ЛЕЧЕНИЕ РАКА ЛЕГКОГО С ПОМОЩЬЮ КОМБИНАЦИИ АНТИТЕЛА ПРОТИВ PD-1 И ДРУГОГО ПРОТИВОРАКОВОГО СРЕДСТВА Российский патент 2019 года по МПК A61K39/395 A61P35/00 

[1] В данной заявке различные публикации упоминаются в скобках с указанием имени автора и даты, или серийного номера патента или серийного номера патентной публикации. Полные ссылки для данных публикаций можно найти в конце описания непосредственно перед формулой изобретения. Описания данных публикаций включены таким образом во всей своей полноте посредством ссылки в данную заявку для того, чтобы более полно описать уровень техники, известный специалистам в данной области, на дату осуществления настоящего изобретения, описанного и заявленного в настоящем документе. Тем не менее, цитирование ссылки в настоящем описании не должно быть истолковано как признание того, что такая ссылка представляет собой известный уровень техники по отношению к настоящему изобретению.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[2] Данное изобретение относится к способам лечения рака легкого у субъекта, включающим введение субъекту комбинации противоракового средства, которое представляет собой антитело против белка программируемой смерти-1 (Programmed Death-1 (PD-1)), с другим противораковым средством, таким как антитело против цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена-4 (cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4 (CTLA-4)), препарат целевой терапии ингибитор тирозинкиназы, антитело против VEGF или агент двухкомпонентной химиотерапии на основе препаратов платины.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[3] Злокачественные опухоли человека несут многочисленные генетические и эпигенетические изменения, приводящие к появлению новых антигенов, потенциально узнаваемых иммунной системой ( et al., 2006). Адаптивная иммунная система, состоящая из Т- и В-лимфоцитов, обладает мощным противораковым потенциалом, с широким охватом и исключительной специфичностью ответа на различные опухолевые антигены. Кроме того, иммунная система демонстрирует значительную пластичность и компонент памяти. Успешное использование всех данных атрибутов адаптивной иммунной системы может сделать иммунотерапию уникальным среди всех способов лечения рака.

[4] Значительные усилия в области иммунотерапии рака до недавнего времени были сосредоточены на подходах, которые усиливают противоопухолевые иммунные реакции путем адоптивного переноса активированных эффекторных клеток, иммунизации против соответствующих антигенов или обеспечения неспецифических иммуностимулирующих средств, таких как цитокины. В последнее десятилетие, однако, интенсивные усилия по разработке специфических ингибиторов иммунных контрольных точек начали привели к появлению новых иммунотерапевтических подходов для лечения рака, включая разработку антитела (Ab) ипилимумаб (Ipilimumab (YERVOY®)), которое связывает и ингибирует CTLA-4, для лечения пациентов с меланомой на поздней стадии (Hodi et al., 2010) и разработку антител, таких как ниволумаб (nivolumab) и пембролизумаб (pembrolizumab) (ранее ламбролизумаб (lambrolizumab); USAN Council Statement, 2013), которые специфически связываются с рецептором программируемой смерти -1 (PD-1) и блокируют ингибиторный сигнальный путь PD-1/лиганд PD-1 (Topalian et al., 2012а, b; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Hamid and Carvajal, 2013; McDermott and Atkins, 2013).

[5] PD-1 представляет собой ключевой рецептор иммунных контрольных точек, экспрессируемый активированными Т- и В-клетками, и опосредует подавление иммунитета. PD-1 является членом CD28-семейства рецепторов, которое включает CD28, CTLA-4, ICOS, PD-1 и BTLA. Были идентифицированы два присутствующих на клеточной поверхности гликопротеиновых лиганда для PD-1, а именно, лиганд-1 программируемой смерти (Programmed Death Ligand-1 (PD-L1)) и лиганд-2 программируемой смерти (Programmed Death Ligand-2 (PD-L2)), которые экспрессируются на антигенпрезентирующих клетках, а также при многих раковых заболеваниях человека и, как было показано, снижают активацию Т-клеток и секрецию цитокинов после связывания с PD-1. Ингибирование взаимодействия PD-1/PD-L1 опосредует мощную противоопухолевую активность в доклинических моделях (патенты США №№8,008,449 и 7,943,743), и применение антител-ингибиторов взаимодействия PD-1/PD-L1 для лечения рака вступило в клинические испытания (Brahmer et al., 2010; Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Hamid et al., 2013; Brahmer et al., 2012; Flies et al., 2011; Pardoll, 2012; Hamid and Carvajal, 2013).

[6] Ниволумаб (ранее называемый 5C4, BMS-936558. MDX-1106 или ONO-4538) представляет собой полностью человеческое антитело IgG4 (S228P), действующее как ингибитор рецептора иммунных контрольных точек PD-1, которое избирательно предотвращает взаимодействие с лигандами PD-1 (PD-L1 и PD-L2), тем самым блокируя понижающую регуляцию противоопухолевых функций Т-клеток (патент США №8,008,449; Wang et al., 2014). Ниволумаб показал активность в различных солидных опухолях в поздней стадии, включая почечно-клеточную карциному (почечную аденокарциному или гипернефрому), меланому и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ; non-small cell lung cancer (NSCLC)) (Topalian et al., 2012a; Topalian et al., 2014; Drake et al., 2013; WO 2013/173223).

[7] Ипилимумаб (Ipilimumab) (YERVOY®) представляет собой полностью человеческое, IgG1 моноклональное антитело, которое блокирует связывание CTLA-4 с его В7-лигандами, тем самым стимулируя активацию Т-клеток и улучшая общую выживаемость (OB; overall survival (OS)) у пациентов с меланомой (Hodi et al., 2010). Одновременная терапия с ниволумабом и ипилимумабом в клиническом испытании фазы 1 приводила к быстрой и глубокой регрессии опухоли у значительной части пациентов с меланомой на поздней стадии, и была значительно более эффективной, чем только с одним из данных двух антител (Wolchok et al., 2013; WO 2013/173223). Тем не менее, до сих пор неизвестно, будет ли данная комбинация иммунорегуляторных антител так же эффективна и в других типах опухолей.

[8] NSCLC является ведущей причиной смерти от рака в США и во всем мире (NCCN GUIDELINES® 2013 - Non-Small Cell Lung Cancer). Различные виды NSCLC относительно нечувствительны к химиотерапии, но пациентам с IV стадией болезни, которые имеют хорошее общее состояние (performance status (PS)), приносит пользу лечение химиотерапевтическими препаратами, включая препараты платины (например, цисплатин, карбоплатин), препараты таксаны (например, паклитаксел, связанный с альбумином паклитаксел, доцетаксел), винорелбин, винбластин, этопозид, пеметрексед и гемцитабин, а также различные комбинации данных препаратов.

[9] Конкретные таргетные (целевые) терапии были также разработаны для лечения распространенного рака легкого. Например, бевацизумаб (bevacizumab (AVASTIN®)) представляет собой моноклональное антитело, которое блокирует фактор А роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor A (VEGF-A)). Эрлотиниб (Erlotinib (TARCEVA®)) представляет собой низкомолекулярный TKI, нацеленный на рецептор эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor (EGFR)). Криозотиниб (Crizotinib (XALKORI®)) представляет собой низкомолекулярный TKI, нацеленный против ALK и МЕТ, и используется для лечения NSCLC у пациентов, несущих мутантный слитый ген ALK. Цетоксимаб (Cetuximab (ERBITUX®)) представляет собой моноклональное антитело, которое нацелено против EGFR.

[10] Как описано в настоящем изобретении, в клинических испытаниях была продемонстрирована значительная противоопухолевая активность ниволумаба в комбинации с двухкомпонентной химиотерапией на основе препаратов платины, TKI эрлотинибом, моноклональным антителом (mAb) бевацизумаб против VEGF-A или mAb ипилимумаб против CTLA-4.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[11] Настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, пораженного раком легких, включающему введение субъекту комбинации терапевтически эффективных количеств: (а) антитела (Ab) или его антигенсвязывающей части, которое специфически связывается с PD-1 и ингибирует PD-1; и либо (b) двухкомпонентной химиотерапии на основе препаратов платины, (с) EGFR-нацеленного TKI, либо (d) Ab или его антигенсвязывающей части, которое специфически связывается с CTLA-4 и ингибирует CTLA-4. В некоторых вариантах осуществления рак легкого представляет собой немелкоклеточный рак легкого (NSCLC). В некоторых вариантах осуществления любого из терапевтических способов, описанных в данном изобретении, анти-PD-1-Ab представляет собой ниволумаб. В других вариантах осуществления анти-PD-1-Ab представляет собой пембролизумаб. В некоторых других вариантах осуществления любого из терапевтических способов, описанных в данном изобретении, анти-CTLA-4-Ab представляет собой ипилимумаб. В других вариантах осуществления анти-CTLA-4-Ab представляет собой тремелимумаб.

[12] В некоторых вариантах осуществления субъекта предварительно лечили от рака легкого. В других вариантах осуществления рак легкого представляет собой распространенный, метастатический и/или невосприимчивый к лечению рак. В некоторых вариантах осуществления введение комбинации Ab или его антигенсвязывающей части и другого противоракового средства индуцирует длительный клинический ответ у субъекта.

[13] Настоящее изобретение также относится к набору для лечения субъекта, пораженного раком легких, причем данный набор включает: (а) дозировку в диапазоне от около 0,1 до около 10 мг/кг массы тела противоракового средства, которое представляет собой антитело или его антигенсвязывающую часть, которое специфически связывается с рецептором PD-1 и ингибирует активность PD-1; (b) дозировку другого противоракового средства, которое представляет собой (i) двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины; (ii) ингибитор тирозинкиназы, нацеленный на EGFR; (iii) бевацизумаб; или (iv) дозировку в диапазоне от 0,1 до 10 мг/кг массы тела антитела или его антигенсвязывающей части, которое специфически связывается с CTLA-4 и ингибирует CTLA-4; и (с) инструкции по применению анти-PD-1-антитела и другого противоракового средства для лечения субъекта.

[14] Другие отличительные признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из приведенного ниже подробного описания и примеров, которые не должны быть истолкованы как ограничивающие. Содержание всех процитированных ссылок, включая научные статьи, газетные сообщения, записи в GenBank, патенты и патентные заявки, цитируемые в данной заявке, специально включено сюда посредством ссылки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

[15] На фигуре 1 представлен дизайн исследования СА209-012: ниволумаб в комбинации с двухкомпонентной химиотерапией на основе препаратов платины.

[16] На фигуре 2 показаны характеристики OR (объективных ответов) из группы лечения у пациентов с NSCLC, получавших ниволумаб плюс химиотерапию на основе препаратов платины.

[17] На фигуре 3 показано процентное изменение в целевых опухолевых поражениях от исходного уровня у пациентов с NSCLC, получавших ниволумаб плюс химиотерапию на основе препаратов платины.

[18] На фигуре 4 показано лучшее процентное изменение в опухолевой массе в целевых опухолевых поражениях от исходного уровня у пациентов с NSCLC, получавших ниволумаб плюс химиотерапию на основе препаратов платины.

[19] На фигуре 5 показаны PFS (выживаемость без прогрессирования) и OS (общая выживаемость) у пациентов с NSCLC, получавших ниволумаб плюс химиотерапию на основе препаратов платины.

[20] На фигуре 6 представлен дизайн исследования СА209-012: ниволумаб в комбинации с эрлотинибом.

[21] На фигуре 7 показаны характеристики OR у пациентов с NSCLC, получавших ниволумаб плюс эрлотиниб.

[22] На фигуре 8 показаны процентные изменения в опухолевой массе в целевых опухолевых поражениях у пациентов с NSCLC, получавших ниволумаб плюс эрлотиниб. А) Процентное изменение в опухолевой массе в целевых опухолевых поражениях от исходного уровня; В) лучшее процентное изменение в опухолевой массе в целевых опухолевых поражениях от исходного уровня.

[23] На фигуре 9 показаны PFS и OS у пациентов, получавших ниволумаб плюс эрлотиниб. mPFS = медианная PFS. mOS = медианная OS

[24] На фигуре 10 представлен дизайн исследования СА209-012: ниволумаб в комбинации с ипилимумабом.

[25] На фигуре 11 показаны характеристики OR из группы лечения у пациентов с NSCLC, получавших ниволумаб плюс ипилимумаб.

[26] На фигуре 12 показано лучшее процентное изменение в опухолевой массе в целевых опухолевых поражениях от исходного уровня у пациентов с NSCLC, получавших ниволумаб плюс ипилимумаб.

[27] На фигуре 13 показано процентное изменение в целевых опухолевых поражениях от исходного уровня у пациентов с NSCLC, получавших ниволумаб плюс ипилимумаб.

[28] На фигуре 14 показаны PFS и ОС у пациентов с NSCLC, получавших ниволумаб плюс ипилимумаб.

[29] На фигуре 15 показан ответ в зависимости от статуса PD-L1 у пациентов с NSCLC, получавших ниволумаб плюс ипилимумаб: А) лучшее процентное изменение в опухолевой массе в целевых опухолевых поражениях от исходного уровня и В) PFS.

[30] На фигуре 16 показана OS в зависимости от дозы ниволумаба у пациентов с NSCLC.

[31] На фигуре 17 показана OS в зависимости от гистологических данных у пациентов с NSCLC.

[32] На фигуре 18 показаны характеристики ответов в зависимости от гистологических данных у пациентов с NSCLC, получавших ниволумаб.

[33] На фигуре 19 показано лучшее изменение в опухолевой массе в целевых опухолевых поражениях по статусу мутации EGFR и KRAS.

[34] На фигуре 20 показано лучшее изменение в опухолевой массе в целевых опухолевых поражениях в зависимости от экспрессии PD-L1 в опухоли.

[35] На фигуре 21 показана PFS в зависимости от экспрессии PD-L1 в опухоли у пациентов с NSCLC.

[36] На фигуре 22 показана OS в зависимости от экспрессии PD-L1 в опухоли у пациентов с NSCLC.

[37] На фигуре 23 приведено схематическое изображение дизайна исследования для открытого, рандомизированного испытания фазы 3 ниволумаба по сравнению с двухкомпонентной химиотерапией на основе препаратов платины и ниволумаба плюс ипилимумаб по сравнению с двухкомпонентной химиотерапией на основе препаратов платины у пациентов, ранее не проходивших курс химиотерапии, с IV стадией или с рецидивирующим немелкоклеточным раком легких (NSCLC).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[38] Настоящее изобретение относится к способам лечения больного раком легких, включающим введение пациенту комбинации анти-PD-1-Ab и другого противоракового средства.

Термины

[39] Для того, чтобы настоящее изобретение можно было бы легче понять, сначала определяются некоторые термины. Как используется в данной заявке, за исключением случаев, специально оговоренных в настоящем документе, каждый из следующих терминов должен пониматься в значении, указанном ниже. Дополнительные определения приведены по тексту всей заявки.

[40] "Введение" относится к физическому введению композиции, содержащей терапевтическое средство, субъекту, с использованием любого из различных способов и систем доставки, известных специалистам в данной области техники. Пути введения для анти-PD-1-Ab включают внутривенное, внутримышечное, подкожное, внутрибрюшинное, спинальное введение или другие парентеральные пути введения, например, путем инъекции или инфузии. Фраза "парентеральное введение", как используется в данном описании, означает способы введения, отличающиеся от энтерального и местного введения, обычно путем инъекции, и включает в себя, но без ограничения, внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, внутрилимфатическую, внутриочаговую, интракапсулярную, интраорбитальную, внутрисердечную, внутрикожную, внутрибрюшинную, транстрахеальную, подкожную, подэпидермисную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную, эпидуральную и внутригрудинную инъекцию и инфузию, а также электропорацию in vivo. TKI обычно вводят непарентеральным путем, в некоторых вариантах осуществления, перорально. Другие непарентеральные пути включает топический, эпидермальный или слизистый пути введения, например, интраназально, вагинально, ректально, сублингвально или топикально. Введение также может выполняться, например, один раз, множество раз и/или в течение одного или более длительных периодов времени.

[41] Термин "нежелательное явление" ("adverse event" (АЕ)), как использовано в настоящем описании, означает любой неблагоприятный и обычно непредвиденный или нежелательный признак (включая отклоняющиеся от нормы лабораторные данные), симптом или заболевание, связанное с применением медицинского лечения. Например, нежелательное явление может быть связано с активацией иммунной системы или экспансией клеток иммунной системы (например, Т-клеток) в ответ на лечение. Медицинское лечение может иметь одно или несколько связанных АЕ, и каждое АЕ может иметь один и тот же или различный уровень тяжести. Ссылка на способы, способные "изменять нежелательные явления", означает схему лечения, которая уменьшает частоту и/или тяжесть одного или нескольких АЕ, ассоциированных с применением другой схемы лечения.

[42] Термин "антитело" (Ab) включает в себя, без ограничения, гликопротеиновый иммуноглобулин, который специфически связывается с антигеном и содержит по меньшей мере две тяжелые (Н) цепи и две легкие (L) цепи, взаимосвязанные дисульфидными связями, или его антигенсвязывающую часть. Каждая Н-цепь содержит вариабельную область тяжелой цепи (сокращено называемую в настоящем описании как V_H) и константную область тяжелой цепи. Константная область тяжелой цепи состоит из трех константных доменов, C_H1, C_H2 и C_H3. Каждая легкая цепь содержит вариабельную область легкой цепи (сокращено называемую в настоящем описании как V_L.) и константную область легкой цепи. Константная область легкой цепи содержит один константный домен, C_L. Области V_H и V_L могут быть дополнительно подразделены на области гипервариабельности, называемые гипервариабельными областями (CDR), перемежающиеся с областями, которые являются более консервативными, называемыми каркасными областями (FR). Каждая V_H и V_L состоит из трех CDR и четырех FR, расположенных от амино-конца к карбокси-концу в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. Вариабельные области тяжелой и легкой цепей содержат домен связывания, который взаимодействует с антигеном. Константные области антител могут опосредовать связывание иммуноглобулина с тканями хозяина или факторами, включая различные клетки иммунной системы (например, эффекторные клетки) и первый компонент (C1q) классической системы комплемента.

[43] Иммуноглобулин может происходить из любого из широко известных изотипов, включая, но не ограничиваясь ими, IgA, секреторный IgA, IgG и IgM. IgG-подклассы также хорошо известны специалистам в данной области техники и включают, но не ограничиваются ими, человеческие IgGl, IgG2, IgG3 и IgG4. "Изотип" относится к классу или подклассу Ab (например, IgM или IgG1), который кодируется генами константной области тяжелой цепи. Термин "антитело" включает в себя, в качестве примера, как природные, так и не встречающиеся в природе Ab; моноклональные и поликлональные Ab; химерные и гуманизированные Ab; человеческие или нечеловеческие Ab; полностью синтетические Ab; и одноцепочечные Ab. Нечеловеческое Ab можно гуманизировать рекомбинантными способами для уменьшения его иммуногенности у человека. Там, где не указано, и если из контекста не следует иное, термин "антитело" также включает в себя антигенсвязывающий фрагмент или антигенсвязывающую часть любого из вышеупомянутых иммуноглобулинов и включает в себя моновалентный и двухвалентный фрагмент или часть и одноцепочечное Ab.

[44] "Выделенное антитело" относится к Ab, которое по существу не содержит других Ab, имеющих отличающиеся антигенные специфичности (например, выделенное Ab, которое специфически связывается с PD-1, является по существу свободным от Ab, которые специфически связывают антигены, отличающиеся от PD-1). Однако, выделенное Ab, которое специфически связывает PD-1, может иметь перекрестную реактивность с другими антигенами, такими как молекулы PD-1 из других видов. Более того, выделенное Ab может быть по существу свободным от другого клеточного материала и/или химикалиев.

[45] Термин "моноклональное антитело" ("mAb") относится к не встречающемуся в природе препарату молекул Ab единого молекулярного состава, т.е. молекул Ab, чьи первичные последовательности являются по существу идентичными, и который проявляет единственную специфичность связывания и аффинность в отношении конкретного эпитопа. MAb является примером выделенного Ab. MAb могут быть получены гибридомными, рекомбинантными, трансгенными или другими способами, известными специалистам в данной области техники.

[46] "Человеческое" антитело (HuMAb) относится к Ab, имеющему вариабельные области, в которых как каркасные, так и CDR-области получены из последовательностей иммуноглобулина зародышевой линии человека. Кроме того, если Ab содержит константную область, то константная область также получена из последовательностей иммуноглобулина зародышевой линии человека. Человеческое Ab по настоящему изобретению может включать в себя аминокислотные остатки, не кодируемые последовательностями иммуноглобулина зародышевой линии человека (например, мутации, введенные случайным или сайт-специфическим мутагенезом in vitro или путем соматической мутации in vivo). Однако, термин "человеческое антитело", как использовано в данном описании, не предназначен для включения Ab, в которых CDR-последовательности, полученные из зародышевой линии другого вида млекопитающего, такого как мышь, были привиты на каркасные последовательности человека. Термины "человеческие" Ab и "полностью человеческие" Ab используются в качестве синонимов.

