СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОК С ПЕРВИЧНЫМ БЕСПЛОДИЕМ, СВЯЗАННЫМ С ИЗБЫТКОМ ИНГИБИТОРА АКТИВАТОРА ПЛАЗМИНОГЕНА 1 ТИПА Российский патент 2019 года по МПК A61M31/00 A61K31/716 A61P15/00 G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, в частности к гематологии, и может быть использовано при лечении первичного бесплодия, обусловленного тромбофилиями, связанным с избытком ингибитора активатора плазминогена 1 типа.

В настоящее время одной из причин первичного бесплодия является тромбофилия. В процессе подготовки к имплантации происходит взаимодействие между эндометрием и бластоцистой с участием системы фибринолиза. При тромбофилии протромботические изменения могут приводить к дефектам имплантации и к неудачным попыткам, как зачатия в естественном цикле, так и вспомогательных репродуктивных технологий. Одной из причин служит состояние гипофибринолиза, обусловленное избытком ингибитора активатора плазминогена 1 типа [1].

Известен способ лечения первичного бесплодия при проведении экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), как варианта вспомогательных репродуктивных технологий, обусловленного тромбофилиями, с помощью применения ацетилсалициловой кислоты [2]. Недостатком способа является необходимость проведения ЭКО, а также противопоказание для применения ацетилсалициловой кислоты в первом триместре беременности.

Известен способ лечения первичного бесплодия при проведении ЭКО и первичного бесплодия, связанного с тромбофилиями с помощью никотиновой кислоты [3]. Недостатком этого способа является необходимость проведения ЭКО, дополнительной гормональной нагрузки на организм женщины.

Известен способ лечения первичного бесплодия, обусловленного тромбофилиями, в естественном цикле с помощью низкомолекулярных гепаринов [4]. Недостатком способа является необходимость инъекционного введения низкомолекулярных гепаринов, риск кровотечения у пациенток.

Известен способ повышения эффективности ЭКО и первичного бесплодия, связанного с тромбофилиями, с помощью применения низкомолекулярных гепаринов и перемежающейся пневмокомпрессии [5]. При данном способе определяют уровень ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1) и ряд других параметров гемостаза. Данный способ взят нами за прототип.

Недостатками известного способа является необходимость проведения ЭКО, а также подкожного введения лекарств, риск развития кровотечения, риск развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении, необходимость покупки дорогостоящего аппарата для проведения процедуры, длительность ее проведения

Целью изобретения является создание нового способа лечения первичного бесплодия, обусловленного гематогенной тромбофилией, связанной с состоянием гипофибринолиза, вследствие избытка ингибитора активатора плазминогена 1 типа, без использования вспомогательных репродуктивных технологий в естественном цикле.

Эта цель достигается тем, что при уровне PAI-1 более 43 нг/мл в естественном цикле назначают препарат сулодексид, начиная с первого дня цикла в дозе 250 ЛЕ по 1 капсуле внутрь 2 раза в день утром и вечером, между приемами пищи; сулодексид применяют ежедневно до 75 дней или до наступления беременности; при отсутствии беременности аналогичные курсы терапии повторяют после двухмесячного перерыва не менее 2-3 раз в год.

Применение сулодексида обосновано его антитромботическими свойствами, поскольку он подавляет активность фактора Ха, усиливает синтез простациклина, а также уменьшает уровень фибриногена в плазме крови и стимулирует фибринолитическую систему: снижает содержание PAI-1, что способствует повышению успешных попыток наступления беременности в естественном цикле без использования ЭКО.

Длительность приема сулодексида до 75 дней обусловлена снижением уровня PAI-1 за этот период до нормы более, чем у 90% женщин. Эффект сохраняется на протяжении не менее 2-х месяцев. В дальнейшем отмечается рост PAI-1, что обуславливает необходимость повторять курсы 2-3 раза в год.

Сравнение различных способов повышения эффективности ЭКО и применения сулодексида в естественном цикле приведено в таблице 1. Назначение сулодексида у пациенток с тромбофилиями, обусловленными патологией фибринолиза, связанной с повышением уровня PAI-1, в естественном цикле, без использования ЭКО способствует увеличению частоты успешных случаев наступления беременности у 25% женщин.

Способ лечения первичного бесплодия, связанного с избытком ингибитора активатора плазминогена 1 типа, включает определение у пациентки уровня PAI-1; при уровне PAI-1 более 43 нг/мл в естественном цикле назначают препарат сулодексид, начиная с первого дня цикла в дозе 250 ЛЕ по 1 капсуле внутрь 2 раза в день утром и вечером, между приемами пищи; сулодексид применяют ежедневно до 75 дней или до наступления беременности; при отсутствии беременности аналогичные курсы терапии повторяют после двухмесячного перерыва не менее 2-3 раз в год.

