 (1989)
2) L.V. Rubinstein, R. H. Shoemarker, K.D. Paull, R.M. Simon, S. Tosini, P. Skehan, D. Scudiero, A. Monks, J. Natl. Cancer Inst., 82, 1113 (1990)
3) P. Skehan, R. Strong, D. Scudiero, J. Memahan, D.T. Vistica, J. Warren, H. Bokesh, S. Kenny и M.R. Boyd: J. Natl. Cancer Inst., 82, 1107 (1990)
C. Результаты
В качестве результатов измерения противоопухолевой активности соединений по настоящему изобретению в отношении раковых клеток мыши L1210 и P388 обнаружено, что соединения примеров 1, 6, 13, 16, 29, 38, 41, 47, 48, 49, 108, 118, 120, 128, 148, 149 имеют такую же или более превосходную противоопухолевую активность, чем контрольное лекарство, митомицин C.

Испытание противоопухолевой активности in vivo проведено на мышах с использованием образцов, обладающих эффектом при испытании in vitro.

Пример 3)
* Противоопухолевое действие in vivo в отношении клеток лейкемии мыши P388.

A. Материал эксперимента: используют мышей BDFI.

B. Метод эксперимента
1) Клетки лейкемии P388, культивированные путем последовательной пересадки мышам DBA/2, прививают внутрибрюшинно каждой мыши из группы мышей BDFI возраста 6 недель, включающей 8 мышей, в дозах в 1•106 клеток/0,1 мл.

2) Образцы лекарств растворяют в PBS или суспендируют в 0,5% Tween 80, затем делают инъекцию в брюшную полость мыши при каждой предписанной концентрации в дни 1, 5, 9, соответственно.

3) Путем ежедневных наблюдений измеряют время выживания каждой мыши. Противоопухолевую активность определяют путем расчета увеличивающегося соотношения (Т/C%) усредненного выживания группы, подвергавшейся лечению лекарством, в сравнении с контрольной группой, используя средние времена выживания каждой исследуемой группы.

Результаты показаны в табл. 5.

* Ссылки
A. Goldin, J.М. Venditti, J.S. Macdonald, F.М. Muggia, J.E. Henney and V.T. De Vita.: Euro. J. Cancer, 17, 129 (1981).

* Экспериментальные условия для мыши P388
Животное - BDFI мышь (8 мышей/группа)
Опухоль - P388 мыши
Объем прививки - 106 клеток/мышь
Место прививки - Внутрибрюшинно
Место лечения - Внутрибрюшинно
Время лечения - Дни 1, 5, 9
Параметр - Среднее время выживания
Критерий - Т/C%
C. Результат
При экспериментах in vivo с использованием раковых клеток мыши P388 наблюдается значительное противоопухолевое действие соединений примеров 1, 6, 16, 29.

Пример 4)
* Противоопухолевая активность in vivo в отношении твердой опухоли мыши, меланомы B16.

A. Материал эксперимента: в эксперименте используются мыши BDFI, в то же время являющиеся культивируемыми с пересадкой мышам C57BL/6 подкожно.

B. Методы
1) После добавления 1 г опухоли в холодный сбалансированный солевой раствор до общего объема 10 мл, его гомогенизируют (10:1, кашица).

2) 0,5 мл кашицы по п.1 прививают каждой мыши BDFI внутрибрюшинно.

3) Измеряют среднее время выживания, и активность определяют таким образом, что если Т/C превышает 125%, это представляет собой умеренную активность, в то же время если оно составляет более 150%, это является значительной активностью. Результаты представлены в табл. 6.

* Ссылки
A. Goldin, J. М. Venditti, J.S. Macdonald, F.М. Muggia, J.E. Henney and V.T. De Vita.: Euro. J. Cancer, 17, 129 (1981).

* Экспериментальные условия для меланомы мыши B16
Животное - BDFI мышь (8 мышей/группа)
Объем прививки - 105 клеток/мышь
Место прививки - Внутрибрюшинно
Место лечения - Внутрибрюшинно
Время лечения - Дни 1, 5, 9
Параметр - Среднее время выживания
Критерий - Т/C%
C. Результаты
При экспериментах с использованием твердой опухоли мыши B16 наблюдается, что соединения примеров 6, 16 и др. обладают значительной противоопухолевой активностью.

