АЛКИНИЛПИРИДИНОВЫЙ ИНГИБИТОР ПРОЛИЛГИДРОКСИЛАЗЫ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2019 года по МПК A61K31/44 A61K31/443 A61K31/4439 A61K31/444 A61K31/4709 A61K31/551 A61P7/06 A61P9/10 C07D213/81 C07D401/12 C07D403/12 C07D405/12 

Область техники

Настоящее изобретение относится к области медицинской химии. В частности, настоящее изобретение относится к классу алкинилпиридиновых ингибиторов пролилгидроксилазы. Этот класс соединений может усиливать продукцию и секрецию эритропоэтина, тем самым способствуя продукции эритроцитов, и может быть использован для лечения или профилактики анемии, такой как анемия при хроническом заболевании почек, и ишемических заболеваний, таких как ишемический инсульт, ишемия миокарда и другие соответствующие заболевания.

Предшествующий уровень техники

Анемия обычно относится к любой аномалии в гемоглобине или эритроцитах, которая приводит к снижению уровня кислорода в крови. Анемия также может развиваться в связи с хроническими заболеваниями, такими как хроническая инфекция, неопластические заболевания, хроническое воспаление, включая расстройства последующей воспалительной супрессии костного мозга и т.д. Анемия при хроническом заболевании, например, анемия при хроническом заболевании почек, является одним из самых обычных синдромов в медицине. Основной причиной анемии при хроническом заболевании почек является недостаточная секреция эритропоэтина (ЕРО) (Nephrol Dial Transplant 17(2002)2-7). Недостаточная секреция ЕРО может препятствовать образованию эритроцитов, что приводит к возникновению анемии. Экспрессия и секреция ЕРО регулируются транскрипционным фактором, фактором, индуцируемым гипоксией (HIF). Белок HIF с полной функцией транскрипции состоит из двух субъединиц HIF-α и HIF-β, где HIF-α регулируется пролилгидроксилазой (PHD), PHD-фермент может гидроксилировать HIF-α, чтобы способствовать его деградации. У людей пролилгидроксилаза 2 (PHD2) является наиболее доминирующим подтипом, который регулирует уровень HIF (Journal of Medicinal Chemistry 56(2013)9369-9402). Когда активность пролилгидроксилазы (PHD) in vivo ингибируется, субъединицу HIF-α можно стабилизировать in vivo, так что она входит в ядро и связывается с субъединицей HIF-β в ядре с образованием стабильного димера HIF. Этот димер затем вызывает экспрессию генов, регулирующих последующие звенья сигнальных каскадов, тем самым способствуя экспрессии и секреции ЕРО. Следовательно, ингибирование активности пролилгидроксилазы может повысить уровень HIF-α и способствовать продукции ЕРО, тем самым способствуя созреванию эритроцитов, повышению способности крови к доставке кислорода и улучшению анемии или ишемических симптомов.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к низкомолекулярному соединению, которое может ингибировать активность пролилгидроксилазы (PHD). Это соединение повышает содержание HIF-α путем ингибирования PHD, тем самым увеличивая продукцию и секрецию ЕРО, способствуя созреванию эритроцитов и усиливая способность крови к доставке кислорода. Указанное соединение используется для лечения и профилактики анемии и ишемических заболеваний, таких как анемия при хроническом заболевании почек, ишемия миокарда, церебральная ишемия, инсульт и тому подобное. Структура соединения по настоящему изобретению является следующей:

где X представляет собой NH, NCH₃ или СН₂; Y представляет собой водород, гидрокси, метокси или этокси; L представляет собой -СН₂-, -CH₂O- или ; R⁶ представляет собой водород, С₁-С₄алкил или фенил; n представляет собой 0 или 1;

R¹ представляет собой С₁-С₄ алкил, фенил, замещенный фенил, 5-6 членный гетероарил, содержащий кислород или азот, замещенный 5-6 членный гетероарил, содержащий кислород или азот, где заместитель представляет собой C₁-C₄ алкил, С₁-С₄ алкокси, C₁-C₄ галоалкил, галоген, циано, , , фенил или 5-6 членный гетероарил, содержащий кислород или азот, где R⁷ представляет собой C₁-C₄ алкил; R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой водород или С₁-С₄ алкил, или R⁸ и R⁹ соединены с образованием 3-7 членного гетероциклила, содержащего азот;

R² представляет собой водород, галоген или метил; R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород, метил или этил; и

R⁵ представляет собой гидрокси, С₁-С₄ алкокси или -NR¹⁰R¹¹; R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо представляет собой водород, метил или этил.

X предпочтительно представляет собой NH. L предпочтительно представляет собой -СН₂-, -CH₂O- или; R⁶ предпочтительно представляет собой водород, метил, трет-бутил или фенил. R¹ предпочтительно представляет собой замещенный фенил, где заместитель представляет собой метил, этил, изопропил, трет-бутил, циклопропил, метокси, трет-бутокси, циклопропокси, фенил, циано, галоген, фторметил, трифторметил, имидазолил, ацетиламино, циклопропилкарбоксамидо или, где R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой водород, метил, бутил или трет-бутил, или R⁸ и R⁹ соединены с образованием циклопропиламино, тетрагидропирролила или N-метилгомопиперазинила.

R¹ также предпочтительно представляет собой циклопропил, трет-бутил, фенил, нафтил, хинолил или бензофуранил.

R³ или R⁴ предпочтительно представляет собой водород. R⁵ предпочтительно представляет собой -NH₂, -NHCH₃, гидрокси, метокси, изопропокси, циклопропокси или циклопропилметокси.

Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемую соль и сольват соединения (I), причем оба они имеют тот же фармакологический эффект, что и соединение (I).

Настоящее изобретение раскрывает фармацевтическую композицию, включающую соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, а также один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и эксципиентов.

Настоящее изобретение также предлагает применение соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при получении лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного пролилгидроксилазой, путем ингибирования пролилгидроксилазы, например, заболеванием является анемия, которую можно лечить с помощью ингибирования пролилгидроксилазы.

Клиническая доза соединения по настоящему изобретению составляет 0,01-1000 мг/день и может также отклоняться от этого диапазона в зависимости от тяжести заболевания или лекарственной формы.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I) может содержать кислотную функциональную группу, способную образовывать соль. Типичная соль включает фармацевтически приемлемую соль металла, такую как соли натрия, калия, лития, кальция, магния, алюминия и цинка; фармацевтически приемлемый карбонат и бикарбонат катиона металла, такого как натрий, калий, литий, кальций, магний, алюминий и цинк; фармацевтически приемлемую соль органического первичного, вторичного и третичного амина, включая жирный амин, ароматический амин, жирный диамин и гидроксиалкиламин, такой как метиламин, этиламин, 2-гидроксиэтиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин.

Настоящее изобретение также предлагает способ получения соединения формулы (I), включающий следующие стадии:

где R¹, R², R³, R⁴, X, Y, n и L являются такими, как указано выше.

Промежуточное соединение VI можно синтезировать по следующей схеме,

Некоторые из фармакодинамических экспериментальных данных соединений по настоящему изобретению приведены ниже:

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и ЕРО являются двумя маркерами, свидетельствующими о повышении HIF in vivo (Journal of Medicinal Chemistry 55(2012)2945-2959). Когда активность PHD ингибируется, содержание HIF in vivo повышается. HIF может проникать в ядро, индуцируя экспрессию генов, регулирующих последующие звенья сигнальных каскадов, повышая уровни экспрессии ЕРО, VEGF и т.п. in vivo. Соединения тестировали на их способность ингибировать активность PHD и повышать HIF на клеточном уровне путем измерения экспрессии VEGF и ЕРО. В то же время, FG-4592 (патентная заявка WO 2013013609 A1) является ингибитором PHD2 для лечения анемии, который в настоящее время входит в клиническую фазу III. В настоящем изобретении FG-4592 используют в качестве положительного контрольного соединения.