[47] "Гуманизированное антитело" относится к Ab, в котором некоторые, большинство или все аминокислоты вне CDR-областей нечеловеческого Ab замещены соответствующими аминокислотами, происходящими из человеческих иммуноглобулинов. В одном из вариантов осуществления гуманизированной формы Ab некоторые, большинство или все аминокислоты вне CDR-областей замещены аминокислотами из иммуноглобулинов человека, в то время как некоторые, большинство или все аминокислоты в одной или более CDR-областей остаются неизменными. Небольшие добавки, делеции, вставки, замены или модификации аминокислот допустимы до тех пор, пока они не аннулирует способность Ab связываться с конкретным антигеном. "Гуманизированное" Ab сохраняет антигенную специфичность, аналогичную таковой исходного Ab.

[48] "Химерное антитело" относится к Ab, в котором вариабельные области получены из одного вида и константные области получены из другого вида, например, Ab, в котором вариабельные области получены из мышиного Ab и константные области получены из человеческого Ab.

[49] "Анти-антиген"-Ab относится к Ab, которое специфически связывается с антигеном. Например, анти-PD-1-Ab специфически связывается с PD-1 и анти-CTLA-4-Ab специфически связывается с CTLA-4.

[50] Термин "антигенсвязывающая часть" Ab (также называемая "антигенсвязывающий фрагмент (участок)") относится к одному или более фрагментам Ab, которые сохраняют способность специфически связываться с антигеном, связывающимся с целым Ab.

[51] "Рак" относится к обширной группе различных заболеваний, характеризующихся неконтролируемым ростом аномальных клеток в организме. Нерегулируемое деление и рост клеток приводит к образованию злокачественных опухолей, которые вторгаются в соседние ткани, а также могут метастазировать в отдаленные части тела через лимфатическую систему или кровоток.

[52] "Цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4 (CTLA-4)) относится к рецептору, ингибирующему иммунную систему, принадлежащему к семейству CD28. CTLA-4 экспрессируется исключительно на Т-клетках in vivo и связывается с двумя лигандами, CD80 и CD86 (также называемыми В7-1 и В7-2, соответственно). Термин "CTLA-4", используемый в настоящем описании, включает в себя человеческий CTLA-4 (hCTLA-4), варианты, изоформы и видовые гомологи hCTLA-4 и аналоги, имеющие по меньшей мере один общий эпитоп с hCTLA-4. Полная последовательность hCTLA-4 может быть найдена под номером доступа GenBank Accession No. ААВ59385.

[53] Термин "иммунотерапия" относится к лечению субъекта, пораженного заболеванием или имеющего риск заражения или страдающего рецидивом заболевания, способом, включающим индуцирование, усиление, подавление или иным образом модифицирование иммунного ответа. "Лечение" или "терапия" субъекта относится к любому типу выполняемого вмешательства или процесса, или введению активного средства субъекту с целью обращения вспять, облегчения, ослабления, ингибирования, замедления или предупреждения возникновения, прогрессирования, развития, тяжести или рецидива симптома, осложнения или состояния или биохимических показателей, связанных с заболеванием.

[54] "Программируемая смерть-1 (PD-1)" относится к рецептору, ингибирующему иммунную систему, принадлежащему к семейству CD28. PD-1 экспрессируется преимущественно на ранее активированных Т-клетках in vivo и связывается с двумя лигандами, PD-L1 и PD-L2. Термин "PD-1", как использовано в данном описании, включает в себя человеческий PD-1 (hPD-1), варианты, изоформы и видовые гомологи hPD-1 и его аналоги, имеющие по меньшей мере один общий эпитоп с hPD-1. Полная последовательность HPD-1 может быть найдена под номером доступа GenBank Accession No. U64863.

[55] "Лиганд-1 программируемой смерти (PD-L1)" является одним из двух присутствующих на клеточной поверхности гликопротеиновых лигандов для PD-1 (другой представляет собой PD-L2), который понижающе регулирует активацию Т-клеток и секрецию цитокинов после связывания с PD-1. Термин "PD-L1", как использовано в данном описании, включает в себя человеческий PD-L1 (hPD-L1), варианты, изоформы и видовые гомологи hPD-L1 и аналоги, имеющие по меньшей мере один общий эпитоп с hPD-L1. Полная последовательность hPD-L1 может быть найдена под номером доступа GenBank Accession No. Q9NZQ7.

[56] "Субъект" включает в себя любого человека или любого животного, не являющееся человеком. Термин " животное, не являющееся человеком" включает в себя, но не ограничиваясь ими, позвоночных, таких как приматы (не человек), овцы, собаки, и грызунов, таких как мыши, крысы и морские свинки. В некоторых вариантах осуществления субъектом является человек. Термины "субъект" и "пациент" используются в данном описании взаимозаменяемо.

[57] Термин "терапевтически эффективное количество" или "терапевтически эффективная доза" лекарственного или терапевтического средства представляет собой любое количество лекарственного средства, которое, при использовании отдельно или в комбинации с другим терапевтическим средством, защищает субъекта против наступления заболевания или способствует регрессии заболевания, что подтверждается уменьшением выраженности симптомов заболевания, увеличением частоты и продолжительности бессимптомных периодов заболевания, или предотвращением ухудшения или инвалидности вследствие недуга заболевания. Способность терапевтического средства содействовать регрессии заболевания может быть оценена с использованием различных способов, известных практикующему специалисту в данной области техники, например, у людей в ходе клинических испытаний, в животных модельных системах, прогнозирующих эффективность в организме человека, или путем анализа активности данного средства в анализах in vitro.

[58] В качестве примера, "противораковое средство" способствует регрессии рака у субъекта или препятствует дальнейшему росту опухоли. В некоторых вариантах осуществления изобретения терапевтически эффективное количество лекарственного средства способствует регрессии рака до точки устранения рака. "Содействие регрессии рака" означает, что введение эффективного количества лекарственного средства, одного или в комбинации с противоопухолевым средством, приводит к снижению роста или размера опухоли, некрозу опухоли, уменьшению степени тяжести по меньшей мере одного симптома заболевания, увеличению частоты и продолжительности бессимптомных периодов заболевания или предотвращению ухудшения или инвалидности вследствие недуга заболевания. Кроме того, термины "эффективный" и "эффективность" в отношении лечения включают в себя как фармакологическую эффективность, так и физиологическую безопасность. Фармакологическая эффективность относится к способности препарата содействовать регрессии рака у пациента. Физиологическая безопасность относится к уровню токсичности или других нежелательных физиологических эффектов на клеточном уровне, на уровне органа и/или организма (нежелательные явления) в результате введения лекарственного средства.

[59] В качестве примера для лечения опухолей, терапевтически эффективное количество противоракового средства может ингибировать рост клеток или рост опухоли по меньшей мере на около 20%, по меньшей мере на около 40%, по меньшей мере на около 60% или по меньшей мере на около 80% по сравнению с субъектами, не получавшими лечение. В других вариантах осуществления настоящего изобретения регрессия опухоли можно наблюдаться и продолжаться в течение периода, составляющего по меньшей мере около 20 дней, по меньшей мере около 40 дней или по меньшей мере около 60 дней. Несмотря на такие конечные измерения терапевтической эффективности, оценка препаратов иммунотерапии также должна делать поправку на паттерны "иммунозависимого" ответа.

[60] Паттерн "иммунозависимого" ответа относится к клинической картине ответа, часто наблюдаемой у онкологических пациентов, получавших иммунотерапевтические препараты, которые производят противоопухолевое действие путем индукции специфических по отношению к раку иммунных ответов или путем модификации природных иммунных процессов. Паттерн такого ответа характеризуется благоприятным терапевтическим эффектом, который следует за первоначальным увеличением опухолевой массы или появлением новых поражений, что, при оценке традиционных химиотерапевтических средств, классифицировалось бы как прогрессирование заболевания и было бы синонимом бездействия препарата. Соответственно, надлежащая оценка иммунотерапевтических препаратов может потребовать долгосрочного мониторинга воздействия данных средств на целевую болезнь.

[61] Терапевтически эффективное количество лекарственного средства включает в себя "профилактически эффективное количество", которое представляет собой любое количество лекарственного средства, которое, при введении по отдельности или в комбинации с противоопухолевым средством субъекту с повышенным риском развития рака (например, субъекту, имеющему предзлокачественное состояние) или страдающему рецидивом рака, тормозит развитие или рецидив рака. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения профилактически эффективное количество предотвращает развитие или рецидив рака полностью. "Ингибирование" развития или рецидива рака означает либо уменьшение вероятности развития рака или рецидива, либо предупреждение развития или рецидива рака полностью.

[62] Применение альтернативы (например, "или"), как следует понимать, означает одну, обе или любую комбинацию упомянутых альтернатив. Как используется в данном описании, неопределенные артикли "а" или "an" следует понимать как относящиеся к "одному или более" из любого перечисленного или пронумерованного компонента.

[63] Термины "около (приблизительно)" или "состоящий по существу из" относятся к значению или композиции, которое находится в пределах приемлемого диапазона ошибок для конкретной величины или композиции, определенной специалистом в данной области техники, которая будет зависеть отчасти от того, как данная величина или композиция измерена или определена, то есть от ограничений конкретной системы измерения. Например, "около" или "состоящий по существу из" может означать в пределах 1 стандартного отклонения или более чем 1 стандартного отклонения, согласно практике в данной области техники. Альтернативно, "около" или "состоящий по существу из" может означать диапазон до 10% или 20% (то есть ±10% или ±20%). Например, около 3 мг может включать в себя любое число в диапазоне от 2,7 мг до 3,3 мг (на 10%) или от 2,4 мг до 3,6 мг (на 20%). Кроме того, в частности, в отношении биологических систем или процессов, данные термины могут означать вплоть до порядка величины или до 5-кратного значения величины. При указании конкретных величин в данном описании и в формуле изобретения, если не указано иное, значение "около" или "состоящий по существу из", как предполагается, должно быть в пределах приемлемого диапазона ошибок для данной конкретной величины или композиции.

[64] Термин "приблизительно один раз в неделю", как используется в данном описании, означает приблизительное количество, и "приблизительно один раз в неделю" может включать в себя каждые семь дней ± два дня, то есть от одного раза каждые пять дней до одного раза каждые девять дней. Частота дозирования "один раз в неделю", таким образом, может быть каждые пять дней, каждые шесть дней, каждые семь дней, каждые восемь дней или каждые девять дней.

[65] Должно быть понятно, что в данном описании любой диапазон концентраций, диапазон процентов, диапазон отношений или диапазон целых чисел включает в себя величину любого целого числа в пределах упомянутого диапазона и, при необходимости, его частей (например, одну десятую и одну сотую целого числа), если не указано иное.

[66] Различные аспекты настоящего изобретения описаны более подробно в следующих подразделах.

Анти-PD-1-антитела и анти-PD-L1-антитела

[67] HuMAb, которые специфически связываются с PD-1 с высокой аффинностью, раскрыты в патенте США №8,008,449. Другие анти-PD-1-mAb были описаны, например, в патентах США №№6,808,710, 7,488,802, 8,168,757 и 8,354,509 и в публикации РСТ WO 2012/145493. Каждое из анти-PD-1-HuMAb, раскрытых в патенте США №8,008,449, как было продемонстрировано, проявляет одну или более из следующих характерных особенностей: (а) связывается с PD-1 человека с K_D, равной 1×10^-7 М или менее, как это определено с помощью поверхностного плазмонного резонанса с использованием системы биосенсоров Biacore; (b) по существу не связывается с человеческим CD28, CTLA-4 или ICOS; (с) увеличивает пролиферацию Т-клеток в анализе реакции лимфоцитов в смешанной культуре (Mixed Lymphocyte Reaction (MLR)); (d) увеличивает продуцирование интерферона-гамма в анализе MLR; (е) увеличивает секрецию IL-2 в анализе MLR; (f) связывается с PD-1 человека и PD-1 макак; (g) ингибирует связывание PD-L1 и/или PD-L2 с PD-1; (h) стимулирует антигенспецифические ответные реакции памяти; (i) стимулирует ответы Ab; и (j) ингибирует рост опухолевых клеток in vivo. Анти-PD-1-Ab, применяемые в настоящем изобретении, включают mAb, которые специфически связываются с человеческим PD-1 и проявляют по меньшей мере одну, а в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере пять из предыдущих характерных особенностей. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1-Ab представляет собой ниволумаб. В одном из вариантов осуществления анти-PD-1-Ab представляет собой пембролизумаб.

[68] В одном из вариантов осуществления анти-PD-1-Ab представляет собой ниволумаб. Ниволумаб (также известный как "OPDIVO®", ранее называемый 5С4, BMS-936558. MDX-1106 или ONO-4538) представляет собой полностью человеческое IgG4 (S228P) антитело, действующее как ингибитор рецептора иммунных контрольных точек PD-1, которое избирательно предотвращает взаимодействие с лигандами PD-1 (PD-L1 и PD-L2), тем самым блокируя понижающую регуляцию противоопухолевых функций Т-клеток (патент США №8,008,449; Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res 2 (9): 846-56).

[69] В другом варианте осуществления анти-PD-1-Ab представляет собой пембролизумаб. Пембролизумаб (также известный как "KEYTRUDA®", ламбролизумаб и МК-3475) представляет собой гуманизированное моноклональное IgG4-антитело, направленное против рецептора клеточной поверхности человека PD-1 (программируемой смерти-1 или программируемой клеточной смерти-1). Пембролизумаб описан, например, в патентах США №№8,354,509 и 8,900,587; см. также http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789 (последнее обращение: 14 декабря 2014 г.). Пембролизумаб был одобрен FDA для лечения рецидивирующей или резистентной меланомы.

[70] В других вариантах осуществления анти-PD-1-Ab представляет собой MEDI0608 (ранее известное как АМФ-514), которое является моноклональным антителом. MEDI0608 описано, например, в патенте США. №8,609,089В2 или в http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047 (последнее обращение 14 декабря 2014).

[71] В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1-антитело представляет собой пидилизумаб (Pidilizumab (СТ-011)), который представляет собой гуманизированное моноклональное антитело. Пидилизумаб описан в патенте США №8,686,119 В2 или WO 2013/014668 А1.

[72] Анти-PD-1-Ab, применяемые в раскрытых способах, также включают выделенные Ab, которые специфически связываются с человеческим PD-1 и перекрестно конкурируют за связывание с человеческим PD-1 с ниволумабом (см, например, патент США №8,008,449 и 8,779,105; WO 2013/173223). Способность Ab перекрестно конкурировать за связывание с антигеном указывает на то, что данные Ab связываются с одной и той же эпитопной областью антигена и стерически препятствуют связыванию других перекрестно-конкурирующих Ab с областью данного конкретного эпитопа. Такие перекрестно-конкурирующие Ab должны иметь функциональные свойства, очень похожие на свойства ниволумаба в силу их связывания с той же эпитопной областью PD-1. Перекрестно-конкурирующие Ab могут быть легко идентифицированы на основе их способности к перекрестной конкуренции с ниволумабом в стандартных анализах связывания PD-1, таких как анализ Biacore, анализы ELISA или проточная цитометрия (см., например, WO 2013/173223).

[73] В некоторых вариантах осуществления Ab, которые перекрестно конкурируют за связывание с человеческим PD-1 или связываются с той же эпитопной областью человеческого PD-1, что и ниволумаб, являются моноклональными антителами. В целях введения человеческим субъектам такие перекрестно-конкурирующие Ab представляют собой химерные Ab или гуманизированные или человеческие Ab. Такие химерные, гуманизированные или человеческие Ab могут быть получены и выделены способами, хорошо известными в данной области техники.

[74] Анти-PD-1-Ab, применяемые в способах описанного изобретения, также включают в себя антигенсвязывающие фрагменты вышеупомянутых Ab. Было наглядно продемонстрировано, что антигенсвязывающая функция Ab может быть осуществлена фрагментами полноразмерного Ab. Примеры связывающих фрагментов, охватываемых термином "антигенсвязывающая часть" Ab, включают (i) Fab-фрагмент, моновалентный фрагмент, состоящий из доменов V_L, V_H, C_L и C_H1; (ii) F(ab')₂-фрагмент, бивалентный фрагмент, содержащий два Fab-фрагмента, связанных дисульфидным мостиком в шарнирной области; (iii) Fd-фрагмент, состоящий из доменов V_H и C_H1; и (iv) Fv-фрагмент, состоящий из доменов V_L и V_H одного плеча Ab.

[75] Анти-PD-1-Ab, подходящие для применения в раскрытых способах или композициях, представляют собой Ab, которые связываются с PD-1 с высокой специфичностью и аффинностью, блокируют связывание PD-L1 и или PD-L2 и ингибируют иммунодепрессивное действие PD-1-сигнального пути. В любой из композиций или в любом из способов, раскрытых в данном изобретении, анти-PD-1-"антитело" включает в себя антигенсвязывающую часть или фрагмент, которая связывается с рецептором PD-1 и проявляет функциональные свойства, аналогичные таковым целых Ab, в ингибировании связывания лиганда и в повышающей регуляции иммунной системы. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1-Ab или его антигенсвязывающая часть перекрестно конкурирует с ниволумабом за связывание с человеческим PD-1. В других вариантах осуществления анти-PD-1-Ab или его антигенсвязывающая часть представляет собой химерное, гуманизированное или человеческое моноклональное Ab или его часть. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Ab представляет собой гуманизированное Ab. В других вариантах осуществления настоящего изобретения Ab представляет собой Ab человека. Могут быть использованы Ab изотипа IgGl, IgG2, IgG3 или IgG4.

[76] В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1-Ab или его антигенсвязывающая часть содержит константную область тяжелой цепи, которая представляет собой изотип человеческого IgG1 или IgG4. В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения последовательность константной области IgG4 тяжелой цепи анти-PD-1-антитела или его антигенсвязывающей части содержит мутацию S228P, при которой происходит замена остатка серина в шарнирной области на остаток пролина, обычно обнаруживаемый в соответствующем положении в антителах изотипа IgG1. Данная мутация, которая присутствует в ниволумабе, предотвращает обмен Fab-плеча с эндогенными IgG4-антителами, сохраняя при этом низкую аффинность к активации Fc-рецепторов, связанных с IgG4-антителами дикого типа (Wang et al., 2014). В других вариантах осуществления настоящего изобретения Ab содержит константную область легкой цепи, которая является константной областью человеческой каппа- или лямбда-цепи. В других вариантах осуществления анти-PD-1-Ab или его антигенсвязывающая часть представляет собой mAb или его антигенсвязывающую часть. В некоторых вариантах осуществления любого из терапевтических способов, описанных в настоящем изобретении, включающих введение анти-PD-1-Ab, анти-PD-1-Ab представляет собой ниволумаб. В других вариантах осуществления анти-PD-1-Ab представляет собой пембролизумаб. В других вариантах осуществления анти-PD-1-Ab выбирают из человеческих антител 17D8, 2D3, 4Н1, 4А11, 7D3 и 5F4, описанных в патенте США № 8,008,449. В других вариантах осуществления анти-PD-1-Ab представляет собой MEDI0608 (ранее известный как АМФ-514), АМР-224 или пидилизумаб (СТ-011).

[77] В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1-антитело, используемое в способах, может быть заменено другим PD-1- или анти-PD-L1-антагонистом. Например, поскольку анти-PD-L1-антитело предотвращает взаимодействие между PD-1 и PD-L1, тем самым оказывая сходные воздействия на сигнальный путь PD-1, анти-PD-L1-антитело может заменить применение анти-PD-1-антитела в способах, описанных в настоящем изобретении. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего раком легких, включающему введение субъекту комбинации терапевтически эффективного количества: (а) противоракового средства, которое представляет собой антитело или его антигенсвязывающую часть, которое специфически связывается с рецептором лиганда-1 программируемой смерти (PD-L1) и ингибирует активность PD-L1 (антитело против PD-L1); и (b) другого противоракового средства (например, двухкомпонентной химиотерапии на основе препаратов платины, анти-VEGF-антитела, EGFR-нацеленного TKI или анти-CTLA4-антитела). В некоторых вариантах осуществления анти-PD-Ll-Ab представляет собой BMS-936559 (ранее известно как 12А4 или MDX-1105) (см, например, патент США №7,943,743, WO 2013/173223). В других вариантах осуществления анти-PD-L1-Ab представляет собой MPDL3280A (также известно как RG7446) (см, например, Herbst, патент США №8,217,149), MEDI4736 (также называемый Durvalumab; Khleif, 2013, см. патент США №8,779,108 или США 2014/0356353, подано 6 мая 2014 г.) или MSB0010718C (также называемый Avelumab; см. США 2014/0341917).

