Способ лечения пациентов с эрозивно-язвенными элементами поражения и/или хронического течения при заболеваниях слизистой оболочки полости рта Российский патент 2019 года по МПК A61K35/16 A61K35/00 A61P1/02 A61P17/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапевтической стоматологии и может быть использовано для лечения эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки полости рта (СОПР), в частности плоского красного лишая (ПКЛ) и лейкоплакии.

Хронические воспалительные заболевания СОПР, в частности лейкоплакия и КПЛ, относятся к заболеваниям, которые могут тянуться годами с чередованием периода обострения и стабилизации процесса. Озлокачествление этих заболеваний в полости рта наблюдается (по данным литературы) от 1 до 7%. Чаще всего возникают в зрелом возрасте в результате хронической травмы СОПР несостоятельными ортопедическими конструкциями, острыми краями зубов, при этом в последние годы отмечается тенденция к омоложению данного заболевания. В связи с тем, что данные заболевания относятся к факультативным предракам, их своевременная диагностика и эффективное лечение позволяют избежать малигнизации патологического процесса. Поэтому поиск новых, максимально эффективных и безопасных способов лечения эрозивно-язвенных поражений СОПР является актуальной задачей современной стоматологии.

Лечение эрозивно-язвенных поражений тканей ротовой полости, как правило, комплексное и проводится по нескольким направлениям: местное симптоматическое лечение предусматривает неспецифическое лекарственное воздействие на очаг поражения СОПР. Оно включает обезболивание (ротовые ванночки или аппликации растворов местных анестетиков), удаление налета или некротизированных тканей с поверхности очага, с помощью скальпеля или экскаватора или с применением протеолитических ферментов, обработка очага поражения растворами анестетиков (кислород и хлорсодержащие препараты, слабый раствор перекиси водорода, перманганат калия). Применение кератопластических средств и препаратов, стимулирующих регенерацию, проводят после стихания острых проявлений. Для этих целей применяют аппликации таких препаратов как масло шиповника, масло облепихи, масляные растворы витаминов А и Е, «Цигерод», «Гипозоль».

Известен способ лечения КПЛ (РФ №2258516, А61К31/722,33/40, 35/56, А61Р 17/02 публ. 20.08.2005г. №23), который заключается в местном нанесении на слизистую оболочку гормонального средства и кератопластического средства в виде 4% водонерастворимого коллоидного раствора хитозана со степенью деацетилирования 0,95, молекулярной массой 100-120 кD. Препарат наносят тонким слоем на пораженные участки слизистой оболочки полости рта в течение 30 дней. Известен также способ лечения КПЛ СОПР (№2356551 МПК А61К 31/4412, А61Р, 1/02 публ. 27.05.2009 №15), при котором используют мексидол в таблетках и в виде зубной пасты «Мексидол dent fito». Мексидол в таблетках вводят по одной два раза в день в течение месяца. Зубную пасту используют два раза в день в течение 1-1,5 месяцев. При экссудативно-гиперемической и эрозивно-язвенной формах плоского лишая дополнительно проводят инъекции 5% раствора мексидола. Изобретение позволяет повысить эффективность лечения и удлинить период ремиссии за счет общего и местного влияния мексидола на патогенез заболевания.

Все вышеуказанные способы обладают одним общим недостатком, а именно, препараты для лечения заболеваний СОПР применяются аппликационно и не учитывают состояние местного полости рта, что во многих случаях снижает их эффективность. Аппликационные препараты всасываются только на 7-10%, поэтому эффективность этих методик бывает недостаточной, особенно при снижении иммунитета.

Общее этиопатогенетическое лечение назначается в тяжелых случаях, которые плохо поддаются местному лечению и заключается в системном применении антибактериальных, кортикостероидных, десенсибилизирующих и иммуномодулирующих препаратов.

Известен способ лечения красного плоского лишая (РФ патент №2233664 МПК А61К № 35/24, А61К 6/00, А61Р 1/02, публ. от 10.08.2004 №12), при котором осуществляют лимфотропное введение лекарственного препарата с предварительным введением 16 ЕД лидазы. В качестве лекарственного препарата используют “Мукоза композитум”. Его вводят подкожно в заушную область объемом 0,5 мл каждые 3-4 дня. Курс 5 инъекций.

