КОМБИНАЦИЯ ИНГИБИТОРА HDAC И АНТИ-PD-1 АНТИТЕЛА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА Российский патент 2023 года по МПК A61K31/165 A61K39/395 A61P35/00 

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании предварительной заявки США No. 62/136303, поданной 20 марта 2015, и предварительной заявки США 62/137601, поданной 24 марта 2015, которые включены в настоящее описание посредством ссылки во всей своей полноте.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте осуществления изобретения предоставлен способ лечения рака, где способ включает введение пациенту комбинации, содержащей энтиностат и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитело. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает введение пациенту комбинации, содержащей энтиностат и анти-PD-1 антитело. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-PD-1 антителом является пембролизумаб. В некоторых вариантах осуществления изобретения рак характеризуется избыточной экспрессией PD-L1. В некоторых вариантах осуществления изобретения рак характеризуется низкой экспрессией PD-L1. В некоторых вариантах осуществления изобретения раком является рак легкого или меланома. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент получал по меньшей мере одну предшествующую терапию. В некоторых вариантах осуществления изобретения предшествующую терапию проводили анти-PD-1 антителом. В некоторых вариантах осуществления изобретения раком является рак легкого. В некоторых вариантах осуществления изобретения раком легкого является немелкоклеточный рак легкого. В некоторых вариантах осуществления изобретения немелкоклеточный рак легкого выбирают из аденокарциномы, плоскоклеточной карциномы и крупноклеточной карциномы. В некоторых вариантах осуществления изобретения раком является меланома. В некоторых вариантах осуществления изобретения меланомой является неоперабельная или метастатическая меланома. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент имел прогрессирование на предшествующей терапии анти-CTLA4 антителом. В некоторых вариантах осуществления изобретения пациент имел прогрессирование на предшествующей терапии ингибитором BRAF. В некоторых вариантах осуществления изобретения энтиностат и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитело вводят последовательно в любом порядке или одновременно. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитело вводят последовательно в любом порядке или одновременно в течение цикла лечения 21 день. В некоторых вариантах осуществления изобретения энтиностат и анти-PD-1 антитело вводят последовательно в любом порядке или одновременно. В некоторых вариантах осуществления изобретения энтиностат и анти-PD-1 антитело вводят последовательно в любом порядке или одновременно в течение цикла лечения 21 день. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-PD-1 антитело вводят в день 1 цикла лечения. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-PD-1 антитело вводят в дозе 2 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления изобретения, анти-PD-1 антитело вводят в фиксированной дозе 200 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения энтиностат вводят в дозе 3 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления изобретения энтиностат вводят в дозе 5 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления изобретения энтиностат вводят в дозе 10 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления изобретения энтиностат вводят еженедельно. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-PD-1 антитело или анти-PD-L1 антитело вводят раз в две недели.

В дополнительном варианте осуществления изобретения предоставлен способ лечения рака, где способ включает введение пациенту комбинации, содержащей по существу энтиностат и пембролизумаб. В некоторых вариантах осуществления изобретения энтиностат вводят в виде твердой лекарственной формы, и пембролизумаб вводят в виде внутривенной инфузии. В некоторых вариантах осуществления изобретения раком является рак легкого или меланома.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предоставлен набор для лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого и меланомы, включающий комбинацию энтиностата и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитела.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предоставлен способ выбора пациента для комбинированной терапии, включающей введение энтиностата и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитела, причем способ включает измерение экспрессии PD-L1 в образце ткани опухоли, полученном от пациента.

В некоторых вариантах осуществления изобретения способ дополнительно включает введение пациенту комбинированной терапии, включающей энтиностат и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитело, если балл пропорции опухоли (TPS) для экспрессии PD-L1 больше чем или равен 50%. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ дополнительно включает введение пациенту комбинированной терапии, включающей энтиностат и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитело, если балл пропорции опухоли (TPS) для экспрессии PD-L1 более чем или равен 1%. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ дополнительно включает введение пациенту комбинированной терапии, включающей энтиностат и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитело, если балл пропорции опухоли (TPS) для экспрессии PD-L1 составляет между 1% и 50%. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ дополнительно включает введение пациенту комбинированной терапии, включающей введение пациенту комбинированной терапии, включающей энтиностат и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитело, если балл пропорции опухоли (TPS) для экспрессии PD-L1 больше или равен 49%. В некоторых вариантах осуществления изобретения образец ткани опухоли получают из плоскоклеточного или неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого. В некоторых вариантах осуществления изобретения образец опухолевой ткани получают из меланомы.

ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ

Все публикации, патенты и патентные заявки, описанные в настоящей спецификации, включены посредством ссылки в той же степени, как если каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка специфически или отдельно включена посредством ссылки.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Новые стратегии необходимы для терапии рака, в частности неоперабельной или метастатической меланомы и немелкоклеточного рака легкого, которые не имеют удовлетворительного прогресса при лечении способами, известными в настоящее время. Неожиданно было обнаружено, что комбинированная терапия с использованием эпигенетической модуляции ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC), такими как энтиностат, и ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, такими как анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитела, обеспечивают эффективную стратегию лечения рака, в частности меланомы и немелкоклеточного рака легкого.

В настоящем описании предоставлены способы лечения рака на основе введения ингибитора HDAC и анти-PD-1 антитела или анти-PD-L1 антитела. В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитором HDAC является энтиностат. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-PD-1 антителом является пембролизумаб. Способы дополнительно включают лечение, где комбинации дополнены одним или более терапевтическими средствами или терапией.

Для облегчения понимания описания, представленного здесь, ряд терминов определен ниже.

Как используется в настоящем описании, ʺпатологический клеточный ростʺ относится к клеточному росту, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, потеря контактного ингибирования), включая патологический рост нормальных клеток и рост патологических клеток.

ʺНеоплазияʺ как описано в настоящем описании, представляет собой патологическую, нерегулируемую или дезорганизованную пролиферацию клеток, которые отличаются от нормальных клеток автономным ростом и соматическими мутациями. Когда опухолевые клетки растут и делятся, они передают свои генетические мутации и пролиферативные характеристики клеткам потомкам. Неоплазия или опухоль представляет собой скопление опухолевых клеток. В некоторых вариантах осуществления изобретения новообразования могут быть доброкачественными или злокачественными.

ʺМетастазированиеʺ, как используется в настоящем описании, относится к диссеминации опухолевых клеток через лимфатические или кровеносные сосуды. Метастазирование также относится к миграции опухолевых клеток путем непосредственного распространения по серозным полостям или субарахноидальному или другим пространствам. Посредством процесса метастазирования, опухолевые клетки, мигрирующие в другие области организма, создают новообразования в областях далеко от места исходного появления.

Как обсуждается в настоящем описании, ʺангиогенезʺ преобладает в образовании опухолей и метастазировании. Было обнаружено, что ангиогенные факторы ассоциированы с несколькими солидными опухолями, такими как рабдомиосаркомы, ретинобластома, саркома Юинга, нейробластома и остеосаркома. Опухоль не может распространяться без кровоснабжения для обеспечения питательных веществ и удаления клеточных отходов. Опухоли, при которых ангиогенез является важным, включают солидные опухоли, такие как почечноклеточная карцинома, печеночно-клеточная карцинома и доброкачественные опухоли, такие как невринома слухового нерва и нейрофиброма. Ангиогенез ассоциирован с опухолями кроветворной системы, такими как лейкозы. Считают, что ангиогенез играет роль в патологии в костном мозге, который дает развитие лейкоза. Предотвращение ангиогенеза может остановить рост раковых опухолей и итоговый вред для пациента из-за наличия опухоли.

Термин ʺпациентʺ относится к животному, включая, без ограничения, примата (например, человека), корову, овцу, козу, лошадь, собаку, кошку, кролика, крысу или мышь. Термины ʺсубъектʺ и ʺпациентʺ используют взаимозаменяемо в отношении, например, пациента млекопитающего, такого как пациент человек.

Термины ʺлечитьʺ ʺлечениеʺ и ʺтерапияʺ включают облегчение или устранение расстройства, заболевания или состояния; или одного или более симптомов, ассоциированных с расстройством, заболеванием или состоянием; или облегчения или устранения причин(ы) расстройства, заболевания или состояния, как такового.

Термин ʺтерапевтически эффективное количествоʺ относится к количеству соединения, которое, при введении, достаточно для предотвращения развития или облегчения в некоторой степени, одного или более симптомов расстройства, заболевания или состояния, которое лечат. Термин ʺтерапевтически эффективное количествоʺ также относится к количеству соединения, которое достаточно для получения биологического или медицинского ответа клетки, ткани, системы, животного или человека, которое выбирает исследователь, ветеринар, врач или клиницист.

Термин ʺфармацевтически приемлемый носитель,ʺ ʺфармацевтически приемлемое вспомогательное вещество,ʺ ʺфизиологически приемлемый носительʺ или ʺфизиологически приемлемое вспомогательное веществоʺ относится к фармацевтически приемлемому материалу, композиции или носителю, такому как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующий материал. Каждый компонент должен быть ʺфармацевтически приемлемымʺ в смысле совместимости с другими ингредиентами фармацевтической композиции. Он также должен быть подходящим для применения в контакте с тканью или органом людей и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергического ответа, иммуногенности или других проблем или осложнений, в соответствии с целесообразным соотношением польза/риск. См., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004).

Термин ʺфармацевтическая композицияʺ относится к смеси соединения, описанного в настоящем описании, с другими химическими компонентами, такими как разбавители и носители. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. Множественные методики введения соединения существуют в области техники, включая, без ограничения, пероральное, инъекционное, аэрозольное, парентеральное и местное введение. Фармацевтические композиции могут быть получены путем реакции соединений с неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и подобные.

Рак, опухоли, расстройства, связанные с опухолями, и неопластические патологические состояния являются серьезными и часто жизнеугрожающими состояниями. Такие заболевания и расстройства, которые характеризуются быстропролиферирующим клеточным ростом, продолжают оставаться предметом исследований, направленных на идентификацию терапевтических средств, которые являются эффективными в их лечении. Такие агенты пролонгируют выживаемость пациента, ингибируют рост быстропролиферирующих клеток, ассоциированный с неоплазиями, или вызывают регресс неоплазии.