Анти-CTLA-4 антитела

[78] Анти-CTLA-4-антитела по настоящему изобретению связываются с человеческим CTLA-4 с тем, чтобы нарушить взаимодействие CTLA-4 с рецептором В7 человека. Поскольку взаимодействие CTLA-4 с В7 трансдуцирует сигнал, ведущий к инактивации Т-клеток, несущих рецептор CTLA-4, нарушение взаимодействия эффективно индуцирует, повышает или пролонгирует активацию таких Т-клеток, тем самым индуцируя, увеличивая или продлевая иммунный ответ.

[79] HuMAb, которые специфически связываются с CTLA-4 с высокой степенью сродства, описаны в патентах США №№6,984,720 и 7,605,238. Другие анти-PD-1-mAb были описаны, например, в патентах США №№5,977,318. 6,051,227, 6,682,736 и 7,034,121. Анти-PD-1-HuMAb, раскрытые в патентах США №№6,984,720 и 7,605,238, как было показано, проявляют одну или более из следующих характерных особенностей: (а) специфически связывается с человеческим CTLA-4 с аффинностью связывания, отражаемой равновесной константой ассоциации (K_a), составляющей по меньшей мере около 10⁷ М^-1, или около 10⁹ М^-1, или от около 10¹⁰ М^-1 до 10¹¹ М^-1 или выше, как определено с помощью анализа Biacore; (b) кинетическая константа ассоциации (K_a) составляет по меньшей мере около 10³, около 10⁴ или около 10⁵ м^-1 с^-1; (с) кинетическая константа диссоциации (k_d) составляет по меньшей мере около 10³, около 10⁴ или около 10⁵ м^-1 с^-1; и (d) ингибирует связывание CTLA-4 с В7-1 (CD80) и В7-2 (CD86). Анти-CTLA-4-Ab, применяемые в настоящем изобретении, включают mAb, которые специфически связываются с человеческим CTLA-4 и проявляют по меньшей мере одну, а в одном из вариантов осуществления по меньшей мере три из предыдущих характерных особенностей. Пример клинического анти-CTLA-4-Ab представляет собой человеческое моноклональное антитело 10D1 (теперь известно как ипилимумаб и продается как YERVOY®), как описано в патенте США №6,984,720. Ипилимумаб представляет собой анти-CTLA-4-Ab для применения в способах, раскрытых в настоящем изобретении. Еще одно анти-CTLA-4-Ab, применимое в способах по настоящему изобретению, представляет собой тремелимумаб.

[80] Примером клинического анти-CTLA-4 Ab является человеческое моноклональное антитело 10D1 (теперь известно как ипилимумаб и продается как YERVOY®), как описано в патенте США №6,984,720. Ипилимумаб представляет собой анти-CTLA-4-Ab для применения в способах, раскрытых в настоящем изобретении. Ипилимумаб представляет собой полностью человеческое, IgG1 моноклональное Ab, которое блокирует связывание CTLA-4 с его В7-лигандами, стимулируя тем самым активацию Т-клеток и улучшая общую выживаемость (OB; overall survival (OS)) у пациентов с меланомой на поздней стадии.

[81] Еще одно анти-CTLA-4-Ab, применимое для настоящих способов, представляет собой тремелимумаб (также известно как СР-675,206). Тремелимумаб представляет собой человеческое IgG2 моноклональное анти-CTLA-4-антитело. Тремелимумаб описан в WO/2012/122444, U.S. Publ. No. 2012/263677 или WO Publ. No. 2007/113648 A2.

[82] Анти-CTLA-4-Ab, применяемые в раскрытых способах, также включают выделенные Ab, которые специфически связываются с человеческим PD-1 и перекрестно конкурируют с ипилимумабом или тремелимумабом за связывание с человеческим CTLA-4 или связываются с той же эпитопной областью человеческого CTLA-4, что и ипилимумаб или тремелимумаб. В некоторых вариантах осуществления Ab, которые перекрестно конкурируют за связывание с человеческим CTLA-4 или связываются с той же эпитопной областью человеческого PD-1, что и ипилимумаб или тремелимумаб, представляет собой Ab, содержащие тяжелую цепь человеческого изотипа IgGl. В целях введения человеческим пациентам данные перекрестно конкурирующие Ab представляют собой химерные Ab или гуманизированные или человеческие Ab. Используемые анти-CTLA-4-Ab также включают антигенсвязывающие области вышеупомянутых Ab, такие как Fab-, F(ab')₂-, Fd- или Fv-фрагменты.

Анти-VEGI-антитело

[83] Сосудистый эндотелиальный фактор роста (Vascular endothelial growth factor ("VEGF")) представляет собой митоген, специфический для эндотелиальных клеток, и индуктор ангиогенеза. VEGF играет ведущую роль в ангиогенезе и росте и развитии опухоли. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения анти-PD1-антитело вводят в комбинации с анти-VEGF-антагонистом. В некоторых вариантах осуществления анти-VEGF-антагонист представляет собой анти-VEGF-антитело, антигенсвязывающую молекулу или ее фрагмент. В некоторых вариантах осуществления анти-VEGF-антитело представляет собой бевацизумаб (описанный в патенте США №7,169,901) или любое другое антитело к VEGF, известное в данной области техники, включая ранибизумаб (патент США №7,297,334), VGX-100 (патент США №7,423,125), R84 (патент США №8,034,905), афлиберцепт (патент США №5,952,199), IMC-18F1 (патент США №7,972,596), IMC-1C11 (PCT/US2000/02180) и рамусирумаб (патент США №7498414).

Химиотерапия и химиотерапия на основе препаратов платины

[84] В некоторых вариантах осуществления анти-PD1-антитело вводят в комбинации с любой химиотерапией, известной в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения химиотерапия представляет собой химиотерапию на основе препаратов платины. Химиотерапии на основе платины представляют собой координационные комплексы платины. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения химиотерапия на основе препаратов платины представляет собой двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины. В одном вариантах осуществления химиотерапию вводят в утвержденной дозе для конкретного показания. В других вариантах осуществления химиотерапию вводят в любой дозе, раскрытой в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения химиотерапия на основе препаратов платины представляет собой цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, сатраплатин, пикоплатин, недаплатин, триплатин, липоплатин или их сочетания. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения химиотерапия на основе препаратов платины представляет собой любую другую химиотерапию на основе препаратов платины, известную в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения химиотерапия представляет собой аналог нуклеотида гемцитабин. В одном из вариантов осуществления химиотерапия представляет собой антиметаболит фолата. В одном варианте осуществления антиметаболит фолата представляет собой пеметрексед. В некоторых вариантах осуществления химиотерапия представляет собой таксан. В других вариантах осуществления таксан представляет собой паклитаксел. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения химиотерапия представляет собой любую другую химиотерапию, известную в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно, по меньшей мере два или более химиотерапевтических средств вводят в комбинации с анти-PD1-антителом. В некоторых вариантах осуществления анти-PD1-антитело вводят в комбинации с гемцитабином и цисплатином. В некоторых вариантах осуществления анти-PD1-антитело вводят в комбинации с пеметрекседом и цисплатином. В некоторых вариантах осуществления анти-PD1-антитело вводят в комбинации с гемцитабином и пеметрекседом. В одном из вариантов осуществления анти-PD1-антитело вводят в комбинации с паклитакселом и карбоплатином. В одном варианте осуществления дополнительно вводят анти-CTLA4-антитело.

Ингибиторы тирозинкиназы

[85] В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-PD-1-антитело вводят в комбинации с ингибитором тирозинкиназы. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения ингибитор тирозинкиназы представляет собой гефитиниб, эрлотиниб, их комбинации или любой другой ингибитор тирозинкиназы, известный в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления ингибитор тирозинкиназы действует на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). В одном варианте осуществления дополнительно вводят анти-CTLA4-антитело.

Стандарты оказания медицинской помощи для лечения рака легкого

[86] Стандарты оказания медицинской помощи для лечения различных видов рака хорошо известны специалистам в данной области техники. Например, Национальная Всесторонняя Онкологическая сеть (National Comprehensive Cancer Network (NCCN)), союз 21 крупных онкологических центров в США, публикует руководства по клинической практике NCCN в онкологии (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN GUIDELINES®)), которые предоставляют подробную актуальную информацию по лечению согласно стандартам оказания медицинской помощи для широкого спектра раковых заболеваний (см. NCCN GUIDELINES®, 2014).

[87] NSCLC является ведущей причиной онкологической смертности в США и во всем мире, превышая по смертности рак молочной железы, толстой кишки и предстательной железы, вместе взятые. В США, по оценкам, 228190 новых случаев рака легкого и бронхов будут диагностированы в США, и около 159480 смертей будет происходить из-за данной болезни (Siegel et al., 2013). Большинство пациентов (около 78%) диагностированы с продвинутым/рецидивирующим или метастатическим заболеванием. Метастазы в надпочечниках от рака легкого являются обычным явлением, при этом около 33% пациентов имеют такие метастазы. Способы лечения NSCLC постепенно улучшают OS, но преимущество достигло плато (медиана OS для пациентов поздней стадии составляет всего 1 год). Прогрессирование после терапии 1 линии происходило почти у всех данных субъектов, а уровень выживаемости через 5 лет в случае невосприимчивости к лечению составляет только 3,6%. С 2005 по 2009 год общий относительный уровень выживаемости через 5 лет для рака легкого в США составил 15,9% (NCCN GUIDELINES®, 2014 - Non-Small Cell Lung Cancer).

[88] Хирургия, лучевая терапия (ЛТ) и химиотерапия представляют собой три формы, обычно используемые для лечения пациентов с NSCLC. Как класс, различные виды NSCLC являются относительно нечувствительными к химиотерапии и ЛТ, по сравнению с мелкоклеточным раком. В целом, для пациентов с заболеванием на стадии I или II хирургическая резекция дает наилучшие шансы на излечение, при этом химиотерапия все чаще используется как до операции, так и после операции. ЛТ также может быть использована в качестве адъювантной терапии для пациентов с операбельным немелкоклеточным раком легких, первичного местного лечения или в качестве паллиативной терапии для пациентов с неизлечимым NSCLC.

[89] Больные с заболеванием IV стадии, которые имеют хорошее общее состояние (performance status (PS)), получают пользу от химиотерапии. Многие препараты, включая препараты платины (например, цисплатин, карбоплатин), препараты таксаны (например, паклитаксел, связанный с альбумином паклитаксел, доцетаксел), винорелбин, винбластин, этопозид, пеметрексед и гемцитабин применимы для NSCLC на IV стадии. Комбинации, использующие многие из данных препаратов, производят уровни выживаемости через 1 год в пределах от 30% до 40% и превосходят одиночные средства. Конкретные таргетные терапии были также разработаны для лечения распространенного рака легкого. Например, бевацизумаб (Avastin®) представляет собой моноклональное антитело, которое блокирует фактор роста эндотелия сосудов A (VEGF-А). Эрлотиниб (TARCEVA®) представляет собой низкомолекулярный TKI рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Криозотиниб (Crizotinib (XALKORI®)) представляет собой низкомолекулярный TKI, который нацелен против ALK и МЕТ, и используется для лечения NSCLC у пациентов, несущих мутантный слитый ген ALK. Цетоксимаб (Cetuximab (ERBITUX®)) представляет собой моноклональное антитело, которое нацелено против EGFR.

[90] Существует особая неудовлетворенная потребность у пациентов, которые имеют плоскоклеточный NSCLC (на него приходится до 25% всех случаев NSCLC), поскольку имеется мало вариантов лечения после терапии первой линии (1L). Монохимиотерапия является стандартом лечения после прогрессирования с двухкомпонентной химиотерапией на основе препаратов платины (Pt-doublet), давая медиану OS продолжительностью около 7 месяцев. Доцетаксел остается эталонным лечением в данной линии терапии, хотя эрлотиниб также может быть использован с меньшей частотой. Также было показано, что пеметрексед дает клинически эквивалентные результаты по эффективности, но со значительно меньшим количеством побочных эффектов, по сравнению с доцетакселом в лечении второй линии (2L) пациентов с распространенным NSCLC (Hanna et al., 2004). Ни одна терапия в настоящее время не одобрена для применения при раке легкого за пределами третьей линии (3L). Пеметрексед и бевацизумаб не утверждены при плоскоклеточном NSCLC, и молекулярно-таргетные терапии имеют ограниченное применение. Неудовлетворенная потребность в лечении поздних стадий рака легкого усугубляется недавней неудачей компании Oncothyreon и препарата STIMUVAX® компании Merck КГаА в стремлении улучшить OS в испытании 3-й фазы, неспособностью ингибитора с-Met-киназы тивантиниба (tivantinib) компаний ArQule-x и Daiichi Sankyo в достижении клинического целевого результата по выживаемости, неудачей препарата ALIMTA® компании Eli Lilly в комбинации с препаратом Avastin® компании Roche в улучшении OS в исследовании на поздних стадиях и неудачей компаний Amgen и Takeda Pharmaceutical в достижении клинического целевого результата с низкомолекулярным VEGF-R-антагонистом, мотесанибом (motesanib), в испытаниях на поздних стадиях.

Иммунотерапия рака легкого

[91] Существует явная потребность в эффективных средствах для пациентов, которые проходили несколько линий таргетной терапии, а также в терапиях, которые увеличивают продолжительность жизни в течение более длительных периодов после текущего стандартного лечения. Недавно разработанные новые подходы, включающие иммунотерапию, в особенности, блокаду иммунных контрольных точек, включая CTLA-4-, PD-1- и PD-L1-ингибирующие пути, кажутся многообещающими (Creelan et al., 2014). Таким образом, ипилимумаб в комбинации с химиотерапией демонстрирует обнадеживающие результаты при мелкоклеточном, а также немелкоклеточном раке легкого. Кроме того, стратегии двойной блокады контрольных точек, такие как объединение анти-PD-1 и анти-CTLA-4, оказались весьма эффективными в лечении меланомы (Wolchok et al., 2013, WO 2013/173223), а также другие комбинации, включая анти-PD-L1, анти-LAG-3 или анти-KIR, проходят испытания в целях увеличения доли и устойчивости опухолевых ответов. По аналогии с меланомой, пациенты с NSCLC могут воспользоваться либо комбинацией различных иммунотерапевтических препаратов, либо комбинацией таких лекарственных средств с таргетными средствами или другими видами лечения, включая хирургию, лучевую терапию, стандартные химиотерапии против рака или вакцины. Тем не менее, при использовании иммунотерапевтических препаратов в комбинации с другими противораковыми средствами иногда наблюдаются удивительные и неожиданные осложнения. Таким образом, комбинирование иммунотерапии (включая лекарственный препарат ингибитор иммунных контрольных точек, такой как анти-CTLA-4-Ab или анти-PD-1-Ab) с другими противораковыми средствами непредсказуемо и должно быть тщательно оценено в целях безопасности, а также эффективности в клинических испытаниях. Хотя комбинирование ниволумаба и ипилимумаба оказалось очень эффективным при лечении меланомы с управляемой токсичностью (Wolchok et al., 2013), до сих пор не было известно, будет ли такое комбинирование значительно эффективнее для пациентов, чем лечение NSCLC и других видов рака данными средствами по отдельности.

Фармацевтические композиции и дозировки

[92] Терапевтические средства по настоящему изобретению могут быть составлены в композиции, например, фармацевтическая композиция, содержащая Ab или TKI и фармацевтически приемлемый носитель. Как использовано в данном описании, термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические и задерживающие абсорбцию средства и т.п., которые являются физиологически совместимыми. В одном варианте осуществления носитель для композиции, содержащей Ab, подходит для внутривенного, внутримышечного, подкожного, парентерального, спинального или эпидермального введения (например, путем инъекции или инфузии), в то время как носитель для композиции, содержащей TKI, подходит для непарентерального, например, перорального, введения. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может включать в себя одну или несколько фармацевтически приемлемых солей, антиоксидант, водные и неводные носители и/или вспомогательные вещества, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгаторы и диспергирующие средства.

[93] Схемы дозирования лекарственных средств регулируется для обеспечения оптимального желаемого ответа, например, максимального терапевтического ответа и/или минимального количества побочных эффектов. Для введения анти-PD-1-Ab, в особенности, в комбинации с другим противораковым средством, дозировка может варьироваться от около 0,01 до около 20 мг/кг, от около 0,1 до около 10 мг/кг, от около 0,1 до около 5 мг/кг, от около 1 до около 5 мг/кг, от около 2 до около 5 мг/кг, от около 7,5 до около 12,5 мг/кг или от около 0,1 до около 30 мг/кг массы тела субъекта. Например, дозировки могут составлять около 0,1, около 0,3, около 1, около 2, около 3, около 5 или около 10 мг/кг массы тела, или около 0,3, около 1, около 2, около 3 или около 5 мг/кг массы тела. Режим дозирования, как правило, предназначен для достижения воздействий, которые приводят к устойчивому заполнению рецепторов (receptor occupancy (RO)) на основе типичных фармакокинетических свойств Ab. Примерный режим лечения включает введение приблизительно один раз в неделю, приблизительно один раз в 2 недели, приблизительно один раз в 3 недели, приблизительно один раз в 4 недели, приблизительно один раз в месяц, приблизительно один раз каждые 3-6 месяцев или дольше. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1-Ab, такое как ниволумаб, вводят субъекту приблизительно один раз в 2 недели. В других вариантах осуществления настоящего изобретения Ab вводят приблизительно один раз в 3 недели. Дозирование и режим могут меняться в течение курса лечения. Например, режим дозирования анти-PD-1-монотерапии может включать в себя введение Ab: (i) приблизительно каждые 2 недели в течение приблизительно 6-недельного цикла; (b) приблизительно каждые 4 недели для приблизительно шести доз, затем приблизительно каждые три месяца; (iii) приблизительно каждые 3 недели; (iv) от около 3 до около 10 мг/кг один раз с последующим около 1 мг/кг каждые приблизительно от 2 до 3 недель. Принимая во внимание, что период полураспада IgG4-Ab, как правило, составляет от 2 до 3 недель, схема дозирования для анти-PD-1-Ab по настоящему изобретению содержит от около 0,3 до около 10 мг/кг массы тела, от 1 до 5 мг/кг массы тела или от около 1 до около 3 мг/кг массы тела посредством внутривенного введения, причем Ab вводится каждые приблизительно от 14-21 дней до около 6 недель или около 12-недельных циклов до достижения полного ответа или подтвержденного прогрессирующим заболевания. В некоторых вариантах осуществления лечение антителом или лечение любой комбинацией, раскрытой в настоящем изобретении, продолжают в течение по меньшей мере около 1 месяца, по меньшей мере около 3 месяцев, по меньшей мере около 6 месяцев, по меньшей мере около 9 месяцев, по меньшей мере около 1 года, по меньшей мере около 18 месяцев, по меньшей мере около 24 месяцев, по меньшей мере около 3-х лет, по меньшей мере около 5 лет или по меньшей мере около 10 лет.

[94] При использовании в комбинации с другими противораковыми средствами доза анти-PD-1-Ab может быть снижена по сравнению с дозой при монотерапии. Например, доза ниволумаба, которая значительно ниже, чем типичная, составляющая около 3 мг/кг приблизительно каждые 3 недели, например, около 0,1 мг/кг или менее приблизительно каждые 3 или 4 недели, рассматривается как субтерапевтическая доза. Данные по заполнению рецепторов от 15 субъектов, которые получали дозу ниволумаба, составлявшую от 0,3 мг/кг до 10 мг/кг, показывают, что заполнение PD-1 по-видимому, не зависит от дозы в данном диапазоне доз. При всех дозах среднее заполнение составило 85% (в диапазоне от 70% до 97%), со средним плато заполнения, составившем 72% (диапазон от 59% до 81%) (Brahmer et al., 2010). Таким образом, дозирование 0,3 мг/кг может обеспечить достаточно воздействие для того, чтобы привести к максимальной биологической активности.

[95] Несмотря на то, более высокое дозирование монотерапии ниволумаба до около 10 мг/кг каждые две недели было достигнуто без достижения максимально переносимой дозы (МПД; maximum tolerated dose (MTD)), значительные токсичности, о которых сообщалось в других исследованиях ингибиторов контрольных точек плюс антиангиогенной терапии (см., например, Johnson et al., 2013; Rini et al., 2011), свидетельствуют в пользу выбора дозы ниволумаба ниже 10 мг/кг.