^a Н.О.: не определено; ^b структуры соединений показаны в конкретных примерах; ^c структура FG-4592: .

Как можно видеть из Таблицы 1, соединения по настоящему изобретению обладают сильной ингибирующей активностью в отношении пролилгидроксилазы 2.

Кроме того, в патентной заявке US 2007/0299086 A1 раскрыта серия ингибиторов пролилгидроксилазы, где структура соединения с лучшей активностью представляет собой: . Соединение по настоящему изобретению отличается тем, что алкинильная группа непосредственно присоединена в 5-положении ядра пиридина, и введение алкинильной группы в это положение может значительно повысить ингибирующую активность соединения в отношении пролилгидроксилазы. Для того, чтобы сравнить активность соединений по настоящему изобретению с соединениями патентной заявки US 2007/0299086 A1, были синтезированы некоторые из соединений патентной заявки US 2007/0299086 A1 (метод синтеза описан в Tetrahedron Lett., 2015, 56(35), 5017-5019). Активность ингибирования пролилгидроксилазы оценивали в соответствии с тем же способом испытания активности по настоящему изобретению в той же партии. Результаты сравнения некоторых соединений по настоящему изобретению с соединениями патентной заявки US 2007/0299086 показаны далее.

Из сравнения данных для соединений в Таблице 2 видно, что введение алкинильной группы в настоящем изобретении может значительно повысить ингибирующую активность соединения в отношении пролилгидроксилазы 2, когда другие группы по существу одинаковы.

Метод поляризации флуоресценции (Biochemical and Biophysical Research Communications 337 (2005) 275-280): данные считывали с использованием прибора для поляризации флуоресценции через 1 час после добавления лекарств, а в качестве контроля использовали растворитель. Степень ингибирования пролилгидроксилазы соединениями рассчитывали по следующей формуле, и одновременно рассчитывали IC₅₀. Результаты показаны в таблицах 1 и 3.

В дополнение к подтипу пролилгидроксилазы 2 (PHD2) подтип пролилгидроксилазы 3 (PHD3) может регулировать содержание HIF. Таким образом, репрезентативные соединения также были испытаны на их ингибирующую активность в отношении PHD3, и результаты испытаний являются следующими:

Формула является следующей: % степень ингибирования = 100*(1 - (измеренное значение - контроль)/(отрицательное значение - контроль))

Как видно из Таблиц 1 и 3, соединения по настоящему изобретению обладают сильной ингибирующей активностью в отношении пролилгидроксилазы 2 и 3. Среди них активность некоторых соединений значительно лучше, чем активность положительного контроля FG-4592.

Тестирование активности некоторых соединений по настоящему изобретению на VEGF на клеточном уровне и ЕРО на клеточном уровне показано следующим образом. Метод находится в соответствии с Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23(2013) 5953-5957, и испытание проводили с использованием набора VEGF и ЕРО, соответственно, через 24 часа после введения. Результаты показаны в таблице 1.

Hep3B клетка: клетка гепатомы человека

Из таблицы 1 видно, что соединения по настоящему изобретению обладают способностью значительно повышать уровни VEGF и ЕРО в клетках и показывают лучшую активность на клеточном уровне.

В то же время, для некоторых соединений по настоящему изобретению также проводили тестирование методом вестерн-блоттинга на клеточном уровне. В Таблице 4 представлены экспериментальные результаты, которые показывают, имеют ли некоторые из соединений по настоящему изобретению эффект повышения уровня HIF-α в клетках.

В то же время, результаты Вестерн-блоттинга некоторых соединений на клеточном уровне показаны на фиг. 1.

Испытание активности некоторых соединений по настоящему изобретению на VEGF на животной модели и ЕРО на клеточном уровне показано следующим образом. Метод находится в соответствии с Journal of Medicinal Chemistry 55 (2012) 2945-2959, и испытание проводили с использованием набора VEGF и ЕРО, соответственно, через 4 часа после введения. Результаты показаны на фиг. 2 ниже.

Как можно видеть из фиг. 2, соединения по настоящему изобретению могут значительно повысить экспрессию VEGF и ЕРО на животной модели, что указывает на то, что соединения по настоящему изобретению эффективны на животной модели.

Алкинилпиридиновые соединения по настоящему изобретению обладают хорошей биологической активностью на молекулярном, клеточном уровнях и на животной модели. Соединения по настоящему изобретению могут повысить уровень эритропоэтина (ЕРО) в крови на животной модели, тем самым способствуя продукции эритроцитов, и могут быть использованы для лечения или профилактики анемии, связанной с хроническими заболеваниями, ишемическими заболеваниями и заболеваниями, связанными с гематопоэтической системой.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1 представляет результаты Вестерн-блоттинга некоторых соединений на клеточном уровне (клетка Hep3B: клетка человеческой гепатомы, концентрация соединения: 50 мкМ, 250 мкМ, через 24 часа после введения)

Фиг. 2 представляет испытание повышенного уровня VEGF и ЕРО в клетках через 24 часа после введения соединений 14, 15, 47 и FG-4592 при концентрации 50 мкМ (модель: мыши C57B 1/6, самцы, возраст 8-9 недель)

Подробное описание изобретения

Пример 1

2-(3-Гидрокси-5-пропинил)пиколинамидоуксусная кислота

1) Получение метил-2-(3-гидрокси-5-бромпиридин)карбоксамидоацетата

Соединение III 3-гидрокси-5-бромпиколиновую кислоту (3,47 г, 16 ммоль) растворяли в 150 мл дихлорметана, затем добавляли 7,3 мл триэтиламина и HOBt (3,26 г, 24 ммоль). Добавляли EDCl (4,59 г, 24 ммоль) после того, как смесь перемешивали в течение 10 мин. После перемешивания смеси в течение 10 мин добавляли гидрохлорид глицинметилового эфира (2,4 г, 19,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Смесь последовательно промывали насыщенным бикарбонатом натрия (100 мл), водой (2×100 мл) и насыщенным солевым раствором (2×100 мл). Смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир: этилацетат составляет 3:1) с получением белого твердого соединения (1,88 г, выход: 65,3%). т. пл. 143,6-145,7°C. ¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 11,90 (s, 1Н), 8,16 (s, 1Н), 7,54 (d, J=1,83 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=1,86 Гц, 1Н), 4,25 (d, J=3,3 Гц, 2Н,), 3,83 (s, 3Н); Электронная ионизация-масс-спектрометрия (ЭИ-МС) m/z. 288/290[М]⁺.

2) Получение метил-2-(3-гидрокси-5-пропинил)пиколинамидоацетата

Соединение метил-2-(3-гидрокси-5-бромпиридин)карбоксамидоацетат (288 мг, 1 ммоль) и пропин (44 мг, 1,1 ммоль) растворяли в 6 мл ДМФ, затем добавляли 6 мл N,N-диизопропилэтиламина, 40 мг иодида меди и 40 мг дихлор(бис(трифенилфосфин))палладия. Смесь нагревали до 80°C обычным способом в течение 6 ч или нагревали до 80°C с помощью микроволн в течение 15 мин, и реакция была практически завершена. По завершении реакции добавляли 100 мл дихлорметана и 60 мл соляной кислоты (3 ммоль). После разделения раствор последовательно промывали водой (2×100 мл) и насыщенным солевым раствором (2×100 мл). Раствор сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир: этилацетат составляет 6:1) с получением белого твердого соединения (124,5 мг, выход: 50,2%). т. пл. 119,2-121,5°C. ¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,91 (s, 1Н), 8,76 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,69 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 3,92 (s, 2Н), 3,64 (s, 3Н), 1,85 (s, 3Н); ЭИ-МС m/z. 248[М]⁺.