Пример 5)
Острый тест на токсичность (LD50): метод Литчфильда-Вилькоксона.

Мышей ICR в возрасте 6 недель (самцы 30±2,0 г) кормят без ограничений твердым кормом и водой при комнатной температуре 23±1 C и при влажности 60+5%. Образцы лекарств вводят в брюшные полости мышей, при этом каждая группа содержит 6 мышей.

При наблюдениях в течение 14 дней регистрируют внешние проявления жизни или смерти, и затем исследуют видимые патологии у мертвых животных путем вскрытия. Значение LD50 рассчитывают с помощью метода Литчфильда-Вилькоксона. Результаты показаны в последующей табл. 7.

Как описано выше, обнаружено, что соединения по настоящему изобретению являются более безопасными и обладают превосходной противоопухолевой активностью по сравнению с цисплатином и соответственно решают проблемы лекарств, известных из уровня техники, связанные с ограничением дозы, токсичностью и т.д.

Примеры фармацевтических композиций
Таблетки: (примеры 1-4)
Таблетку (250 мг) приготавливают обычным способом получения таблеток из нижеуказанных ингредиентов,мг:
1
соединение примера 1 - 20
лактоза - 120
микрокристаллическая целлюлоза - 30
кукурузный крахмал - 40
повидон - 30
натрий крахмалгликолят - 8
стеарат магния - 2
2
соединение примера 148 - 20
лактоза - 110
микрокристаллическая целлюлоза - 40
кукурузный крахмал - 45
повидон - 25
натрий крахмалгликолят - 8
стеарат магния - 2
3
соединение примера 16 - 20
лактоза - 120
микрокристаллическая целлюлоза - 35
кукурузный крахмал - 35
повидон - 30
натрий крахмалгликолят - 8
стеарат магния - 2
4
соединение примера 149 - 20
лактоза - 100
микрокристаллическая целлюлоза - 45
кукурузный крахмал - 50
повидон - 25
натрий крахмалгликолят - 8
стеарат магния - 2
Капсулы (пример 5 - 8)
Капсулу (250 мг) приготавливают обычным способом приготовления капсул из нижеуказанных ингредиентов, мг:
5
соединение примера 1 - 10
лактоза - 100
кукурузный крахмал - 100
повидон - 30
натрий крахмалгликолят - 7
стеарат магния - 3
6
соединение примера 148 - 10
лактоза - 105
кукурузный крахмал - 100
повидон - 25
натрий крахмалгликолят - 7
стеарат магния - 3
7
соединение примера 16 - 10
лактоза - 90
кукурузный крахмал - 110
повидон - 30
натрий крахмалгликолят - 7
стеарат магния - 3
8
соединение примера 149 - 10
лактоза - 95
кукурузный крахмал - 110
повидон - 25
натрий крахмалгликолят - 7
стеарат магния - 3
Препараты для инъекций (примеры 9 - 10)
Препараты для инъекций (5 мл в ампуле или флаконе) приготавливают обычным способом приготовления инъекций из нижеследующих ингредиентов, мг:
9
соединение примера 1 - 30 мг
полиокси 35 касторовое масло - 4000 мг
абсолютный этиловый спирт - 1,17 мл
дистиллированная вода для инъек. - по потребн.

10
соединение примера 148 - 30 мг
полиокси 35 касторовое масло - 3200 мг
абсолютный этиловый спирт - 1,97 мл
дистиллированная вода для инъек. - по потребн.

11
соединение примера 16 - 30 мг
полиокси 35 касторовое масло - 3500 мг
абсолютный этиловый спирт - 1,68 мл
дистиллированная вода для инъек. - по потребн.

12
соединение примера 149 - 30 мг
полиокси 35 касторовое масло - 3000 мг
абсолютный этиловый спирт - 2,16 мл
дистиллированная вода для инъек. - по потребн.

13 (флакон)
соединение примера 1 - 30 мг
полиокси 35 касторовое масло - 4000 мг
абсолютный этиловый спирт - 1,17 мл
дистиллированная вода для инъек. - по потребн.

14
соединение примера 148 - 30 мг
полиокси 35 касторовое масло - 3200 мг
абсолютный этиловый спирт - 1,97 мл
дистиллированная вода для инъек. - по потребн.