Способ иллюстрируется следующим примерами:

Пример 1: Пациентка Р., 29 лет. Диагноз Первичное бесплодие. После 2 протоколов ЭКО и 2 инсеминаций, без результата. Срок первичного бесплодия 6 лет.При дообследовании выявлено замедление Хагеман-зависимого фибринолиза, гомозиготный полиморфизм ингибитора активатора плазминогена 1 типа, повышенный уровень PAI-1 до 88 нг/мл. Пациентка начала дополнительно принимать сулодексид в естественном цикле, с 1-го дня цикла. Пациентка принимала препарат ежедневно, без перерыва. В первом цикле беременность не наступила. Через 40 дней приема сулодексида уровень PAI-1 снизился до 34,8 нг/мл. Во втором цикле на фоне продолжающегося приема сулодексида наступила беременность, закончившаяся в дальнейшем рождением здорового ребенка.

Пример 2: Пациентка П., 31 года. Диагноз Первичное бесплодие. Срок первичного бесплодия 5 лет. При дообследовании выявлен гомозиготный полиморфизм ингибитора активатора плазминогена 1 типа, повышенный уровень PAI-1 до 62,4 нг/мл. Пациентка начала дополнительно принимать сулодексид в естественном цикле, с 1-го дня цикла. Пациентка принимала препарат ежедневно, без перерыва. В первом цикле беременность не наступила. Через 40 дней приема сулодексида уровень PAI-1 снизился до 48,6 нг/мл. Через 75 дней уровень PAI-1 24,5 нг/мл. Первый курс приема был прекращен. Запланирован аналогичный курс через два месяца. На втором курсе терапии сразу в первом цикле на фоне приема сулодексида наступила беременность, закончившаяся в дальнейшем рождением здорового ребенка.

Способ может быть применен в гематологических, гинекологических стационарах, центрах репродуктивного здоровья для лечения первичного бесплодия, обусловленного тромбофилиями, связанным с замедлением фибринолиза.

Источники информации

1. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической практике: Молекулярно-генетические механизмы и стратегия профилактики тромбоэмболических осложнений: Рук. для врачей. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. - 223-225 с.

2. U., Hellberg D., Nilsson S. Low-dose aspirin in a short regimen as standard treatment in in vitro fertilization: a randomized, prospective study. Fertil. Steril. 2004. Jun; 81(6): 1560-4. PMID: 15193477. DOI: 10.1016/j.fertnstert. 2004.02.082

3. Патент на изобретение №2017125912/15(044582), дата подачи заявки 18.07.2017 «Способ лечения первичного бесплодия, обусловленного тромбофилиями при проведении экстракорпорального оплодотворения». Авторы И.В. Куртов, И.Л. Давыдкин, A.M. Осадчук и др.

4. Куртов И.В., Гриценко Т.А., Берман Ю.О., Кузьмина Т.П., Мордвинова Е.В. Антикоагулянтная терапия при тромбофилиях, обусловленных нарушениями в системе фибринолиза // Тромбоз, гемостаз и реология. 2016. Т. 67. № S3. С. 237-238.

5. Лындина И.В., Борисова О.Г., Елыкомов В.А., Цывкина Л.П., Гусейнова Т.Н., Истомина Е.В., Шипулина В.Г., Карбышев И.А., Момот А.П. Управление гемостазом и фибринолизом при вспомогательных репродуктивных технологиях // Проблемы клинической медицины. 2012, С. 36-47.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии и гематологии, и может быть использовано для лечения пациенток с первичным бесплодием, связанным с избытком ингибитора активатора плазминогена 1 типа. Для этого определяют у пациентки уровень PAI-1. При уровне PAI-1 более 43 нг/мл в естественном цикле вводят препарат Сулодексид начиная с первого дня цикла. Сулодексид вводят в дозе 250 ЛЕ по 1 капсуле внутрь 2 раза в день утром и вечером между приемами пищи ежедневно до 75 дней или до наступления беременности. При отсутствии беременности аналогичные курсы терапии повторяют после двухмесячного перерыва не менее 2-3 раз в год. Способ обеспечивает повышение частоты успешных случаев наступления беременности в естественном цикле без использования вспомогательных репродуктивных технологий. 1 табл., 2 пр.

Способ лечения пациенток с первичным бесплодием, связанным с избытком ингибитора активатора плазминогена 1 типа, включающий определение у пациентки уровня PAI-1, отличающийся тем, что при уровне PAI-1 более 43 нг/мл в естественном цикле назначают препарат Сулодексид начиная с первого дня цикла в дозе 250 ЛЕ по 1 капсуле внутрь 2 раза в день утром и вечером между приемами пищи; сулодексид применяют ежедневно до 75 дней или до наступления беременности; при отсутствии беременности аналогичные курсы терапии повторяют после двухмесячного перерыва не менее 2-3 раз в год.