3) Получение указанного в заголовке соединения 2-(3-гидрокси-5-пропинил)пиколинамидоуксусной кислоты

Метил-2-(3-гидрокси-5-пропинил)пиколинамидоацетат (100,0 мг, 0,4 ммоль) растворяли в 10 мл тетрагидрофурана, затем добавляли 3 мл 1 М гидроксида лития. Смесь нагревали до 30°C в течение 3 ч для завершения реакции. По завершении реакции тетрагидрофуран удаляли из реакционного раствора дистилляцией под давлением, затем добавляли 3 ммоль разбавленной соляной кислоты на ледяной бане для осаждения белого твердого вещества. Белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением белого продукта (61,0 мг, выход: 65,2%.). т. пл. 179,1-181,3°C. ¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,91 (s, 1Н), 8,76 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,70 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 3,60 (s, 2Н), 1,85 (s, 3Н); ЭИ-МС m/z: 234[М]⁺.

Пример 2

2-(3-Гидрокси-5-изопропилэтинил)пиколинамидоуксусная кислота

В соответствии со способом Примера 1, пропин заменяли на изопропилацетилен (74,8 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (112,0 мг, выход за две стадии: 42,7%). т. пл. 155,5-157,8°C. ¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,91 (s, 1Н), 8,79 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,70 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 3,60 (s, 2Н), 2,89-2,85 (m, 1Н), 1,26 (d, J=6,8 Гц, 6Н); ЭИ-МС m/z: 262[М]⁺.

Пример 3

2-(3-Гидрокси-5-трет-бутилэтинил)пиколинамидоуксусная кислота

В соответствии со способом Примера 1, пропин заменяли на трет-бутилацетилен (90,2 мг, 1,1 ммоль), соответственно, было получено белое твердое соединение (98,0 мг, выход за две стадии: 35,5%). т. пл. 165,2-167,8°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,78 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,69 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 3,60 (s, 2Н), 1,27 (s, 9Н); ЭИ-МС m/z: 276[М]⁺.

Пример 4

2-(3-Гидрокси-5-циклопропилэтинил)пиколинамидоуксусная кислота

В соответствии со способом Примера 1, пропин заменяли на циклопропилацетилен (72,6 мг, 1,1 ммоль), соответственно, было получено белое твердое соединение (79,1 мг, выход за две стадии: 30,42%). т. пл. 154,2-155,4°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,68 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,63 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 3,60 (s, 2Н), 1,41-1,32 (m, 1Н), 0,63-0,44 (m, 2Н), 0,45-0,25 (m, 2Н); ЭИ-МС m/z. 261 [М]⁺.

Пример 5

2-(3-Гидрокси-5-фенилэтинил)пиколинамидоуксусная кислота

В соответствии со способом Примера 1, пропин заменяли на фенилацетилен (112,2 мг, 1,1 ммоль), соответственно, было получено белое твердое соединение (102,2 мг, выход за две стадии: 34,4%). т. пл. 172,1-173,9°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,75 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,68 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,60-7,49 (m, 2Н), 7,48-7,27 (M, 3Н), 3,89 (s, 2Н); ЭИ-МС m/z. 296[М]⁺.

Пример 6

Метил-2-(3-гидрокси-5-фенилэтинил)пиколинамидоацетат

Метил-2-(3-гидрокси-5-бромпиридин)карбоксамидоацетат (288 мг, 1 ммоль) и фенилацетилен (110,2 мг, 1,1 ммоль) растворяли в 6 мл ДМФ, затем добавляли 6 мл N,N-диизопропилэтиламина, 40 мг иодида меди и 40 мг дихлор(бис(трифенилфосфин))палладия. Смесь нагревали до 80°C обычным способом в течение 6 ч или нагревали до 80°C с помощью микроволн в течение 15 мин, и реакция была практически завершена. По завершении реакции добавляли 100 мл дихлорметана и 60 мл соляной кислоты (3 ммоль). После разделения раствор последовательно промывали водой (2×100 мл) и насыщенным солевым раствором (2×100 мл). Раствор сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир: этилацетат составляет 6:1) с получением белого твердого соединения (140,0 мг, выход: 45,2%). т. пл. 109,7-111,9°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,77 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,69 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,60-7,49 (m, 2Н), 7,48-7,27 (m, 3Н), 3,92 (s, 2Н), 3,64 (s, 3Н); ЭИ-МС m/z: 310[М]⁺.

Пример 7

2-(3-Гидрокси-5-пара-метилфенилэтинил-6-метил)пиколинамидоуксусная кислота

В соответствии со способом Примера 1, 3-гидрокси-5-бромпиколиновую кислоту заменяли на 3-гидрокси-5-бром-6-метилпиколиновую кислоту (372 мг, 2 ммоль) и пропин заменяли на p-метилфенилацетилен (127,6 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (120,3 мг, выход за три стадии: 18,5%). т. пл. 223,3-225,6°C .¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,20 (s, 1Н), 7,67 (s, 1Н), 7,51-7,40 (m, 2Н), 7,01-7,17 (m, 1,1 Гц, 2Н), 3,88 (s, 2Н), 2,73 (s, 3Н), 2,34 (t, J=1,1 Гц, 3Н); ЭИ-МС m/z: 324[М]⁺.

Пример 8

2-(3-Гидрокси-5-пара-метоксифенилэтинил-6-хлор)пиколинамидоуксусная кислота

В соответствии со способом Примера 1, 3-гидрокси-5-бромпиколиновую кислоту заменяли на 3-гидрокси-5-бром-6-хлорпиколиновую кислоту (412 мг, 2 ммоль) и пропин заменяли на пара-метоксифенилацетилен (145,2 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен светло-желтый твердый продукт (127,0 мг, выход за три стадии: 17,6%). т. пл. 232,2-234,3°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,20 (s, 1Н), 7,85 (s, 1Н), 7,51-7,40 (m, 2Н), 7,00-6,89 (m, 2Н), 3,80 (s, 3Н), 3,60 (s, 2Н); ЭИ-МС m/z: 360[М]⁺.

Пример 9

2-(3-Гидрокси-5-пара-циклопропилфенилэтинилпиридин)карбоксамидопропионовая кислота

В соответствии со способом Примера 1, гидрохлорид глицинметилового эфира заменяли на гидрохлорид аланинметилового эфира и пропин заменяли на пара-циклопропилфенилацетилен (156,2 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (77 мг, выход за две стадии: 22,0%). т. пл. 202,5-204,7°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,85 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,74 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,57-7,46 (m, 2Н), 7,20-7,04 (m, 3Н), 4,31-4,40 (m,=1Н), 1,94-1,77 (m, 1Н), 1,42 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,21-1,06 (m, 2Н), 0,82-0,90 (m, 2Н); ЭИ-МС m/z: 350[М]⁺.

Пример 10

2-(3-Гидрокси-5-пара-фторфенилэтинилпиридин)карбоксамидомасляная кислота

В соответствии со способом Примера 1, гидрохлорид глицинметилового эфира заменяли на гидрохлорид метиламинобутаноата и пропин заменяли на пара-фторфенилацетилен (149,6 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен светло-желтый твердый продукт (145 мг, выход за две стадии: 40,5%). m.p, 177,6-179,9°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,77 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,69 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,58-7,48 (m, 2Н), 7,46-7,35 (m, 2Н), 7,08 (s, 1Н), 4,60 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 2,11-1,82 (m, 2Н), 1,02 (t, J=6,0 Гц, 3Н). ЭИ-МС m/z: 342[М]⁺.