15
соединение примера 16 - 30 мг
полиокси 35 касторовое масло - 3500 мг
абсолютный этиловый спирт - 1,68 мл
дистиллированная вода для инъек. - по потребн.

16
соединение примера 149 - 30 мг
полиокси 35 касторовое масло - 3000 мг
абсолютный этиловый спирт - 2,16 мл
дистиллированная вода для инъек. - по потребн.

Мазь (примеры 17 - 20)
Мазь (1 г) приготавливают обычным способом приготовления мазей из нижеследующих ингредиентов, мг:
17
соединение примера 1 - 6
полиокси 40 гидрогенированное касторовое масло - 350
абсолютный этиловый спирт - 100
п-оксибензоат натрия - 1,5
NaH2PO4 - 1,06
лимонная кислота - 1,48
пропиленгликоль - 200
глицерин - 150
цетостеариловый спирт - 50
цетиол H.E. - 130
очищенная вода - по потребн.

18
соединение примера 148 - 6
полиокси 40 гидрогенированное касторовое масло - 300
абсолютный этиловый спирт - 100
п-оксибензоат натрия - 1,5
NaH2PO4 - 1,06
лимонная кислота - 1,48
пропиленгликоль - 200
глицерин - 150
цетостеариловый спирт - 50
цетиол H.E. - 145
очищенная вода - по потребн.

19
соединение примера 16 - 6
полиокси 40 гидрогенированное касторовое масло - 350
абсолютный этиловый спирт - 150
п-оксибензоат натрия - 1,5
NaH2PO4 - 1,06
лимонная кислота - 1,48
пропиленгликоль - 150
глицерин - 150
цетостеариловый спирт - 100
цетиол H.E. - 135
очищенная вода - по потребн.

20
соединение примера 149 - 6
полиокси 40 гидрогенированное касторовое масло - 300
абсолютный этиловый спирт - 100
п-оксибензоат натрия - 1,5
NaH2PO4 - 1,06
лимонная кислота - 1,48
пропиленгликоль - 200
глицерин - 100
цетостеариловый спирт - 100
цетиол H.E. - 147
очищенная вода - по потребн.

Суппозитории (примеры 21 - 24)
Суппозитории (1 г) приготавливают обычным способом приготовления суппозиториев из нижеследующих ингредиентов, мг:
21
соединение примера 1 - 6
полиокси 35 касторовое масло - 250
глицерин - 80
пропиленгликоль - 50
стеариловый спирт - 50
стеариновая кислота - 50
Witepsol® - 364
глицерилмоностеарат
22
соединение примера 148 - 6
полиокси 35 касторовое масло - 230
глицерин - 80
пропиленгликоль - 70
стеариловый спирт - 50
стеариновая кислота - 50
Witepsol® - 414
глицерилмоностеарат - 100
23
соединение примера 16 - 6
полиокси 35 касторовое масло - 245
глицерин - 80
пропиленгликоль - 65
стеариловый спирт - 70
стеариновая кислота - 60
Witepsol® - 394
глицерилмоностеарат - 80
24
соединение примера 149 - 6
полиокси 35 касторовое масло - 225
глицерин - 70
пропиленгликоль - 60
стеариловый спирт - 55
стеариновая кислота - 50
Witepsol® - 459
глицерилмоностеарат - 75
Растворы для перорального приема Примеры 25 - 28)
Растворы для перорального приема (100 мл) приготавливают обычным способом приготовления растворов для перорального приема из нижеследующих ингредиентов:
25
соединение примера 1 - 30 мг
полиокси 40 гидрированное касторовое масло - 30 г
абсолютный этиловый спирт - 2 мл
пропиленгликоль - 15 г
полиэтиленгликоль 400 - 10 г
Tween 80 - 5 г
метил п-оксибензоат - 0,1 г
очищенный сахар - 12 г
растительный ароматизатор - 0,1 мг
очищенная вода - по потребн.

26
соединение примера 148 - 30 мг
полиокси 40 гидрированное касторовое масло - 30 г
абсолютный этиловый спирт - 2 мл
пропиленгликоль - 12 г
полиэтиленгликоль - 15 г
Tween 80 - 10 г
метил п-оксибензоат - 0,1 г
очищенный сахар - 12 г
растительный ароматизатор - 0,1 мл
очищенная вода - по потребн.