Применяют способ лечения (РФ № 2233657 А61К 31/455, 6/00, А61Р 1/02 публ. 10.08.2004. №22), при выполнении которого осуществляют лимфотропное введение лекарственного препарата с предварительным введением 16 ЕД лидазы. В качестве лекарственного препарата используют Ксантинола никотинат. Его вводят подкожно в заушную область объемом 1 мл 15%-ного раствора каждые 3-4 дня. Курс 5 инъекций. Благодаря наличию связи между лимфатической системой и всеми органами, становится возможной доставка лекарственных препаратов непосредственно к пораженным органам, что обеспечивает максимальный эффект от их применения. Способ позволяет создать высокие концентрации препарата в интерстициальной ткани очагов поражения и ускорить их регенерацию.

Недостатком известного способа является осторожность применения с другими препаратами, а именно строфантином (в связи с резким усилением эффекта), гипотензивными препаратами (симпатолики, альфа-адреноблокаторы), алкалоидами спорыньи, бета-адреноблокаторами, ганглиоблокаторы и запрет на применение Ксантинола никотината с ингибиторами моноаминоксидазы.

Одним из наиболее передовых методов является PRP-терапия, которая широко применяется в различных областях медицины: травматологии, неврологии, дерматологии и косметологии и многих других. Процесс PRP-терапии происходит следующим образом. У пациента берут необходимое количество венозной крови, путем центрифугирования осаждают эритроциты и некоторые другие элементы крови. Оставляют плазму крови и слой тромбоцитов. Полученный субстрат вводят непосредственно в очаг поражения. Эффект наблюдается уже через несколько дней, т.к. плазма, обогащенная тромбоцитами, после введения обладает так называемыми «факторами роста», т.е. они запускают процесс роста здоровых клеток, что ведет к регенерации тканей.

Известен способ лечения хронического воспаления слизистой оболочки рта при воспалительных заболеваниях СОПР с элементами гиперкератоза, включающий инъекционное введение обогащенной тромбоцитами плазмы по 0,1-0,5 мл на мм² - 1 раз в неделю, курсом 3 процедуры, и плацентарного препарата «Лаеннек» по 0,1-0,2 мл на мм² по 1 инъекции с интервалом в 2 дня, курсом 5-10 инъекций, дополнительно вводят «Лаеннек» внутривенно капельно в дозе 4 мл, которую растворяют в 250-500 мл физиологического раствора, на курс лечения 10 процедур с интервалом в 2 дня. (РФ № 2637413, МПК А61К 35/16, А61К 35/19, А 61К 35/50, А61Р1/02, А61Р 17/00 публ. от 04.12.2011 №34).

Известный способ лечения осуществляют следующим образом.

Проводят комплексное стоматологическое обследование, определяют клиническое состояние СОПР по методике ВОЗ, проводят люминесцентную диагностику очага поражения СОПР, определяют морфологические элементы и размер поражения. Проводят микробиологическое исследование микрофлоры на наличие патогенного гриба рода Candida в дрожжевой или мицеллярной форме (мазки с полости рта, ротовая жидкость), исследование местного иммунитета полости рта - секреторного иммуноглобуллина А, лизоцима, оксидативного стресса (свободнорадикальное окисление) в ротовой жидкости. Далее проводят инъекционное введение обогащенной тромбоцитами плазмы по 0,1-0,5 мл на мм² - 1 раз в неделю, курсом 3 процедуры, и плацентарного препарата «Лаеннек» по 0,1-0,2 мл на мм² по 1 инъекции с интервалом в 2 дня, курсом 5-10 инъекций, причем инъекции проводят под морфологические элементы, расположенные на СОПР, и, кроме того, дополнительно вводят «Лаеннек» внутривенно капельно в дозе 4 мл, которую растворяют в 250-500 мл физиологического раствора, на курс лечения 10 процедур с интервалом в 2 дня. По мнению авторов, использование способа обеспечивает длительную ремиссию за счет комплексного воздействия на основные звенья патогенеза заболевания, выражающегося в снижении воспалительной реакции, нормализации местного иммунитета, микробной обсемененности ротовой жидкости и стабилизации показателей свободнорадикального окисления ротовой жидкости.

Однако известный способ имеет следующие недостатки.