Пример 11

2-(3-Гидрокси-5-пара-фторфенилэтинилпиридин)карбоксамидомасляная кислота

В соответствии со способом Примера 1, гидрохлорид глицинметилового эфира заменяли на гидрохлорид метиламиноизобутаноата и пропин заменяли на пара-фторфенилацетилен (149,6 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен светло-желтый твердый продукт (115 мг, выход за две стадии: 32,12%). т. пл. 175,4-177,5°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,94 (s, 1Н), 8,75 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,67 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,58-7,47 (m, 2Н), 7,45-7,35 (m, 2Н), 1,55 (s, 6Н). ЭИ-МС m/z: 342[М]⁺.

Пример 12

4-(3-Гидрокси-5-(4-этилфенилалкинил))пиридин-4-оксобутановая кислота

(1) Получение метил-4-(3-гидрокси-5-бромпиридин-2-ил)-4-оксобутаноата

3- Гидрокси-5-бромпиридин (348 мг, 2 ммоль) растворяли в 40 мл дихлорметана, затем добавляли метилсукцинилхлорид (400 мг, 4 ммоль) и 100 мг трихлорида алюминия на ледяной бане. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции добавляли воду и 3 М хлористоводородную кислоту. После разделения раствор последовательно промывали водой (2×100 мл) и насыщенным солевым раствором (1×100 мл). Раствор сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир: этилацетат составляет 5:1) с получением белого твердого соединения (196,5 мг, выход: 34,1%). т. пл. 156,6-158,2°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,64 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,77 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 3,63 (s, 3Н), 3,05 (t, J=7,1 Гц, 2Н), 2,78 (t, J=7,0 Гц, 2Н). ЭИ-МС m/z: 287[М]⁺.

(2) Получение метил-4-(3-гидрокси-5-пара-этилфенилалкинилпиридин-2-ил)-4-охобутаноата

Метил-4-(3-гидрокси-5-бромпиридин-2-ил)-4-охобутаноат (190 мг, 0,66 ммоль) и пара-этилфенилацетилен (94 мг, 0,72 ммоль) растворяли в 6 мл ДМФ, затем добавляли 6 мл N,N-диизопропилэтиламина, 40 мг иодида меди и 40 мг дихлор(бис(трифенилфосфин))палладия. Смесь нагревали до 80°C обычным способом в течение 6 ч или нагревали до 80°C с помощью микроволн в течение 15 мин, и реакция была практически завершена. По завершении реакции добавляли 100 мл дихлорметана и 60 мл соляной кислоты (3 ммоль). После разделения раствор последовательно промывали водой (2×100 мл) и насыщенным солевым раствором (2×100 мл). Раствор сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир : этилацетат составляет 6:1) с получением белого твердого соединения (84,5 мг, выход: 38,1%). т. пл. 109,5-112,1°С. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,76 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,63 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,57-7,46 (m, 2Н), 7,20-7,06 (m, 2Н), 3,63 (s, 3Н), 2,84-2,64 (m, 4Н), 2,58 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 1,19 (t, J=6,6 Гц, 3Н). ЭИ-МС m/z: 337[М]⁺.

(3) Получение указанного в заголовке соединения 4-(3-гидрокси-5-(4-этилфенилалкинил))пиридин-4-оксобутановой кислоты

Метил-2-(3-гидрокси-5-пропинил)пиколинамидоацетат (70,0 мг, 0,2 ммоль) растворяли в 10 мл тетрагидрофурана, затем добавляли 3 мл 1 М гидроксида лития. Смесь нагревали до 30°C в течение 3 ч для завершения реакции. После завершения реакции удаляли тетрагидрофуран из реакционного раствора путем дистилляции под давлением, затем добавляли 3 ммоль разбавленной соляной кислоты на ледяной бане для осаждения белого твердого вещества. Белое твердое вещество фильтровали и сушили с получением белого продукта (41,0 мг, выход: 56,9%.). т. пл. 185,7-187,8°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,77 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,64 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,57-7,46 (m, 2Н), 7,20-7,17 (m, 2Н), 2,87 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 2,78-2,62 (m, 4Н), 1,19 (t, J=6,6 Гц, 3Н). ЭИ-МС m/z: 358[М]⁺.

Пример 13

N-(6-Бром-5-пара-метилфенилэтинил-3-гидрокси-2-пиридил)формил-N-метил-глицин

В соответствии со способом Примера 1, гидрохлорид глицинметилового эфира, пропин и 5-бром-3-гидроксипиколиновую кислоту соответственно заменяли на N-метилгидрохлорид глицинметилового эфира (333,2 мг, 2,4 ммоль), пара-метилфенилацетилен (255,2 мг, 2,2 ммоль) и 5,6-дибром-3-гидроксипиколиновую кислоту (592 мг, 2 ммоль). Соответственно, был получен светло-желтый твердый продукт после гидролиза (121,0 мг, выход за три стадии: 15,1%). т. пл. 227,1-229,4°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,79 (s, 1Н), 7,55-7,44 (m, 2H), 7,12-7,09 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,34 (s, 2H), 2,34 (d, J=2,3 Гц, 1H). ЭИ-МС m/z: 402/404[M]⁺.

Пример 14

2-(3-Гидрокси-5-мета-метилфенилэтинил)пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на мета-метилфенилацетилен (127,6 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (106,0 мг, выход за три стадии: 34,2%). т. пл. 229,2-231,3°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,75 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,67 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,54-7,43 (m, 2Н), 7,15-7,05 (m, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 2,34 (d, J=1,1 Гц, 3Н). ЭИ-МС m/z: 310[М]⁺.

Пример 15

2-(3-Гидрокси-5-пара-фторфенилэтинил)пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на пара-фторфенилацетилен (132,0 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (112,4 мг, выход за три стадии: 36,1%). т. пл. 187,8-200,7°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,75 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,69-7,52 (m, 3Н), 7,13-6,99 (m, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 314[М]⁺.

Пример 16

2-(3-Гидрокси-5-пара-метоксифенилэтинил)пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на пара-метоксифенилацетилен (145,2 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (142,4 мг, выход за три стадии: 43,5%). т. пл. 219,2-221,3°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,73 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,67 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,50-7,39 (m, 2Н), 7,00-6,89 (m, 2Н), 3,80 (s, 3Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z. 326[М]⁺.

Пример 17

2-(3-Гидрокси-5-мета-метоксифенилэтинил)пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на m-метоксифенилацетилен (145,2 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен светло-желтый твердый продукт (92,4 мг, выход за три стадии: 28,3%). т. пл. 220,2-222,5°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,77 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,67 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,29 (t, J=7,4 Гц, 1Н), 7,24-7,08 (m, 2Н), 6,95-6,91 (m, 1Н), 3,81 (s, 3Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z. 326[М]⁺.

Пример 18

2-(3-Гидрокси-5-(бифенил-4-илэтинил))пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на бифенилацетилен (195,8 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен коричневый твердый продукт (82,2 мг, выход за три стадии: 22,1%). т. пл. 242,5-244,3°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,87 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,81-7,69 (m, 3Н), 7,67-7,53 (m, 4Н), 7,51-7,37 (m, 2Н), 7,39-7,26 (m, 1Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z. 372[М]⁺.

Пример 19

2-(3-Гидрокси-5-пара-цианофенилэтинил)пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на пара-цианофенилацетилен (139,7 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (65,7 мг, выход за три стадии: 20,4%). т. пл. 195,2-197,7°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,75 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,81-7,64 (m, 3Н), 7,63-7,52 (m, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 321 [М]⁺.

Пример 20

2-(3-Гидрокси-5-о-цианофенилэтинил)пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на о-цианофенилацетилен (139,7 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (55,2 мг, выход за три стадии: 17,2%). т. пл. 182,2-184,8°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,87 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,76 (dd, J=7,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,67-7,65 (m, 2Н), 7,60-7,55 (m, 1Н), 7,51-7,47 (m, 1Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 321 [М]⁺.