27
соединение примера 16 - 30 мг
полиокси 40 гидрированное касторовое масло - 25 г
абсолютный этиловый спирт - 2 мл
пропиленгликоль - 20 г
полиэтиленгликоль 400 - 15 г
Tween 80 - 7 г
метил п-оксибензоат - 0,1 г
очищенный сахар - 15 г
растительный ароматизатор - 0,15 мл
очищенная вода - по потребн.

28
соединение примера 149 - 30 мг
полиокси 40 гидрированное касторовое масло - 30 г
абсолютный этиловый спирт - 2 мл
пропиленгликоль - 17 г
полиэтиленгликоль 400 - 12 г
Tween 80 - 10 г
метил п-оксибензоат - 0,1 г
очищенный сахар - 13 г
растительный ароматизатор - 0,15 мл
очищенная вода - по потребн.

Драже (примеры 29 - 32)
Драже (500 мг) приготавливают обычным способом приготовления драже из нижеследующих ингредиентов, мг:
29
соединение примера 1 - 20
маннитол - 300
сахар - 100
кукурузный крахмал - 40
повидон - 30
натрий крахмалгликолят - 8
стеарат магния - 2
30
соединение примера 148 - 20
маннитол - 280
сахар - 120
кукурузный крахмал - 45
повидон - 25
натрий крахмалгликолят - 8
стеарат магния - 2
31
соединение примера 16 - 20
маннитол - 320
сахар - 100
кукурузный крахмал - 20
повидон - 30
натрий крахмалгликолят - 8
стеарат магния - 2
32
соединение примера 149 - 20
маннитол - 300
сахар - 110
кукурузный крахмал - 50
повидон - 10
натрий крахмалгликолят - 8
стеарат магния - 2е

Похожие патенты RU2126001C1

название год авторы номер документа
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРАЗИНА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1997
  • Еуй-Хван Чо
  • Сун-Ган Чунг
  • Сун-Хван Ли
  • Хо-Сеок Квон
  • Дзае-Еунг Ли
  • Донг-Вук Канг
  • Дзеонг-Хо Дзоо
  • Янг-Хи Ли
RU2146254C1
ПРОИЗВОДНЫЕ 9-АМИНОАКРИДИНА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2002
  • Чо Еуи-Хван
  • Чунг Сун-Ган
  • Ли Сун-Хван
  • Квон Хо-Сеок
  • Канг Донг-Воок
RU2269524C2
НОВЫЕ ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ГОМОКАРБОЦИКЛИЧЕСКИЕ НУКЛЕОЗИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННЫХ ПИРИМИДИНДИОНОВ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНЫХ ИНГРЕДИЕНТОВ 1996
  • Еуй-Хван Чо
  • Сун-Ган Чунг
  • Дзунг-Юнг Ким
  • Хо-Сеок Квон
  • Сун-Хван Ли
  • Дзае-Еунг Ли
  • Дзеонг-Хо Дзо
  • Биунг-Чул Ким
  • Донг-Вук Канг
RU2138487C1
БЛОКАТОР НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ 2016
  • Ли, Хён-Гын
  • Ким, Иль-Хван
  • Чон, Мёнги
  • Ким, Хё Син
  • Ли, Чун Хо
  • Чон, Сон А
  • Юн, Чи Сон
  • Ким, Сон-Ён
RU2705578C1
2-ЦИАНОПИРИМИДИН-4-ИЛКАРБАМАТ, ИЛИ ПРОИЗВОДНОЕ МОЧЕВИНЫ, ИЛИ ЕГО СОЛЬ И СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2019
  • Ким, Кён-Хи
  • Чхин, Чон-Ук
  • Ли, Чи-Хун
  • Ким, Син-Э
  • Чон, Кён-Чин
  • Ким, Чон-У
  • Мин, Сан-Хён
  • Ю, Чи-Хун
  • Ли, Чу-Сок
  • Ли, Вон-Сок
  • Сон, Чжэ-Ён
  • Ли, Ын-Сок
  • Чон, Тхэ-Чхвен
  • Ким, Чон-Э
RU2788740C2
АНТИВИРУСНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНДИОНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 2000
  • Чо Еуи-Хван
  • Чунг Сун-Ган
  • Ли Сун-Хван
  • Квон Хо-Сеок
  • Ли Дзае-Еунг
  • Дзоо Дзеонг-Хо
RU2203891C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНИЛПИРАЗОЛА И ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО 1995
  • Акио Едзима
  • Масамити Сугимори
  • Икуо Мицуи
RU2146675C1
КОМБИНАЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ НОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ 3-(4-(БЕНЗИЛОКСИ)ФЕНИЛ)ГЕКС-4-ИНОВОЙ КИСЛОТЫ И ДРУГОЙ АКТИВНЫЙ ИНГРЕДИЕНТ, ДЛЯ АКТИВИРОВАНИЯ ФЕРМЕНТА РЕЦЕПТОРА G-БЕЛКА 40 2015
  • Ян Джин
  • Ким Джин Воон
  • Ли Хан Кю
  • Ким Джэ Хюн
  • Сон Чан Мо
  • Ли Кю Хван
  • Чой Хюн-Хо
  • Ким Дэхоон
  • Ха Тэ-Ёун
  • Рхее Джэкол
RU2680248C1
ТРИЦИКЛИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ТАКОЕ СОЕДИНЕНИЕ 2016
  • Ли Хиунхо
  • Чун Квангвоо
  • Дзое Бо-Йоунг
  • Ким Еун Сеон
  • Дзанг Еун Сунг
  • Ох Хиеонгчан
  • Ким Дзеонг-Мин
  • Парк Дзисеон
  • Ли Ханчанг
RU2715413C2
СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ 2004
  • Банг Кеук Чан
  • Ча Ми Юнг
  • Ахн Юнг Гил
  • Хам Юнг Дзин
  • Ким Маенг Суп
  • Ли Гван Сун
RU2317985C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 126 001 C1