Препарат «Лаенек» является продуктом, изготовляемым из плаценты рожениц, что может являться причиной аллергической непереносимости у больных. Кроме этого, в способе используются пробирки «Плазмолифтинг» предназначены лишь для забора и транспортировки крови в лабораторию.

Задачей предлагаемого изобретения является создание персонифицированного способа лечения хронического воспаления при эрозивно-язвенных заболеваниях СОПР.

Технический результат заключается в индивидуальном подборе варианта лечения, сокращении сроков лечения, а также снижения рисков возникновения аллергических реакций.

Технический результат достигается тем, что до начала лечения проводят исследование местного иммунитета полости рта, определяя значения иммуноглобулина G, иммуноглобулина А, лизоцима, рассчитывают коэффициент сбалансированности факторов местного иммунитета полости рта (Ксб), назначают наложение аппликаций с мазью «Целестодерм-Б» 2 раза в день на стерильной марлевой салфетке, придерживая пальцем, в течение 20 минут с интервалом 12 часов, курсом 5 дней, затем при значениях Ксб более 1,5 проводят 1 раз в неделю, курсом 3 процедуры инъекции тромбоцитарной аутоплазмой по 0,1-0,3 мл на мм² под морфологические элементы и по переходной складке в их проекции, при этом каждую процедуру завершают аппликацией с тромбоцитарной аутоплазмой на стерильной марлевой салфетке в течение 15 минут, а при значениях Ксб равным 1,5 и менее ограничиваются стандартной терапией, включающей аппликации с маслом шиповника, ротовые ванночки с настоями трав и антисептиков.

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом. Пациенту проводят комплексное стоматологическое обследование, определяют клиническое состояние СОПР, проводят люминесцентную диагностику очага поражения СОПР, определяют морфологические элементы и размер поражения, фотодокументирование. Проводят цитологическое исследование (мазки с полости рта), исследование местного иммунитета полости рта – иммуноглобулинов классов G, A, и лизоцима ротовой жидкости. Рассчитывают коэффициент сбалансированности факторов местного иммунитета полости рта (Ксб) по формуле: Ксб=(IgGЧ40)/( IgAЧ0.6ЧLiz), где

IgA и IgG – концентрация иммуноглобулинов в (г/л);

Liz – активность лизоцима смешанной слюны в (%);

40 % – условная норма активности лизоцима;

0,6 – соотношение IgG/IgA, которое имело место у подавляющего большинства здоровых. Проводят профессиональную гигиену полости рта и зубов.

В течение 5 дней осуществляют аппликации с мазью «Целестодерм Б» 2 раза в день на стерильной марлевой салфетке, придерживая пальцем, на 20 минут с интервалом 12 часов. Мазь оказывает противовоспалительное действие на слизистую оболочку и устраняет симптоматику.

Затем при значениях Ксб более 1,5 проводят 1 раз в неделю, курсом 3 процедуры инъекции тромбоцитарной аутоплазмой, при этом каждую процедуру завершают аппликацией с тромбоцитарной аутоплазмой на стерильной марлевой салфетке в течение 15 минут.

Для получения аутоплазмы, перед забором крови места будущих вколов обрабатывают антисептиками (ополаскивание или протирается тампоном). Далее проводят аппликационную анестезию. Для осуществления центрифугирования крови выполняют забор крови в вакуумную пробирку «Plasmoactive» 8 мл и центрифугируют в течение 5 минут при 3000 об/мин. Затем 3,5-4 мл плазмы забирают в одноразовый шприц и осуществляют введение аутологичной плазмы по периферии эрозивно-язвенных элементов объёмом 0,1-0,3мл на один укол, иглой для мезотерапии 30 G 0,3×4 мм. Введение аутологичной плазмы дополнительно проводят и по переходной складке в проекции элементов в количестве 0,5 мл. Объем плазмы на 1 процедуру составляет 3,5-4,0 мл.

В случае Ксб 1,5 и менее, ограничиваются минимальным лечебным воздействием, которое может включать аппликации с маслом шиповника, ротовые ванночки с настоями трав и антисептиков (хлоргексидин, фурациллин, мирамистин) для ежедневного использования.

Пример № 1.

Больная Г., 68 лет. Обратилась с жалобами на наличие эрозий на слизистой оболочке щек, болезненных при приеме пищи и в покое. Считает себя больной в течение 4-х месяцев. Из сопутствующей патологии отмечает: хронический гастродуоденит, сахарный диабет 2 типа.