Пример 21

2-(3-Гидрокси-5-пара-трифторметилфенилэтинил)пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на пара-трифторметилфенилацетилен (187,0 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен твердый продукт цвета слоновой кости (105,2 мг, выход за три стадии: 28,8%). т. пл. 201,5-2,3,8°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,78 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1H), 7,70 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,63-7,47 (m, 4H), 3,60 (s, 2H). ЭИ-МС m/z: 364[М]⁺.

Пример 22

2-(3-Гидрокси-5-пара-ацетамидофенилэтинил)пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на пара-ацетаминофенилацетилен (174,0 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (75,9 мг, выход за три стадии: 21,5%). т. пл. 251,2-253,7°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,77 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,85-7,63 (m, 5Н), 3,60 (s, 2Н), 2,10 (s, 3Н). ЭИ-МС m/z: 353[М]⁺.

Пример 23

2-(3-Гидрокси-5-пара-диметилкарбамоилфенилэтинил)пиколинамидоацетамид

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на пара-диметилкарбамоилфенилацетилен (190,3 мг, 1,1 ммоль), и гидрохлорид глицинметилового эфира заменяли на глицинамид (110 мг, 1,5 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (95,9 мг, выход за три стадии: 26,2%). т. пл. 229,1-231,5°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,78 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,77-7,59 (m, 5Н), 6,49 (s, 2Н), 3,84 (s, 2Н), 3,03 (s, 6Н). ЭИ-МС m/z: 366[М]⁺.

Пример 24

Циклопропилметил-2-(3-гидрокси-5-пара-пентанаминофенилэтинил)пиколинамидоацетат

Способ получения был таким же, как в Примере 6, пропин заменяли на пара-пентанамидофенилацетилен (205,7 мг, 1,1 ммоль), и гидрохлорид глицинметилового эфира заменяли на циклопропилметил глицинат, соответственно, был получен коричневый твердый продукт (75,4 мг, выход за три стадии: 12,3%). т. пл. 178,5-180,2°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,87 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,85-7,65 (m, 6Н), 4,00 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 3,92 (s, 2Н), 2,42 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 1,76-1,66 (m, 2Н), 1,50-1,17 (m, 3Н), 0,95 (t, J=7,9 Гц, 3Н), 0,61-0,48 (m, 2Н), 0,29-0,23 (m, 2Н). ЭИ-МС m/z: 449[М]⁺.

Пример 25

Изопропил-2-(3-гидрокси-5-пара-бутилкарбамоилфенилэтинил)пиколинамидоацетат

Способ получения был таким же, как в Примере 6, пропин заменяли на пара-бутилкарбамоилфенилацетилен (205,7 мг, 1,1 ммоль) и гидрохлорид глицинметилового эфира заменяли на изопропил глицинат, соответственно, был получен коричневый твердый продукт (81,4 мг, выход за три стадии: 18,6%). т. пл. 187,2-189,5°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,81 (s, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,85-7,73 (m, 3Н), 7,71-7,61 (m, 2Н), 5,88 (s, 1Н), 5,02-4,93(m, 1Н), 3,92 (s, 2Н), 3,31 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 1,59-1,56 (m, J=7,8 Гц, 2Н), 1,39-1,25 (m, 2Н), 1,16 (d, J=6,8 Гц, 6Н), 0,88 (t, J=7,9 Гц, 3Н). ЭИ-МС m/z: 437[М]⁺.

Пример 26

N-этил-(2-(3-гидрокси-5-пара-циклопропилкарбоксамидофенилэтинил)-пиколинамидо)ацетамид

Способ получения был таким же, как в Примере 6, пропин заменяли на пара-циклопропилкарбоксамидофенилацетилен (203,5 мг, 1,1 ммоль), и гидрохлорид глицинметилового эфира заменяли на N-этилглицинамид, соответственно, был получен коричневый твердый продукт (71,4 мг, выход за три стадии: 18,3%). т. пл. 195,2-197,7°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,50 (s, 1Н), 9,23 (s, 1Н), 8,83 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,83-7,64 (m, 5Н), 3,85 (s, 2Н), 3,21 (q, J=6,3 Гц, 2Н), 1,73-1,64 (m, 1Н), 1,22 (t, J=6,3 Гц, 3Н), 1,11-0,90 (m, 4Н). ЭИ-МС m/z: 406[М]⁺.

Пример 27

N-метил-(2-(3-гидрокси-5-(3-феноксипропин-1-ил)пиколинамидо)ацетамид

Способ получения был таким же, как в Примере 6, пропин заменяли на 3-феноксипропин (145,2 мг, 1,1 ммоль) и гидрохлорид глицинметилового эфира заменяли на N-метилглицинамид, соответственно, был получен коричневый твердый продукт (91,2 мг, выход за три стадии: 26,9%). т. пл. 192,2-194,4°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,67 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,66 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,37-7,23 (m, 2Н), 6,94-6,85 (m, 3Н), 6,09 (s, 1Н), 4,68 (s, 2Н), 3,85 (s, 2Н), 2,82 (s, 3Н). ЭИ-МС m/z: 339[М]⁺.

Пример 28

2-(3-Гидрокси-5-(3-пара-хлорфеноксипропин-1-ил)пиколинамидоацетамид

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-(пара-хлорфенокси)пропин (182,6 мг, 1,1 ммоль) и гидрохлорид глицинметилового эфира заменяли на глицинамид, соответственно, был получен коричневый продукт (54,0 мг, выход за три стадии: 15,1%). т. пл. 152,2-154,6°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,91 (s, 1Н), 8,64 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,36-7,26 (m, 2Н), 7,12 (s, 2Н), 6,99-6,89 (m, 2Н), 4,73 (s, 2Н), 3,85 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 359[М]+.

Пример 29

Метил-2-(3-гидрокси-5-(3-пара-этилфеноксипропин-1-ил))пиколинамидоацетат

Способ получения был таким же, как в Примере 6, пропин заменяли на 3-(пара-этилфенокси)пропин (160,6 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (105,0 мг, выход: 28,5%). т. пл. 112,2-114,3°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,91 (s, 1Н), 8,67 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,69 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,19-7,13 (m, 2Н), 6,92-6,82 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,86 (s, 2Н), 3,63 (s, 3Н), 2,73-2,70 (m, J=6,6, 1,1 Гц, 2Н), 1,19 (t, J=6,6 Гц, 3Н). ЭИ-МС m/z: 368[М]+.

Пример 30

Изопропил-2-(3-гидрокси-5-(3-пара-цианофеноксипропин-1-ил))пиколинамидоацетат

Способ получения был таким же, как в Примере 6, пропин заменяли на 3-(пара-цианофенокси)пропин (172,7 мг, 1,1 ммоль), и гидрохлорид глицинметилового эфира заменяли на изопропил глицинат, соответственно, был получен белый твердый продукт (126,0 мг, выход: 32,1%). т. пл. 120,2-123,1°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,91 (s, 1Н), 8,62 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,79-7,66 (m, 3Н), 7,20-7,09 (m, 2Н), 4,91-4,87 (m, J=6,8 Гц, 1Н), 4,68 (s, 2Н), 3,86 (s, 2Н), 1,14 (d, J=6,8 Гц, 6Н). ЭИ-МС m/z: 393[М]+.

Пример 31

Циклопропил-2-(3-гидрокси-5-(3-пара-фторфеноксипропин-1-ил))пиколинамидоацетат

Способ получения был таким же, как в Примере 6, пропин заменяли на 3-(пара-фторфенокси)пропин (165,0 мг, 1,1 ммоль) и гидрохлорид глицинметилового эфира заменяли на глицинциклопропиловый эфир, соответственно, был получен белый твердый продукт (117,0 мг, выход: 30,4%). т. пл. 107,2-109,9°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,91 (s, 1Н), 8,76 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,78 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,26-7,12 (m, 2Н), 7,09-6,96 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,86 (s, 2Н), 3,33 (р, J=7,0 Гц, 1Н), 0,47-0,45 (m, 2Н), 0,43-0,18 (m, 2Н). ЭИ-МС m/z: 384[М]+.