[96] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения доза анти-PD1-антитела (или анти-PD-L1-антитела) представляет собой постоянную дозу в фармацевтической композиции. В других вариантах осуществления способ по настоящему изобретению может быть использован с фиксированной дозой (flat dose; доза, даваемая пациенту независимо от массы тела пациента). Например, фиксированная доза ниволумаба может составлять около 240 мг. Например, базовая доза пембролизумаба может составлять около 200 мг.

[97] Ипилимумаб (YERVOY®) одобрен для лечения меланомы при дозе в 3 мг/кг при внутривенном введении один раз в 3 недели для 4-х доз. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления около 3 мг/кг является самой высокой дозировкой ипилимумаба, используемой в комбинации с анти-PD-1-Ab, хотя, в некоторых вариантах осуществления, анти-CTLA-4-Ab, такие как ипилимумаб, можно дозировать в пределах диапазона от около 0,3 до около 10 мг/кг, от около 0,5 до около 10 мг/кг, от около 0,5 до около 5 мг/кг или от около 1 до около 5 мг/кг массы тела приблизительно каждые две или три недели при комбинировании с ниволумабом. В других вариантах осуществления ипилимумаб вводят согласно режиму дозирования, отличающемуся от режима дозирования ниволумаба. В некоторых вариантах осуществления ипилимумаб вводят приблизительно каждую неделю, приблизительно каждые две недели, приблизительно каждые три недели, приблизительно каждые 4 недели, приблизительно каждые пять недель, приблизительно каждые шесть недель, приблизительно каждые семь недель, приблизительно каждые восемь недель, приблизительно каждые девять недель, приблизительно каждые десять недель, приблизительно каждые одиннадцать недель, приблизительно каждые двенадцать недель или приблизительно каждые пятнадцать недель. Дозировка ипилимумаба, которая значительно ниже, чем утвержденная, составляющая около 3 мг/кг приблизительно каждые 3 недели, например, около 0,3 мг/кг или менее, приблизительно каждые 3 или 4 недели, рассматривается как субтерапевтическая доза. Было показано, что комбинированное дозирование ниволумаба в дозе 3 мг/кг и ипилимумаба в дозе 3 мг/кг превышает MTD в группе с меланомой, в то время как было установлено, что комбинирование ниволумаба в дозе 1 мг/кг плюс ипилимумаб в дозе 3 мг/кг или ниволумаба в дозе 3 мг/кг плюс ипилимумаб в дозе 1 мг/кг переносится пациентами с меланомой (Wolchok et al., 2013). Соответственно, несмотря на то, что ниволумаб переносится в дозе до 10 мг/кг при внутривенном введении через каждые 2 недели, в некоторых вариантах осуществления дозы анти-PD-1-Ab при комбинировании с ипилимумабом не превышают около 3 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления, на основе оценок риска и пользы и PK-PD, используемая дозировка включает в себя комбинацию ниволумаб в дозе около 1 мг/кг плюс ипилимумаб в дозе около 3 мг/кг, ниволумаб в дозе около 3 мг/кг плюс ипилимумаб в дозе около 1 мг/кг, или применяется ниволумаб в дозе около 3 мг/кг плюс ипилимумаб в дозе около 3 мг/кг, причем каждый препарат вводят при частоте дозирования, составляющей один раз приблизительно каждые 2-4 недели, в некоторых вариантах осуществления один раз приблизительно каждые 3 недели. В некоторых других вариантах осуществления ниволумаб вводят в дозе, составляющей около 0,1, около 0,3, около 1, около 2, около 3 или около 5 мг/кг в комбинации с ипилимумабом, вводимым в дозе, составляющей около 0,1, около 0,3, около 1, около 2, около 3 или около 5 мг/кг, один раз каждые 2 недели, один раз каждые 3 недели или один раз каждые 4 недели.

[98] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения комбинацию анти-PD-1-Ab и анти CTLA-4-Ab вводят внутривенно субъекту в индукционной фазе приблизительно каждые 2 или 3 недели для 1, 2, 3 или 4 введений. В некоторых вариантах осуществления комбинацию ниволумаба и ипилимумаба вводят внутривенно в индукционной фазе приблизительно каждые 3 недели для около 4 введений. За фазой индукции следует поддерживающая фаза, в течение которой субъекту вводят только анти-PD-1-Ab в дозе, составляющей около 0,1, около 0,3, около 1, около 2, около 3, около 5 или 10 мг/кг, каждые две-три недели до тех пор, пока лечение не перестает быть эффективным, или до появления неуправляемой токсичности или наступления прогрессирования болезни. В некоторых вариантах осуществления ниволумаб вводят во время поддерживающей фазы при дозе 3 мг/кг массы тела приблизительно каждые 2 недели.

[99] В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-PD-1-антитело и анти-CTLA-4 антитело приготовлено в виде одной композиции, в которой доза анти-PD1-антитела и доза анти-CTLA-4-антитела комбинируются в соотношении 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10, 1:5, 1:3, 1:1, 3:1, 5:1, 10:1, 20:1, 30:1, 40:1 или 50:1. В других вариантах осуществления настоящего изобретения доза анти-CTLA-4-антитела представляет собой фиксированную дозу. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения доза анти-CTLA-4 антитело представляет собой постоянную дозу (flat dose), которая дается пациенту независимо от массы тела. В конкретном варианте осуществления постоянная доза анти-CTLA-4 антитела составляет около 80 мг.

[100] Для комбинирования ниволумаба с другими противораковыми средствами данные средства вводят в утвержденных для них дозировках. Лечение продолжается до тех пор, пока наблюдается клиническая польза, или до появления неуправляемой токсичности или наступления прогрессирования болезни. Тем не менее, в некоторых вариантах осуществления дозировки данных вводимых противораковых средств значительно ниже, чем утвержденная дозировка, т.е. субтерапевтическую дозировку средства вводят в комбинации с анти-PD-1-Ab. Анти-PD-1-Ab можно вводить в дозе, которая, как было показано, демонстрирует самую высокую эффективность в качестве монотерапии в клинических испытаниях, например, около 3 мг/кг ниволумаба вводили один раз приблизительно каждые три недели (Topalian et al., 2012а; Topalian et al., 2012), или при значительно более низкой дозе, т.е. при субтерапевтической дозе.

[101] Дозировка и частота изменяются в зависимости от периода полураспада Ab в субъекте. В целом, человеческие Ab показывают самый длинный период полураспада, за ними следуют гуманизированные Ab, химерные Ab и нечеловеческие Ab. Дозировка и частота приема могут варьироваться в зависимости от того, является ли лечение профилактическим или терапевтическим. При профилактическом применении относительно низкую дозу, как правило, вводят в относительно нечастых интервалах в течение длительного периода времени. Некоторые пациенты продолжают получать лечение всю оставшуюся жизнь. При терапевтическом применении иногда требуется относительно высокая доза через относительно короткие промежутки времени до тех пор, пока прогрессирование заболевания не уменьшается или не прекращается, или до тех пор, пока пациент показывает частичное или полное облегчение симптомов заболевания. После этого пациент может быть переведен на профилактический режим.

[102] Фактические уровни дозировок активных ингредиентов в фармацевтических композициях по настоящему изобретению могут изменяться таким образом, чтобы получить количество активного ингредиента, которое эффективно для достижения желаемого терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и способа введения, не будучи чрезмерно токсичным по отношению к пациенту. Выбранный уровень дозировки будет зависеть от различных фармакокинетических факторов, включая активность конкретных композиций по настоящему изобретению, способа введения, времени введения, скорости выведения конкретного применяемого соединения, длительности лечения, других лекарственных средств, соединений и/или материалов, используемых в комбинации с конкретными композициями, возраста, пола, массы, состояния, общего состояния здоровья и предыдущей истории болезни пациента, подлежащего лечению, и подобных факторов, хорошо известных в области медицины. Композиция по настоящему изобретению может быть введена посредством одного или более путей введения с использованием одного или более из множества способов, хорошо известных в данной области техники. Как будет понятно специалисту в данной области, путь и/или способ введения будет изменяться в зависимости от желаемых результатов.

Способы по настоящему изобретению

[103] Настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего раком легкого, и данный способ включает введение субъекту комбинации терапевтически эффективного количества: (а) противоракового средства, которое представляет собой Ab или его антигенсвязывающую часть, которое специфически связывается с PD-1-рецептором и ингибирует PD-1-активность; и (b) другого противоракового средства. Поскольку на NSCLC приходится более 85% всех опухолей легкого, в вариантах осуществления рак легкого представляет собой NSCLC. В других вариантах осуществления субъектом является больной человек. В некоторых вариантах осуществления субъектом является пациент, ранее не проходивший курс химиотерапии (например, пациент, который ранее не получал какую-либо химиотерапию). В других вариантах осуществления настоящего изобретения субъект получал другую противораковую терапию (например, химиотерапию), но является устойчивым или резистентным к такой другой противораковой терапии. В некоторых конкретных вариантах осуществления субъект имеет раковые клетки, экспрессирующие мутированные формы гена EGFR или KRAS. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет раковые клетки, которые являются PDL1+ (PDL1 положительными). В некоторых вариантах осуществления субъект имеет раковые клетки, которые являются PDL1- (PDL1 отрицательными) В некоторых вариантах осуществления субъект имеет раковые клетки, которые являются плоскоклеточными. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет раковые клетки, которые являются неплоскоклеточными.

[104] В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия по настоящему изобретению (например, введение анти-PD-l-антитела и другого противоракового средства) эффективно увеличивает продолжительность жизни субъекта. Например, продолжительность выживаемости субъекта возрастает по меньшей мере приблизительно на 2 месяца по сравнению с другим субъектом, получавшим только одну терапию (например, анти-PD-1-антитело или другое противораковое средство). В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия по настоящему изобретению (например, введение анти-PD-1-антитела и другого противоракового средства) эффективно увеличивает продолжительность выживаемости субъекта без признаков прогрессирования. Например, выживаемость субъекта без прогрессирования возрастает по меньшей мере приблизительно на 2 месяца по сравнению с другим субъектом, получавшим только одну терапию (например, анти-PD-1-антитело или друге противораковое средство). В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия по настоящему изобретению (например, введение анти-PD-1-антитела и другого противоракового средства) эффективно увеличивает уровень ответа в группе испытуемых. Например, уровень ответа в группе испытуемых увеличивается по меньшей мере на около 10%, по меньшей мере на около 9%, по меньшей мере на около 8%, по меньшей мере на около 7%, по меньшей мере на около 6%, по меньшей мере на около 5%, по меньшей мере на около 4%, по меньшей мере на около 3%, по меньшей мере на около 2% или по меньшей мере на около 1% по сравнению с другой группой пациентов, получавших только одну терапию (например, анти-PD-1-антитело или друге противораковое средство). В некоторых вариантах осуществления уровень ответа увеличивается по меньшей мере на около 2% по сравнению с другой группой пациентов, получавших только одну терапию.

Анти-PD-1- и анти-PD-L1-антитела, подходящие для применения в описанных способах

[105] Анти-PD-1-Ab, подходящие для применения в описанных способах, представляют собой Ab, которые связываются с PD-1 с высокой специфичностью и аффинностью, блокируют связывание PD-L1 и или PD-L2 и ингибируют иммуносупрессивный эффект PD-1-сигнального пути. В любом из терапевтических способов, описанных в настоящем изобретении, анти-PD-1 или анти-CTLA-4 "антитело" включает в себя антигенсвязывающую часть или фрагмент, которая связывается с рецептором PD-1 или CTLA-4, соответственно, и проявляет функциональные свойства, сходные с целыми Ab, в ингибировании связывания лиганда и повышающей регуляции иммунной системы. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1-Ab или его антигенсвязывающая часть перекрестно конкурирует с ниволумабом за связывание с человеческим PD-1. В других вариантах осуществления анти-PD-1-Ab или его антигенсвязывающая часть представляет собой химерное, гуманизированное или человеческое моноклональное Ab или его часть. В некоторых вариантах осуществления для лечения больного человека Ab является гуманизированным Ab. В других вариантах осуществления для лечения больного человека Ab является Ab человека. Могут быть использованы Ab, имеющие изотип IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4.

[106] В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1-Ab или его антигенсвязывающая часть содержит константную область тяжелой цепи, которая имеет изотип человеческого IgG1 или IgG4. В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения последовательность константной области IgG4 тяжелой цепи анти-PD-1-антитела или его антигенсвязывающей части содержит мутацию S228P, при которой происходит замена остатка серина в шарнирной области на остаток пролина, обычно обнаруживаемый в соответствующем положении в антителах изотипа IgG1. Данная мутация, которая присутствует в ниволумабе, предотвращает обмен Fab-плеча с эндогенными IgG4-антителами, сохраняя при этом низкую аффинность к активации Fc-рецепторов, связанных с IgG4-антителами дикого типа (Wang et al., 2014). В других вариантах осуществления настоящего изобретения Ab содержит константную область легкой цепи, которая является константной областью человеческой каппа- или лямбда-цепи. В других вариантах осуществления анти-PD-1-Ab или его антигенсвязывающая часть представляет собой моноклональное антитело или его антигенсвязывающую часть. В некоторых вариантах осуществления любого из терапевтических способов, описанных в настоящем изобретении, включающих введение анти-PD-1-Ab, анти-PD-1-Ab представляет собой ниволумаб. В других вариантах осуществления анти-PD-1-Ab представляет собой пембролизумаб. В других вариантах осуществления анти-PD-1-Ab выбран из человеческих антител 17D8. 2D3, 4Н1, 4А11, 7D3 и 5F4, описанных в патенте США №8,008,449. В других вариантах осуществления анти-PD-1-Ab представляет собой MEDI0608 (ранее АМФ-514), АМР-224 или пидилизумаб (СТ-011). Поскольку анти-PD-1 и анти-PD-L1 нацелены на один и тот же сигнальный путь и, как было показано в клинических испытаниях, проявляют сходные уровни эффективности при различных раковых заболеваниях, включая RCC (см. Brahmer et al., 2012; Topalian et al., 2012a; WO 2013/173223), анти-PD-L1-Ab может быть заменено на анти-PD-1-Ab в любом из терапевтических способов, описанных в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1-Ab представляет собой BMS-936559 (ранее известно как 12А4 или MDX-1105) (см., например, патент США №7,943,743, WO 2013/173223). В других вариантах осуществления анти-PD-1-Ab представляет собой MPDL3280A (также известно как RG7446) (см., например, Herbst et al. 2013; патент США №8,217,149) или MEDI4736 (Khleif, 2013).

Комбинирование анти-PD-1-Ab с анти-CTLA-4 Ab для лечения NSCLC

[107] Настоящее изобретение также относится к способам комбинированной терапии для лечения RCC, в которых анти-PD-1-Ab объединяется с другим противораковым средством, которое представляет собой Ab или его антигенсвязывающую часть, которое специфически связывается с CTLA-4 и ингибирует CTLA-4-активность. В настоящем изобретении (см. пример 4) было показано, что комбинация анти-PD-1-Ab, ниволумаба и анти-CTLA-4-Ab, ипилимумаба, производит раннюю, устойчивую противоопухолевую активность у пациентов с NSCLC. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления анти-CTLA-4-Ab, которое используется в комбинации с анти-PD-1-Ab, представляет собой ипилимумаб. В одних вариантах осуществления анти-CTLA-4-Ab представляет собой тремелимумаб. В других вариантах осуществления анти-CTLA-4-Ab или его антигенсвязывающая часть представляет собой Ab или его часть, которые перекрестно конкурируют с ипилимумабом за связывание с человеческим CTLA-4. В некоторых других вариантах осуществления анти-CTLA-4-Ab или антигенсвязывающая часть представляет собой химерное, гуманизированное или человеческое моноклональное антитело или его часть. В других вариантах осуществления анти-CTLA-4-Ab или его антигенсвязывающая часть содержит константную область тяжелой цепи, которая имеет изотип человеческого IgG1 или IgG4. В некоторых вариантах осуществления анти-CTLA-4-Ab содержит константную область тяжелой цепи, которая имеет изотип человеческого IgG1.

[108] Для комбинирования анти-PD-1 и анти-CTLA-4-Ab режим дозирования включает индукционный период (также называемый здесь индукционной фазой), в течение которого пациенту вводят одну или более, в некоторых вариантах осуществления около четырех комбинированных доз анти-PD-1 и анти-CTLA-4-Ab, за которым следует поддерживающий период или фаза, содержащий дозирование одного анти-PD-1-Ab, то есть, не включая анти-CTLA-4-Ab. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способ включает в себя (а) индукционную фазу, в которой анти-PD-1 - и анти-CTLA-4-антитела или их антигенсвязывающие части вводят в комбинации в около 2, около 4, около 6, около 8 или около 10 дозах, причем каждую дозу, варьирующую от около 0,1 до около 10,0 мг/кг массы тела, вводят по меньшей мере один раз приблизительно каждые 2 недели, один раз приблизительно каждые 3 недели, или один раз приблизительно каждые 4 недели, с последующей (b) поддерживающей фазой, в которой не вводят анти-CTLA-4-антитело или его антигенсвязывающую часть, а анти-PD-1-антитело или его антигенсвязывающую часть повторно вводят в дозе, варьирующей от около 0,1 до около 10 мг/кг, от около 1 до около 10 мг/кг, от около 0,1 до около 5 мг/кг, от около 1 до около 5 мг/кг или от около 2,5 до около 12,5 мг/кг по меньшей мере один раз приблизительно каждые 2 недели, один раз приблизительно каждые 3 недели или один раз приблизительно каждые 4 недели.

[109] В некоторых вариантах осуществления (а) индукционная фаза содержит по меньшей мере около 4 доз, вводимых с 3-недельными интервалами, причем анти-PD-1- и анти-CTLA-4-Ab вводят в следующих дозировках: (i) около 0,1 мг/кг анти-PD-1-Ab и около 3 мг/кг анти-CTLA-4-Ab; (ii) около 0,3 мг/кг анти-PD-1-Ab и около 3 мг/кг анти-CTLA-4-Ab; (iii) около 1 мг/кг анти-PD-1-Ab и около 3 мг/кг анти-CTLA-4-Ab; (iv) около 3 мг/кг анти-PD-1-Ab и около 3 мг/кг анти-CTLA-4-Ab; (v) около 5 мг/кг анти-PD-1-Ab и около 3 мг/кг анти-CTLA-4-Ab; (vi) около 10 мг/кг анти-PD-1-Ab и около 3 мг/кг анти-CTLA-4-Ab; (vii) около 0,1 мг/кг анти-PD-1-Ab и около 1 мг/кг анти-CTLA-4-Ab; (viii) около 0,3 мг/кг анти-PD-1-Ab и около 1 мг/кг анти-CTLA-4-Ab; (ix) около 1 мг/кг анти-PD-1-Ab и около 1 мг/кг анти-CTLA-4-Ab; (х) около 3 мг/кг анти-PD-1-Ab и около 1 мг/кг анти-CTLA-4-Ab; (xi) около 5 мг/кг анти-PD-1-Ab и около 1 мг/кг анти-CTLA-4-Ab; или (xii) около 10 мг/кг анти-PD-1-Ab и около 1 мг/кг анти-CTLA-4-Ab, и (b) поддерживающая фаза включает в себя повторное введение анти-PD-1-Ab в дозе около 3 мг/кг приблизительно каждые 2 недели.

[110] Благодаря устойчивости клинического эффекта, ранее продемонстрированной с иммунотерапии путем ингибирования иммунных контрольных точек (см, например, WO 2013/173223), поддерживающая фаза может включать в себя, в альтернативных вариантах осуществления, конечное число доз, например, от около 1 до около 10 доз, или может включать дозирование с большими интервалами, например, приблизительно один раз в от 3 до 6 месяцев или приблизительно один раз от 1 года до 2 лет или с более длительными интервалами. Поддерживающая фаза может продолжаться до тех пор, пока наблюдается клиническая польза или до появления неуправляемой токсичности или наступления прогрессирования заболевания.

[111] Принимая во внимание неопределенность в том, привносит ли ипилимумаб, вводимый после 12-й недели, клиническую пользу при меланоме, и тот факт, что режим дозирования YERVOY®, утвержденный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (U.S. Food and Drug Administration (FDA)) - и Европейским агентством по лекарственным средствам (European Medicines Agency (ЕМА)), представляет собой введение каждые 3 недели, в общей сложности, 4-х доз, в некоторых вариантах осуществления анти-CTLA-4-Ab вводят во время индукционной фазы приблизительно один раз каждые 3 недели в количестве, в общей сложности, около 4 доз. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способ включает в себя (а) индукционную фазу, состоящую из около 4 комбинированных доз, вводимых с приблизительно 3-недельным интервалом, причем (i) анти-PD-1-антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в дозе, составляющей около 3 мг/кг массы тела, и анти-CTLA-4 антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в дозе, составляющей около 1 мг/кг массы тела; (ii) анти-PD-1-антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в дозе, составляющей около 1 мг/кг массы тела, и анти-CTLA-4 антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в дозе, составляющей около 3 мг/кг массы тела; (iii) анти-PD-1-антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в дозе, составляющей около 1 мг/кг массы тела, и анти-CTLA-4 антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в дозе, составляющей около 1 мг/кг массы тела; или (iv) анти-PD-1-антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в дозе, составляющей около 3 мг/кг массы тела, и анти-CTLA-4 антитело или его антигенсвязывающую часть вводят в дозе, составляющей около 3 мг/кг массы тела; и (b) поддерживающая фаза включает повторное введение анти-PD-1-антитела или его антигенсвязывающей части в дозе 3 мг/кг приблизительно каждые 2 недели. В других вариантах осуществления данных способов поддерживающая фаза может продолжаться до тех пор, пока наблюдается клиническая польза или до появления неуправляемой токсичности или наступления прогрессирования заболевания.