При объективном осмотре: конфигурация лица не изменена, кожные покровы чистые, регионарные лимфатические узлы не пальпируются.

Слизистая оболочка правой и левой щек отечна, гиперемирована, в ретромолярной области несколько эрозий неправильной формы. Суммарная площадь – 4,4 см². Вокруг эрозивных элементов и по линии смыкания зубов, а также на слизистой оболочке альвеолярных отростков верхней челюсти папулы жемчужно-белого цвета, образующие рисунок в виде кружев. При аутофлюоресцентной диагностике наблюдается гашение флюоресценции («эффект темного пятна») на фоне зеленого свечения.

Диагноз: плоский лишай СОПР, эрозивная форма

Иммунологические показатели: IgG = 0,053 г/л; IgA = 0,031 г/л; лизоцим = 26%; Ксб = 4,38. Что характеризует выраженное снижение факторов защиты местного иммунитета ротовой полости.

Лечение.

1 посещение (1 сутки):

1. Осмотр, измерение площади эрозий, фотодокументирование.

2. Антисептическая обработка 0,05% водным раствором хлоргексидина.

3. Под аппликационной анестезией гель «Лидоксор» проведена профессиональная гигиена полости рта.

4. Назначено наложение аппликаций с мазью «Целестодерм Б» на стерильной марлевой салфетке, придерживая пальцем, на 20 минут 2 раза в день, с перерывом 12 часов.

2 посещение (5-е сутки): Больная отмечает улучшение.

1. Осмотр, измерение площади эрозий (3,6 см²), фотодокументирование.

2. Забор крови в одноразовую вакуумную пробирку «Plasmoactive» 8 мл.

3. Центрифугирование 3000 об/мин в течение 5 минут.

4. Забор плазмы в одноразовый шприц - 4 мл.

5. Введение аутологичной плазмы под элементы объемом 0,1-0,3 мл и под морфологические элементы и по переходной складке в проекции эрозий

6. Аппликация с аутоплазмой на стерильной салфетке на 15 минут.

Рекомендации на дом:

-ограничить прием пищи 2 часа

- диета с исключением острой, кислой, соленой пищи

- ротовые ванночки с 0,05% раствором хлоргексидина

1 посещение (12-е сутки):

Осмотр, измерение площади эрозий (2,0 см²), фотодокументирование.

Выполнение второй процедуры инъекций тромбоцитарной аутоплазмой по 0,1-0,3 мл на мм² под морфологические элементы и по переходной складке в их проекции с последующей аппликацией тромбоцитарной аутоплазмы на стерильной марлевой салфетке в течение 15 минут.

Рекомендован осмотр через 7 дней.

4 посещение (21-е сутки): Достигнута полная эпителизация. Для закрепления эффекта выполняется третья процедура инъекций тромбоцитарной аутоплазмой по 0,1-0,3 мл на мм² под морфологические элементы и по переходной складке в их проекции с последующей аппликацией тромбоцитарной аутоплазмы на стерильной марлевой салфетке в течение 15 минут.

Срок лечения составил - 21 день.

Иммунологические показатели по завершению курса: IgG= 0,031 г/л; IgA=0,031 г/л; лизоцим= 47%; Ксб=1,42. Что характеризует улучшение баланса факторов защиты местного иммунитета ротовой полости.

Пример № 2.

Пациент Б., 56 лет обратился с жалобами на боли при приеме пищи, неприятные ощущения под языком.

Диагноз: лейкоплакия слизистой оболочки дна полости рта, эрозивная форма.

Объективно: на слизистой оболочке дна полости рта участок гиперкератоза белого цвета, размерами 2,0×2,5 см. В центре расположена эрозия неправильной формы, размерами 1,8×2,2 см (S=3,96 см²). При АФС-исследовании участок гиперкератоза флюоресцирует белым цветом, эрозия имеет вид «темного пятна».

Иммунологические показатели ротовой жидкости: IgG= 0,029 г/л; IgA=0,031 г/л; лизоцим= 42%; Ксб=1,48.

Лечение. 1 посещение (1 сутки):

1. Осмотр, измерение площади эрозий, фотодокументирование.