Пример 32

N,N'-диметил-(2-(3-гидрокси-5-(3-пара-хлорфеноксипропин-1-ил))пиколинамидо)ацетамид

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-(пара-хлорфенокси)пропин (182,6 мг, 1,1 ммоль) и гидрохлорид глицинметилового эфира заменяли на N,N'-диметилглицинамид, соответственно, был получен белый твердый продукт (97,0 мг, выход: 24,2%). т. пл. 177,2-179,9°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,91 (s, 1Н), 8,67 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,36-7,26 (m, 2Н), 7,00-6,89 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,85 (s, 2Н), 2,87 (s, 6Н). ЭИ-МС m/z: 387[М]+.

Пример 33

2-(3-Гидрокси-5-(3-феноксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-феноксипропин (145,2 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (77,1 мг, выход за две стадии: 23,6%). т. пл. 112,2-114,6°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,69 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,65 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,37-7,23 (m, 2Н), 6,94-6,85 (m, 3Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 326[М]⁺.

Пример 34

2-(3-Гидрокси-5-(3-пара-толилоксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-(пара-метилфенокси)пропин (160,6 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (89,2 мг, выход за две стадии: 24,7%). т. пл. 162,2-164,3°C.¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,70 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,64 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,08-7,04 (m, 2Н), 6,83-6,72 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 2,31 (s, 2Н), 2,31 (d, J=2,2 Гц, 1Н). ЭИ-МС m/z: 340[М]⁺.

Пример 35

2-(3-Гидрокси-5-(3-о-метилфеноксипропин-1-ил)пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-(о-метилфенокси)пропин (160,6 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (99,4 мг, выход за две стадии: 29,1%). т. пл. 154, 3-156,7°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,73 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,64 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,19-7,03 (m, 2Н), 6,94-6,85 (m, 1Н), 6,69-6,65 (m, 1Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 2,22 (d, J=1,0 Гц, 3Н). ЭИ-МС m/z: 340[М]⁺.

Пример 36

2-(3-Гидрокси-5-(3-пара-этилфеноксипропин-1-ил)пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-(пара-этилфенокси)пропин (176,0 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (110,3 мг, выход за две стадии: 31,1%). т. пл. 172,4-174,7°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,69 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,65 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,14-7,10 (m, 2Н), 6,85-6,75 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 2,73-2,69 (m, J=6,6, 1,1 Гц, 2Н), 1,19 (t, J=6,6 Гц, 3Н). ЭИ-МС m/z. 354[М]⁺.

Пример 37

2-(3-Гидрокси-5-(3-пара-трет-бутилфеноксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-(пара-трет-бутилфенокси)пропин (206,8 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (110,3 мг, выход за две стадии: 31,1%). т. пл. 180,1-182,5°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,70 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,64 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,37-7,26 (m, 2Н), 6,82-6,72 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 1,28 (s, 9Н). ЭИ-МС m/z: 382[М]⁺.

Пример 38

2-(3-Гидрокси-5-(3-(2,3-диметилфенил)оксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-(2,3-диметилфенил)оксипропин (176,0 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (60,3 мг, выход за две стадии: 16,9%). т. пл. 182.2-184,3°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,69 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,65 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,06 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 6,76-6,63 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 2,25-2,13 (m, 6Н). ЭИ-МС m/z: 354[М]⁺.

Пример 39

2-(3-Гидрокси-5-(3-пара-метоксифеноксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-пара-метоксифеноксипропин (180,0 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (80,1 мг, выход за две стадии: 22,4%). т. пл. 223.3-225,6°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,73 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,65 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 6,79 (s, 4Н), 4,68 (s, 2Н), 3,80 (s, 3Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 356[М]⁺.

Пример 40

2-(3-Гидрокси-5-(3-мета-трет-бутилфеноксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-мета-трет-бутоксифеноксипропин (224,4 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (85,5 мг, выход за две стадии: 21,5%). m.p, 237,2-239,4°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,68 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,62 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,24 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 6,69-6,67 (m, J=5,7, 1,9 Гц, 2Н), 6,48 (t, J=2,0 Гц, 1Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 1,41 (s, 9Н). ЭИ-МС m/z: 398[М]⁺.

Пример 41

2-(3-Гидрокси-5-(3-мета-циклопропоксифеноксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-мета-циклопропоксифеноксипропин (206,8 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (95,0 мг, выход за две стадии: 24,9%). т. пл. 212,3-214,7°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,80 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,78 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,25 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 6,69-6,67 (m, 2Н), 6,48 (t, J=2,1 Гц, 1Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 3,17-3,14 (m, 1Н), 0,74-0,57 (m, 2Н), 0,52-0,32 (m, 2Н). ЭИ-МС m/z: 382[М]⁺.

Пример 42

2-(3-Гидрокси-5-(3-пара-трифторметилфеноксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-пара-трифторметилфеноксипропин (220,0 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (79,0 мг, выход за две стадии: 20,3%). т. пл. 197,2-199,5°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,70 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,66 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,56-7,47 (m, 2Н), 6,92-6,82 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 394 [М]⁺.

Пример 43

2-(3-Гидрокси-5-3-(5-фторметилфуран-2-илокси)-1-пропинил)пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-(5-фторметилфуран-2-илокси)пропин (180,0 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (95,0 мг, выход за две стадии: 26,5%). т. пл. 187,2-189,3°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,71 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,63 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,35-7,31 (m, 1Н), 6,90-6,79 (m, 1Н), 5,43 (t, J=1,1 Гц, 1Н), 5,27 (t, J=1,1 Гц, 1Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 348 [М]⁺.

Пример 44

2-(3-Гидрокси-5-(3-пара-хлорфеноксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-пара-хлорфеноксипропин (182,6 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (95,0 мг, выход за две стадии: 26,5%). т. пл. 132,7-134,7°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,69 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,65 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,33-7,22 (m, 2Н), 6,84-6,73 (m, 2Н), 4,80 (s, 2Н), 3,88 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 360 [М]⁺.

Пример 45

2-(3-Гидрокси-5-(3-о-хлорфеноксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-о-хлорфеноксипропин (182,6 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (84,0 мг, выход за две стадии: 23,6%). т. пл. 127,1-129,4°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,74 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,64 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7,31 (dd, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 7,16-7,10 (m, 1Н), 6,98-6,92 (m, 1Н), 6,83 (dd, J=7,5, 2,1 Гц, 1H), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 360 [М]⁺.

Пример 46

2-(3-Гидрокси-5-(3-мета-хлорфеноксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-мета-хлорфеноксипропин (182,6 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (74,0 мг, выход за две стадии: 20,5%). т. пл. 110,2-112,6°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,69 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,64 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,24 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 7,09-7,05 (m, 1Н), 6,94-6,76 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 360 [М]⁺.

Пример 47

2-(3-Гидрокси-5-(3-пара-фторфеноксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-пара-фторфеноксипропин (165,0 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (88,0 мг, выход за две стадии: 25,5%). т. пл. 171,2-173,7°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,70 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,64 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,09-6,96 (m, 2Н), 6,88-6,75 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 344 [M]⁺.

Пример 48

2-(3-Гидрокси-5-(3-мета-бромфеноксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-мета-бромфеноксипропин (165,0 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (88,0 мг, выход за две стадии: 25,5%). т. пл. 132,1-134,5°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,69 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,64 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,37-7,33 (m, 1Н), 7,15 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 7,01-6,84 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 404 [М]⁺.