[112] В некоторых вариантах осуществления настоящих способов анти-PD-1-Ab представляет собой ниволумаб. В других вариантах осуществления оно представляет собой пембролизумаб. В других вариантах осуществления анти-CTLA-4-Ab представляет собой ипилимумаб. В других вариантах осуществления анти-CTLA-4-Ab представляет собой тремелимумаб. Как правило, анти-PD-1 и анти-CTLA-4-Ab сформулированы для внутривенного введения. В некоторых вариантах осуществления, когда анти-PD-1-Ab и анти-CTLA-4-Ab вводят в комбинации, их вводят с интервалом 30 минут друг от друга. Одно из Ab может быть введено в первую очередь, то есть, в некоторых вариантах осуществления анти-PD-1-Ab вводят перед анти-CTLA-4-Ab, в то время как в других вариантах осуществления анти-CTLA-4-Ab вводят до анти-PD-1-Ab. Как правило, каждое Ab вводят путем внутривенного вливания в течение 60 минут. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1 и анти-CTLA-4-Ab вводят одновременно, либо в смеси в виде единой композиции в фармацевтически приемлемом препарате для одновременного введения, либо одновременно в виде отдельных композиций с каждым Ab в фармацевтически приемлемом препарате.

[113] Некоторые варианты осуществления настоящих способов включают в себя: (а) индукционную фазу, состоящую из введения ниволумаба путем внутривенного вливания с последующим введением ипилимумаба путем внутривенного вливания каждые 3 недели в количестве около 4 комбинированных доз, с последующим (b) поддерживающим дозированием с ниволумабом, вводимым путем внутривенного вливания каждые 2 недели, начиная через 3 недели после 4-й дозы индукционной терапии или после 113-го дня, если 4-ю дозу индукционной терапии не вводили из-за задержки в лечении.

[114] В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1-Ab или его антигенсвязывающую часть вводят в субтерапевтической дозе. В некоторых других вариантах осуществления анти-CTLA-4-Ab или его антигенсвязывающую часть вводят в субтерапевтической дозе. В других вариантах осуществления как анти-PD-1-Ab или его антигенсвязывающую часть, так и анти-CTLA-4-Ab или его антигенсвязывающую часть, каждое, вводят в субтерапевтической дозе.

Наборы

[115] Кроме того, в пределы объема настоящего изобретения включены наборы, содержащие анти-PD-1-Ab и другое противораковое средство для терапевтического применения. Наборы обычно включают в себя этикетку, в которой указывается целевое назначение содержимого комплекта, и инструкции по применению. Термин этикетка включает в себя любую запись или записанный материал, поставляемый на комплекте или с комплектом, или который, в противном случае, сопровождает комплект. Соответственно, данное изобретение относится к набору для лечения субъекта, страдающего раком легкого, причем набор включает: (а) дозировку в диапазоне от около 0,1 до около 10 мг/кг массы тела противоракового средства, которое представляет собой Ab или антигенсвязывающую часть, которое специфически связывается с рецептором PD-1 и ингибирует PD-1-активность; (b) дозировку другого противоракового средства, которое представляет собой (i) двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины; (ii) ингибитор тирозинкиназы, нацеленный на EGFR; (iii) бевацизумаб; или (iv) дозировку в диапазоне от около 0,1 до около 10 мг/кг массы тела антитела или его антигенсвязывающей части, которое специфически связывается с CTLA-4 и ингибирует его; и (с) инструкции по применению анти-PD-1-Ab и другого противоракового средства в любом из способов комбинированной терапии, раскрытых в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления анти-PD-1, анти-CTLA-4-Ab и/или TKI могут быть совместно упакованы в виде стандартной лекарственной формы. В некоторых вариантах осуществления для лечения пациентов-людей набор содержит Ab против человеческого PD-1, раскрытое в настоящем изобретении, например, ниволумаб или пембролизумаб. В других вариантах осуществления настоящего изобретения набор включает Ab против человеческого CTLA-4, раскрытое в настоящем изобретении, например, ипилимумаб или тремелимумаб.

[116] Настоящее изобретение далее иллюстрируется следующими примерами, которые не должны быть истолкованы как дальнейшее ограничение. Содержание всех ссылок, приведенных в данной заявке, специально включено сюда посредством ссылки.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Лечение немелкоклеточного рака легкого (Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)) ниволумабом в комбинации с двухкомпонентной химиотерапией на основе препаратов платины (Platinum-Based Doublet Chemotherapy (PT-DC))

[117] PT-DC первой линии продемонстрировала уровни общей выживаемости (OS) после одного года вплоть до 54% случаев NSCLC; тем не менее, существует потребность в терапии с улучшенной долговременной общей выживаемостью (OS). Приводятся результаты мультикогортного исследования фазы 1 (СА209-012; NCT01454102), оценивающего ниволумаб в комбинации с PT-DC для терапии первой линии пациентов (pts), ранее не проходивших курс химиотерапии, с распространенным NSCLC.

Способы

[118] Ранее не проходившие курс химиотерапии pts (N=56) с распространенным NSCLC (например, стадия IIIB или IV NSCLC) были определены в соответствии с гистологическими данными в 1 из 4 когорт в испытании фазы 1 по деэскалации дозы (см. фигуру 1 для дизайна исследования). В частности, pts получали ниволумаб в дозе 10 мг/кг внутривенно (IV) каждые 3 недели (Q3W) (N10) плюс одновременное введение IV гемцитабина (гем) в дозе 1250 мг/м² + цисплатин (цис) в дозе 75 мг/м² (плоскоклеточный [плоскокл.; n=12]), или пеметрексед (пем) в дозе 500 мг/м² + цис в дозе 75 мг/м² (неплоскоклеточный (неплоскокл.); n=15), или ниволумаб в дозе 10 мг/кг (N10, n=15) или ниволумаб в дозе 5 мг/кг (N5, n=14) IV Q3W плюс IV паклитаксел (пак) в дозе 200 мг/м² + карбоплатин (карб.) AUC6 (плоскокл. и неплоскокл.), чтобы оценить дозоограничивающую токсичность (dose-limiting toxicity (DLT)). PT-DC давали в течение 4-х циклов одновременно с ниволумабом, после чего давали только ниволумаб (10 мг/кг или 5 мг/кг, внутривенно каждые 3 недели) до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Пациентам разрешалось продолжить исследуемое лечение после прогрессирования, определенного согласно критериям оценки ответа при солидных опухолях (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST)), если исследователь приходил к выводу, что пациенты получают клиническую пользу и переносят исследуемое лечение. В исследовании использовался дизайн деэскалации дозы, основанный на модифицированном способе интервалов вероятной токсичности (Modified toxicity probability interval method), с дозоограничивающими токсичностями (DLT), связанными с ниволумабом, которые оценивали в течение первых 2-х циклов (6 недель) терапии. Добавление группы исследования ниволумаб в дозе 5 мг/кг + паклитаксел (пак)/карбоплатин (карб) базировалось на изменении протокола и не базировалось на наблюдавшейся деэскалации DLT-дозы на протокол.

[119] Эффективность оценивали с помощью критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1 на 10-й неделе, 16-й неделе, 22-й неделе и каждые 3 месяца до прогрессирования заболевания. Частоту объективного ответа (objective response rate (ORR)), уровень выживаемости без прогрессирования (progression-free survival (PFS)) и продолжительность ответа (duration of response (DOR)) рассчитывали для группы лечения и уровня дозы. Конечные точки, определяемые временем до наступления события (time-to-event endpoints), оценивали с использованием способа Каплана-Мейера (Kaplan-Meier). Нежелательные явления (АЕ) классифицировали в соответствии с критериями Национального института рака (NCI) общей терминологии для неблагоприятных событий (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)) версии 4.0. Нежелательные явления считались связанными с исследуемым лекарственным препаратом, если они были оценены исследователем как связанные с каким-либо лекарственным препаратом в комбинации. Нежелательные явления тяжелой степени, связанные с химиотерапией, пытались снять, снижая дозу химиотерапии до двух раз перед окончательным прекращением химиотерапии. Пациентам, прекратившим химиотерапию из-за токсичности, было разрешено продолжать исследуемое лечение только с ниволумабом. Нежелательные явления тяжелой степени, отвечавшие предписанным протоколом критериям для прекращения введения дозы ниволумаба, требовали прекращения всех исследуемых лечений.

Результаты

Группа и диспозиция пациентов

[120] Данный анализ основан на базе данных, блокированной в сентябре 2014 года. В общей сложности, 56 пациентов получали лечение в четырех группах (таблица 1). Общий средний срок последующего наблюдения составлял 82,6 недель (от 13,9 до 152,6 недель). Средний срок последующего наблюдения в группах исследования колебался от 50,5 до 114,9 недель. За время анализа 53 пациентов (95%) прекратили исследуемое лечение: 39 (70%) прекратили из-за прогрессирования заболевания; 12 (21%) прекратили из-за АЕ, связанных с любым исследуемым лекарственным средством; остальные 2 пациента прекратили из-за максимальной клинической пользы (n=1) и решения лечащего онколога вывести пациента из исследуемого лечения (n=1).

^а Тест на сайт-определенную мутацию EGFR

EGFR = рецептор фактора роста эпидермиса

Эффективность

[121] Частоты опухолевых ответов приведены в таблице 2. Во всех группах исследования ORR колебались от 33 до 47% и наблюдались как у пациентов с плоскоклеточным, так и с неплоскоклеточным раком. ORR были аналогичны в двух группах исследования ниволумаб + пак/карб. Прогрессирующее заболевание (progressive disease (PD)) как лучший общий ответ было нечастым (0,0,27% и 7% с ниволумабом в дозе 10 мг/кг + гем/цис, ниволумабом в дозе 10 мг/кг + пем/цис, ниволумабом в дозе 10 мг/кг + пак/карб и ниволумабом в дозе 5 мг/кг + пак/карб, соответственно). Один пациент в группе исследования ниволумаб в дозе 5 мг/кг + пак/карб проявлял нетрадиционный "иммунозависимый" ответ, с уменьшением на 59% в целевых поражениях в присутствии нового поражения (иммунозависимые критерии ответа на иммунотерапию [immune-related response criteria [irRC]] не использовались).

^а Все полные и частичные ответы были подтверждены последующей оценкой опухоли по RECIST 1.1

^b Время от первого ответа до документально подтвержденного прогрессирования, смерти в течение 100 дней от последней дозы ниволумаба или последней оценки опухоли (для цензурированных + данные). Рассчитанные медианные DOR определяли из кривых Каплана-Мейера

+ = продолжающийся ответ; CI = доверительный интервал; NR = не достигнуто

[122] Характеристики OR показаны на фигуре 2. Ответы при первой оценке опухоли (10 недель) наблюдались у 3/4, 3/7, 7/7 и 4/6 пациентов в группах исследования ниволумаб в дозе 10 мг/кг + гем/цис, ниволумаб в дозе 10 мг/кг + пем/цис, ниволумаб в дозе 10 мг/кг + пак/карб и ниволумаб в дозе 5 мг/кг + пак/карб, соответственно. 17 из 24 респондентов (71%) показывали ответ при первой оценке опухоли. Для 6 реагировавших на лечение пациентов, которые прекратили терапию, из-за причин, отличавшихся от прогрессирования заболевания, и продолжают реагировать без терапии, продолжительности терапии и ответ приведены в таблице 3.

+ = продолжающийся ответ

[123] Процентное изменение в целевых поражениях от исходного уровня с течением времени показано для каждой исследуемой группы лечения на фигуре 3. Лучшее процентное изменение в опухолевой массе в целевых опухолевых поражениях показано на фигуре 4. На 18-й неделе один пациент в группе исследования ниволумаб в дозе 10 мг/кг + пем/цис и один пациент в группе исследования ниволумаб в дозе 10 мг/кг + пак/карб имели уменьшение опухолевой массы, составлявшее более 80%. Результаты по PFS и OS во всех группах исследования приведены в таблице 4 и на фигуре 5. Во всех группах исследования частоты PFS на 24-й неделе варьировались от 38 до 71%, с медианными PFS от 21,0 до 31,0 недель. Уровни OS после одного года варьировались от 50 до 87%. Уровни OS после 18 месяцев варьировались от 33 до 86%. Уровни OS после 24 месяцев варьировались от 25 до 62%. Медиана ОС была NR в группе исследования ниволумаб в дозе 5 мг/кг + пак/карб.

Безопасность

[124] DLT в течение первых 6 недель лечения не наблюдались. В целом, связанные с лечением АЕ любой степени встречались у 93% пациентов во всех четырех группах исследования (таблица 5). Наиболее распространенные АЕ, связанные с лечением (наблюдаемые у более чем 30% пациентов), включая усталость, тошноту, снижение аппетита и облысение, как правило, связаны с химиотерапией. Связанные с лечением АЕ 3/4 степени были зарегистрированы у 45% пациентов (таблица 5). В целом, наиболее распространенными АЕ 3/4 степени, связанными с лечением, были пневмонит (у 4 пациентов, 7%; лечился в соответствии с предусмотренным протоколом алгоритмом), усталость и острая почечная недостаточность (каждое АЕ у 3 пациентов, 5%). Группа лечения ниволумаб в дозе 10 мг/кг + пак/карб имела самую высокую частоту связанных с лечением АЕ 3/4 степени (11 пациентов, 73%); многие из таких АЕ представляли собой отклонения лабораторных показателей (сниженный гемоглобин, увеличение уровня липазы, нейтропения, уменьшение количества нейтрофилов, уменьшение количества лейкоцитов в крови), каждое из которых регистрировалось у 1 пациента. Что касается всех групп лечения, о связанном с лечением пневмоните любой степени было сообщено в случае 7 пациентов (13%), со степенью 3/4 - в случае 4 пациентов (7%). Чаще всего, наблюдаемые категории выборочных АЕ (определяемых как АЕ с потенциальными иммунологическими этиологиями, которые требуют более частого мониторинга и/или уникального вмешательства) представляли собой кожную реакцию (34% любой степени; 5% степени 3/4), реакцию желудочно-кишечного тракта (23% любой степени; 4% степени 3/4), инфузионный ответ (23% любой степени; 2% степени 3/4), почечную реакцию (14% любой степени; 5% степени 3/4) и реакцию легкого (13% любой степени; 7% степени 3/4).

^а Связанное с лечением АЕ (любой степени) у любых пациентов. Связанные с лечением АЕ, возникающие у 10-15% всех пациентов, были следующими: дисгевзия (14%), повышенная чувствительность (14%; 1 событие 3/4 степени), рвота (14%), воспаление слизистой оболочки (13%), миалгия (13%), пневмонит (13%, см. текст), связанные с инфузией реакции (11%), лейкопения (11%), лимфопения (11%), периферическая сенсорная нейропатия (11%), а также кожный зуд (11%). Все АЕ были 1/2 степени, если не указано иное

Выводы

[125] У не проходивших прежде курс химиотерапии пациентов с распространенным NSCLC терапия первой линии с ниволумабом в комбинации с различными двухкомпонентными режимами химиотерапии на основе препаратов платины показала противоопухолевую активность, аналогичную активности, ранее описанной для стандартных двухкомпонентных режимов химиотерапии на основе препаратов платины. Данные результаты свидетельствуют о том, что ниволумаб плюс двухкомпонентная химиотерапия на основе препаратов платины характеризовались профилем безопасности, отражающим аддитивные токсичности ниволумаба и химиотерапии.

Пример 2

Лечение пациентов с NSCLC с мутацией в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR МТ) с использованием ниволумаба в комбинации с эрлотинибом

[126] Доклинические исследования демонстрируют, что EGFR-сигнальный путь при NSCLC с мутацией в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR МТ NSCLC) приводит к усилению активности опухолевого PD-1-лиганда-1 (PD-L1) и подавлению противоракового иммунитета. Лечение с помощью анти-PD-1-антител в мышиной модели EGFR МТ NSCLC приводило к ослаблению иммунного ингибирования, уменьшению роста опухоли и способствовало апоптозу опухолевых клеток. Ингибитор EGFR-тирозинкиназы (TKI) эрлотиниб утвержден FDA для лечения первой линии EGFR МТ NSCLC, давая медиану выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) в 10,4 месяцев. Промежуточные результаты исследования фазы 1 (СА209-003; NCT00730639) по оценке безопасности и активности ниволумаба в комбинации с эрлотинибом для когорты ранее не проходивших курс химиотерапии пациентов с EGFR МТ NSCLC в поздней стадии представлены в настоящем описании.

Способы

[127] Ранее не проходившие курс химиотерапии пациенты с ШВ или IV стадией NSCLC получали ниволумаб в дозе 3 мг/кг IV Q2W в комбинации с эрлотинибом в дозе 150 мг РО ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности (см. фигуру 6 для дизайна исследования). Пациенты имели неплоскоклеточный гистологический тип и EGFR МТ NSCLC (на основе теста сайт-определяемой мутации гена EGFR). Перед лечением было разрешено применение ингибиторов тирозинкиназы EGFR. Эффективность оценивали с помощью критериев оценки ответа солидных опухолей (RECIST) 1.1 на 11-й неделе, 17-й неделе, 23-й неделе и каждые 3 месяца до прогрессирования заболевания. Конечные точки, определяемые временем до наступления события (time-to-event endpoints), оценивали с помощью способа Каплана-Мейера. Нежелательные явления (АЕ) классифицировали в соответствии с критериями Национального института рака (NCI) общей терминологии для неблагоприятных событий (СТСАЕ) версии 4.0. АЕ считались связанными с исследуемым препаратом, если они, по оценке исследователя, были связаны с каким-либо лекарственным препаратом в комбинации. Нежелательные явления тяжелой степени, отвечавшие предписанным протоколом критериям прекращения введения дозы ниволумаба, требовали прекращения всех исследовательских процедур. Пациенты могли продолжать участие в исследовании по монотерапии ниволумаба после прекращения приема эрлотиниба из-за токсичности, связанной с эрлотинибом. Модификации дозы для эрлотиниба были основаны на дозах, которые были рекомендованы в этикетке.

Результаты

Группа и диспозиция пациентов

[128] Данный анализ основан на базе данных, блокированной в сентябре 2014 года. Исходные характеристики 21 пациентов, получавших ниволумаб и эрлотиниб, приведены в таблице 6.

^а Тест на сайт-определенную мутацию EGFR

^b Вторые мутации

^с Один пациент, включенный в данную подгруппу из 20 пациентов, получал ранее лечение эрлотинибом, о чем не было сообщено на момент анализа данных

[129] Все пациенты имели диагноз EGFR МТ NSCLC. Один пациент ранее не принимал эрлотиниб. Медианное время последующего наблюдения составляло 83,7 недель (от 10,7 до 110,3 недель). На момент анализа 17 пациентов (81%) прекратили исследуемое лечение: 12 (57%) прервали из-за прогрессирования заболевания; 4 (19%) прекратили лечение из-за АЕ, связанных с любым исследуемым лекарственным средством; и 1 пациент прекратил из-за плохого/несоблюдения. Семь пациентов прекратили прием эрлотиниба и продолжали прием только ниволумаба.

Эффективность

[130] Ответы опухоли представлены в таблице 7. ORR составила 19% (медиана продолжительности ответа [DOR] составила 70 недель; от 60,1 до 83,7+ недель). SD как лучший общий ответ наблюдалось у 9 пациентов (43%). Из 20 пациентов с приобретенной устойчивостью к эрлотинибу, 3 пациента (15%) достигли частичного ответа (таблица 7). Девять пациентов (45%) имели SD как лучший общий ответ. Семь пациентов имели SD для ≥21 недели. Один пациент проявлял нетрадиционный "иммунозависимый" ответ (продолжается; иммунозависимые критерии ответа на иммунотерапию [irRC] не используются), с 50%-ным уменьшением целевых опухолевых поражений после прогрессирования нецелевых опухолевых поражений (включено сюда как имеющий прогрессирующее заболевание).