Ингибиторы HDAC представляют собой перспективный класс терапевтических средств, которые запускают дифференцировку и апоптоз в гематологических и солидных новообразованиях посредством ремоделирования хроматина и регуляции экспрессии генов. Было идентифицировано несколько ингибиторов HDAC, включая бензамиды (энтиностат), короткоцепочечные жирные кислоты (т.е. фенилбутират натрия); гидроксамовые кислоты (т.е. сибероиланилид гидроксамовая кислота и трихостатин A); циклические тетрапептиды, содержащие 2-амино-8-оксо-9, 10-эпокси-деканоиловый фрагмент (т.е. трапоксин A) и циклические пептиды без 2-амино-8-оксо-9,10-эпокси-деканоил фрагмента (т.е. FK228). Энтиностат представляет собой бензамидовый ингибитор HDAC, подвергающийся клиническим исследованиям при множестве типов солидных опухолей и гематологических раков. Энтиностат быстро абсорбируется и имеет период полужизни около 100 часов и, важно, изменения в ацетилировании гистонов персистируют в течение нескольких недель после введения энтиностата.

Высокая экспрессия PD-L1 на опухолевых клетках была обнаружена как коррелирующая с плохим прогнозом и выживаемостью при различных типах солидных опухолей. Без связи с какой-либо теорией предусматривается, что путь PD-1/PD-L1 играет критическую роль в ускользании опухоли от иммунного ответа и может расцениваться привлекательной целью терапевтического вмешательства при нескольких типах солидных опухолей.

Несколько антител PD-1 и PD-L1 находятся в клинической разработке. В целом, сообщают, что они хорошо переносятся, по большей степени, не достигая дозоограничивающей токсичности в исследованиях I фазы.

Гистондеацетилаза

HDAC представляют собой семейство, включающее по меньшей мере восемнадцать ферментов, сгруппированных в три класса (класс I, II и III). Класс I HDAC включает, без ограничения, HADC 1, 2, 3 и 8. HDAC класса I могут быть обнаружены в ядре и считаются вовлеченными в репрессоры транскрипционного контроля. Класс II HDAC включает, без ограничения, HDACS 4, 5, 6, 7 и 9, они могут быть обнаружены как в цитоплазме, так и в ядре. Считают, что HDAC класса III являются NAD-зависимыми белками и включают, без ограничения, члены сиртуинового семейства белков. Неограничивающие примеры сиртуиновых белков включают SIRT1-7. Как используется в настоящем описании, термин ʺселективный HDACʺ относится к ингибитору HDAC, который не взаимодействует со всеми тремя классами HDAC.

Ингибиторы HDAC

Ингибиторы HDAC могут быть широко классифицированы на пан-HDAC ингибиторы и селективные ингибиторы HDAC. Хотя существуют большие структурные различия известных ингибиторов HDAC, они разделяют общие характеристики: часть, которая взаимодействует с активным сайтом фермента и боковая цепь, которая располагается внутри канала, ведущего к активному сайту. Это может быть заметно у гидроксаматов, таких как SAHA, где считают, что гидроксаматная группа взаимодействует с активным сайтом. В случае депсипептидов, считают, что внутриклеточное восстановление дисульфидной связи создает свободную тиоловую группу (которая взаимодействует с активным сайтом), прикрепленную к 4-углеродной алкенильной группе. Разница между ингибиторами HDAC такова, что они могут взаимодействовать с ободком HDAC канала, который располагается на противоположном конце канала относительно активного сайта. Считают, что такое взаимодействие между ингибитором HDAC и ободком канала, обуславливает, по меньшей мере частично, некоторые наблюдаемые различия в селективности HDAC между пан-HDAC ингибиторами, такими как SAHA, и селективными ингибиторами HDAC, такими как депсипептиды. Особенно предпочтительным ингибитором HDAC является энтиностат. Энтиностат имеет химическое наименование N-(2-аминофенил)-4-[N-(пиридин-3-ил)метоксикарбониламинометил]бензамид и химическую структуру, показанную ниже.

Химическая структура энтиностата

Программируемая клеточная смерть-1 (PD-1)

PD-1 представляет собой рецептор поверхности клеток, который является членом семейства CD28 T-клеточных регуляторов, в рамках иммуноглобулинового суперсемейства рецепторов. Человеческий ген PD-1 располагается на хромосоме 2q37, и полнодлинновая кДНК PD-1 кодирует белок с 288 остатками аминокислот с 60% гомологией относительно мышиного PD-1. Он присутствует на CD4CD8 (двойных негативных) тимоцитах во время развития тимуса и экспрессируется при активации в зрелых гематопоэтических клетках, таких как T и B клетки, NKT клетки и моноциты после длительного воздействия антигена.

Было показано, что PD-L1 экспрессируется на ряде мышиных и человеческих опухолей (и индуцируется IFN гамма на большинстве PD-L1 негативных опухолевых клеточных линиях) и установлено, что опосредует ускользание от иммунологического надзора (Iwai Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99: 12293-12297 (2002); Strome S. E. et al., Cancer Res., 63: 6501-6505 (2003). У людей экспрессия PD-1 и/или PD-L1 была обнаружена в ряде биопсий первичных опухолей рака легкого, печени, яичника, шейки матки, кожи, толстого кишечника, глиом, мочевого пузыря, молочной железы, почки, пищевода, желудка, плоскоклеточного полости рта, уротелиальных клеток и поджелудочной железы, а также в опухолях головы и шеи (Brown J. A. et al., J. Immunol. 170: 1257-1266 (2003); Dong H. et al., Nat. Med. 8: 793-800 (2002); Wintterle et al., Cancer Res. 63: 7462-7467 (2003); Strome S. E. et al., Cancer Res., 63: 6501-6505 (2003); Thompson R. H. et al., Cancer Res. 66: 3381-5 (2006); Thompson et al., Clin. Cancer Res. 13: 1757-61 (2007); Nomi T. et al., Clin. Cancer Res. 13: 2151-7. (2007)). Экспрессия PD-лиганда на опухолевых клетках коррелировала с плохим прогнозом у пациентов с раком при множестве типов опухолей (описано в Okazaki and Honjo, Int. Immunol. 19: 813-824 (2007)).

В нескольких исследованиях было показано, что взаимодействие PD-1 с его лигандами (PD-L1 и PD-L2) приводит к ингибированию пролиферации лимфоцитов in vitro и in vivo. Соответственно, без связи с какой-либо теорией, предполагают, что лиганд PD-L1 к PD-1 подавляет эффекторную противоопухолевую T-клеточную активность и облегчает ускользание от иммунологического ответа.

Было показано, что нарушение взаимодействия PD-1/PD-L1 увеличивает T-клеточную пролиферацию и продукцию цитокинов и блокирует прогрессирование клеточного цикла. Исследования in vitro блокады PD-1 PD-1-специфическим антителом показало увеличение цитотоксических T-клеточных ответов на меланома-специфические антигены, включая увеличенную частоту IFN-γ-секретирующих антиген-специфических клеток.

Без связи с какой-либо теорией предполагают, что нацеливание на PD-1 может действовать как эффективная терапевтическая стратегия для рака.

Основной метод для нацеливания на PD-1 клинически осуществляли посредством разработки генноинженерных моноклональных антител, которые ингибируют функцию или PD-1 или PD-L1.

Способы по настоящему описанию включают применение полнодлинновых антител к PD-1 (анти-PD-1 антитело) и его антиген-связывающей части. Примеры связывающих фрагментов, охватываемых термином "его антиген-связывающая часть", включают (i) Fab фрагмент, одновалентный фрагмент, состоящий из доменов Vi, V//, CL и C; (ii) F(ab')2 фрагмент, двухвалентный фрагмент, включающий два фрагмента Fab, связанных дисульфидным мостиком в петлевом участке; (iii) фрагмент Fd, состоящий из доменов \1H и Cm; и (iv) фрагмент Fv, состоящий из доменов Vi и V// на одном плече Ab.

Анти-PD-1 антитело и его антигенсвязывающая часть, связываются с PD-1 с высокой специфичностью и афинностью, блокируют связывание PD-L1 и/или PD-L2, ингибируют иммуносупрессивный эффект пути передачи сигнала PD-1. В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинированная терапия включает введение энтиностата и анти-PD-1 антитела или его антигенсвязывающей части, где антитело или его антиген-связывающая часть, являются химерным, гуманизированным или человеческим моноклональным антителом или его частью. В определенных вариантах осуществления изобретения анти-PD-1 антитело или его антигенсвязывающая часть являются гуманизированным антителом. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-PD-1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой человеческое антитело. В некоторых вариантах осуществления изобретения, анти-PD-1 антитело или его антигенсвязывающая часть представляет собой моноклональное антитело или его антигенсвязывающую часть.

Без связи с какой-либо теорией предусматривается, что анти-PD-L1 антитело предотвращает взаимодействие между PD-1 и PD-L1, таким образом оказывая сходные эффекты в пути передачи сигнала PD-1. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления изобретения комбинированная терапия включает введение энтиностата и анти-PD-L1 антитела. В некоторых вариантах осуществления изобретения анти-PD-L1 антитело или его антигенсвязывающая часть связываются специфически с рецептором лиганда программируемой смерти 1 (PD-L1) и ингибируют активность PD-L1.

Пембролизумаб

Пембролизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное анти-PD-1 антитело, состоящее из высокоафинного мышиного анти-PD-1-полученного вариабельного участка, привитого на молекулу человеческого иммуноглобулина IgG4 с созданным Fc участком для стабилизации. Пембролизумаб был одобрен FDA для лечения неоперабельной или метастазирующей меланомы и метастатического немелкоклеточного рака легкого (NSCLC).

Рак легкого

Рак легкого является лидирующей причиной смерти от рака у женщин и мужчин и в Соединенных Штатах и во всем мире. Рак легкого опередил рак молочной железы как лидирующая причина смерти от рака у женщин. В Соединенных Штатах в 2014 158040 людей предположительно умерли от рака легкого, что больше чем количество смертей от рака толстой кишки и прямой кишки, молочной железы и предстательной железы вместе. Только около 2% с диагнозом рака легкого, который распространился на другие области организма, живут пять лет после постановки диагноза, хотя, выживаемость для рака легкого, диагностированного на самых ранних стадиях выше, с приблизительно 49% выживаемости в течение пяти лет или более.

Рак развивается, когда нормальные клетки подвергаются трансформации, которая способствует их росту и размножению без контроля. Клетки образуют массу или опухоль, которая отличается от окружающих тканей, из которых оно происходит. Опухоли являются опасными, так как они потребляют кислород, питательные вещества и пространство от здоровых клеток, и так как они вторгаются и разрушают или уменьшают способность нормальных клеток функционировать.