Пример 49

2-(3-Гидрокси-5-(3-мета-цианофеноксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-мета-цианофеноксипропин (127,7 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (68,0 мг, выход за две стадии: 19,4%). т. пл. 181,2-183,4°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,69 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,75-7,61 (m, 3Н), 7,19-7,09 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 351 [М]⁺.

Пример 50

2-(3-Гидрокси-5-(3-пара-ацетамидофеноксипропин-1-ил))пиколинамидо-уксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-пара-ацетамидофеноксипропин (207,9 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен желтый твердый продукт (77,0 мг, выход за две стадии: 20,1%). т. пл. 117,1-119,3°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,69 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,65 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,57 (s, 1Н), 7,48-7,37 (m, 2Н), 6,88-6,78 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 2,10 (s, 3Н). ЭИ-МС m/z. 383 [М]⁺.

Пример 51

2-(3-Гидрокси-5-(3-пара-трет-бутилкарбамоилфеноксипропин-1-ил))-пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-(пара-трет-бутилкарбамоилфенокси)пропин (254,1 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен коричневый твердый продукт (77,0 мг, выход за две стадии: 20,1%). m.p, 141,2-143,5°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,73 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,73-7,62 (m, 3Н), 6,97-6,86 (m, 2Н), 5,99 (s, 1Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 1,47 (s, 9Н). ЭИ-МС m/z: 425 [М]⁺.

Пример 52

2-(3-Гидрокси-5-(3-пара-карбамоилфеноксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-пара-карбамоилфеноксипропин (190,3 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен коричневый твердый продукт (76,0 мг, выход за две стадии: 20,6%). m.p, 122,1-124,7°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,69 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,69-7,56 (m, 3Н), 6,97-6,86 (m, 2Н), 6,15 (s, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 369 [М]⁺.

Пример 53

2-(3-Гидрокси-5-(3-(N-метил-N-трет-бутилкарбамоил)пиридин-3-илокси)-пропин-1-ил)пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-((N-метил-N-трет-бутилкарбамоил)пиридин-3-илокси)пропин (269,5 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (106,0 мг, выход за две стадии: 24,1%). т. пл. 137,1-139,3°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,70 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,63-7,52 (m, 2Н), 7,06-6,95 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 2,99 (s, 3Н), 1,21 (s, 9Н). ЭИ-МС m/z: 440 [М]⁺.

Пример 54

2-(3-Гидрокси-5-(3-(4-(пирролидин-1-карбонил)фенокси)пропин-1-ил))-пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-((4-(пирролидин-1-карбонил)фенокси))пропин (251,9 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (56,0 мг, выход за две стадии: 13,2%). т. пл. 154,1-156,8°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,70 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,64 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,55-7,44 (m, 2Н), 6,95-6,84 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 3,56-3,42 (m, 4Н), 2,03-1,87 (m, 4Н). ЭИ-МС m/z: 423 [М]⁺.

Пример 55

2-(3-Гидрокси-5-(3-((4-(азиридинил-1-карбонил))феноксипропин-1-ил)-6-хлор)пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, 2-гидрокси-5-бромпиридин-2-карбоновую кислоту заменяли на 3-гидрокси-5-бром-6-хлорпиридин-2-карбоновую кислоту и пропин заменяли на 3-((4-(азиридинил-1-карбонил))фенокси)пропин (251,9 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (76,0 мг, выход за три стадии: 17,7%). т. пл. 147,2-149,2°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,20 (s, 1Н), 7,92-7,77 (m, 3Н), 7,23-7,12 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 1,61 (s, 4Н). ЭИ-МС m/z: 429 [М]⁺.

Пример 56

2-(3-Гидрокси-5-(3-(4-(4-метил-1,4-диазепан-1-карбонил)фенокси)пропин-1-ил)-фенокси-1-пропинил)пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-((4-(4-метил-1,4-диазепан-1-карбонил)фенокси))пропин (299,2 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (86,0 мг, выход за две стадии: 18,4%). т. пл. 168,9-172,1°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,73 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,66 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,55-7,45 (m, 2Н), 6,95-6,85 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 3,60-3,27 (m, 4Н), 2,90 (t, J=5,9 Гц, 2Н), 2,66 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 2,27 (s, 3Н), 1,73-1,65 (m, 2Н). ЭИ-МС m/z: 466 [М]⁺.

Пример 57

2-(3-Гидрокси-5-(3-пара-фенилфеноксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-пара-фенилфеноксипропин (228,8 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (95,0 мг, выход за две стадии: 23,6%). т. пл. 201,5-203,7°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,69 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,73 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,64-7,53 (m, 2Н), 7,55-7,38 (m, 4Н), 7,36-7,30 (m, 1Н), 7,12-7,01 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 402 [М]⁺.

Пример 58

2-(3-Гидрокси-5-(3-(нафтален-2-окси)пропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-(нафтален-2-окси)пропин (200,2 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (45,0 мг, выход за две стадии: 11,9%). т. пл. 211,5-213,7°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,80 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,76 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,72-7,62 (m, 2Н), 7,56 (dt, J=7,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,41-7,36 (m, 2Н), 7,14 (dd, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 6,97 (t, J=1,7 Гц, 1Н), 4,91 (s, 2Н), 3,89 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 376 [М]⁺.

Пример 59

2-(3-Гидрокси-5-(3-(хинолин-5-окси)пропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-(хинолин-5-окси)пропин (201,3 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен коричневый, твердый продукт (65,0 мг, выход за две стадии: 17,2%). т. пл. 223,1-225,6°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,83-8,71 (m, 2Н), 8,44 (dd, J=7,4, 1,5 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,80-7,67 (m, 2Н), 7,53-7,49 (m, 2Н), 6,70-6,68 (m, 1Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 377 [М]⁺.

Пример 60

2-(3-Гидрокси-5-(3-(бензофуран-7-окси)пропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-(бензофуран-7-окси)пропин (201,3 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен коричневый твердый продукт (75,0 мг, выход за две стадии: 20,4%). m.p, 196,1-198,7°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,70 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,66 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,23-7,06 (m, 2Н), 6,99 (dd, J=7,3, 1,8 Гц, 1Н), 6,72 (dd, J=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 366 [М]⁺.

Пример 61

2-(3-Гидрокси-5-(3-(2,3-дихлорфенил)оксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-(2,3-дихлорфенил)оксипропин (218,9 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (62,0 мг, выход за две стадии: 15,7%). m.p, 152,2-154,6°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,74 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,64 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,28 (dd, J=7,5, 2,1 Гц, 1Н), 7,17 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 6,71 (dd, J=7,4, 2,0 Гц, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,60 (s, 2H). ЭИ-МС m/z: 394 [М]⁺.

Пример 62

2-(3-Гидрокси-5-(3-(3,4-дихлорфенил)оксипропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-(3,5-дихлорфенил)оксипропин (218,9 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (74,0 мг, выход за две стадии: 18,7%). т. пл. 157,5-159,4°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,68 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,66 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,42 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,26 (dd, J=7,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,97 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 394 [М]⁺.

Пример 63

2-(3-Гидрокси-5-(3-пара-циклопропилфеноксипропин-1-ил)-6-метил)пиколин-амидоуксусная кислота

В соответствии со способом Примера 1, 3-гидрокси-5-бромпиколиновую кислоту заменяли на 3-гидрокси-5-бром-6-метилпиколиновую кислоту (372 мг, 2 ммоль) и пропин заменяли на 3-пара-циклопропилфеноксипропин (189,2 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен светло-желтый твердый продукт (82 мг, выход: 21,5%). т. пл. 177,5-179,4°C. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,91 (s, 1Н), 7,77 (s, 1Н), 7,17-7,06 (m, 2Н), 6,93-6,82 (m, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 2,76 (s, 3Н), 1,18-1,03 (m, 2Н), 0,90-0,72 (m, 2Н). ЭИ-МС m/z: 380 [М]⁺.