^а Все полные и частичные ответы были подтверждены последующей оценкой опухоли по RECIST 1.1

^b Один пациент с прогрессирующим заболеванием имеет стойкий нетрадиционный ответ со снижением на 50% целевых опухолевых поражений после первоначального минимального роста нецелевых опухолевых поражений. Один пациент с ответом, который прогрессировал, продолжает терапию после того, как участок прогрессирования (новый надключичный лимфатический узел) был удален.

^с Период времени от первого ответа до документально подтвержденного прогрессирования, смерти в течение 100 дней после приема последней дозы ниволумаба или оценки последней опухоли (для цензированных + данные). Рассчитанные медианные DOR определяли из кривых Каплана-Мейера.

+ = продолжающийся ответ; CI = доверительный интервал; NR = не достигнуто

[131] Характеристики отвечающих на лечение пациентов представлены в таблице 8 и на фигуре 7. Ответы были замечены у пациентов, которые ранее получали несколько линий терапии ингибиторами EGFR, а также у пациентов с мутацией Т790М. Ответы продолжались у 2-х пациентов на момент анализа. Ответы при первой оценке опухоли (неделя 11) наблюдались у 3-х респондентов (75%). Процентное изменение опухолевой массы целевых опухолевых поражений от исходного уровня показано с течением времени и в соответствии с лучшим процентным изменением опухолевой массы целевых опухолевых поражений от исходного уровня (фигура 8). Результаты по PFS и общей выживаемости (overall survival (OS)) приведены в таблице 9 и на фигуре 9. Уровень PFS через 24 недели составлял 50%; медиана PFS составила 29,4 недель. Уровень OS после одного года составил 73%. Уровень ОС после 18 месяцев составлял 60%. Уровень OS после 24 месяцев составлял 45%. Медиана ОВ составила 19,3 месяцев.

^а Пациент, ранее не проходивший курс лечения эрлотинибом

^b Один пациент проявлял нетрадиционный "иммунозависимый" ответ (продолжается; irRC не используются), с 50%-ным уменьшением целевых опухолевых поражений после прогрессирования нецелевых опухолевых поражений (включено сюда как имеющий прогрессирующее заболевание)

+ = Продолжается

Примечание: уровни OS из базы данных, блокированной в марте 2015 года.

Безопасность

[132] Связанные с лечением АЕ были зарегистрированы у всех 21 пациентов (таблица 10). Наиболее распространенными АЕ, связанными с лечением, были высыпание, усталость, паронихия, диарея и трещины на коже. Большинство пациентов, как сообщалось, имели АЕ только 1 или 2 степени (16/21 пациентов, 76%). Пневмонит (любой степени) не наблюдался. Связанные с лечением АЕ 3-й степени встречались у 24% пациентов (о АЕ 4-й степени не сообщалось). Они представляли собой увеличение уровня аспартатаминотрансферазы (AST; n=2), диарею (n=2), увеличение уровня аланинаминотрансферазы (ALT; n=1) и уменьшение массы тела (n=1). Связанные с лечением выборочные АЕ (определяется как АЕ с потенциальными иммунологическими этиологиями, которые требуют более частого мониторинга и/или уникального вмешательства) были, в основном, представлены повреждениями кожи (71% любой степени; 0 степени 3/4), желудочно-кишечного тракта (24% любой степени; 10% степень 3/4), эндокринопатиями (19% любой степени; 0 степень 3/4), а также в печени (14% любой степени; 10% степень 3/4).

[133] Связанные с лечением АЕ привели к прекращению любого осуществляемого в рамках исследования медикаментозного лечения у 4 пациентов (19%), с событиями 3/4 степени у 3 пациентов (14%). Отдельные АЕ представляли собой диарею (n=2, степень 3/4 оба), увеличение уровня AST (n=1, степень 3/4), а также гиперемию и тубулоинтерстициальный нефрит (n=1 каждый, степень 1/2). Один пациент имел как диарею 3-й степени, так и гиперемию 2-й степени. К моменту проведения анализа 8 пациентов умерли (все из-за прогрессирования заболевания).

Выводы

[134] У не проходивших ранее курс химиотерапии пациентов с распространенным EGFR МТ NSCLC с приобретенной устойчивостью к EGFR TKI, лечение ниволумабом в комбинации с эрлотинибом может обеспечить долговременное клиническое преимущество. Данные единственного пациента, не принимавшего ранее эрлотиниб, позволяют предположить, что сочетание ниволумаба с эрлотинибом осуществимо в качестве первой линии терапии для пациентов с распространенным EGFR МТ NSCLC. Полученные промежуточные результаты указывают на то, что ниволумаб в комбинации с эрлотинибом характеризовался приемлемым профилем безопасности, отражающим аддитивные токсичности обоих средств.

Пример 3

Лечение ранее проходивших курс химиотерапии NSCLC-пациентов с поддержанием ниволумабом в качестве монотерапии или в комбинации с бевацизумабом (BEV)

[135] Ниволумаб продемонстрировал продолжительные ответы и переносимость как у ранее не проходивших курс химиотерапии, так и у ранее серьезно пролеченных пациентов (patients, pts) с NSCLC. BEV показал переносимость и повышенную активность в комбинации с антителом против иммунной контрольной точки CTLA-4 ипилимумабом при меланоме. Сообщается о промежуточных результатах исследования фазы 1 по оценке безопасности и эффективности перехода на поддерживающую терапию ниволумабом, в виде монотерапии или в комбинации с BEV, у пациентов с распространенным NSCLC, которые реагировали на лечение или имели стабильное заболевание при химиотерапии на основе препаратов платины (РТ) первой линии.

Способы

[136] Пациенты без прогрессирования в течение 42 дней после завершения ≥4 циклов первой линии на основе препаратов платины (РТ) (±BEV) были отнесены к одной из групп исследования, получавших либо ниволумаб (N) в дозе 5 мг/кг внутривенно (IV) каждые 3 недели (Q3 W) + BEV в дозе 15 мг/кг IV Q3W (пациенты только с неплоскоклеточным раком [non-sq]; n=12), либо N в дозе 3 мг/кг в виде монотерапии IV каждые 2 недели (Q2W) (группа с плоскоклеточным раком (sq pts) [n=8] или non-sq группа [n=13]) до прогрессирования/неприемлемой токсичности (лечение при прогрессировании заболевания допускается на основе определенных протоколом критериев). ORR оценивали с использованием RECIST 1.1.

Результаты

[137] Медиана последующего наблюдения составила 80,4, 25,6 и 35,1 недель для N + BEV, N-монотерапии у sq pts, и N-монотерапии у non-sq, соответственно. Связанные с лечением нежелательные явления (АЕ) любой степени встречались у 11/12 (92%) pts, переход к N + BEV, и у 13/21 (62%) pts, переход к N-монотерапии (управляется с помощью стандартных алгоритмов). Связанные с лечением АЕ 4-й степени не были зарегистрированы; АЕ 3-й степени представляли собой пневмонит (n=2) и кашель и тубулоинтерстициальный нефрит (n=1 каждый) с N+BEV; и пневмонит (n=2) и плеврит (n=1) с N-монотерапией. Четыре pts в каждой из групп исследования N+BEV и N-монотерапия (non-sq) прекратили лечение из-за связанных с лечением АЕ. ORR с N+BEV составила 8% (1/12, продолжающие, продолжительность 11,1+ недель). ORR с N-монотерапией составила 10% (2/21, оба non-sq, диапазон от 15,7 до 18,3 недель). Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 37,1 недель с N+BEV, 16,0 недель с sq N-монотерапией и 21,4 недель с non-sq N-монотерапией. Стабильное заболевание было лучшим общим ответом в 50% с N+BEV и 48% при N-монотерапии (50% sq, 46% non-sq). Медиана OS не была достигнута с N+BEV (диапазон от 33,3 до 86,7+ недель) или N-монотерапией (диапазон от 2,1+ до 56,3+ недель); Уровень OS после одного года составил 75% с N+BEV (не рассчитано для N-монотерапии [недостаточное последующее наблюдение]).

Выводы

[138] Переход к ниволумабу либо в виде монотерапии, либо + BEV продемонстрировал PFS подобную той, которая наблюдалась с другими лекарственными средствами, утвержденными в качестве поддерживающей терапии после химиотерапии на основе препаратов платины (РТ) на поздних стадиях NSCLC. Полученные предварительные данные подтверждают дальнейшую оценку безопасности и эффективности перехода на поддерживающую терапию с ниволумабом для пациентов, проходивших курс химиотерапии.

Пример 4

Лечение NSCLC ниволумабом в комбинации с ипилимумабом

[139] Как ниволумаб (анти-PD-l), так и ипилимумаб (анти-CTLA-4) были активны на поздних стадиях NSCLC, и клинические данные по меланоме показали улучшенные ответы, обнадеживающие показатели 2-летней выживаемости и управляемый профиль безопасности с блокадой сигнальных путей иммунных контрольных точек PD-1 и CTLA-4 при совместном применении ниволумаба и ипилимумаба (Wolchok et al, 2013). В настоящем исследовании фазы I была проведена оценка безопасности и эффективности первой линии терапии ниволумаб плюс ипилимумаб (N+I) у не проходивших ранее курс химиотерапии пациентов (pts) с NSCLC.

Способы

[140] Не проходившие ранее курс химиотерапии пациенты на стадии IIIB или IV NSCLC были назначены на основании гистологического обследования в одну из четырех групп с различными комбинированными дозами (см. фигуру 10 для дизайна исследования). В частности, пациенты (n=49) получали N+I в комбинированной дозе либо 1+3 мг/кг, либо 3+1 мг/кг IV Q3W в течение 4 циклов (одна когорта с плоскоклеточным [sq] типом рака и одна когорта с неплоскоклеточным типом рака на один уровень дозы), а затем N в дозе 3 мг/кг IV Q2W до прогрессирования/неприемлемой токсичности. Комбинированные дозы препаратов были основаны на данных о безопасности и активности из СА209-004 исследования фазы 1 ниволумаба в комбинации с ипилимумабом у пациентов с меланомой (Wolchok et al., 2013). После поправки к протоколу была зарегистрирована когорта комбинированной дозы 1+1 мг/кг (n=31; данные неокончательные на момент данного анализа). Эффективность оценивали с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей (RECIST) 1.1 на 10-й неделе, 17-й неделе, 23-й неделе и каждые 3 месяца до прогрессирования заболевания. Конечные точки, определяемые временем до наступления события, оценивали с использованием способа Каплана-Мейера. Нежелательные явления (АЕ) классифицировали в соответствии с критериями Национального института рака (NCI) общей терминологии для неблагоприятных событий (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)) версии 4.0. Нежелательные явления считались связанными с исследуемым лекарственным препаратом, если они были оценены исследователем как связанные с каким-либо лекарственным препаратом в комбинации. Пациентам не разрешались снижения доз ипилимумаба или ниволумаба. Связанные с иммунотерапией АЕ с ниволумабом и ипилимумабом управлялись в соответствии с руководящими принципами безопасности протокола.

Результаты

Группа и диспозиция пациентов

[141] Данный анализ основан на базе данных, блокированной в марте 2014 года. В общей сложности, 49 пациентов получали лечение в четырех группах. Исходные характеристики приведены в таблице 11. Диспозиция пациентов показана в таблице 12.

^а Тест на сайт-определенную мутацию EGFR

EGFR = рецептор фактора роста эпидермиса

Эффективность

[142] Во всех группах исследования ORR составляла от 11 до 33% (таблица 13). ORR была выше в группе исследования ниволумаб в дозе 3 мг/кг + ипилимумаб в дозе 1 мг/кг по сравнению с группой исследования ниволумаб в дозе 1 мг/кг + ипилимумаб в дозе 3 мг/кг. Медианная продолжительность ответа (DOR) была достигнута только в группе исследования ниволумаб в дозе 3 мг/кг + ипилимумаб в дозе 1 мг/кг (21 неделя, диапазон от 12 до 21). Стабильное заболевание (SD) как лучший общий ответ было зарегистрировано у 33% пациентов в целом (от 22 до 56% пациентов по всем группам лечения); 7 пациентов имели SD, длившееся ≥24 недель. В группах исследования темпы прогрессирования заболевания как лучший общий ответ составляли от 0 до 44%. Три пациента проявляли нетрадиционный "иммунозависимый" ответ (связанные с иммунной системой критерии ответа на иммунотерапию [irRC] не использовались). У одного пациента (группа исследования с плоскоклеточной гистологией ниволумаб в дозе 1 мг/кг + ипилимумаб в дозе 3 мг/кг) имелось прогрессирование нецелевых опухолевых поражений и развитие новых опухолевых поражений с одновременным уменьшением целевых опухолевых поражений (максимальное снижение на 55%, последнее снижение на 32%). Два пациента (в группе исследования ниволумаб в дозе 3 мг/кг + ипилимумаб в дозе 1 мг/кг, один с плоскоклеточной гистологией и один с неплоскоклеточной гистологией) имели снижение целевых опухолевых поражений на 56% и 64%, соответственно, при установлении появляющихся новых поражений.

^а Все полные и частичные ответы были подтверждены последующей оценкой опухоли по RECIST 1.1. Пациенты с неподтвержденным ответом не показаны

^b Время от первого ответа до документально подтвержденного прогрессирования, смерти в течение 100 дней от последней дозы ниволумаба или последней оценки опухоли (для цензурированных + данные). Рассчитанные медианные DOR определяли из кривых Каплана-Мейера

+ = продолжающийся ответ; CI = доверительный интервал; NR = не достигнуто

[143] Характеристики объективных ответов (OR) представлены на фигуре 11. В целом, на момент анализа, ответы продолжались у 6 пациентов (75%). Ответы при первой оценке опухоли (10 недель) наблюдались у 6 из 8 респондентов (75%). Лучшее процентное изменение в опухолевой массе в целевых опухолевых поражениях от исходного уровня показано на фигуре 12. В целом, у большинства пациентов, у которых оценивали целевое поражение на исходном уровне и производили по меньшей мере одну оценку целевого поражения после исходного уровня, произошло снижение опухолевой массы (24/40; 60%). К 18 неделе наблюдалось уменьшение опухолевой массы на >80% у одного пациента (группа исследования ниволумаб в дозе 3 мг/кг + ипилимумаб в дозе 1 мг/кг; неплоскоклеточный). Процентное изменение в целевых поражениях от исходного уровня с течением времени показано на фигуре 13.

[144] Результаты PFS и OS по всем группам лечения приведены в таблице 14 и на фигуре 14. Уровни PFS на 24-й неделе составляли от 20 до 51%. Медиана PFS составила 16,1 недель для группы исследования ниволумаб в дозе 1 мг/кг + ипилимумаб в дозе 3 мг/кг и 14,4 недель для группы исследования ниволумаб в дозе 3 мг/кг + ипилимумаб в дозе 1 мг/кг (фигура 14); медиана ОВ была достигнута только в группе исследования неплоскоклеточного рака ниволумаб в дозе 1 мг/кг + ипилимумаб в дозе 3 мг/кг (44,3 недель).

Аналитическое исследование PD-L1

1. Экспрессия PD-L1 из биопсий ранее пролеченных опухолей

[145] Из пролеченных 49 пациентов для 38 имелись образцы опухолей, забранные до лечения и протестированные на экспрессию PD-L1 на момент анализа данных. 16 пациентов были PD-L1+ и 22 были PD-L1- на основании порогового значения анализа в 5% экспрессии Pd-L1. Из 16 PD-L1+ пациентов у 9 гистология имела неплоскоклеточный характер, а у 7 - плоскоклеточный характер. Для оставшихся 11 из 49 пролеченных пациентов не имелось образцов опухолей, протестированных на экспрессию PD-L1 ко времени анализа данных.

2. Ответ и результаты в соответствии со статусом PD-L1

[146] ORR была аналогичной у PD-L1+ и PD-L1- пациентов (таблица 15). Ответы продолжали наблюдаться у 2-х PD-L1+ пациентов и 3-х PD-L1- пациентов. Медиана PFS была аналогичной у PD-L1+ и PD-L1- пациентов, а медиана ОВ была NR в обеих подгруппах. Наилучшие изменения в опухолевой массе в целевых опухолевых поражениях от исходного уровня и PFS по статусу PD-L1 приведены на фигуре 15.

^a PD-L1+ определяется как экспрессия PD-L1 по меньшей мере в 5% опухолевых клеток

^b ORR основана на подтвержденных частичных ответах или только полных ответах (по RECIST 1.1)

Безопасность

[147] В целом, у 88% пациентов проявлялись связанные с лечением АЕ любой степени (таблица 16). АЕ лечились в соответствии указаниями по безопасности протокола. Больше случаев токсичности наблюдалось во время индукционной фазы (ниволумаб + ипилимумаб каждые 3 недели в течение четырех циклов) по сравнению с поддерживающей фазой (ниволумаб в дозе 3 мг/кг Q2W до прогрессирования). АЕ степени 3/4 были отмечены у от 36 до 54% пациентов по всем комбинированным дозам во время индукционной фазы по сравнению с от 21 до 27% пациентов во время поддерживающей фазы. Связанные с лечением АЕ степени 3/4 были зарегистрированы у 49% пациентов во всех группах исследования (таблица 16). Связанный с лечением пневмонит 3/4 степени наблюдался у 3 пациентов (6%); все случаи были обратимы при применении кортикостероидов и прекращении приема препарата. Связанные с лечением серьезные АЕ (serious AEs (SAEs)) любой степени были зарегистрированы у 29 пациентов (36%), со степенью 3/4 - у 22 пациентов (28%). Наиболее распространенными SAE степени 3/4 были пневмонит (3 пациента, 6%), диарея и колит у 4 пациентов (8%), каждое, и увеличение уровня ALT и AST у 3 пациентов (6%)

ALT = аланинаминотрансфераза; AST = аспартатаминотрансфераза

[148] Связанные с лечением выборочные АЕ (определяется как АЕ с потенциальными иммунологическими этиологиями, которые требуют более частого мониторинга и/или уникального вмешательства) приведены в таблице 17. Связанные с лечением АЕ привели к прекращению приема любого исследуемого препарата у 17 пациентов (35%) и включали пневмонит (n=4), увеличение уровня ALT или AST (n=3 каждое), колит (n=3), диарею (n=3) и аллергический нефрит, неспецифический язвенный колит, нарушение опорожнения желудка, синдром Миллера-Фишера и легочное кровотечение (n=1 каждое). Частота прекращения приема вследствие АЕ степени 3/4 была самой высокой в группе исследования неплоскоклеточного рака ниволумаб в дозе 1 мг/кг + ипилимумаб в дозе 3 мг/кг (6 пациентов, 40%) по сравнению с другими группами (от 11 до 31%). Большинство связанных с лечением АЕ, приводящих к прекращению лечения (n=16), произошло во время параллельного дозирования ниволумаб + ипилимумаб (от 1 до 4 циклов лечения). В общей сложности, 3 пациента умерли из-за токсичности, связанной с лекарственными препаратами, с каждой из нижеописанных у одного пациента: дыхательная недостаточность с последующим колитом 3-й степени; легочное кровотечение; и токсический эпидермальный некролиз у пациента с историей неспецифического язвенного колита.

Выводы

[149] Данные результаты свидетельствуют о том, что лечение с иммунотерапией ниволумаб + ипилимумаб может обеспечить осуществимую схему комбинирования для не проходивших ранее курс химиотерапии пациентов с диагнозом NSCLC. Схема ниволумаб + ипилимумаб обеспечила продолжительную ORR в качестве терапии первой линии для не проходивших ранее курс химиотерапии пациентов с NSCLC, независимо от гистологии. Активность при лечении по схеме ниволумаб + ипилимумаб была замечена, независимо от статуса PD-L1 опухоли, давая основания предполагать, что такое комбинирование может быть подходящим для PD-L1- или PD-L1+ пациентов.

Пример 5

Лечение NSCLC с ниволумабом

[150] В СА209-003 исследовании фазы 1 лечение с ниволумабом приводило к продолжительным объективным ответам (OR) и длительной стабилизации заболевания (SD) у пациентов с продвинутой стадией NSCLC 10 (Topalian SL, et al.). В настоящем исследовании сообщается о результатах OS и клинической активности для общей когорты NSCLC и по подгруппам с различными подтипами NSCLC, результатах поискового анализа для изучения потенциальных прогностических маркеров, связанных с клинической активностью ниволумаба, и безопасности у всех пациентов с последующим наблюдением >1 года.

