Способ определения метастатического поражения лимфатических узлов Российский патент 2019 года по МПК A61B8/06 A61B8/08 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для выявления минимальных патологических изменений в лимфатических узлах при злокачественных онкологических заболеваниях.

Состояние лимфатических узлов при раке, факт их метастатического поражения, является диагностическим индикатором, позволяющим подобрать адекватную лечебную тактику.

Известен метод ультразвукового исследования периферических лимфатических узлов в В-режиме (Хусейн А.А. Ультразвуковое исследование лимфатических узлов и их пункционная аспирационная биопсия у больных с опухолями кожи. Динамическое наблюдение после проведенного исследования. Новообразование. 2017. Т.9 №2(17). С. 124-126; Савельева Н.А., Косова А.Л. Возможности мультипараметрической ультразвуковой диагностики с использованием компрессионной эластографии в выявлении метастатического поражения периферических лимфатических узлов. Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2016. №4. С. 26-37), согласно которому оцениваются следующие показатели состояния лимфатических узлов: локализация лимфатического узла, форма лимфатического узла, контуры лимфатического узла, наличие дифференциации лимфатических узлов на области ворот и коры, эхогенность лимфатического узла, эхоструктура лимфатического узла, а также оценивается состояние окружающих органов и тканей.

К ультразвуковым критериям неизмененного лимфатического узла относятся следующие признаки: овальная или вытянутая форма, ровные, четкие контуры, индекс Solbiati>2,0 (Shult-Altedorenburg G. et al. Does ultrasound contrast agent improve the diagnostic value of color and power Doppler sonographyin superficial lymph node enlargement? Eur. J. Radiol. 2003. V. 48. N. 3. P. 252-257, Poanta L. et al. The place of GEUS in distinguishing benign from malignant cervical lymph nodes: a prospective study. Med. Ultrason. 2014. V. 16. No. 1. P. 7-14), а также размер по длинной оси не более 1,5 см, наличие дифференцировки на гипоэхогенную кору и гиперэхогенную область ворот, однородная эхоструктура.

При выявлении отклонения хотя бы в одном из выше перечисленных показателей, состояние лимфатического узла следует оценивать, как подозрительное в отношении метастатического поражения.

По данным литературы, чувствительность УЗИ в В-режиме в диагностике метастатического поражения периферических лимфатических узлов составляет от 71 до 98%, а специфичность от 46,6 до 97,5%. Разброс показателей специфичности и чувствительности В-режима обусловлен разнообразием вариантов ультразвукового изображения исследуемых периферических узлов. Так, размеры лимфатического узла (ЛУ) в норме варьируют от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров в зависимости от конституции исследуемого, наличия тех или иных хронических заболеваний. В то же время, на ранних стадиях болезни размеры и форма лимфатических узлов могут существенно не отличаться от нормы. Форма ЛУ определяется его локализацией и окружающими его анатомическими структурами. Например, если на ЛУ нет давления окружающих тканей - он имеет округлую форму. В норме в подмышечных областях ЛУ могут быть круглыми, на шее - овальными. В основном нормальные лимфатические узлы небольших размеров имеют округлую или овальную форму, для лимфатических узлов средних размеров характерна округлая или бобовидная форма. Узлы больших размеров могут иметь овальную, сегментарную или даже лентовидную форму. Такие изменения в исследуемом лимфатическом узле как увеличение размеров, нечеткость контуров, пониженная эхогенность, неоднородность структуры с ан- или гиперэхогенными включениями, его анэхогенность - являются признаками злокачественного процесса. Однако, схожая картина наблюдается при реактивных изменениях в лимфатических узлах.

При воспалении корковый слой утолщается, понижается его эхогенность, узел становится более доступным для ультразвуковой визуализации. В ряде случаев в лимфатических узлах с равномерно утолщенным корковым слоем за счет реактивных воспалительных изменений выявляются подкапсульные метастазы. При этом может не определяться деформация контура лимфатического узла. У пациентов с онкологическими заболеваниями увеличение метастатического очага, которое может начаться как локальное расширение коркового слоя, постепенно приводит к смещению или полному замещению ворот с формированием гипоэхогенных узлов (Аллахвердян Г.С., Чекалова М.А. Возможности ультразвукового исследования в диагностике патологии поверхностных лимфатических узлов. Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2011. №1. С. 77-84).