Реферат патента 1999 года ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРАЗИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ

Производные пиперазина общей формулы I, где R1 и R2 - водород или C1-C8-алкил или конденсированы цепи -(CH2)к, где к = 3 или 4; R3 - водород, галоген, гидрокси, С1-C4-алкил, низший алкокси, фенил, фенокси или NRxRy, где Rx и Ry являются водородом, низшим алкилом, С2-C4 - ненасыщенным низшим алкилом или бензилом; R4 - водород, галоген, гидрокси, трифторметил, низший алкил, низший алкокси, фенокси или низший алкокси; R5 - водород, галоген, гидрокси, нитро, низший алкил, низший алкокси, фенил, ацил или ацилокси; R6 - H, галоген, низший алкил, алкокси, или фенил; R7 - Н, галоген или низший алкил; или R6 и R7 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензо- или нафтогруппу; l - целое число от 0 до 7; m и n - целые числа 0 или 1; W - углерод или азот; X - кислород или сера; Y - NH или кислород; Z - водород, алкокси, фенокси, алкиламино, пиперазинил, boc- пиперазинил или оксогруппа; или их фармацевтически приемлемые соли кислот. Соединения I имеют высокую противоопухолевую активность и очень низкую токсичность. 2 с. и 1 з.п.ф-лы, 6 табл.

Формула изобретения RU 2 126 001 C1

1. Производные пиперазина общей формулы I

R1 и R2 независимо являются водородом или C1 - C8-алкилом или конденсированы с образованием цепи - (CH2)k -, где k = 3 или 4;
R3 является водородом, галогеном, гидрокси, C1 - C4 -низшим алкилом, C1 - C4 - низшим алкокси, фенилом, фенокси или NRxRy, где Rx и Ry независимо являются водородом, C1 - C4 -низшим алкилом, C2 - C4-ненасыщенным низшим алкилом или бензилом;
R4 является водородом, галогеном, гидрокси, трифторметилом, C1 - C4-низшим алкилом, C1 - C4 - низшим алкокси, фенокси или C1 - C4 - низшим ацилокси;
R5 является водородом, галогеном, гидрокси, нитро, C1 - C4 -низшим алкилом, C1 - C4 - низшим алкокси, фенилом, C1 - C4 - низшим ацилом или C1 - C4 - низшим ацилокси;
R6 является водородом, галогеном, C1 - C4 -низшим алкилом, C1 - C4 - низшим алкокси или фенилом;
R7 является водородом, галогеном или C1 - C4 -низшим алкилом, или R6 и R7 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют бензо или нафтогруппу;
l является целым числом от 0 до 7;
m и n независимо являются целым числом, равным 0 или 1;
W является углеродом или азотом;
X является кислородом или серой;
Y является NH или кислородом;
Z является водородом, C1 - C8-алкокси, фенокси, C1 - C4-алкиламино, пиперазинилом, boc-пиперазинилом или оксогруппой;
при условии, что R1, R2 и Z не могут быть все водородом, и при условии, что, когда Z обозначает оксогруппу, соединение может быть представлено общей формулой I'