Способы

Дизайн исследования

[151] Пациенты с NSCLC, зачисленные в период с октября 2008 года по январь 2012 года, получали ниволумаб в дозе 1, 3 и 10 мг/кг внутривенно (IV) каждые 2 недели (Q2W) в циклах лечения 8 недель (4 дозы/цикл до максимально 12 циклов; 96 недель), с оценкой опухоли (критерии оценки ответа при солидных опухолях [RECIST] 1.0) после каждого цикла из 4-х доз (Topalian SL, et al.). Протокол был изменен для сбора данных по OS (январь 2012). Текущий анализ эффективности основан на базе данных, блокированной в сентябре 2013 года. Результаты по безопасности основаны на базе данных, блокированной в марте 2013 года.

Анализ подгрупп

[152] Частоту объективного ответа (objective response rate (ORR)) анализировали в соответствии с выбранными характеристиками пациента (возраст, пол, общее состояние (Eastern Cooperative Oncology Group performance status [ECOG PS]), гистология, количество ранее проведенных терапий, ранее проведенная терапия с ингибитором тирозинкиназы [TKI], мутационный статус гена рецептора фактора эпидермального роста [EGFR] и гомолога вирусного онкогена саркомы крыс Кирстена (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog [KRAS]).

Аналитическое исследование PD-L1

[153] Экспрессию PD-L1 в архивированных образцах опухоли измеряли с помощью иммуногистохимического анализа (IHС) Дако (Dako). Позитивное окрашивание с данным анализом определяли как окрашивание мембраны опухоли при любой интенсивности и анализировали с помощью пороговых значений 1% и 5% экспрессии для оценки позитивности PD-L1 (Butte MJ, et al.). Экспрессию PD-L1 в опухоли оценивали на предмет потенциальной связи с клиническими конечными точками.

Результаты

Основные характеристики пациентов

[154] Характеристики 129 пациентов в когорте NSCLC приведены в таблице 18. В данной ранее серьезно пролеченной группе с NSCLC 54% пациентов ранее получали ≥3 курсов лечения. В общей сложности, 33 пациента получали ниволумаб в дозе 1 мг/кг, 37 пациентов получали ниволумаб в дозе 3 мг/кг и 59 пациентов получали ниволумаб в дозе 10 мг/кг.

Эффективность

[155] В когорте NSCLC уровни OS после 1 года и 2 лет составляли 42% (95% CI 34-51) и 24% (95% CI 16-32), соответственно. OS при разных дозах ниволумаба показана на фигуре 16. При 3 мг/кг дозы ниволумаба, уровни OS после 1 года и 2-х лет составили 56% и 45%, соответственно. Уровни OS после 1 года и 2-х лет были сходными у разных гистологических подтипов (фигура 17).

[156] Медиана OS по всем дозам составила 9,9 месяцев, с медианным последующим наблюдением 27 месяцев (на основании 35 пациентов, еще живых на момент анализа, диапазон от 21 до 54 месяцев). Медиана OS составила 14,9 месяцев при 3 мг/кг дозы ниволумаба (в настоящее время оценивается в регистрационных исследованиях 3-й фазы; таблица 19). Медиана OS составила 9,2 и 10,1 месяца для пациентов с плоскоклеточным и неплоскоклеточным NSCLC, соответственно (таблица 20). ORR составила 17% по всем дозам и 24% с ниволумабом в дозе 3 мг/кг (таблица 19). Средняя продолжительность ответа составила 74 недель (17 месяцев). По всем дозам, 10% пациентов имели SD ≥24 недель, причем у 5% из данных пациентов SD поддерживалось в течение ≥48 недель. Шесть пациентов имели нетрадиционные "иммунозависимые" ответы и не были включены в качестве респондентов; OS для данных пациентов составила 7,3, 11,2. 12,4, 23+, 26,7 и 44,4+ месяцев. ORR была одинаковой во всех гистологических подтипах (таблица 20). Ответы были устойчивые и имели место в начале (фигура 18). 50% пациентов с OS (11/22) продемонстрировали ответ при первой оценке (8 недель). Ответы продолжались у 45% пациентов (10/22) во время анализа. У 6/16 (38%) респондентов, которые прекратили лечение по причинам, отличающимся от прогрессирования заболевания, ответ проявлялся в течение >30 недель после последней дозы ниволумаба; ответы у 5 из 6 (83%) из данных пациентов продолжаются на момент представления отчетности.

^а Опухоли оценивались после каждого цикла по RECIST версии 1.0. Шесть пациентов с нетрадиционными "иммунозависимыми" ответами не были включены в качестве респондентов. CI для ORR и уровней SD были рассчитаны с использованием способа Клоппера-Пирсона (Clopper-Pearson)

^b Время от первого ответа до документально подтвержденного прогрессирования, смерти или последней оценки опухоли (для цензурированных данных, помеченных с помощью +). Рассчитанные медианные DOR определяли из кривых Каплана-Мейера

^с Медианные значения для конечных точек времени до наступления события (PFS, ОС, DOR) оценивали с помощью способа Каплана-Мейера

^d Данные по выживаемости были собраны ретроспективно

^е Уровни ОС были оценены с использованием способа Каплана-Мейера, с 95% CI на основе формулы Гринвуда (Greenwood)

DOR = продолжительность ответа; NE = не рассчитываемый; PFS = выживаемость без прогрессирования

^а Один пациент с неизвестной гистологией

^b Опухоли оценивали после каждого цикла по RECIST версии 1.0. Шесть пациентов с нетрадиционными "иммунозависимыми" ответами не были включены в качестве респондентов. CI для ORR и уровней SD были рассчитаны с использованием способа Клоппера-Пирсона

^с Медианные значения для конечных точек времени до наступления события (PFS, ОС, DOR) оценивали с помощью способа Каплана-Мейера

^d Данные по выживаемости были собраны ретроспективно

^е ОС уровни были оценены с использованием способа Каплана-Мейера, с 95% CI на основе формулы Гринвуда

Эффективность в подгруппах пациентов

[157] ORR по отдельным подгруппам пациентов приведены в таблице 21. Ответы были замечены во всех анализируемых подгруппах пациентов. Не было отмечено видимой связи между лучшим изменением опухолевой массы целевых опухолевых поражений и статусом мутации KRAS или EGFR (фигура 19).

^a CI для ORE. были рассчитаны с использованием способа Клоппера-Пирсона.

^b Неизвестный включает в себя пациентов как с плоскоклеточным, так и с неплоскоклеточным раком.

Аналитическое исследование: Экспрессия PD-L1 из биопсий ранее пролеченных опухолей

[158] Из 129 пролеченных пациентов, у 68 (53%) имелись поддающиеся оценке заархивированные образцы опухолевой ткани, в которых была измерена экспрессия PD-L1 (29 с плоскоклеточной гистологией, 39 с неплоскоклеточной гистологией). Среди данных 68 пациентов, 38 (56%) были PD-L1+ при использовании 1%-ного порогового значения и 33 (49%) были PD-L1+ с при использовании 5%-ного порогового значения (Таблица 22). 61 пациента имели неизвестный статус экспрессии PD-L1 из-за отсутствия ткани, доступной для анализа.

Аналитическое исследованиеиз: Связь экспрессии PD-L1 с клиническими исходами

[159] Активность ниволумаба наблюдалась у пациентов с PD-L1+ опухолями (таблица 22 и фигура 20), а также у некоторых пациентов с PD-L1- опухолями (таблица 22); больше пациентов с PD-L1+ опухолями, чем с PD-L1- опухолями, имели уменьшение опухолевой массы (фигура 20). Не было никакой четкой связи между ORR и гистологией опухоли (таблица 23). Экспрессия PD-L1, по-видимому, не имеет четкой связи с PFS (фигура 21) или OS (фигура 22). Медиана PFS составила 3,6 месяцев и 1,8 месяцев у пациентов с PD-L1+ и PD-L1- опухолями, соответственно. Медиана OS составила 7,8 месяцев и 10,5 месяцев у пациентов с PD-L1+ и PD-L1- опухолями, соответственно.

^a ORR пациентов, оцениваемых по PD-L1; ORR включает полных или частичных респондентов, определяемых с помощью RECIST 1.0

^а Статус PD-L1 у некоторых пациентов не был известен на момент сбора данных: плоскоклеточный (n=25), неплоскоклеточный (n=35), NSCLC (все; n=61)

^b ORR основан на RECIST 1.0 и определяется как ([полные ответы + частичные ответы] ÷ n) × 100

^с Включает одного пациента с неизвестной гистологией

Безопасность

[160] Максимальная переносимая доза не была достигнута до максимальной запланированной дозы в 10 мг/кг. Спектр, частота и тяжесть связанных с лечением нежелательных явлений (АЕ) были сходными в когорте NSCLC по сравнению со всей группой (при всех типах опухолей). Уровень связанных с лечением АЕ 3-4-й степени: 14% и 17% в когорте NSCLC (n=129) и в группе пациентов исследования в целом (N=306), соответственно. Как и в группе пациентов исследования в целом, наиболее распространенные АЕ в группе NSCLC включали усталость (24%), снижение аппетита (12%) и диарею (10%). Выбранные АЕ, определяемые как АЕ с потенциальными иммунологическими этиологиями, которые требуют более частого мониторинга и/или уникального вмешательства, приведены в таблице 24. 12 (9%) пациентов имели связанные с лечением легочные события. 4 (3%) пациенты имели пневмонит степени 3-5, связанный с лечением. Токсические явления лечились с помощью системных глюкокортикоидов и/или других иммунодепрессантов. Произошли три смерти, связанные с лечением; все они были связаны с пневмонитом. Две смерти произошли в начале испытания; третья имела место после блокировки базы данных. Имеются алгоритмы для оказания помощи с ранним выявлением и лечением пневмонита.

^a Результаты по безопасности, основанные на базе данных, блокированной в марте 2013 года

^b Степени 1-5

^с Два пациента имели связанный с лечением пневмонит 2-й степени, который имел место до даты проведения анализа безопасности, но не включены в таблицу, поскольку такие данные не были доступны до проведения данного анализа. Еще один пациент имел связанный с лечением пневмонит 5-й степени, но не включен в данную таблицу, потому что событие произошло после даты проведения анализа безопасности

Выводы

[161] В данной группе пациентов с NSCLC в поздней стадии, ранее подвергавшихся серьезному лечению, ниволумаб приводил к устойчивым ответам и обнадеживающему профилю выживаемости, показывал ответы после прекращения терапии и продемонстрировал профиль безопасности, управляемый с помощью предусмотренных протоколом алгоритмов, причем у всех пациентов, за которыми впоследствии наблюдали более 1-го года, не возникали какие-либо связанные с безопасностью сигналы. Ответы на ниволумаб наблюдались в широком спектре групп пациентов с NSCLC, независимо от гистологии или статуса мутации KRAS или EGFR, включая ранее подвергавшихся серьезному лечению пациентов и пациентов старшего возраста. В исследовательском анализе потенциальных связей биомаркеров с активностью ниволумаба при NSCLC, клиническая активность ниволумаба наблюдалась у пациентов с опухолевой экспрессией PD-L1+ и PD-L1-.

Пример 6

Лечение NSCLC с ниволумабом

Дизайн исследования

[162] Приведенные данные основаны на базе данных, блокированной в марте 2015 года. Одна группа лечения была разработана, чтобы проверить эффект монотерапии ниволумабом на NSCLC. Пациенты получали ниволумаб (nivo) в дозе 3 мг/кг q2w (один раз в 2 недели). Исходные характеристики пациентов приведены в таблице 25.

[163] Статус мутации и предыдущую систематическую терапию каждого пациента можно увидеть в таблице 26. Медианную продолжительность наблюдения и краткое изложение диспозиции пациента можно увидеть в таблице 27.

* Более одной процедуры (settings) на каждого пациента может быть отражено в частоте.

[164] Наиболее распространенные связанные с лечением нежелательные явления, сообщенные для более чем 5% пациентов, представлены в таблице 28.

[165] Сводка общего ответа для каждой группы исследования приведена в таблице 29.

[166] Сводка результатов по устойчивости ответа, 80%-ному снижению целевых опухолевых поражений, выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости представлена в таблице 30.

Пример 7

Лечение NSCLC с монотерапией ниволумабом или ниволумабом + ипилимумаб в сравнении с двухкомпонентной химиотерапией на основе препаратов платины

[167] В СА209-227 исследовании 3-й фазы проверяется лечение с монотерапией ниволумабом или ниволумабом в комбинации с ипилимумабом, чтобы определить, имеется ли улучшение общей выживаемости (OS) по сравнению с двухкомпонентной химиотерапией на основе препаратов платины у не проходивших ранее курс химиотерапии субъектов с NSCLC на стадии IV или рецидивирующим NSCLC. Проводится формальное попарное сравнение OS среди экспериментальных групп.

[168] В исследовании также сравнивается выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) и частота объективного ответа (ORR), на основании оценки согласно Blinded Independent Central Review (BICR) монотерапии ниволумабом и ниволумабом в комбинации с ипилимумабом, с двухкомпонентной химиотерапией на основе препаратов платины у пациентов с ранее не леченными NSCLC на стадии IV или рецидивирующим NSCLC. Оцениваются различия в выживаемости без прогрессирования заболевания и ORR между ниволумабом в комбинации с ипилимумабом и монотерапией ниволумабом у пациентов с IV стадией или рецидивом NSCLC.

[169] Исследование также оценивает, является ли экспрессия PD-L1 прогностическим биомаркером для OS или PFS. Оно также оценивает долю получавших лечение пациентов, демонстрирующих улучшение связанных с болезнью симптомов через 12 недель, как измерено с помощью показателей симптомов рака легкого (Lung Cancer Symptom Score (LCSS)) у субъектов, получающих монотерапию ниволумаб, ниволумаб в комбинации с ипилимумабом, и субъектов, получающих двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины.

[170] Другие цели исследования включают в себя: 1) оценку общей безопасности и переносимости ниволумаба и ниволумаба в комбинации с ипилимумабом по сравнению с двухкомпонентной химиотерапией на основе препаратов платины; 2) характеристику фармакокинетики ниволумаба в комбинации с ипилимумабом и исследование взаимоотношений экспозиция-безопасность и экспозиция-эффективность; 3) характеристику иммуногенности ниволумаба в комбинации с ипилимумабом; 4) характеристику иммунных корреляций ниволумаба, ниволумаба в комбинации с ипилимумабом и двухкомпонентной химиотерапии на основе препаратов платины; 5) оценку прогностических опухолевых и периферических биомаркеров клинического ответа на ниволумаб и ниволумаб в комбинации с ипилимумабом; и 6) оценку общего состояния здоровья с помощью индекса EQ-5D и визуальной аналоговой шкалы у пациентов, получавших ниволумаб в комбинации с ипилимумабом, и у пациентов, получавших двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины.

Способы

Дизайн исследования

[171] Исследование является открытым, 4-групповым, рандомизированным исследованием 3-й фазы у взрослых (старше или эквивалентно возрасту 18 лет) людей мужского и женского пола, со стадией IV немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) или рецидивирующим NSCLC, положительным или отрицательным PD-L1, ранее не получавших лечения для заболевания на поздних стадиях.

[172] Основные критерии включения включают в себя: 1) статус производительности (Performance Status) по шкале ECOG больше или равен 1 2) пациентов с гистологически подтвержденным NSCLC на стадии IV или рецидивирующим NSCLC (по гистологической классификации 7-ой Международной ассоциации по изучению рака легкого (7th International Association for the Study of Lung Cancer) плоскоклеточного или неплоскоклеточного рака), без предварительной системной противоопухолевой терапии (включая ингибиторы EGFR и ALK), даваемой в качестве первичной терапии для продвинутой или метастатической болезни; и 3) заболевание, измеримое с помощью СТ или MRI по критериям RECIST 1.1.

[173] Основные критерии исключения включают в себя: 1) субъектов с известными EGFR-мутациями, которые чувствительны к имеющейся целевой терапии ингибиторами; 2) субъектов с известными транслокациями ALK, которые чувствительны к имеющейся целевой терапии ингибиторами; 3) субъектов с нелеченными метастазами в ЦНС; 4) субъектов с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием (пациентов с диабетом типа I, гипотиреозом, требующим только замены гормонов, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз, или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, которые, как ожидается, не будут повторяться в отсутствие внешнего триггера, разрешается зарегистрировать); и 5) субъектов с состоянием, требующим системного лечения либо с кортикостероидами (>10 мг эквивалента преднизолона ежедневно), либо с другими иммуносупрессивными препаратами, в течение 14 дней с момента рандомизации (ингаляционные или местные стероиды, и стероид надпочечниковой замены >10 мг эквивалента преднизолона ежедневно, разрешаются в отсутствие активного аутоиммунного заболевания).

[174] Субъекты рандомизированы в отношении 1:1:1:1 и стратифицированы по гистологическим данным (плоскоклеточный тип заболевания по сравнению с неплоскоклеточным типом заболевания) и статусу PD-L1. Статус PD-L1 определяется иммуногистохимическим (IHC) окрашиванием белка PDL-1 в образце опухоли, представленном до рандомизации. Субъекты идентифицируются как PD-L1-положительные, если наблюдается больше или эквивалентно 5% окрашивания мембраны опухолевых клеток в минимальном количестве из ста оцениваемых опухолевых клеток, или PD-L1-отрицательные, если наблюдается менее 5% окрашивания мембраны опухолевых клеток в минимальном количестве из ста оцениваемых опухолевых клеток.

[175] Субъекты получают открытое неконтролируемое лечение в одной из четырех групп исследования. Режим дозирования приведен в таблице 31. Поддерживающий режим для ниволумаба (группа В) и необязательно пеметрекседа (группа D) приведен в таблице 32.

* Как ниволумаб, так и ипилимумаб могут быть введены в виде 30-минутных инфузий

^а продолжается до прогрессирования заболевания, прекращения лечения вследствие неприемлемой токсичности, отзыва согласия или закрытия исследования

^a продолжается до прогрессирования заболевания, прекращения лечения вследствие неприемлемой токсичности, отзыва согласия или закрытия исследования.

[176] Оценка опухоли во время исследования начинается на 6-й неделе после рандомизации (±7 дней) и производится каждые 6 недель (±7 дней) до 48-й недели. После 48 недели оценка опухоли выполняется каждые 12 недель (±7 дней) до прогрессирования заболевания или прекращения лечения, которое наступит позднее. У субъектов, получающих ниволумаб или ниволумаб плюс ипилимумаб после оцененного исследователем прогрессирования, определенного по RECIST 1.1, также должны продолжаться оцениваться опухоли до тех пор, пока такое лечение не будет прекращено. Зачисление закончится после того, как приблизительно 1200 субъектов будут случайным образом распределены по группам. Первичной конечной точкой исследования является общая выживаемость (OS). Продолжительность исследования от начала зачисления до анализа первичной конечной точки OS, как ожидается, будет составлять приблизительно 48 месяцев.

[177] Дизайн исследования схематически представлен на фигуре 23.

Группы в исследовании

Монотерапия ниволумабом (Группа А)

[178] Ниволумаб в дозе 240 мг вводят внутривенно (IV) в 1-й день каждого цикла в течение 30 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания, прекращения приема вследствие неприемлемой токсичности, отзыва согласия или закрытия исследования. Лечение после изначально оцененного исследователем прогрессирования, определенного по RECIST 1.1, допускается, если субъект получает оцененную исследователем клиническую пользу и переносит лечение. После завершения дозирования субъекты входят в фазу последующего наблюдения.

[179] Оценки исследования собирают, как указано в таблице 33.

^a Если введение дозы задерживается, процедуры, запланированные на этот же момент времени, должны быть отложены, чтобы совпасть с момент времени, когда дозирование происходит на самом деле.

^b продолжается до прогрессирования заболевания, прекращения лечения вследствие неприемлемой токсичности, отзыва согласия или закрытия исследования.

Ниволумаб плюс ипилимумаб (Группа В)

[180] Ниволумаб в дозе 1 мг/кг вводят внутривенно в течение 30 мин в комбинации с ипилимумабом в дозе 1 мг/кг, вводимым внутривенно в течение 30 мин, каждые 3 недели ×4, после чего ниволумаб в дозе 3 мг/кг вводили внутривенно в течение 30 мин через каждые 2 недели. Ниволумаб в дозе 1 мг/кг и ипилимумаб в дозе 1 мг/кг будут вводиться оба в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения Х4. После 4-го цикла лечения, ниволумаб в дозе 3 мг/кг будет вводиться каждые 2 недели до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности, отзыва согласия или закрытия исследования. Лечение после изначально оцененного исследователем прогрессирования, определенного по RECIST 1.1, допускается, если субъект получает оцененную исследователем клиническую пользу и переносит лечение. После завершения дозирования субъекты входят в фазу последующего наблюдения.

[181] Оценки исследования собирают, как указано в таблице 34.

^а Если введение дозы задерживается, процедуры, запланированные на этот же момент времени, должны быть отложены, чтобы совпасть с момент времени, когда дозирование происходит на самом делеле.