Большинство опухолей легких являются злокачественными. Это означает, что они вторгаются и разрушают здоровые ткани вокруг себя и могут распространяться по организму. Опухоли могут распространяться на близлежащие лимфатические узлы или через кровоток в другие органы. Такой процесс называется метастазированием. Когда рак легкого метастазирует, опухоль в легком называется первичной опухолью, и опухоли в других частях организма называются вторичными опухолями или метастатическими опухолями.

Некоторые опухоли в легком является метастатическими из раков где-либо в организме. Легкие являются частым местом метастазирования. В таком случае рак не расценивается раком легкого. Например, если рак предстательной железы распространяется через кровоток в легкие, он является метастатическим раком предстательной железы (вторичный рак) в легком и не называется раком легкого.

Рак легкого включает группу различных типов опухолей. Рак легкого обычно делят на две основные группы, которые составляют до около 95% всех случаев. Деление на группы основано на типе клеток, которые составляют рак. Два основных типа рака легкого характеризуются по размеру клеток опухоли при рассмотрении под микроскопом. Они представляют собой мелкоклеточный рак легкого (SCLC) и немелкоклеточный рак легкого (NSCLC). NSCLC включает несколько подтипов опухолей. SCLC является менее частым, но он растет быстрее и более часто метастазирует, чем NSCLC. Часто, SCLC уже распространился в другие части организма, когда поставлен диагноз рака. Около 5% раков легкого имеют редкие типы клеток, включая карциноидную опухоль, лимфому и другие. Как используется в настоящем описании, термин ʺрак легкогоʺ включает, без ограничения, SCLC, NSCLC, карциноидную опухоль, лимфому и их различные подтипы.

Немелкоклеточный рак легкого

NSCLC представляет собой рак легкого, который не является типом мелкоклеточной карциномы (овсяноклеточный рак). Термин "немелкоклеточный рак легкого" применяется к различным типам бронхогенных карцином (развивающихся из выстилки бронхов). Примеры специфических типов NSCLC включают, без ограничения, неплоскоклеточную карциному, такую как аденокарцинома, крупноклеточный рак (т.е. крупноклеточная недифференцированная карцинома), и плоскоклеточную карциному.

Аденокарцинома представляет собой рак, который развивается в выстилке или внутренней поверхности органа. Аденокарцинома является наиболее частым типом рака легкого, составляя 30%-40% всех случаев рака легкого. Подтип аденокарциномы называется бронхоальвеолярноклеточной карциномой, которая создает пневмония-подобный вид на рентгенограмме грудной клетки.

Плоскоклеточная карцинома является раком, который начинается в слущиваемых клетках. Плоские клетки являются тонкими, плоскими клетками, которые выглядят под микроскопом как рыбьи чешуйки. Плоские клетки обнаруживают в ткани, которая формирует поверхность кожи, выстилку полых органов организма и проходы дыхательного и пищеварительного трактов. Плоскоклеточные карциномы могут развиваться в любых из этих тканей. Плоскоклеточная карцинома является вторым наиболее частым типом рак легкого, составляя около 30% всех случаев.

Крупноклеточная карцинома не проявляет признаков плоскоклеточного или железистого созревания. Следовательно, такие опухоли часто диагностируют путем исключения, когда все другие возможности были исключены. Такие опухоли не имеют каких-либо диагностических характеристик, чтобы предположить их диагноз до биопсии. Они имеют тенденцию к быстрому росту, раннему метастазированию и четко ассоциированы с курением. Крупноклеточные опухоли обычно являются большими, массивными, хорошо заполненными, розово-серыми массами с интенсивными геморрагиями и некрозом. Хотя они обычно имеют центральный некроз, они редко кавитируют. Они имеют тенденцию к присутствию от середины до периферических зон легкого. Они могут распространяться локально, вовлекая сегментарные или субсегментарные бронхи. Вариантом крупноклеточной карциномы является гигантоклеточная карцинома. Такой подтип является особенно агрессивным и имеет очень плохой прогноз. Такие опухоли обычно присутствуют в виде большой периферической массы с фокальным некротическим компонентом. Они не вовлекают крупные дыхательные пути, кроме как прямым растяжением. Крупноклеточный рак составляет 10%-20% всех случаев рака легкого.

В некоторых вариантах осуществления изобретения способ, описанный в настоящем описании, включает введение пациенту с NSCLC комбинированной терапии, включающей энтиностат и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитело, где указанный пациент имеет повышенные уровни PD-L1 в образце ткани плоскоклеточной или неплоскоклеточной опухоли. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ, описанный в настоящем описании, включает введение пациенту с NSCLC комбинированной терапии, включающей энтиностат и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитело, где указанный пациент имеет балл пропорции опухоли PD-L1 (PD-L1 TPS) от 1% до 50% в образце ткани плоскоклеточной или неплоскоклеточной опухоли. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ, описанный в настоящем описании, включает введение пациенту с NSCLC комбинированной терапии, включающей энтиностат и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитело, где указанный пациент имеет балл пропорции опухоли PD-L1 (PD-L1 TPS) 50% или более в образце ткани плоскоклеточной или неплоскоклеточной опухоли. PD-L1 TPS представляет собой меру процента клеток в образце ткани опухоли, которые окрашиваются позитивно в отношении экспрессии PD-L1, что определяют с использованием иммуногистохимии. В некоторых вариантах осуществления изобретения PD-L1 TPS определяют с использованием набора PD-L1 IHC 22C3 pharmDx.

Меланома

Меланома представляет собой злокачественную опухоль меланоцитов, которые являются клетками, которые производят пигмент меланин и происходят из нервного гребешка. Хотя большинство меланом развиваются на коже, они также могут развиваться на слизистых оболочках или на других областях, в которые мигрируют клетки нервного гребешка, включая увеальный тракт. Увеальная меланома значительно отличается от кожной меланомы по частоте, прогностическим факторам, молекулярным характеристикам и лечению.

В Соединенных Штатах в 2014 9710 человек предположительно умерли от меланомы и количество новых случаев оценивается как 76100. Рак кожи является наиболее часто встречаемым злокачественным новообразованием, диагностированным в Соединенных Штатах, с 3,5 миллионами рака, диагностированными у 2 миллионов людей ежегодно. Меланома представляет менее чем 5% рака кожи, но приводит к большинству смертей. Частота увеличивается в течение последних четырех десятилетий. Пожилые мужчины имеют наивысший риск; однако, меланома является наиболее частым раком у молодых взрослых в возрасте от 25 до 29 лет и вторым наиболее частым раком в возрасте от 15 до 29 лет. Глазная меланома является наиболее частым раком глаза, приблизительно с 2000 случаев, диагностируемых ежегодно.

Меланома появляется преимущественно у взрослых и более чем 50% случаев развивается в очевидно нормальной области кожи. Хотя меланома может развиться в любом месте, включая слизистые оболочки и сосудистую оболочку глаза, меланома у женщин развивается более часто на конечностях и у мужчин она развивается более часто на туловище или голове и шее.

На прогноз меланомы влияют характеристики первичных и метастатических опухолей. Наиболее важные прогностические факторы включают, без ограничения: толщину и/или уровень инвазии меланомы, митотический индекс, определяемый как митозы на миллиметр, изъязвление или кровотечение в первичном участке, количество вовлеченных региональных лимфатических узлов, с различением макрометастазов и микрометастазов, системное метастазирование, местные-невисцеральные по сравнению с легкими по сравнению с другими висцеральными областями, повышенный уровень лактатдегидрогеназы сыворотки. Без связи с какой-либо теорией, предусматривается, что присутствие лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, может быть потенциальным прогностическим фактором. Сообщают, что PD-1 преимущественно экспрессируется Т-лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль, при меланоме.

Способы лечения немелкоклеточного рака легкого и меланомы

Один вариант осуществления изобретения предоставляет способ лечения рака у пациента, где способ включает введение пациенту комбинации, содержащей энтиностат и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитела. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ лечения рака у пациента, где способ включает введение пациенту комбинации, содержащей энтиностат и анти-PD-1 антитела. Другой вариант осуществления изобретения обеспечивает способ, где анти-PD-1 антителом является пембролизумаб.

Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где рак характеризуется повышенной экспрессией PD-L1. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где рак характеризуется низкой экспрессией PD-L1. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где раком является рак легкого или меланома. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где раком является рак легкого. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где раком легкого является немелкоклеточный рак легкого. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где немелкоклеточным раком легкого является аденокарцинома. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где немелкоклеточным раком легкого является плоскоклеточная карцинома. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где немелкоклеточным раком легкого является крупноклеточная карцинома. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где раком является меланома.

Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где пациент получал по меньшей мере одну предшествующую терапию. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где предшествующая терапия предназначена для лечения рака. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где рак является местнораспространенным. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где рак является метастатическим. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где предшествующую терапию проводили с помощью анти-PD-1 антитела.

Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где энтиностат и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитела вводят последовательно в любом порядке или одновременно. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где энтиностат и анти-PD-1 антитело вводят последовательно в любом порядке или одновременно. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где энтиностат и анти-PD-1 антитело вводят последовательно в любом порядке или одновременно, в течение цикла лечения 21 день. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где анти-PD-1 антитело вводят в день 1 цикла лечения. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где анти-PD-1 антитело вводят в дозе 0,1-10 мг/кг. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где анти-PD-1 антитело вводят в дозе 2 мг/кг. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где анти-PD-1 антитело вводят в виде внутривенной инфузии. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где анти-PD-1 антитело вводят в виде внутривенной инфузии в течение периода от 15 мин до 60 мин. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где анти-PD-1 антитело вводят в дозе 2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение периода от 15 мин до 60 мин. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где анти-PD-1 антитело вводят в дозе 2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение периода 30 мин. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где анти-PD-1 антитело вводят в дозе 2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение периода от 15 мин до 60 мин один раз в 2 недели. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где анти-PD-1 антитело вводят в дозе 2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение периода от 15 мин до 60 мин один раз в 3 недели. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где анти-PD-1 антитело вводят в дозе 2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение периода от 15 мин до 60 мин один раз в 4 недели. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где анти-PD-1 антитело вводят в фиксированной дозе 200 мг. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где анти-PD-1 антитело вводят в фиксированной дозе 200 мг, каждые 3 недели, посредством внутривенной инфузии. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где энтиностат вводят периодически в течение цикла лечения. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где энтиностат вводят в день 1 цикла лечения. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где энтиностат вводят в день 15 цикла лечения. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где энтиностат вводят в дозе 3 мг/кг. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где энтиностат вводят в дозе 5 мг/кг. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где энтиностат вводят в дозе 10 мг/кг. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где энтиностат вводят первым. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где энтиностат вводят периодически. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где энтиностат вводят еженедельно. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где энтиностат вводят раз в две недели. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где энтиностат вводят раз в две недели, в дозе 10 мг/кг. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где энтиностат и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитело вводят одновременно. Другой вариант осуществления изобретения предоставляет способ, где энтиностат и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитело вводят одновременно.