Вышесказанное приводит к ошибкам как гипердиагностики - интерпретации увеличенных узлов как метастатических при отсутствии в них опухолевого процесса, так и гиподиагностики - наличию метастазов в непальпируемых лимфатических узлах, клинически определяемых как неметастатические. Процент указанных ошибок колеблется, по данным различных авторов, от 5 до 50% и даже 70%.

Еще одной важной характеристикой исследуемого лимфатического узла является четкость его границ. Обычно метастатически измененные лимфатические узлы имеют четкую границу, что предположительно связано с проникающими опухолевыми клетками, которые заменяют нормальные интранодальные лимфоидные ткани, вызывая повышенную разницу в акустическом сопротивлении между пораженной интранодальной тканью и окружающими тканями. Лимфатические узлы, с подтвержденным цитологически патологическим процессом и неровными нечеткими границами, указывают на экстракапсулярное распространение, что свидетельствует о плохом прогнозе заболевания. Однако, воспалительные изменения в лимфатических узлах, вызывающие периаденит, тоже приводят к нечетким границам. Таким образом, наличие или отсутствие четких контуров лимфатического узла не является единственным критерием его поражения (Ahuja A., Ying М. Grey-scale sonography in assessment of cervical lymphadenopathy: review of sonographic appearances and features that may help a beginner. Br J Oral Maxillofac Surg. 2000; 38:451; Gupta A. et al. Sonographic assessment of cervical lymphadenopathy: role of high-resolution and color Doppler imaging. Head Neck. 2011; 33:297).

Одной из вспомогательных методик выявления патологических процессов в лимфатических узлах является цветовое и энергетическое доплеровское картирование с оценкой характера васкуляризации. Чаще всего при наличии злокачественных изменений в лимфатических узлах регистрируется смешанный тип кровотока (Трофимова Е.Ю. Ультразвуковое исследование лимфатических узлов. SonoAce-Ultrasound. 2008. №18. Р. 59-64). Используя спектральную допплерографию можно оценить сосудистое сопротивление (индекс резистентности RI и пульсационный индекс PI) интранодальных сосудов. Однако роль сосудистого сопротивления в диагностике гиперплазированных и метастатически измененных лимфатических узлов остается спорной. Одни исследователи, считают, что RI и PI метастатически измененных лимфатических узлов выше, чем у гиперплазированных (Wu С.Н. et al. Usefulness of Doppler spectral analysis and power Doppler sonography in the differentiation of cervical lymphadenopathies. Am J Roentgenol. 1998; 171:503). Однако другие исследования показывают, что метастатически измененные лимфатические узлы могут иметь более низкое или сходное с нормальными лимфатическими узлами сосудистое сопротивление (Chang D.B. et al. Differentiation of benign and malignant cervical lymph nodes with color Doppler sonography. Am J Roentgenol. 1994; 162:965).

Из-за несогласованности в результатах и плохой повторяемости значение спектральной доплеровской оценки интранодальных сосудов ограничено в клинической практике.

Новая доплеровская методика технология SMI (superb microvascular imaging) это доплеровское картирование высокого разрешения, разработана для визуализации сосудов с низкой скоростью кровотока за счет расширенного подавления помех и отображает полученную информацию, сохраняя высокую частоту кадров. Данный метод характеризуется простотой использования путем подсчета количества сосудистых сигналов на единицу площади исследуемого объекта и качественной оценкой опухолевого ангиогенеза. Однако, для оценки кровоснабжения лимфатических узлов подобной классификации не существует.

Эластография - неинвазивная методика ультразвукового исследования, с помощью которой возможно изучение такого физического свойства тканей, как жесткость. Особую ценность метод ультразвуковой эластографии получил в онкологической практике. Большинство злокачественных образований имеют более жесткую структуру, чем окружающие ткани. В то время как на обычном ультразвуковом изображении они иногда неразличимы.