^b продолжается до прогрессирования заболевания, прекращения лечения вследствие неприемлемой токсичности, отзыва согласия или закрытия исследования.

Ниволумаб плюс ипилимумаб (Группа С)

[182] Ниволумаб в дозе 3 мг/кг вводят внутривенно в течение 30 мин через каждые 2 недели, и ипилимумаб в дозе 1 мг/кг вводят внутривенно в течение 30 мин при дозе 1 мг/кг каждые 6 недель после введения ниволумаба до прогрессирования, прекращения лечения вследствие токсичности, отзыва согласия или закрытия исследования. Субъекты могут прекратить прием только одного исследуемого препарата и продолжить лечение с другим, если соблюдены определенные условия. Лечение после изначально оцененного исследователем прогрессирования, определенного по RECIST 1.1, допускается, если субъект получает оцененную исследователем клиническую пользу и переносит лечение. После завершения дозирования субъекты входят в фазу последующего наблюдения.

[183] Оценки исследования собирают, как указано в таблице 35.

^а Если введение дозы задерживается, процедуры, запланированные на этот же момент времени, должны быть отложены, чтобы совпасть с момент времени, когда дозирование происходит на самом деле.

^b продолжается до прогрессирования заболевания, прекращения лечения вследствие неприемлемой токсичности, отзыва согласия или закрытия исследования.

Двухкомпонентная химиотерапия на основе препаратов платины и необязательная продолжающаяся поддержка (Группа D)

[184] Двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины вводят IV в 3-недельных циклах до максимально 6 циклов химиотерапии. Химиотерапия продолжается до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или завершения 4-6 циклов, в зависимости от того, что наступит раньше. Режимы двухкомпонентной химиотерапии на основе препаратов платины зависят от гистологического типа NSCLC. Субъекты со смешанным гистологическим типом классифицируются в соответствии с преобладающей гистологией.

[185] Субъекты с плоскоклеточным гистологическим типом получают гемцитабин (1250 мг/мг²) с цисплатином (75 мг/м²); или гемцитабин (1000 мг/мг/мг²) с карбоплатином (AUC 5). Гемцитабин вводится в 1-й день и 8-й день каждого цикла.

[186] Субъекты с неплоскоклеточным гистологическим типом получают пеметрексед (500 мг/м²) с цисплатином (75 мг/м²), вводят в 1-й день каждого цикла; или пеметрексед (500 мг/м²) с карбоплатином (AUC 6), вводимый в 1-й день каждого цикла.

[187] Субъектам с неплоскоклеточным гистологическим типом, которые имеют стабильное заболевание или ответ после 4-го цикла, разрешается продолжать прием только пеметрекседа в качестве поддерживающей терапии до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. После завершения дозирования субъекты входят в фазу последующего наблюдения.

[188] Оценки исследования собирают, как указано в таблице 36.

^а Если введение дозы задерживается, процедуры, запланированные на этот же момент времени, должны быть отложены, чтобы совпасть с момент времени, когда дозирование происходит на самом деле.

Наблюдение после лечения

[189] Последующее наблюдение после лечения начинается тогда, когда производится решение о прекращении субъектом всех видов лечения; это включает в себя необязательную поддерживающую терапию как продолжение. У субъектов, которые прекращают лечение по причинам, отличающимся от прогрессирования заболевания, будут продолжать производить оценку опухоли (если клинически выполнимо) в соответствии с графиком в таблице 37 до прогрессирования или начала любой последующей терапии, в зависимости от того, что наступит раньше. Субъекты наблюдаются из-за токсичностей, связанных с лекарствами, пока данные токсичности не устранятся, вернутся к исходному уровню или считаются необратимыми. Все неблагоприятные события документируются в течение как минимум 100 дней после последней дозы исследуемого препарата. После завершения первых двух посещений врача для наблюдения, субъекты наблюдаются каждые 3 месяца на выжимаемость. Оценки для изучения должны быть собраны, как указано в таблице 37.

^a Посещение врача для последующего наблюдения 1 должен происходить через 35 дней от приема последней дозы (7± дней) или совпадать с датой отмены исследуемого препарата (7± дней), если дата прекращения превышает 42 дней с момента приема последней дозы. Посещение врача для последующего наблюдения 2 происходит через 80 дней после визита для последующего наблюдения 1 (7± дней).

^b Последующие посещения врача для последующего наблюдения за выживанием происходят приблизительно каждые 3 месяцев после последующего визита 2.

Размер выборки

[190] Размер выборки рассчитывается для сравнения OS между химиотерапией ниволумабом и двухкомпонентной химиотерапией на основе препаратов платины и для сравнения OS между химиотерапией ниволумабом в комбинации с ипилимумабом и двухкомпонентной химиотерапией на основе препаратов платины, на уровне ошибки I типа, равной 0,0167 (двусторонняя), и 90% мощности для каждого сравнения. Число событий и мощность рассчитаны, исходя из предположения о наличии экспоненциального распределения в группе двухкомпонентной химиотерапии на основе препаратов платины и кусочно-смешанного распределения в каждой из экспериментальных групп лечения.

[191] Около 1200 субъектов рандомизированы на 4 группы лечения в соотношении 1:1:1:1. Окончательный анализ проводится после того, как в контрольной группе происходят 257 события, и данные события будут контролироваться вслепую независимым статистиком, поддерживающим DMC. Предполагая, что уровень неудачного скрининга составит 20%, по оценкам, приблизительно 1500 субъектов будут зачислены для того, чтобы иметь 1200 рандомизированных субъектов. При условии кусочно-постоянной скорости зачислений (8 субъектов/месяц в период времени от 1-го до 2-го месяца, 40 субъектов/месяц в период времени от 3-го до 4-го месяца, 85 субъектов/месяц в период времени от 5-го до 6-го месяца, 138 субъектов/месяц в период времени от 7-го до 8-го месяца, 170 субъектов/месяц после 8-го месяца), это займет приблизительно 48 месяцев, чтобы получить необходимое число смертных случаев для окончательного анализа OS (14 месяцев для зачисления и 34 месяца для последующего наблюдения за выживаемостью).

Конечная точка

[192] OS является первичной конечной точкой для данного исследования. Если повышенная OS показана по меньшей мере для одного сравнения, подход поэтапного "входного контроля" основных вторичных конечных точек будет применяться к дополнительным сравнениям экспериментальных и контрольных данных, как описано в плане статистического анализа. Основные вторичные конечные точки включают PFS и ORR на основе оценок BICR.

[193] Каждый из трех первичных анализов OS будет проводиться с использованием двустороннего логарифмического рангового критерия, стратифицированного по гистологическим данным и статусу PD-L1 у всех рандомизированных субъектов с использованием процедуры для устранения множественности. Отношения рисков (hazard ratios (HR)) и соответствующие двусторонние (1-скорректированная α) % доверительные интервалы (confidence intervals (CI)) будут оцениваться с использованием модели пропорциональных рисков Кокса (Сох), с группой лечения как одной ковариатой, стратифицированной вышеупомянутыми факторами. Кривые зависимости ОС, медианы OS с 95%-ными CI и уровни OS на момент времени 12 и 24 месяцев с 95%-ными CI будут оцениваться с использованием методологии Kaplan-Meier. Если повышенная OS показанапо меньшей мере для одного сравнения, подход поэтапного "входного контроля" к проведению испытаний для учета основных вторичных конечных точек будет применяться к дополнительным сравнениям экспериментальных и контрольных данных, как описано в плане статистического анализа. Основные вторичные конечные точки будут испытаны в следующем иерархическом порядке:

[194] 1) Анализы PFS (на основе оценок BICR) будут проводиться с использованием двустороннего логарифмического рангового критерия, стратифицированного по гистологическим данным и статусу PD-L1 у всех рандомизированных субъектов, для сравнения каждого из трех экспериментальных лечений с контрольной группой. HR и соответствующие двусторонние (1-скорректированная α) % CI будут оцениваться с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, с группой лечения как одной ковариатой, стратифицированной вышеупомянутыми факторами. Кривые зависимости PFS, медианы PFS с 95% CI и уровни PFS на момент времени 6 и 12 месяцев с 95%-ными CI будут оцениваться с использованием методологии Kaplan-Meier.

[195] 2) Анализы ORR (на основе оценок BICR) будут проводиться с использованием двустороннего теста Кохрэна-Мантеля-Хензела (Cochran-Mantel-Haenszel (СМН)) со стратификацией в зависимости от статуса PD-L1 и гистологических данных для сравнения каждого из трех экспериментальных лечений с контрольной группой. Также будут рассчитываться связанные отношения шансов и (1-скорректированная а) % CI. Кроме того, ORR и их соответствующие 95%-ные точные CI будут рассчитываться с использованием способа Клоппер-Пирсона для каждой из четырех групп лечения.

[196] 3) Попарное сравнение OS среди экспериментальных групп будет проводиться с использованием двустороннего логарифмического рангового теста, стратифицированного по гистологическим данным и статусу PD-L1. HR и соответствующие двусторонние (1-скорректированная а) % CI будут оцениваться с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, с группой лечения как одной ковариатой, стратифицированной вышеупомянутыми факторами.

[197] Описательные анализы выживаемости без прогрессирования заболевания и ORR будут проводиться для оценки различий между группой монотерапии ниволумабом и группой лечения ниволумабом в комбинации с ипилимумабом. К ним относятся HR и медианы с соответствующими двусторонними 95%-ными CI для выживаемости без прогрессирования заболевания, а также соотношение шансов ORR с соответствующим 95%-ным CI.

Анализы

[198] Анализ экспрессии PD-L1 будет описательным. Распределение экспрессии PD-L1 будет рассмотрено на основе всей группы. Будут оцениваться потенциальные связи между экспрессией PD-L1 и показателями эффективности (ORR, OS и PFS). Если имеется указание значимой связи, дальнейшая оценка будет проводиться для изучения экспрессии PD-L1 в качестве прогностического биомаркера путем оценки эффекта взаимодействия между экспрессией PD-L1 и лечением.

[199] Результаты покажут, улучшит ли введение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом общую выживаемость (OS) у не проходивших ранее курс химиотерапии пациентов с IV стадией или рецидивом NSCLC по сравнению с двухкомпонентной химиотерапией на основе препаратов платины.

[200] Настоящая заявка испрашивает преимущество приоритета предварительной заявки США с серийным номером 61/993917, поданной 15 мая 2014 года, 62/005640, поданной 30 мая 2014 года; и 62/152669, поданной 24 апреля 2015 года, которые включены в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте.

Ссылки

Brahmer et al. (2010) J Clin Oncol 28: 3167-75,

Brahmer et al. (2012) TV Engl J Med 366: 2455-65,

Butte MJ, et al. Immunity 2007; 27: 111-22,

Creelan et al. (2014) Cancer Control 21 (1): 80-89,

Drake et al. (2013) BJU Int 112(Supplement 3): 1-17,

Escudier et al. (2010) J Clin Oncol 28 (13): 2144-50,

Flies et al. (2011) Yale J Biol Med 84: 409-21,

Hamid and Carvajal (2013) Expert Opin Biol Ther 13 (6): 847-61,

Hamid et al. (2013) N Engl J Med 369: 134-144,

Hanna et al. (2004) J Clin Oncol 22: 1589-97,

Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31 (suppl): 3000, Abstract.

Hipp et al. (2008) Blood 111: 5610-20,

Hodi et al. (2010) N Engl J Med 363: 711-23,

Houben et al. (2009) Mol Cancer Ther 28: 433-40,

Johnson et al. (2013) Cancer Immunol Res 1: 373-11,

Khleif (2013) In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802,

Ко et al. (2009) Clin Cancer Res 15: 2148-57,

Ко et al. (2010) Cancer Res 70: 3526-36,

McDermott and Atkins (2013) Cancer Med 2 (5): 662-73,

Molhoek et al. (2009) Cancer Immunol Immun другие 58: 867-76,

Motzer et al. (2007) N Engl J Med356: 115-24,

Motzer et al. (2009) Clin Genitourin Cancer 7 (1): 28-33

Motzer et al. (2013) N Engl J Med369: 722-31,

NCCN GUIDELINES® (2014), available at:

http://www.nccn.илиg/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp, last accessed May 14, 2014,

NCCN GUIDELINES®, Version 3,2014 - Non-Smвce Cell Lung Cancer, available at:

http://www.nccn.илиg/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf, last accessed May 14, 2014,

Ozao-Choy et al. (2009) Cancer Res 69: 2514-22,

Pardoll (2012) Nat Rev Cancer 12: 252-64,

PCT Publication No. WO 2007/113648. published October 11, 2007 by PFIZER PRODUCTS INC.

PCT Publication No. WO 2012/122444, published September 13, 2012 by PROVECTUS РНГРУППAACEUTIСALS, INC. et al.

PCT Publication No. WO 2012/145493, published October 26, 2012 by Amplimmune, Inc.

PCT Publication No. WO 2013/173223, published November 21, 2013 by Bristol-Myers Squibb Co.

PCT Publication No. WO 2013/014668. published January 31, 2013 by CURETECH LTD. et al. PCT Publication No. WO/2000/044777, published August 3, 2000 by IMCLONE SYSTEMS INСИЛИРОУРОВЕНЬD et al.

Rini et al. (2010) J Clin Oncol 28 (13): 2137-43,

Rini et al. (2011) Cancer 117: 758-67,

Siegel et al. (2014) CA Cancer J Clin 64 (1): 9-29,

Sjoblom et al. (2006) Science 314: 268-74,

Sonpavde et al. (2008) Expert Opin Investig Drugs 17 (5): 741-8,

Sternberg et al. (2010) J Clin Oncol 28 (6): 1061-8,

Topalian et al. (2012a) N Engl J Med 366: 2443-54,

Topalian et al. (2012b) Curr Opin Immunol 24: 207-12,

Topalian et al. (2014) J Clin Oncol 32 (10): 1020-30,

USAN Council Statement (2013) Пембролизумаб: Statement on a nonproprietary name adopted by the USAN Council (ZZ-165), November 27, 2013,

U.S. Patent No. 5,952,199, issued September 14, 1999 to DAVIS-SMYTH et al.

U.S. Patent No. 5,977,318. issued November 2, 1999 to Linsley et al.

U.S. Patent No. 6,051,227, issued April 18. 2000 to Bceison et al.

U.S. Patent No. 6,682,736, issued January 27, 2004 to Hanson et al.

U.S. Patent No. 6,808,710. issued October 26, 2004 to Wood et al.

U.S. Patent No. 6,984,720, issued January 10. 2006 to Килиmаn et al.

U.S. Patent No. 7,034,121, issued April 25, 2006 to Carreno et al.

U.S. Patent No. 7,169,901, issued January 30, 2007 to Baca et al.

U.S. Patent No. 7,297,334, issued November 20, 2007 to Baca et al.

U.S. Patent No. 7,423,125, issued September 9, 2008 to Alitalo et al.

U.S. Patent No. 7,498,414, issued March 3, 2009 to Zhu et al.

U.S. Patent No. 7,605,238. issued October 20, 2009 to Килиmаn et al.

U.S. Patent No. 7,488,802, issued February 10. 2009 to Collins et al.

U.S. Patent No. 7,943,743, issued May 17, 2011 to Килиmаn et al.

U.S. Patent No. 7,972,596, issued July 5, 2011 to Wu et al.

U.S. Patent No. 8,008,449, issued August 30, 2011 to Килиmаn et al.

U.S. Patent No. 8,034,905, issued October 11, 2011 to Kavlie et al.

U.S. Patent No. 8,168,757, issued May 1, 2012 to Finnefrock et al.

U.S. Patent No. 8,217,149, issued July 10. 2012 to Irving et al.

U.S. Patent No. 8,354,509, issued January 15, 2013 to Carven et al.

U.S. Patent No. 8,609,089, issued December 17, 2013, to Langermann et al.

U.S. Patent No. 8,686,119, issued April 1, 2014 to Rotem-Yehudar et al.

U.S. Patent No. 8,779,105, issued July 15, 2014 to Килиmаn et al.

U.S. Patent No. 8,900,587, issued December 2, 2014 to Carven et al.

U.S. Publ. No. 2012/263677, published October 18. 2012 to Eagle et al.

Yang et al. (2007) Immun другие 30 (8): 825-30,

Wang et al. (2014) In vitro characterization of the anti-PD-1 antibody ниволумаб, BMS-936558. and in vivo toxicology in non-human primates, Cancer Imm Res, in press.

Wolchok et al. (2013) N Engl J Med 369 (2): 122-33.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована при лечении рака легкого. Способ по изобретению включает введение субъекту комбинации ниволумаба и двухкомпонентной химиотерапии на основе платинового препарата (PT-DC), причем PT-DC представляет собой комбинацию гемцитабина в дозе 1250 мг/м² и цисплатина в дозе 75 мг/м²; комбинацию пеметрекседа в дозе 500 мг/м² и цисплатина в дозе 75 мг/м²; или комбинацию паклитаксела в дозе 200 мг/м² и карбоплатина в дозе, обеспечивающей желаемую область под кривой 6 мг/мл/мин (AUC6), причем PT-DC вводится одновременно с ниволумабом в течение 4 доз ниволумаба, с последующим повторным введением ниволумаба отдельно. Набор по изобретению включает дозы ниволумаба и PT-DC и инструкции по их применению. Использование изобретений позволяет повысить противоопухолевую активность ниволумаба, повысить общую выживаемость пациентов, снизить опухолевую массу под действием комбинации. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 23 ил., 37 табл., 6 пр.

1. Способ лечения субъекта, страдающего раком легкого, включающий введение субъекту комбинации терапевтически эффективных количеств:

(a) ниволумаба; и

(b) двухкомпонентной химиотерапии на основе платинового препарата (PT-DC), причем PT-DC представляет собой комбинацию (i) гемцитабина в дозе 1250 мг/м² и цисплатина в дозе 75 мг/м²; (ii) комбинацию пеметрекседа в дозе 500 мг/м² и цисплатина в дозе 75 мг/м²; или (iii) комбинацию паклитаксела в дозе 200 мг/м² и карбоплатина в дозе, обеспечивающей желаемую область под кривой 6 мг/мл/мин (AUC6); и причем PT-DC вводится одновременно с ниволумабом в течение 4 доз ниволумаба, с последующим повторным введением ниволумаба отдельно.

2. Способ по п. 1, в котором рак легкого представляет собой немелкоклеточный рак легкого (NSCLC).

3. Способ по п. 2, в котором NSCLC имеет плоскоклеточный гистологический тип.

4. Способ по п. 2, в котором NSCLC имеет неплоскоклеточный гистологический тип.

5. Способ по любому из пп. 1-4, в котором ниволумаб вводят в дозе в диапазоне от 0,1 мг/кг до 10,0 мг/кг массы тела один раз каждые 2, 3 или 4 недели.

6. Способ по любому из пп. 1-5, в котором ниволумаб вводят в дозе 5 мг/кг или 10 мг/кг массы тела один раз каждые 3 недели.

7. Способ по любому из пп. 1-5, в котором ниволумаб вводят в дозе 3 мг/кг массы тела один раз каждые 2 недели.

8. Способ по любому из пп. 1-7, в котором PT-DC представляет собой комбинацию гемцитабина в дозе 1250 мг/м² и цисплатина в дозе 75 мг/м².

9. Способ по любому из пп. 1-7, в котором PT-DC представляет собой комбинацию пеметрекседа в дозе 500 мг/м² и цисплатина в дозе 75 мг/м².

10. Способ по любому из пп. 1-7, в котором PT-DC представляет собой комбинацию паклитаксела в дозе 200 мг/м² и карбоплатина в дозе, обеспечивающей желаемую область под кривой 6 мг/мл/мин (AUC6).

11. Способ по любому из пп. 1-4 и 8-10, в котором ниволумаб вводят в постоянной дозе один раз каждые 2, 3 или 4 недели.

12. Способ по любому из пп. 1-4 и 8-11, в котором ниволумаб вводят в постоянной дозе 240 мг один раз каждые 2 недели.

13. Способ по любому из пп. 1-11, в котором введение ниволумаба продолжают до тех пор, пока наблюдается клиническая польза, или до появления неуправляемой токсичности или наступления прогрессирования болезни.

14. Способ по любому из пп. 1-12, в котором субъект имеет раковые клетки, экспрессирующие мутированные формы гена EGFR или KRAS.

15. Способ по любому из пп. 1-13, в котором субъект имеет раковые клетки, которые являются PD-L1+.

16. Набор для лечения субъекта, страдающего раком легкого, причем данный набор включает:

(a) дозировку в диапазоне от около 0,1 мг/кг до около 10 мг/кг массы тела ниволумаба;

(b) дозировку двухкомпонентной химиотерапии на основе препарата платины; и

(c) инструкции по применению ниволумаба и двухкомпонентной химиотерапии на основе препарата платины в способе по любому из пп. 1-15.