В некоторых вариантах осуществления изобретения обеспечивают способы лечения рака у пациента, включающие введение пациенту комбинации, содержащей энтиностат и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитело, где комбинация не включает какого-либо дополнительного терапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления изобретения обеспечивают способы лечения рака у пациента, включающие введение пациенту комбинации, содержащей энтиностат и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитело, где комбинация не включает какого-либо дополнительного ингибитора иммунных контрольных точек. В некоторых вариантах осуществления изобретения обеспечивают способы лечения рака у пациента, включающие введение пациенту комбинации, содержащей энтиностат и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитело, где комбинация не содержит анти-CTLA4 ингибитор. В некоторых вариантах осуществления изобретения обеспечивают способы лечения рака у пациента, включающие введение пациенту комбинации, содержащей энтиностат, и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитело, где комбинация не включает 5-азацитидин.

В одном варианте осуществления изобретения предоставлен способ лечения рака у пациента, включающий введение пациенту комбинации, состоящей по существу из энтиностата и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитела. В некоторых вариантах осуществления изобретения предоставлены способы лечения рака у пациента, включающие введение пациенту комбинации, состоящей по существу из энтиностата и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитела, где энтиностат предоставлен в твердой лекарственной форме. В некоторых вариантах осуществления изобретения предоставлены способы лечения рака у пациента, включающие введение пациенту комбинации, состоящей по существу из энтиностата и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитела, где анти-PD-1 антитело или анти-PD-L1 антитело предоставлено в форме внутривенной инфузии. В некоторых вариантах осуществления изобретения предоставлены способы лечения рака у пациента, включающие введение пациенту комбинации, включающей по существу энтиностат и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитело, где энтиностат предоставлен в твердой лекарственной форме и анти-PD-1 антитело или анти-PD-L1 антитело предоставлено в форме внутривенной инфузии. В некоторых вариантах осуществления изобретения предоставлены способы лечения рака у пациента, включающие введение пациенту комбинации, состоящей преимущественно из энтиностата и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитела, где энтиностат обеспечивают в твердой лекарственной форме и анти-PD-1 антитело обеспечивают в форме внутривенной инфузии. В некоторых вариантах осуществления изобретения предоставлены способы лечения рака у пациента, включающие введение пациенту комбинации, состоящей по существу из энтиностата и пембролизумаба, где энтиностат предоставлен в твердой лекарственной форме и пембролизумаб предоставлен в форме внутривенной инфузии.

В одном варианте осуществления изобретения предоставлен способ лечения рака у пациента, включающий введение пациенту комбинации, состоящей по существу из энтиностата и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитела, где комбинация не включает какого-либо дополнительного терапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления изобретения предоставлены способы лечения рака у пациента, включающие введение пациенту комбинации, состоящей по существу из энтиностата и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитела, где комбинация не включает какого-либо дополнительного ингибитора иммунных контрольных точек. В некоторых вариантах осуществления изобретения предоставлены способы лечения рака у пациента, включающие введение пациенту комбинации, состоящей по существу из энтиностата и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитела, где комбинация не включает анти-CTLA4 ингибитор. В некоторых вариантах осуществления изобретения предоставлены способы лечения рака у пациента, включающие введение пациенту комбинации, состоящей по существу из энтиностата и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитела, где комбинация не включает 5-азацитидин.

В некоторых вариантах осуществления изобретения предоставлены способы лечения рака у пациента, включающие введение пациенту комбинации, состоящей по существу из энтиностата и пембролизумаба. В некоторых вариантах осуществления изобретения предоставлены способы лечения рака у пациента, включающие введение пациенту комбинации, состоящей по существу из энтиностата и пембролизумаба, где указанная комбинация не включает анти-CTLA4 ингибитор. В некоторых вариантах осуществления изобретения предоставлены способы лечения рака у пациента, включающие введение пациенту комбинации, состоящей по существу из энтиностата и пембролизумаба, где указанная комбинация не включает 5-азацитидин.

Способы выбора пациентов для комбинированной терапии

В настоящем описании предоставлен способ выбора пациентов для комбинированной терапии, включающей введение энтиностата и анти-PD-L1 антитела, где выбор основан на уровне экспрессии PD-L1 в опухоли.

В настоящем описании в дополнительном варианте осуществления изобретения предоставлен способ выбора пациентов для комбинированной терапии, включающей введение энтиностата и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитела, где выбор основан на балле пропорции опухоли (TPS) в отношении экспрессии PD-L1. Балл пропорции опухоли представляет собой оценку процента клеток в образце ткани опухоли, которые окрашиваются позитивно в отношении экспрессии PD-L1, что определено с использованием иммуногистохимии. В некоторых вариантах осуществления изобретения TPS определяют с использованием набора PD-L1 IHC 22C3 pharmDx.

В некоторых вариантах осуществления изобретения способ дополнительно включает введение комбинированной терапии, включающей энтиностат и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитело, пациентам, экспрессирующим высокие уровни PD-L1 в опухоли. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ дополнительно включает введение комбинированной терапии, включающей энтиностат и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитело пациентам, где TPS составляет от 1% до 50%. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ дополнительно включает введение комбинированной терапии, включающей энтиностат и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитело, пациентам, где TPS больше чем или равен 50%. В некоторых вариантах осуществления изобретения образец ткани опухоли, где измеряют экспрессию PD-L1, получают от пациента с немелкоклеточным раком легкого. В некоторых вариантах осуществления изобретения немелкоклеточным раком легкого является плоскоклеточная карцинома или неплоскоклеточная карцинома. В некоторых вариантах осуществления изобретения образец опухоли, где измеряют экспрессию PD-L1, получают от пациента с меланомой. В некоторых вариантах осуществления изобретения дозировку анти-PD-L1 или анти-PD-L1 антитела, используемого в комбинированной терапии, определяют на основании экспрессии PD-L1 в образцах опухоли.

Способы оценки пациентов в течение курса лечения

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения предоставлен способ лечения рака у пациента посредством введения комбинации, содержащей энтиностат и анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитело, где способ дополнительно включает стадии оценки биомаркеров в биологическом образце, полученном от пациента в течение курса комбинированной терапии. В некоторых вариантах осуществления изобретения биологический образец представляет собой образец крови. В некоторых вариантах осуществления изобретения биомаркером является Lin (CD3, CD14, CD19, CD56) отрицательные, HLA-DR-, CD33+ супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC). В некоторых вариантах осуществления изобретения биомаркером являются CD11b+CD14-CD33+ MDSC. В некоторых вариантах осуществления изобретения биомаркером являются CD11b+; CD14-; CD33+; CD15+ полиморфноядерные-MDSC. В некоторых вариантах осуществления изобретения биомаркером являются CD11b+; CD14-; CD33+; CD15- моноцитарные MDSC. В некоторых вариантах осуществления изобретения биомаркером являются CD14+; HLA-DR-/lo моноцитарные MDSC. В некоторых вариантах осуществления изобретения биомаркером являются CD14+CD16+CD66b-HLA-DR+ моноциты, включая подгруппы классических CD14hiCD16, промежуточных CD14hiCD16+, и неклассических CD14+CD16hi. В некоторых вариантах осуществления изобретения биомаркером являются Lin-HLA-DR+CD303+ (BDCA2) плазмацитоидные дендритные клетки. В некоторых вариантах осуществления изобретения биомаркером являются Lin-HLA-DR+CD1c+ (BDCA1) миелоидные дендритные клетки. В некоторых вариантах осуществления изобретения биомаркером является Lin-HLA-DR+CD141+ (BDCA3) дендритные клетки. В некоторых вариантах осуществления изобретения биомаркером являются CD11b+CD14-CD15+/CD66b+ нейтрофильные клетки в фракции высокой плотности. В некоторых вариантах осуществления изобретения биомаркером являются CD3+CD4+; CD3+CD8+ T-клетки. В некоторых вариантах осуществления изобретения биомаркером являются CD4+CD25+FoxP3+ регуляторные T-клетки. В некоторых вариантах осуществления изобретения биомаркером являются CD19+ B-клетки.

В некоторых вариантах осуществления изобретения введение комбинированной терапии, включающей энтиностат и анти-PD-1 или анти-PD-L1 терапию, приводит к снижению MDSC клеток в образце периферической крови. В некоторых вариантах осуществления изобретения снижение MDSC клеток в образце периферической крови в течение курса лечения коррелирует с положительным результатом комбинированной терапии.

В некоторых вариантах осуществления изобретения биомаркером является уровень ацетилирования белка лизина в образце опухоли. В некоторых вариантах осуществления изобретения биомаркером является уровень экспрессии PD-L1 в образце опухоли. В некоторых вариантах осуществления изобретения биомаркером является балл пропорции опухоли (TPS) в отношении экспрессии PD-L1. В некоторых вариантах осуществления изобретения TPS определяли с использованием набора PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. В некоторых вариантах осуществления изобретения биомаркером является уровень e-кадгерина в образце опухоли. В некоторых вариантах осуществления изобретения биомаркером является CD33+ и S100A9+ супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC) в образце опухоли. В некоторых вариантах осуществления изобретения биомаркером являются CD33⁺ и S100A9⁺ супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC) в образце периферической крови. В некоторых вариантах осуществления изобретения биомаркером являются CD163⁺ или CD68⁺ макрофаги в образце опухоли. В некоторых вариантах осуществления изобретения биомаркером являются CD163⁺ или CD68⁺ макрофаги в образце периферической крови. В некоторых вариантах осуществления изобретения биомаркером является нейтрофилэластаза в образце опухоли. В некоторых вариантах осуществления изобретения биомаркером является нейтрофилэластаза в образце сыворотки. В некоторых вариантах осуществления изобретения биомаркером являются дендритные клетки (DC), экспрессирующие тип II C-типа лектина DC-SIGN (CD209). В некоторых вариантах осуществления изобретения DC-SIGN (CD209) определяют в сыворотке. В некоторых вариантах осуществления изобретения DC-SIGN (CD209) определяют в образце опухоли. В некоторых вариантах осуществления изобретения биомаркером являются CD4, CD8, Гранзим B и FoxP3 позитивные клетки в образцах опухоли.