2. Антисептическая обработка 0,05% водным раствором хлоргексидина.

3. Под аппликационной анестезией гель «Лидоксор» проведена профессиональная гигиена полости рта.

4. Наложение аппликаций с мазью «Целестодерм Б» на стерильной марлевой салфетке, придерживая пальцем, на 20 минут 2 раза в день с перерывом 12 часов.

1 посещение (5-е сутки): Больной отмечает улучшение.

Осмотр, измерение площади эрозий, площадь эрозии 2,60см², фотодокументирование.

Аппликация с маслом шиповника на стерильной салфетке на 15 минут.

Рекомендации на дом:

-ограничить прием пищи 2 часа

- диета с исключением острой, кислой, соленой пищи

- ротовые ванночки с 0,05 % раствором хлоргексидина

- аппликации с маслом шиповника на стерильной салфетке на 15 минут 3 раза в день.

2 посещение (12-е сутки):

Осмотр, измерение площади эрозий, площадь 1,4 см², фотодокументирование.

Аппликация с маслом шиповника на стерильной салфетке на 15 минут.

Рекомендовано динамическое наблюдение.

3 посещение (19-е сутки):

Осмотр, измерение площади эрозий, площадь 0,5 см², фотодокументирование.

Аппликация с маслом шиповника на стерильной салфетке на 15 минут.

4 посещение (26-е сутки):

Осмотр, измерение площади эрозий, полная эпителизация, фотодокументирование. Достигнута полная эпителизация.

Срок лечения составил – 26 дней.

Пример № 3.

Больная В., 58 лет. Обратилась с жалобами на наличие эрозий на слизистой оболочке правой щеки, болезненных при приеме пищи и в покое. Считает себя больной в течение 1 года. Из сопутствующей патологии отмечает: хронический холецистит, ревматоидный артрит.

При объективном осмотре: конфигурация лица не изменена, кожные покровы чистые, регионарные лимфатические узлы не пальпируются.

Слизистая оболочка правой щеки отечна, гиперемирована, по линии смыкания зубов локализуется эрозия неправильной формы, площадью – 4,2 см². Вокруг нее и в ретромолярной области видны папулы жемчужно-белого цвета, образующие рисунок в виде кружев. При аутофлюоресцентной диагностике наблюдается гашение флюоресценции («эффект темного пятна») на фоне зеленого свечения.

Иммунологические показатели ротовой жидкости: IgG = 0,053 г/л; IgA = 0,028 г/л, лизоцим = 21%; Ксб = 6,01. Что характеризует выраженное снижение показателей факторов защиты местного иммунитета ротовой полости.

Выбор способа лечения- стандартная схема без инъекций аутоплазмы.

Лечение. 1 сутки:

1. Осмотр, измерение площади эрозий, фотодокументирование.

2. Антисептическая обработка 0,05% водным раствором хлоргексидина.

3. Под аппликационной анестезией гель «Лидоксор» проведена профессиональная гигиена полости рта.

4. Наложение аппликаций с мазью «Целестодерм Б» на стерильной марлевой салфетке, придерживая пальцем, в течение 20 минут 2 раза в день с перерывом 12 часов.

1 посещение (5-е сутки): Больная отмечает незначительное улучшение.

1. Осмотр, измерение площади эрозий, площадь 3,4 см², фотодокументирование.

2. Аппликация с маслом шиповника на стерильной салфетке на 15 минут.

Рекомендации на дом:

-ограничить прием пищи 2 часа

- диета с исключением острой, кислой, соленой пищи

- ротовые ванночки с 0,05 % раствором хлоргексидина

- аппликации с маслом шиповника на стерильной салфетке на 15 минут 3 раза в день.

1 посещение (12-е сутки):

1.Осмотр, измерение площади эрозий, площадь 2,21 см² фотодокументирование.

2. Аппликация с маслом шиповника на стерильной салфетке на 15 минут.

3. Рекомендации на дом:

-ограничить прием пищи 2 часа

- диета с исключением острой, кислой, соленой пищи

- ротовые ванночки с 0,05 % раствором хлоргексидина

- аппликации с маслом шиповника на стерильной салфетке на 15 минут 3 раза в день.

2 посещение (19-е сутки):

1.Осмотр, измерение площади эрозий, площадь 1,56 см², фотодокументирование.