Современная эластография представлена двумя основными методиками:

- компрессионной эластографией (КЭГ), где степень деформации тканей в зоне интереса зависит от приложенной механической (мануальной) силы сжатия. После математической обработки полученного сигнала информация о смещаемости слоев исследуемых тканей выводится на экран аппарата в виде цветовой карты. Однако у этого метода существует недостаток обусловленный высокой операторозависимостью, низкой воспроизводимостью и наличием только качественных и полуколичественных характеристик исследования.

- эластографией сдвиговой волной (ЭСВ), где используется расчет скорости движения поперечных волн, что позволяет стандартизировать проводимые измерения. Данное исследование включает визуализацию не только в серой шкале, но и в режиме цветного кодирования, когда определенному цвету соответствует свое значение жесткости.

Эластография сдвиговой волной (ЭСВ) базируется на втором уравнении модуля Юнга. В основе ЭСВ лежит формирование фронта сдвиговых волн за счет непрерывного смещения зоны фокусировки. Метод позволяет оценивать свойства тканей в области исследования в абсолютных величинах: эластичность (модуль Юнга) в кПа и/или скорость сдвиговых волн в м/с и таким образом выявлять минимальные патологические изменения в исследуемом лимфатическом узле. При помощи УЗ-датчика с функцией эластографии сдвиговой волной определяют зоны наибольшей жесткости, используемые для выполнения диагностической тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) под УЗ наведением. Данный метод обеспечивает высокую точность и эффективность проводимой манипуляции.

По данным зарубежной литературы, исследование подмышечных лимфатических узлов при раке молочной железы с помощью эластографии сдвиговой волной, позволило добиться высоких показателей чувствительности от 82,8 до 97,2%, специфичности от 69,6% до 82% (Evans A. et al. Does shear wave ultrasound independently predict axillary lymph node metastasis in women with invasive breast cancer? Breast Cancer Res. Treat. 2014. V. 143. No. 1. P. 153-157; Tamaki K. et al. Non-invasive evaluation of axillary lymph node status in breast cancer patients using shear wave elastography. Tohoku J. Exp. Med. 2013. V. 231. No. 3. P. 211-216; Zhao Q et al. Pre-operative Conventional Ultrasound and Sono-elastography Evaluation for Predicting axillary Lymph Node Metastasis in Patients with Malignant Breast Lesions. Ultrasound Med Biol. 2018 Dec; 44(T2):2587-2595). Все указанные работы посвящены определению порогового значения модуля Юнга, при котором выявлены наилучшие показатели диагностической информативности в выявлении метастатического поражения подмышечных лимфатических узлов при раке молочной железы.

Методика определения пороговых значений для выявления патологических лимфатических узлов у разных авторов отличается. Среди отечественных работ известен метод Чиссова В.И., Решетова И.В., Степанова C.O., Митиной Л.А., Бородиной Н.Б. из ФГБУ "МНИОИ им. П.А. Герцена" (патент РФ 2499560 от 27.11.2013 - прототип) по использованию эластографии для выявления патологических ЛУ при раке щитовидной железы с помощью сравнения жесткости исследуемого ЛУ и образования в щитовидной железе с дальнейшим определением коэффициента соотношения жесткости патологического и неизмененного ЛУ. По результатам этих исследований, значение коэффициента жесткости лимфоузла 3 и более, указывает на метастатический характер изменений в исследуемом ЛУ. Однако, данный метод является трудоемким для определения злокачественности процесса, сопряженный с вычислениями коэффициента и не описывает способы определения начальных патологических изменений в коре лимфатического узла.

Технической проблемой, решаемой в настоящем изобретении, является точное выявление метастатического поражения лимфатического узла.

Достигаемым техническим результатом является точное выявление метастатического поражения лимфатического узла, при условии упрощения методики исследования (по сравнению с прототипом).