Дополнительная терапия

Доступное дополнительное лечение рака легкого и меланомы, которое может преимущественно быть использовано в комбинации с терапией, описанной в настоящем описании, включает, без ограничения, лучевую терапию, химиотерапию, терапию антителами и ингибиторами тирозинкиназы в качестве адьювантной терапии.

Лучевая терапия представляет собой лечение рака, при котором используют высокоэнергетические рентгеновские лучи или другие типы излучения для уничтожения раковых клеток или для сдерживания их роста. Химиотерапия представляет собой лечение рака, при котором используют лекарственные средства для остановки роста раковых клеток, или путем уничтожения клеток или путем остановки их деления. Когда химиотерапию принимают через рот или вводят в вену или мышцу, лекарственные средства попадают в кровоток и могут достигать раковых клеток во всем организме (системная химиотерапия). Когда химиотерапию помещают в спинной мозг, орган или полость тела, такую как живот, лекарственные средства главным образом воздействуют на раковые клетки в такой области (региональная химиотерапия). Путь, которым дают химиотерапию, зависит от типа и стадии рака, который лечат.

Различные химитерапевтические средства известны в области техники для лечения рака легкого. Цитотоксические средства, используемые для лечения рака легкого включают карбоплатин (например, Параплатин®, Параплат®), цисплатин (например, Платинол®, Платинол-Aq®), кризотиниб (например, Ксалкори®), этопозид (например, Топосар®, ВеПезид®), этопозида фосфат (например, Этопофос®), гемцитабина гидрохлорид (например, Гемзар®), гемцитабин-цисплатин, метотрексат (например, Абитрексат®, Фолекс®, Фолекс Pfs®, Метотрексат Lpf®, Мексат®, Мексат-Aq®), паклитаксел (например, Таксол®), пеметрексед динатрия (например, Алимта®), и топотекана гидрохлорид (например, Гикамтин®)

Различные средства известны в области техники для лечения меланомы, включая альдеслейкин (например, Пролейкин®), дабрафениб (например, Тафинлар®), дакарбазин (например, DTIC-Dome®), рекомбинантный интерферон альфа-2b (например, Интрон® A), Ипилимумаб (например, Ервой®), пембролизумаб (например, Кейтруда®), Траметиниб (например, Мекинист®), Ниволумаб (например, Опдиво®), Пегинтерферон альфа-2b (например, Пегинтрон®, Силатрон®), вемурафениб (например, Зелбораф®).

Терапия моноклональными антителами представляет собой лечение рака, при котором используют антитела, полученные в лаборатории из одного типа клеток иммунной системы. Такие антитела могут идентифицировать вещества на раковых клетках или нормальные вещества, которые могут помогать раковым клеткам расти. Антитела прикрепляются к веществам и уничтожают раковые клетки, блокируют их рост или предохраняют их от распространения. Моноклональные антитела вводят путем инфузии. Они могут быть использованы отдельно или нести лекарственные средства, токсины или радиоактивные вещества непосредственно в раковые клетки. Моноклональные антитела также используют в комбинации с химиотерапией в качестве адъювантной терапии.

Дополнительно, иллюстративно, лечение, которое может быть преимущественно скомбинировано с композициями и терапией, описанной в настоящем описании, может включать, без ограничения, введение средств, включая, без ограничения, лапатиниб, отдельно или в комбинации с капецитабином, доцетакселом, эпирубицином, эпотилоном A, B or D, госерелин ацетатом, паклитакселлом, памидронатом, бевацизумабом или трастузумабом.

В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительная терапия включает введение пациенту одного или более из доксорубицина, циклофосфамида, паклитаксела, лапатиниба, капецитабина, трастузумаба, бевацизумаба, гемцитабина, эрибулина или наб-паклитаксела.

Пероральные композиции

Пероральные композиции, содержащие активные фармацевтические ингредиенты, описанные в настоящем описании, могут включать любые обычно используемые пероральные формы, включая: таблетки, капсулы, пилюли, лепешки, драже, пастилки, облатки, пеллеты, лекарственную жевательную резинку, гранулы, нерасфасованный порошок, шипучие или нешипучие порошки или гранулы, растворы, эмульсии, суспензии, растворы, вафли, обсыпка, эликсиры, сиропы, буккальные формы и пероральные жидкости. Капсулы могут содержать смеси активного соединения(й) с инертными наполнителями и/или разбавителями, такими как фармацевтически приемлемые крахмалы (например, кукурузный, картофельный или тапиока крахмал), сахара, искусственные подсластители, порошковая целлюлоза, такая как кристаллическая и микрокристаллическая целлюлоза, мука, желатины, камеди и др. Применимые композиции таблетки могут быть получены обычным прессованием, влажным гранулированием или методами сухого гранулирования и использовать фармацевтически приемлемые разбавители, вяжущие средства, смазывающие средства, дезинтегрирующие средства, средства, модифицирующие поверхность (включая поверхностно-активные вещества), суспендирующие или стабилизирующие средства, включая, без ограничения, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, лаурилсульфат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, поливинилпирролидон, желатин, альгиновую кислоту, гуммиарабик, ксантановую камедь, цитрат натрия, комплексные силикаты, карбонат кальция, глицин, декстрин, сахароза, сорбит, фосфат дикальция, сульфат кальция, лактоза, каолин, маннит, хлорид натрия, тальк, сухие крахмалы и порошковый сахар. В некоторых вариантах осуществления изобретения присутствуют поверхностно-модифицирующие средства, которые включают неионные и анионные средства, модифицирующие поверхность. Например, средства, модифицирующие поверхность, включают, без ограничения, полоксамер 188, хлорид бензалкония, стеарат кальция, цетостеариловый спирт, цетомакрогол эмульгирующий воск, сложные эфиры сорбита, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, додецилсульцат натрия, алюмосиликат магния и триэтаноламин. Пероральные композиции в настоящем описании могут использовать стандартные отсроченные или высвобождающие по времени композиции для изменения абсорбции активного соединения(й). Пероральная композиция также может состоять из введения активного ингредиента в воде или фруктовом соке, содержащих соответствующие растворители или эмульгаторы при необходимости.

Пероральное введение

Как описано в настоящем описании, комбинированную терапию, описанную в настоящем описании, можно давать одновременно или можно давать в попеременном режиме, с энтиностатом, который дают в иное время в течение курса химиотерапии, чем ингибитор EGFR. Такая временная разница может варьироваться от нескольких минут, часов, дней, недель или более между введениями соединений. Следовательно, термин комбинация не обязательно обозначает вводимые в одно и то же время или в виде единой дозы, но каждый из компонентов вводят в течение желаемого периода лечения. Средства можно вводить различными путями. Как типично для химиотерапевтических схем, курс химиотерапии может быть повторен через несколько недель, и может следовать тем же временным рамкам для введения двух соединений или может быть модифицирован на основании ответа пациента.

В других вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, обеспечиваемые в настоящем описании, могут быть представлены в твердых, полутвердых или жидких лекарственных формах для перорального введения. Как используется в настоящем описании, пероральное введение также включает буккальное, лингвальное и сублингвальное введение. Подходящие пероральные лекарственные формы включают, без ограничения, таблетки, капсулы, пилюли, лепешки, драже, пастилки, облатки, пеллеты, лекарственную жевательную резинку, гранулы, нерасфасованный порошок, шипучие и нешипучие порошки или гранулы, растворы, эмульсии, суспензии, растворы, вафли, оросители, эликсиры и сиропы. В добавление к активному ингредиенту(ам) фармацевтические композиции могут содержать один или более фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ, включая, без ограничения, вяжущие вещества, наполнители, разбавители, дезинтегрирующие вещества, увлажняющие вещества, смазывающие вещества, глиданты, красители, ингибиторы миграции красителя, подсластители и ароматизаторы.

Вяжущие вещества или грануляторы придают целостность таблетке, чтобы обеспечить интактность таблетки после прессования. Подходящие вяжущие вещества или грануляторы включают, без ограничения, крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и пептизированный крахмал (например, STARCH 1500); желатин; сахара, такие как сахароза, глюкоза, декстроза, меласса и лактоза; натуральные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, альгиновая кислота, альгинаты, экстракт Ирландского мха, Камедь Панвар, гхатти камедь, слизь улиток isabgol, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон (PVP), вигум, арабогалактан лиственницы, порошкообразный трагакант, и гуаровая камедь; целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, карбоксиметилцеллюлоза кальция, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза (HEC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC), гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC); микрокристаллические целлюлозы, такие как AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); и их смеси. Подходящие наполнители включают, без ограничения, тальк, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, порошковую целлюлозу, декстраты, каолин, маннит, кремниевую кислоту, сорбит, крахмал, пептизированный крахмал, и их смеси. Вяжущее вещество или наполнитель может присутствовать в количестве от около 50 до около 99 масс% в фармацевтических композициях, представленных в настоящем описании.

Подходящие разбавители включают, без ограничения, фосфат дикальция, сульфат кальция, лактозу, сорбит, сахарозу, инозитол, целлюлозу, каолин, маннит, хлорид натрия, сухой крахмал и порошковый сахар. Определенные разбавители, такие как маннит, лактоза, сорбит, сахароза и инозитол, когда присутствуют в достаточном количестве, могут влиять на свойства некоторых прессованных таблеток, чтобы позволить разлагаться в полости рта при жевании. Такие прессованные таблетки могут быть использованы как жевательные таблетки.

Подходящие дезинтегрирующие вещества включают, без ограничения, агар; бентонит; целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза; древесные продукты; натуральная губка; катион-обменные смолы; альгиновая кислота; камеди, такие как гуаровая камедь и вигум HV; цитрусовая пульпа; сшитые целлюлозы, такие как кроскармеллоза; сшитые полимеры, такие как кросповидон; сшитые крахмалы; карбонат кальция; микрокристаллическая целлюлоза, такая как гликолат крахмала натрия; полакрилин калия; крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тапиока крахмал и пептизированный крахмал; глины; выравниватели; и их смеси. Количество дезинтегрирующего вещества в фармацевтических композициях, представленных в настоящем описании, варьируется от типа композиции, и очевидно обычному специалисту в области техники. Фармацевтические композиции, представленные в настоящем описании, могут содержать от около 0,5 до около 15% или от около 1 до около 5 масс% дезинтегрирующего вещества.