2. Аппликация с маслом шиповника на стерильной салфетке на 15 минут.

3 посещение (26-е сутки): Больная отмечает ухудшение. Боли при приеме пищи.

1. При осмотре на фоне гиперемированной слизистой оболочки сохраняется эрозия, площадью 0,6 см².

Не достигнута полная эпителизация. Выявлена низкая эффективность стандартной терапии.

Иммунологические показатели ротовой жидкости: IgG= 0,061 г/л; IgA=0,034 г/л; лизоцим= 31%; Ксб=3,86.

Предложенный способ лечения учитывает индивидуальные особенности пациента, а его использование позволяет снизить лечебную нагрузку на пациентов с уровнем Ксб ниже и/или равным 1,5, а также снижает затраты на лечение.

При использовании предлагаемого способа в комплексном лечении больных с воспалительно-деструктивными поражениями СОПР зарегистрировано уменьшение площади эрозивной поверхности в 1,9 раза на 5-е сутки.

Благодаря предлагаемому способу сокращаются сроки лечения больных с эрозивно-язвенными заболеваниями СОПР, а также снижаются риски аллергических реакций организма. Выполнение аппликаций с мазью «Целестодерм В» оказывает противоаллергическое и противовоспалительное действие за счет торможения высвобождения медиаторов воспаления, снижает проницаемость сосудов, укрепляет их и придает тонус, легкая консистенция мази позволяет веществам быстрее впитываться, а включение при низких показателей местного иммунитета ротовой полости инъекций тромбоцитарной аутоплазмой по 0,1-0,3 мл на мм² под морфологические элементы и по переходной складке в их проекции с последующей аппликацией тромбоцитарной аутоплазмы на стерильной марлевой салфетке в течение 15 минут позволяет получить хорошие результаты.

Изобретение относится к терапевтической стоматологии. Способ лечения пациентов с эрозивно-язвенными элементами поражения и/или хронического течения при заболеваниях слизистой оболочки полости рта характеризуется тем, что до начала лечения проводят исследование местного иммунитета полости рта, определяя значения иммуноглобулина G, иммуноглобулина А, лизоцима, рассчитывают коэффициент сбалансированности факторов местного иммунитета полости рта (Ксб), назначают наложение аппликаций с мазью «Целестодерм-Б» 2 раза в день на стерильной марлевой салфетке, придерживая пальцем, в течение 20 минут с интервалом 12 часов, курсом 5 дней, затем при значениях Ксб более 1,5 проводят 1 раз в неделю, курсом 3 процедуры инъекции тромбоцитарной аутоплазмой по 0,1-0,3 мл на мм² под морфологические элементы и по переходной складке в их проекции, при этом каждую процедуру завершают аппликацией с тромбоцитарной аутоплазмой на стерильной марлевой салфетке в течение 15 минут, а при значениях Ксб, равных 1,5 и менее, ограничиваются стандартной терапией, включающей аппликации с маслом шиповника, ротовые ванночки с настоями трав и антисептиков. Изобретение обеспечивает сокращение сроков лечения, снижает риски возникновения аллергических реакций. 3 пр.

Способ лечения пациентов с эрозивно-язвенными элементами поражения и/или хронического течения при заболеваниях слизистой оболочки полости рта, характеризующийся тем, что до начала лечения проводят исследование местного иммунитета полости рта, определяя значения иммуноглобулина G, иммуноглобулина А, лизоцима, рассчитывают коэффициент сбалансированности факторов местного иммунитета полости рта (Ксб), назначают наложение аппликаций с мазью «Целестодерм-Б» 2 раза в день на стерильной марлевой салфетке, придерживая пальцем, в течение 20 минут с интервалом 12 часов, курсом 5 дней, затем при значениях Ксб более 1,5 проводят 1 раз в неделю, курсом 3 процедуры инъекции тромбоцитарной аутоплазмой по 0,1-0,3 мл на мм² под морфологические элементы и по переходной складке в их проекции, при этом каждую процедуру завершают аппликацией с тромбоцитарной аутоплазмой на стерильной марлевой салфетке в течение 15 минут, а при значениях Ксб, равных 1,5 и менее, ограничиваются стандартной терапией, включающей аппликации с маслом шиповника, ротовые ванночки с настоями трав и антисептиков.