Пример 64

2-(3-Гидрокси-5-(3-анилинопропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-анилинопропин (144,1 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый; твердый продукт (64,0 мг, выход за две стадии: 20,0%). т. пл. 131,1-133,5°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,75 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,63 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,11-6,97 (m, 2Н), 6,74-6,69 (m, 1Н), 6,64-6,52 (m, 2Н), 4,29 (s, 1Н), 3,80 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 325 [М]⁺.

Пример 65

2-(3-Гидрокси-5-((3-пара-хлоранилинопропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-пара-хлоранилинопропин (181,1 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (78,0 мг, выход за две стадии: 21,7%). т. пл. 137,2-139,3°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,73 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,71 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 7,07-6,96 (m, 2Н), 6,56-6,45 (m, 2Н), 4,13 (s, 1Н), 3,80 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 359 [М]⁺.

Пример 66

2-(3-Гидрокси-5-(3-пара-этиланилинопропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-пара-этиланилинопропин (174,9 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (68,0 мг, выход за две стадии: 19,2%). m.p, 145,1-147,3°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,70 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,64 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 6,99-6,90 (m, 2Н), 6,63-6,53 (m, 2Н), 4,11 (s, 1Н), 3,80 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 2,64-2,5 (m, 2Н), 1,19 (t, J=6,6 Гц, 3Н). ЭИ-МС m/z: 353 [М]⁺.

Пример 67

2-(3-Гидрокси-5-(3-((N-метил-N-пара-имидазол-2-илфенил)амино)пропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-((N-метил-N-пара-имидазол-2-илфенил)амино)пропин (131,2 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (68,0 мг, выход за две стадии: 16,7%). m.p, 199,1-201,7°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,49 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,91 (s, 1Н), 7,65-7,53 (m, 3Н), 7,41 (s, 1Н), 6,97-6,86 (m, 2Н), 4,09 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н), 2,97 (s, 3Н). ЭИ-МС m/z: 405 [М]⁺.

Пример 68

2-(3-Гидрокси-5-(3-((N-фенил-N-3,4-дифторфенил)амино)пропин-1-ил))-пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-((N-фенил-N-3,4-дифторфенил)амино)пропин (267,3 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (72,0 мг, выход за две стадии: 16,4%). т. пл. 205,2-207,3°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,80 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 8,20 (S, 1Н), 7,63 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 7,30-7,17 (m, 4Н), 7,11-6,96 (m, 1Н), 6,93-6,90 (m, 1Н), 6,79-6,76 (m, 1Н), 6,66-6,56 (m, 1Н), 3,80 (s, 2Н), 3,60 (s, 2Н). ЭИ-МС m/z: 437 [М]⁺.

Пример 69

2-(3-Гидрокси-5-(3-((N-трет-бутил-N-3-метил-4-этоксифенил)амино)пропин-1-ил))пиколинамидоуксусная кислота

Способ получения был таким же, как в Примере 1, пропин заменяли на 3-((N-трет-бутил-N-3-метил-4-этоксифенил)амино)пропин (269,5 мг, 1,1 ммоль), соответственно, был получен белый твердый продукт (82,0 мг, выход за две стадии: 18,6%). т. пл. 210,2-212,6°C. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,62 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 7,37 (d, J=1,2 Гц, 1Н), 6,99-6,96 (m, 1Н), 6,54 (s, 1Н), 6,58-6,48 (m, 1Н), 4,09 (s, 3Н), 4,07 (s, 1Н), 3,60 (s, 2Н), 2,23 (d, J=1,0 Гц, 3Н), 1,43 (t, J=5,9 Гц, 3Н), 1,22 (s, 10Н). ЭИ-МС m/z: 439 [М]⁺.

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии. В частности, настоящее изобретение относится к классу алкинилпиридиновых ингибиторов (I) пролилгидроксилазы. Эксперимент показывает, что такое соединение обладает хорошей активностью ингибирования пролилгидроксилазы и может усилить генерацию и секрецию эритропоэтина на клеточных или животных моделях, и, таким образом, может способствовать генерации эритроцитов и может быть использовано для лечения или профилактики анемии, такой как анемия при хроническом заболевании почек, и ишемических заболеваний, таких как ишемические инсульты, ишемия миокарда и другие соответствующие заболевания. Настоящее изобретение также раскрывает способ получения такого соединения. 8 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 табл., 69 пр.

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

где

X представляет собой NH, NCH₃ или СН₂;

Y представляет собой гидрокси;

L представляет собой R⁶ представляет собой водород, С₁-С₄ алкил или фенил;

n представляет собой 1;

R¹ представляет собой фенил, нафтил, хинолил, бензофуранил, замещенный фенил, замещенный 5-6 членный гетероарил, содержащий кислород, или замещенный 6 членный гетероарил, содержащий азот, где заместитель представляет собой С₁-С₄ алкил, С₁-С₄ алкокси, С₁-С₄ галоалкил, галоген, циано, фенил или 5-6 членный гетероарил, содержащий кислород или азот, где R⁷ представляет собой С₁-С₄ алкил; R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой водород или С₁-С₄ алкил, или R⁸ и R⁹ соединены с образованием 3-7 членного гетероциклила, содержащего азот;

R² представляет собой водород, галоген или метил;

R³ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород, метил или этил; и

R⁵ представляет собой гидрокси, С₁-С₄ алкокси или -NR¹⁰R¹¹; R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо представляет собой водород, метил или этил.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где X представляет собой NH.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где L представляет собой R⁶ представляет собой водород, метил, трет-бутил или фенил.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R¹ представляет собой замещенный фенил, где заместитель представляет собой метил, этил, изопропил, трет-бутил, циклопропил, метокси, трет-бутокси, циклопропокси, фенил, циано, галоген, фторметил, трифторметил, имидазолил, ацетиламино, циклопропилкарбоксамидо или где R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой водород, метил, бутил или трет-бутил, или R⁸ и R⁹ соединены с образованием циклопропиламино, тетрагидропирролила или N-метилгомопиперазинила.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R³ или R⁴ представляет собой водород.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R⁵ представляет собой -NH₂, -NHCH₃, гидрокси, метокси, изопропокси, циклопропокси или циклопропилметокси.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где X представляет собой NH, Y представляет собой гидрокси, R², R³ и R⁴ представляют собой водород, R⁵ представляет собой гидрокси или С₁-С₄ алкокси, L представляет собой -СН₂- или -CH₂O-, n представляет собой 0 или 1; и R¹ представляет собой замещенный фенил, где заместитель представляет собой С₁-С₄ алкил, С₁-С₄ алкокси или галоген.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из:

.

9. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:

и , или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Способ получения соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1, включающий стадию

где R¹, R², R³, R⁴, X, Y, n и L такие как определено в п. 1.

11. Способ получения соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1, включающий стадию

где R¹, R², R³, R⁴, X, Y, n и L такие как определено в п. 1.

12. Фармацевтическая композиция для ингибирования пролилгидроксилазы (PHD), содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-9 и фармацевтически приемлемый носитель.

13. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-9 или фармацевтической композиции по п. 12 при получении лекарственного средства для ингибирования пролилгидроксилазы.

14. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-9 или фармацевтической композиции по п. 12 при получении лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, связанного с эритропоэтином.

15. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-9 или фармацевтической композиции по п. 12 при получении лекарственного средства для лечения анемии или ишемического заболевания.

16. Применение по п. 15, где ишемическое заболевание представляет собой ишемический инсульт или заболевание, связанное с ишемией миокарда.