Подходящие смазывающие вещества включают, без ограничения, стеарат кальция; стеарат магния; минеральное масло; легкое минеральное масло; глицерин; сорбит; маннит; гликоли, такие как глицерол бегенат и полиэтиленгликоль (PEG); стеариновую кислоту; лаурилсульфат натрия; тальк; гидрогенизированное растительное масло, включая арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; стеарат цинка; этилолеат; этиллауреат; агар; крахмал; ликоподиум; диоксид кремния или силикагели, такие как AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) и CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA); и их смеси. Фармацевтические композиции, представленные в настоящем описании, могут содержать около 0,1 до около 5 масс% смазывающего вещества.

Подходящие глиданты включают коллоидный диоксид кремния, CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA), и без-асбестовый тальк. Красители включают любое из одобренных, сертифицированных, водорастворимых FD&C красителей, и водонерастворимых FD&C красителей, суспендированных на гидрате алюминия, и лаки и их смеси. Лак представляет собой комбинацию абсорбцией водорастворимой краски на водном оксиде тяжелого металла, приводя к нерастворимой форме красителя. Ароматизаторы включают натуральные ароматы, экстрагированные из растений, таких как фрукты, и синтетические смеси соединений, которые дают ощущение приятного вкуса, такие как мята перечная и метилсалицилат. Подсластители включают сахарозу, лактозу, маннит, сиропы, глицерин и искусственные подсластители, такие как сахарин и аспартам. Подходящие эмульгаторы включают желатин, гуммиарабик, трагакант, бентонит и поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтилен сорбита моноолеат (TWEEN® 20), полиоксиэтилен сорбита моноолеат 80 (TWEEN® 80), и триэтаноламина олеат. Суспендирующие и диспергирующие средства включают карбоксиметилцеллюлозу натрия, пектин, трагакант, вигум, гуммиарабик, карбоксиметилцеллюлоза натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза, и поливинилпирролидон. Консерванты включают глицерин, метил и пропилпарабен, бензойную кислоту, бензоат натрия и спирт. Увлажняющие средства включают пропиленгликоль моностеарат, моноолеат сорбита, диэтиленгликоль монолаурат, и полиоксиэтилен лауриловый эфир. Растворители включают глицерин, сорбит, этиловый спирт и сироп. Примеры неводных жидкостей, используемых в эмульсиях, включают минеральное масло и хлопковое масло. Органические кислоты включают лимонную и виннокаменную кислоту. Источники диоксида кремния включают бикарбонат натрия и карбонат натрия.

Необходимо понимать, что множество носителей и вспомогательных веществ могут выполнять несколько функций, даже в одной композиции.

В дополнительных вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, представленные в настоящем описании, могут быть обеспечены в виде прессованных таблеток, растираемых таблеток, жевательных пастилок, быстро растворяющихся таблеток, множественно прессованных таблеток или таблеток, покрытых кишечнорастворимой, сахарной или пленочной оболочкой. Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, представляют собой прессованные таблетки с веществами, которые противостоят действию желудочной кислоты, но растворяются или разрушаются в кишечнике, таким образом защищая активные ингредиенты от кислого окружения желудка. Кишечнорастворимые оболочки включают, без ограничения, жирные кислоты, жиры, фенилсалицилат, воска, шеллак, аммонированный шеллак, и ацетатфталаты целлюлозы. Таблетки, покрытые сахаром, представляют собой прессованные таблетки, окруженные сахарной оболочкой, которые могут быть полезными в покрытии неприятных вкусов или запахов и в защите таблеток от окисления. Таблетки, покрытые пленкой, представляют собой прессованные таблетки, которые покрыты тонким слоем или пленкой водорастворимого материала. Пленочные оболочки включают, без ограничения, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, полиэтиленгликоль 4000, и ацетатфталат целлюлозы. Пленочные оболочки придают те же общие характеристики, как и сахарные оболочки. Множественно прессованные таблетки представляют собой прессованные таблетки, сделанные посредством более чем одного цикла прессования, включая слоистые таблетки и пресс-покрытые или сухо-покрытые таблетки.

Таблетированные лекарственные формы могут быть получены из активного ингредиента в порошковой, кристаллической или гранулированной формах, отдельно или в комбинации с одним или более носителями или вспомогательными веществами, описанными в настоящем описании, включая вяжущие вещества, дезинтегрирующие вещества, полимеры, контролирующие высвобождение, смазывающие вещества, разбавители и/или красители. Ароматизаторы и подсластители являются особенно применимыми в получении жевательных таблеток и пастилок.

Фармацевтические композиции, представленные в настоящем описании, могут быть получены в виде мягких или твердых капсул, которые могут быть сделаны из желатина, метилцеллюлозы, крахмала или альгината кальция. Твердая желатиновая капсула, также известная как сухо-наполненная капсула (DFC), состоит из двух отделов, один насаженный на другой, таким образом полностью покрывая активный ингредиент. Мягкая эластичная капсула (SEC) представляет собой мягкую глобулярную оболочку, такую как желатиновая оболочка, которая является пластифицированной путем добавления глицерина, сорбита или сходного полиола. Мягкие желатиновые капсулы могут содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов. Подходящими консервантами являются таковые, описанные в настоящем описании, включая метил- и пропилпарабены, и сорбиновую кислоту. Жидкие, полутвердые и твердые лекарственные формы, обеспеченные в настоящем описании, могут быть инкапсулированы в капсулу. Подходящие жидкие и полутвердые лекарственные формы включают растворы и суспензии в пропиленкарбонате, растительных маслах или триглицеридах. Капсулы, содержащие такие растворы, могут быть получены, как описано в патентах США No. 4328245; 4409239; и 4410545. Капсулы также могут быть покрыты оболочкой, как известно специалисту в области техники, с целью модификации или поддержания растворения активного ингредиента.

В других вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, представленные в настоящем описании, могут быть обеспечены в жидкой и полутвердой лекарственных формах, включая эмульсии, растворы, суспензии, эликсиры и сиропы. Эмульсия представляет собой двухфазную систему, в которой одна жидкость диспергирована в форме мелких глобул на протяжении другой жидкости, которая может быть маслом-в-воде или водой-в-масле. Эмульсии могут включать фармацевтически приемлемые неводные жидкости или растворитель, эмульгирующий агент и консервант. Суспензии могут включать фармацевтически приемлемый суспендирующий агент и консервант. Водно-спиртовые растворы могут включать фармацевтически приемлемый ацеталь, такой как ди(низший алкил)ацеталь низшего алкилальдегида (термин ʺнизшийʺ обозначает алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода), например, ацетальдегид диэтилацеталь; и смешиваемый с водой растворитель, имеющий одну или более гидроксильных групп, такой как пропиленгликоль и этанол. Эликсиры являются прозрачными, сладкими и водноспиртовыми растворами. Сиропы являются концентрированными водными растворами сахара, например, сахарозы и могут также содержать консервант. Для жидкой лекарственной формы, например, раствор полиэтиленгликоля может быть разведен достаточным количеством фармацевтически приемлемого жидкого носителя, например, воды, для удобного отмеривания при введении.

Другие применимые жидкие и полутвердые лекарственные формы включают, без ограничения, таковые, содержащие активный ингредиент(ы), обеспечиваемые в настоящем описании, и диалкилированный моно- или полиалкиленгликоль, включая, 1,2-диметоксиметан, диглим, триглим, тетраглим, полиэтиленгликоль-350-диметиловый эфир, полиэтиленгликоль-550-диметиловый эфир, полиэтиленгликоль-750-диметиловый эфир, где 350, 550, и 750 относятся к приблизительной средней молекулярной массе полиэтиленгликоля. Такие композиции могут дополнительно включать один или более антиоксидантов, таких как бутилированный гидрокситолуол (BHT), бутилированный гидроксианизол (BHA), пропилгаллат, витамин E, гидрохинон, гидроксикумарины, этаноламин, лецитин, цефалин, аскорбиновая кислота, яблочная кислота, сорбит, фосфорная кислота, бисульфит, метабисульфит натрия, тиодипропионовая кислота и ее эфиры и дитиокарбаматы.

Фармацевтические композиции, представленные в настоящем описании для перорального введения, могут также быть обеспечены в формах липосом, мицелл, микросфер или наносистем. Мицеллярные лекарственные формы могут быть получены, как описано в патенте США No. 6350458.

В других вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, представленные в настоящем описании, могут быть представлены в виде нешипучих или шипучих гранул или порошков, для восстановления в жидкую лекарственную форму. Фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные вещества, используемые в нешипучих гранулах или порошках, могут включать разбавители, подсластители и увлажняющие агенты. Фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные вещества, используемые в шипучих гранулах или порошках, могут включать органические кислоты и источник диоксида углерода.

Красители и ароматизаторы могут быть использованы во всех вышеуказанных лекарственных формах.

Фармацевтические композиции, представленные в настоящем описании, могут быть рецептированы как лекарственные формы немедленного или модифицированного высвобождения, включая формы отложенного, продолжительного, пульсового, контролируемого, нацеленного и программируемого высвобождения.

В дополнительных вариантах осуществления изобретения фармацевтические композиции, представленные в настоящем описании, могут быть совместно рецептированы с другими активными ингредиентами, которые не нарушают желаемого терапевтического действия, или с веществами, которые дополняют желаемое действие.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Открытое исследование энтиностата с повышением дозы фазы 1B/2 в комбинации с пембролизумабом у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, с расширением когорты у пациентов с немелкоклеточным раком легкого и меланомой.

Комбинация энтиностата с пембролизумабом улучшает ответ на лечение PD-1 блокирующим антителом и приводит к улучшенной скорости ответа по сравнению с введением каждого агента отдельно у пациентов с немелкоклеточным раком легкого и меланомой, с приемлемым профилем безопасности.

Главная цель:

- Количество участников, получающих 3 мг энтиностата в неделю с нежелательными явлениями, в качестве меры безопасности и переносимости.

- Количество участников, получающих 5 мг энтиностата в неделю с нежелательными явлениями, в качестве меры безопасности и переносимости.

- Количество участников, получающих 10 мг энтиностата в неделю с нежелательными явлениями, в качестве меры безопасности и переносимости.