где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7, l, m, n, W, X и Y указаны выше.

или их фармацевтически приемлемые соли прибавления кислот.

2. Соединение общей формулы I' по п.1, где Z является оксогруппой

где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7, l, m, n, W, X и Y указаны в п.1,
и их фармацевтически приемлемые соли прибавления кислот.
3. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, содержащая активный ингредиент и одну или несколько фармацевтически приемлемых добавок, выбранных из группы, включающей обычные разбавители, связывающие агенты, разрыхляющие агенты, смазывающие агенты, растворяющие агенты, добавки для растворения, стабилизирующие агенты, основы для мазей, агенты для установления pH, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит соединение общей формулы I или его соль прибавления кислоты по п.1.

Приоритет по признакам:
11.01.95 при R1 означает CH3, R2 обозначает C2H5, R3 обозначает H, R4 обозначает H, R5 обозначает водород, галоген, гидроксил, низший алкил, низший алкокси; R6 обозначает водород, галоген, гидроксил, низший алкил, низший алкокси; R7 обозначает водород, галоген, гидроксил, низший алкил, низший алкокси, l = 0 - 2, m = 0, n = 0, W обозначает - CH =, X обозначает оксогруппу, Y обозначает -NH-, Z обозначает -OCH3-;
24.11.95 - остальные значения радикалов

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1999 года RU2126001C1

Способ получения производных 1,4-дигидропиридина 1987
  • Александр Лоренс Джонсон
  • Петрус Бернардус Мартинус Виллибрордус Мария Тиммерманс
  • Филип Ма
  • Руор Ричмонд Уэкслер
SU1607687A3
Способ получения циклических имидопроизводных 2-(4-бутилпиперазин-1-ил)-пиридинов или их фармацевтически приемлемых солей 1986
  • Джеймс Стюарт Нью
  • Вальтер Дж.Лобек
  • Джозеф П.Йевич
SU1521282A3
4-[4-(4-Алкилпиперазинил-1)фениламино]бензо[G]хинолины, обладающие антималярийной активностью 1984
  • Михайлицын Ф.С.
  • Козырева Н.П.
  • Бехли А.Ф.
  • Рабинович С.А.
  • Максаковская Е.В.
  • Куликовская И.М.
  • Лебедева М.Н.
  • Лычко Н.Д.
SU1459205A1
Способ получения производных 1,4-дигидропиридина или их гидрохлоридов 1983
  • Симон Фразер Кемпбэлл
  • Питер Эдвард Кросс
  • Джон Кендрик Стаббс
SU1364237A3
Механизм перемещения скользящей опалубки при изготовлении железобетонных изделий 1975
  • Порошин Иван Иванович
  • Гескин Геннадий Иосифович
  • Тришкина Лидия Михайловна
  • Портнов Михаил Давидович
  • Красновский Роман Нафтулович
SU547517A1
КЛАПАННАЯ ТАРЕЛКА ДЛЯ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ПРОЦЕССОВ МАССООБМЕНА 0
SU277725A1
US 5196428 A, 1993
US 5214065, 1993
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИМИДАЗОПИРИДАЗИНОВ 1989
  • Симон Тинби Ходгсон[Gb]
RU2017741C1

RU 2 126 001 C1

Авторы

Еуй-Хван Чо

Сан-Гэн Чанг

Дзунг-Юнг Ким

Сан-Хван Ли

Хо-Сеок Квон

Биунг-Чал Ким

Джае-Меонг Конг

Джае-Юнг Ли

Донг-Вук Канг

Даты

1999-02-10Публикация

1996-01-10Подача