Благодаря разработанной методике минимизируется влияние человеческого фактора на получаемый вывод о состоянии ЛУ. Так, например, зона максимальной жесткости определяется автоматически с помощью эластографии сдвиговой волной. При этом зачастую подозрительный участок в коре лимфатического узла в В-режиме не соответствует зоне максимальной жесткости в режиме эластографии. Однако это является важным при определении зоны для обоснования выполнения аспирационной биопсии.

Способ осуществляется следующим образом.

Проводят эластографию, размещая датчик на область интереса. В режиме цветового картирования выбирают наиболее жесткий участок ткани ЛУ, окрашенный в бордовый цвет и определяют эластографический коэффициент Юнга в участке с максимальной жесткостью (SWE_kPa).

Проводят осмотр зон регионарного метастазирования в В-режиме, оценивают наличие жирового синуса в структуре лимфатического узла (Fat_gate).

В допплеровском режиме (энергетическое допплеровское сканирование) оценивают тип кровотока в ЛУ, а именно оценивают наличие нерегулярного кровотока в исследуемом ЛУ (Irregular_vessels).

На основании полученных данных вычисляют значение показателя вероятности метастатического поражения ЛУ (Р) по формуле:

P=1/(1+e^-z),

z=0.06*[SWE_kPa]+0.9*[Irregular_vessels]-2.72*[Fat_gate]-1.6,

где:

SWE_kPa - эластографический коэффициент Юнга в участке с максимальной жесткости, кПа;

Irregular_vessels - наличие нерегулярного кровотока в исследуемом ЛУ, при этом наличие оценивают как 1 у.е., отсутствие - как 0 у.е.;

Fat_gate - наличие жирового синуса в структуре лимфатического узла, при этом наличие оценивают как 0 у.е.; отсутствие - как 1 у.е.

1,6 - коэффициент.

В том случае, если полученное значение Р попадает в интервал 0,38 у.е. и больше, то делают вывод о наличии метастатического поражения исследуемого ЛУ, если значение Р менее 0,38 у.е., то делают вывод об отсутствии поражения.

Проведенные статистические исследования продемонстрировали тот факт, что разработанная нами зависимость трех ультразвуковых показателей, выраженная в виде математического уравнения, позволяет получить высокие результаты чувствительности 0,92 и специфичности 0,88 относительно выявления метастазов в ЛУ.

Другие ультразвуковые характеристики ЛУ, такие как четкость контура исследуемого ЛУ, его размеры и форма, соотношение длины и толщины, цветовые характеристики и коэффициент тканевого различия (КТР) при использовании компрессионной эластографии, показатели КТР при выполнении ЭСВ не являются диагностически значимыми признаками наличия патологии в ткани исследуемого ЛУ.

Кроме того, в случае определения факта поражения ЛУ, выявление жесткого участка ткани ЛУ, позволяет произвести под УЗ-наведением тонкоигольную аспирационную биопсию (ТАБ) прицельно в данный участок.

Таким образом, разработанный метод позволяет минимизировать необоснованные инвазивные вмешательства, даже при наличии подозрительных на злокачественность признаков в В-режиме и режиме допплерографии.

Клинический пример №1:

Пациентка Г., 23 лет обратилась с жалобами на наличие узлового образования в левой молочной железе.

При ультразвуковом исследовании: в верхне-наружном квадранте определяется гипоэхогенное образование неоднородной структуры с неровными нечеткими контурами, гиперваскулярное при ЦДК, размерами 15×10×11 мм. Выполнена чрескожная трепан-биопсия описанного образования. Заключение: Инвазивный рак молочной железы 3 степени злокачественности.

При исследовании зон регионарного лимфооттока в подмышечной области слева был выявлен единичный ЛУ с локальным утолщением коркового слоя при наличии жирового синуса и отсутствии патологического кровотока.

При цитологическом исследовании материала ранее проведенной ТАБ под УЗ-контролем в В-режиме (без учета данных эластографии) была установлена гиперплазия лимфоидно-ретикулярной ткани.

В режиме эластографии сдвиговой волной при цветовом картировании весь ЛУ окрасился в синий цвет, кроме локально утолщенной зоны, которая окрасилась в оттенки красного. Модуль Юнга составил 99,5 кПа.