Фаза 1b (Увеличение дозы/Подтверждающие когорты):

- для определения дозо-лимитирующей токсичности (DLT) и максимальной переносимой дозы (MTD) или дозы, рекомендованной для фазы 2 (RP2D), энтиностата (SNDX-275), даваемой в комбинации с пембролизумабом.

- Фаза 2 (расширенные когорты): Для оценки предварительной эффективности энтиностата в RP2D в комбинации с пембролизумабом у пациентов с меланомой и NSCLC, что определяют по общей частоте ответа (ORR), согласно критериям оценки иммунного ответа в солидных опухолях (irRECIST) в каждой оцениваемой когорте.

Дополнительные цели:

Эффективность: для оценки эффективности энтиностата в комбинации с пембролизумабом у пациентов с меланомой и NSCLC, что определяли вторичными оценками эффективности на основании irRECIST и RECIST 1.1, включая:

- уровень клинической пользы (CBR) (т.е. полный ответ [CR]+частичный ответ [PR]+стабильное заболевание [SD]) через 6 месяцев.

- статус выживаемости без прогрессирования (PFS) через 6 месяцев.

- PFS

- общая выживаемость (OS)

• у пациентов с ответом на лечение (т.е. CR или PR):

• продолжительность ответа (DOR)

• время до ответа (TTR)

Безопасность: Оценить безопасность и переносимость энтиностата в комбинации с пембролизумабом, что оценивали по клиническим нежелательным явлениям (AE), лабораторным параметрам и электрокардиограммам (ЭКГ). Дизайн исследования

Пациенты, включенные в исследование комбинированной терапии, описанной в настоящем описании, получали две недели монотерапии только энтиностатом. После завершения двухнедельной монотерапии, пациенты вступали в цикл лечения периода комбинированной терапии. Каждый цикл лечения продолжался 21 день, в течение которых пациенты получали энтиностат в комбинации с пембролизумабом. Фаза 2 (Фаза расширения)

Главная цель

Оценить предварительную эффективность энтиностата в RP2D в комбинации с пембролизумабом у пациентов с меланомой и NSCLC, как определяли предварительно по общей частоте ответа (ORR).

Дополнительные цели

Дополнительные цели являются такими же, как перечисленные для фазы 1B.

Основные конечные точки

- общая частота ответа (ORR)

- уровень клинической пользы (CBR)

- продолжительность ответа (DOR)

- время до ответа (TTR)

- статус выживаемости без прогрессирования (PFS) через 6 месяцев

- выживаемость без прогрессирования (PFS)

- общая выживаемость (OS)

Дополнительные конечные точки

Безопасность: НЯ, клинические лабораторные параметры, и ЭКГ.

Фармакодинамика: Ацетилирование белка в периферических мононуклеарных клетках крови (PBMC)

Исследовательские:

- Изменения экспрессии ингибитора контрольных точек (PD-1/PD-L1) в биопсиях опухоли до и после терапии

- соотношение эффекторных Т клеток:регуляторных Т клеток в биопсиях опухолей до и после терапии (иммуногистохимия)

- изменения количества MDSC в периферической крови и биопсиях опухоли

- изменения лизинацетилирования белка в клетках периферической крови и биопсиях опухолей до и после лечения

- ФК профили энтиностата и пембролизумаба

- изменения специализации воспалительных Т клеток в крови и биопсиях опухоли до и после терапии

- профиль экспрессии генов до и после биопсии

- изменения других иммунных маркеров регуляторных механизмов и других оценок полученных/хранящихся образцов биологических образцов

- иммуногенность пембролизумаба в комбинации с энтиностатом

- ответ воздействия-безопасности энтиностата при введении в комбинации с пембролизумабом

Оценивали уровень в крови следующих примерных маркеров иммунологической эффективности:

- супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC): Lin (CD3, CD14, CD19, CD56) отрицательные; HLA-DR-; CD33⁺

- MDSC: CD11b⁺CD14^-CD33⁺

- полиморфноядерные-MDSC (PMN-MDSC): CD11b⁺; CD14^-; CD33⁺; CD15⁺

- моноцитарные (M-MDSC): CD11b⁺; CD14^-; CD33⁺; CD15^-

- M-MDSC: CD14⁺; HLA-DR^-/lo

- моноциты: CD14⁺CD16⁺CD66b^-HLA^-DR⁺, включая подгруппы классических CD14^hiCD16⁺, промежуточных CD14^hiCD16⁺, и неклассических CD14⁺CD16^hi

- дендритные клетки: Lin^-HLA^-DR⁺CD303⁺ (BDCA2) плазмацитоидные; Lin^-HLA^-DR⁺CD1c⁺ (BDCA1) миелоидные; Lin^-HLA^-DR⁺CD141⁺ (BDCA3)

- нейтрофилы: CD11b⁺CD14^-CD15⁺/CD66b⁺ клетки в фракции высокой плотности

- T клетки: CD3⁺CD4⁺; CD3⁺CD8⁺; регуляторные T клетки: CD4⁺CD25⁺FoxP3⁺

- B клетки: CD19

Клеточные функции оценивали путем измерения уровня интерлейкина-2 (IL-2), интерферона гамма (IFN-γ), и гранулоцитарно-макрофагального-колониестимулирующего фактора (GM-CSF) в мононуклеарных клетках, стимулированных CD3/CD28, ConA, и токсином столбняка.

Пролиферацию клеток оценивали по анализу потребления ³H-тимидина.

Ткани биопсий опухолей, полученные на различных стадиях лечения комбинированной терапией, описанной в настоящем описании, оценивали в отношении:

- ацетилирования

- экспрессии PD-L1

- уровня e-кадгерина

- MDSC: CD33⁺S100A9⁺

- макрофагов клеток CD163⁺ или CD68⁺

- нейтрофилов - клеток нейтрофил-эластазы ⁺

- дендритных клеток - DC-SIGN (CD209)

- CD4, CD8, гранзим B и FoxP3 позитивных клеток, если соответствует, если уровень MDSC в ткани снижен

Дизайн исследования

Фазу расширения начинали после того, как определили DLT, MTD и RP2D во время фазы увеличения дозы. На этой фазе оценивали энтиностат с использованием RP2D, идентифицированной в фазе увеличения дозы. Исходно пациенты будут получать энтиностат в начальной дозе 3 мг в D1, D8, и D15 вместе с пембролизумабом 200 мг посредством внутривенной (в/в) инфузии в D1 21-дневного цикла.

Следующие когорты пациентов могут быть выбраны для участия в этой фазе:

- когорта 1: NSCLC, с гистологией плоскоклеточной опухоли или аденокарциномы, которых не лечили PD-1 или PDL-1 блокирующими антителами

- когорта 2: пациенты с NSCLC (любой гистологии), которые ранее получали лечение и имели прогрессирование на PD-1 или PD-L1-блокирующих антителах

- когорта 3: пациенты с меланомой, которые ранее получали и имели прогрессирование на PD-1 или PD-L1-блокирующих антителах.

Иммуно-коррелирующая когорта монотерапии энтиностатом (EMIC): до 20 пациентов с NSCLC стадии 2 когорты 1 будут случайным образом выбраны для участия. Размер выборки

Фаза увеличения дозы/подтверждения

От трех до 6 пациентов будут включены в когорту каждой дозы на основании стандартной схемы повышения дозы фазы 1. Каждый пациент будет участвовать только в когорте 1 дозы. Общее количество пациентов, которых включат в фазу увеличения дозы/подтверждения, зависит от наблюдаемого профиля безопасности, который определит количество пациентов на когорту дозы, а также количество увеличения доз, требуемое для достижения MTD или RP2D. Всего 9 дополнительных пациентов будут включены в потенциальную RP2D в когорту подтверждения дозы для получения дополнительных НЯ, иммунной корреляции и данных о противоопухолевой активности на энтиностате в MTD или другой дозе, рекомендованной для дальнейшего исследования в фазе 2 (т.е. RP2D) в комбинации.

Фаза расширения

Планируют включить до 136 пациентов в 3 когорты. Пациентов включат в каждую когорту в соответствии с дизайном неконтролируемого исследования с ORR в качестве первичной конечной точки. Фазу расширения будут проводить в 2 стадии, так чтобы включение 1 или более из оцениваемых когорт могло закончиться рано в случае, если противоопухолевая активность комбинированной схемы окажется недостаточной. Решение окончить или продолжить включение для каждой когорты будет принято вне зависимости от других когорт. Протокол может быть изменен для возможности включения дополнительных или других когорт на основании полученных данных в течение проведения исследования. Комбинированную терапию энтиностатом и пембролизумабом оценят в каждой из четырех когорт, следуя критериям, описанным ниже:

Критерии включения

Пациенты с NSCLC:

1. Имеют гистологически или патологически подтвержденный рецидивирующий/метастатический NSCLC.

2. При наличии аденокарциномы, требуется предварительное тестирование в отношении перестройки киназы анапластической лимфомы (ALK) и мутаций рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), с доступными для получения результатами в этом исследовании, и, если положительные, предшествующее лечение EGFR или ALK.

3. Получали по меньшей мере 1 химиотерапевтическую схему в условиях распространения/метастазирования

Пациенты с меланомой:

1. Имеют гистологически или цитологически подтвержденный диагноз неоперабельной или метастатической меланомы и испытывали PD после PD-1 или PD-L1-блокирующего антитела и, при положительной мутации BRAF V600, ингибитор BRAF. Пациенты в фазе расширения, когорты 2 и 3

2. Ранее получали лечение PD-1/PD-L1-блокирующим антителом и развился PD во время такого лечения.

Пациенты в фазе расширения, когорты 2 (NSCLC) и 3 (меланома)

1. Ранее получали лечение PD-1/PD-L1-блокирующими антителами (т.е. пембролизумаб, ниволюмаб, MEDI4736, или GNE PD-L1 [MPDL3280A]) и испытали документированное однозначное прогрессивное заболевание согласно RECIST 1.1 или клинически в течение или после такого лечения.

Все пациенты:

1. Возраст 18 лет или более на день подписания информированного согласия.

2. При наличии метастазов в головной мозг, должны иметь стабильный неврологический статус после местной терапии в течение по меньшей мере 4 недель без использования стероидов или в стабильной или сниженной дозе ≤10 мг в сутки преднизона (или эквивалента), и должны не иметь неврологической дисфункции, которая искажает оценку неврологических и других НЯ.

3. Свидетельства местнораспространенного или метастатического заболевания, на основании визуализирующих исследований в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата:

4. По меньшей мере 1 измеряемое повреждение ≥20 мм по обычным методикам или ≥10 мм по спиральному КТ сканированию или МРТ, с последней визуализацией, проведенной в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Если имеется только 1 измеряемое повреждение и оно располагается в ранее облученной области, должно быть продемонстрировано прогрессирование в соответствии с RECIST, версия 1.1.

5. При получении лучевой терапии, имеют 2-недельный период отмывки после завершения лечения до получения первой дозы исследуемого препарата и продолжают иметь по меньшей мере 1 измеряемое повреждение в соответствии с вышеуказанными критериями.

6. Функциональный статус ECOG 0 или 1.

7. Имеют допустимые применимые лабораторные параметры.

8. Пациентки женщины не должны быть беременны.

9. Если мужчины, согласие использовать адекватный метод контрацепции

10. Имеет место разрешение токсического эффекта(ов), наиболее выраженного для предшествующей химиотерапии до степени 1 или менее (за исключением алопеции). Если пациент получил большую операцию или лучевую терапию >30 Гр, он должен восстановиться от токсичности и/или осложнений от вмешательства.

11. Желание получить свежий образец опухоли во время скрининга и в другие временные точки, обозначенные как обязательные, согласно расписанию процедур исследования.

12. Способны понять и дать письменное информированное согласие и соблюдать процедуры исследования.

Критерии исключения

Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, не рассматриваются подходящими для участия в исследовании:

1. Диагноз иммунодефицита или получение системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Применение физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации со Спонсором.

2. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в последние 2 года (т.е. средствами, модифицирующими заболевание, кортикостероидами и иммуносупрессивными средствами). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая кортикостероидная заместительная терапия надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не расценивается формой системного лечения.

3. Анамнез интерстициального заболевания легкого (ILD).

4. Аллергия на бензамид или неактивные компоненты энтиностата.

5. Анамнез аллергии на любые активные или неактивные ингредиенты пембролизумаба.

6. Анамнез или существующие доказательства любого состояния, терапии или лабораторного показателя, которые могут повлиять на результаты исследования, вмешаться в участие пациента в исследовании на всем протяжении исследования или не в наибольшем интересе для пациента участвовать, по мнению Исследователя, включая, без ограничения:

7. Инфаркт миокарда или тромбоэмболия в течение 6 месяцев от исходного или тяжелая или нестабильная стенокардия, заболевание New York Heart Association (NYHA) класс III или IV, или интервал QTc > 470 мсек.

8. Неконтролируемая сердечная недостаточность или гипертония, неконтролируемый сахарный диабет или неконтролируемая системная инфекция.

9. Другое известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения (за исключением адекватно леченной базальноклеточной карциномы или интраэпителиальной неоплазии шейки матки [CIN]/карциномы шейки матки in situ или меланомы in situ). Предшествующий анамнез другого рака допустим, если отсутствует активное заболевание в течение предшествующих 5 лет.

10. Признаки пневмонита или анамнез пневмонита.

11. Активная инфекция, требующая системной терапии.

12. Известные активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит.

13. Обратите внимание: пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать, с условием, что они стабильны (без признаков прогрессирования по визуализации [с использованием идентичного варианта визуализации для каждой оценки, или МРТ или КТ сканирования] в течение по меньшей мере 4 недель до первой дозы исследуемого препарата и любые неврологические симптомы вернулись к исходному), не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и не используют стероиды в течение по меньшей мере 2 недель до первой дозы исследуемого препарата или находятся на стабильной или уменьшенной дозе ≤10 мг в сутки преднизона (или эквивалента). Такое исключение не включает канцероматозного менингита, который исключают вне зависимости от клинической стабильности.

14. Известные психиатрические расстройства или наркотическая зависимость, которые вмешиваются во взаимодействие с требованиями исследования.

15. Участвующие в настоящее время и получающие терапию исследования или участвовавшие в исследовании изучаемого агента и получавшие терапию по исследованию или использующие исследуемое устройство в течение 4 недель от первой дозы лечения.

16. Получали живую вакцину в течение 30 дней от первой дозы лечения.

17. Предшествующие противораковые моноклональные антитела (mAb) в течение 4 недель до исходного или которые не восстановились (т.е. ≤степень 1 или исходно) от НЯ из-за средств, вводимых более чем за 4 недели ранее.

18. Предшествующая химиотерапия, таргетная низкомолекулярная терапия или лучевая терапия в течение 2 недель исследования исходно или которые не восстановились (т.е. ≤степень 1 или исходно) от НЯ из-за ранее вводимого агента. Обратите внимание: пациенты с нейропатией степени ≤ 2 или алопецией степени ≤ 2 являются исключением для этого критерия и могут рассматриваться для исследования. Обратите внимание: если пациент перенес большое оперативное вмешательство, он должен адекватно восстановиться от токсичности и/или осложнений от вмешательства до начала терапии.

19. Получали переливание компонентов крови (включая тромбоциты или эритроциты) или введение колониестимулирующих факторов (включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [G-CSF], гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор [GM-CSF], или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 4 недель до первой дозы лечения.

20. Получающие в настоящее время лечение любым другим агентом, перечисленным в списке запрещенных препаратов, таким как вальпроевая кислота или другие системные раковые агенты в течение 14 дней до первой дозы лечения.

21. Если женщина является беременной, кормящей или ожидающей зачатия, или если мужчина ожидает иметь детей в рамках предполагаемого периода исследования, начиная с визита скрининга до 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.

22. Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела HIV 1/2).

23. Известный активный гепатит B (например, реакция на поверхностный антиген гепатита B) или гепатит C (например, рибонуклеиновая кислота вируса гепатита C [количественно]).

24. Является или имеет близкого члена семьи (например, супруга, родителя/законного представителя, сиблинга или ребенка) который работает в центре исследования или у спонсора, непосредственно вовлеченный в указанное исследование, за исключением того, когда дано одобрение проспективным экспертным советом организации (IRB)/этическим комитетом (EC) (председателем или представителем) для возможности исключения по этому критерию для определенного пациента.

Пример 2

ENCORE 601: Исследование фазы 1b/2, созданное для изучения энтиностата в комбинации с пембролизумабом у пациентов с распространенным NSCLC или меланомой.

Методы

Пациентов со стадией III/IV NSCLC, ранее получавших лечение химиотерапией на основе платины, включали в фазу повышения дозы 3+3. Энтиностат вводили перорально в дозе 3 мг один раз в неделю (qW) или в дозе 5 мг qW в комбинации с фиксированной дозой пембролизумаба в дозе 200 мг раз в три недели (q3W), вводили посредством внутривенного пути, в 21-дневном цикле исследовали для определения безопасности и MTD или RP2D. Маркеры оценки, коррелирующие с прогрессом лечения, включали экспрессию опухолевой PD-L1 и изменение MDSC и регуляторных T клеток в образцах периферической крови.

Результаты

Девять пациентов были включены (шести из них вводили 3 мг энтиностата и 3 вводили 5 мг qW) с комбинацией пембролизумаба, как указано выше. Не наблюдали DLT у 8 из 9 пациентов. У одного пациента, получавшего 3 мг энтиностата, развилось повышение щелочной фосфатазы и билирубина степени 3 в течение 2 цикла, что расценили проявлениями иммуно-опосредованного гепатита. Это было успешно и быстро вылечено путем отмены препарата исследования и введения системных кортикостероидов. У 2 из 3 пациентов с парными образцами периферической крови, наблюдали снижение MDSC от исходного. Стабильное заболевание наблюдали у 3 из 6 исследуемых пациентов.

Заключение

Энтиностат в комбинации с пембролизумабом проявил себя как хорошо переносимый и имеющий иммуномодулирующую активность, что показано по снижению MDSC от исходного при введении комбинации.

Тогда как предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения были показаны и описаны в настоящем описании, очевидно для специалиста в области техники, что такие варианты осуществления изобретения представлены только в качестве примера. Множество вариаций, изменений и замен теперь очевидны для специалиста в области техники, без отклонения от изобретения. Необходимо понимать, что различные альтернативы вариантам осуществления изобретения, описанным в настоящем описании, могут быть использованы в осуществлении изобретения. Понимают, что следующая формула изобретения определяет рамки изобретения и такие способы и структуры в рамках указанной формула и их эквиваленты охватываются этим.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии. Пациенту с меланомой или немелкоклеточным раком легкого вводят комбинацию терапевтических средств: энтиностата и пембролизумаба. При этом пациент ранее получал PD-1 блокирующее антитело или PD-L1 блокирующее антитело и имеет прогрессирование на предшествующей терапии PD-1 блокирующим антителом или PD-L1 блокирующим антителом. Энтиностат вводят перорально в дозе 3 мг или 5 мг один раз в неделю. Пембролизумаб вводят внутривенно в дозе 200 мг раз в три недели, при этом продолжительность цикла лечения составляет 21 день. Способ позволяет повысить эффективность лечения онкологических заболеваний за счет комбинации и режима дозирования препаратов. 7 з.п. ф-лы, 2 пр.

1. Способ лечения меланомы или немелкоклеточного рака легкого у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту комбинации терапевтических средств, где:

терапевтические средства состоят из энтиностата и пембролизумаба,

пациент ранее получал PD-1 блокирующее антитело или PD-L1 блокирующее антитело, и

пациент имел прогрессирование на предшествующей терапии PD-1 блокирующим антителом или PD-L1 блокирующим антителом,

где энтиностат вводят перорально в дозе 3 мг или 5 мг один раз в неделю, и пембролизумаб вводят внутривенно в дозе 200 мг раз в три недели, при этом продолжительность цикла лечения составляет 21 день.

2. Способ по п. 1, где пациент имел прогрессирование на предшествующей терапии PD-1 блокирующим антителом.

3. Способ по п. 1, где пациент имел прогрессирование на предшествующей терапии пембролизумабом.

4. Способ по п. 1, где начальные дозы комбинации вводят одновременно.

5. Способ по п. 1, где раком является меланома.

6. Способ по п. 5, где меланома является неоперабельной или метастатической меланомой.

7. Способ по п. 1, где раком является немелкоклеточный рак легкого.

8. Способ по п. 7, где немелкоклеточный рак легкого выбирают из аденокарциномы, плоскоклеточной карциномы и крупноклеточной карциномы.