Согласно разработанному нами методу на основании данных ультразвукового исследования ЛУ было рассчитано значение показателя Р, которое составило 0,98 у.е., что позволило сделать вывод о наличии метастатического поражения исследуемого ЛУ.

Была повторно выполнена ТАБ зоны повышенной жесткости в ткани исследуемого ЛУ под УЗ-наведением. Цитологическое исследование при повторной ТАБ позволило установить диагноз: метастаз рака молочной железы с неполным замещением лимфоидной ткани.

Клинический пример №2:

Пациентке О., 48 лет, выполнено исследование зон регионарного лимфооттока при гистологически верифицированном раке левой молочной железы (гистологически - инвазивный дольковый рак 2 степени злокачественности).

При ультразвуковом исследовании левой подмышечной области был выявлен единичный гипоэхогенный ЛУ с неровными контурами и отсутствием жирового синуса; без патологической дезорганизации кровотока в режиме ЭДК.

В режиме эластографии сдвиговой волной значимых различий в картировании выявленного ЛУ с окружающими тканями выявлено не было, значение модуля Юнга в наиболее жестком участке ЛУ составил 13,7 кПа.

Согласно разработанному нами методу на основании данных ультразвукового исследования ЛУ было рассчитано значение показателя Р, которое составило 0,30 у.е., что позволило сделать вывод об отсутствии метастатического поражения исследуемого ЛУ.

В дальнейшем пациентке была выполнена радикальная мастэктомия (предусматривающая удаление подмышечной клетчатки с содержащимися в ней лимфатическими узлами). По данным гистологического исследования операционного материала метастатического поражения подмышечных ЛУ выявлено не было.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для определения метастатического поражения лимфатических узлов. Проводят эластографию лимфатического узла (ЛУ). При проведении эластографии выявляют участок ЛУ с максимальной жесткостью. Определяют эластографический коэффициент Юнга в этом участке (SWE_kPa), кПа. Дополнительно выполняют ультразвуковое исследование ЛУ в В-режиме. Определяют наличие жирового синуса в структуре лимфатического узла (Fat_gate), у.е. В допплеровском режиме определяют тип кровотока в ЛУ, у.е. На основании полученных данных вычисляют значение показателя вероятности метастатического поражения ЛУ (Р) по формуле P=1/(1+e^-z), где z=0.06*[SWE_kPa]+0.9*[Irregular_vessels] - 2.72*[Fat_gate] - 1.6. Irregular_vessels оценивают как 1 у.е. в случае наличия нерегулярного кровотока в исследуемом ЛУ, как 0 у.е. - в случае отсутствия нерегулярного кровотока. Fat_gate оценивают как 0 у.е. в случае наличия жирового синуса в структуре лимфатического узла, как 1 у.е. - в случае отсутствия жирового синуса. При значении показателя Р 0,38 у.е. и больше делают вывод о наличии метастатического поражения исследуемого ЛУ. При значении Р менее 0,38 у.е. делают вывод об отсутствии метастатического поражения ЛУ. Способ позволяет выявить метастатическое поражение лимфатического узла за счет определения показателя вероятности метастатического поражения ЛУ. 2 пр.

Способ определения метастатического поражения лимфатических узлов, включающий проведение эластографии лимфатического узла (ЛУ),

отличающийся тем, что

при проведении эластографии выявляют участок ЛУ с максимальной жесткостью и определяют эластографический коэффициент Юнга в этом участке (SWE_kPa), кПа;

дополнительно выполняют ультразвуковое исследование ЛУ в В-режиме, определяя наличие жирового синуса в структуре лимфатического узла (Fat_gate), у.е.; и в допплеровском режиме, определяя тип кровотока в ЛУ, у.е.,

на основании полученных данных вычисляют значение показателя вероятности метастатического поражения ЛУ (Р) по формуле

P=1/(1+e^-z),

где z=0.06*[SWE_kPa]+0.9*[Irregular_vessels] - 2.72*[Fat_gate] - 1.6,

при этом

Irregular_vessels оценивают как 1 у.е. в случае наличия нерегулярного кровотока в исследуемом ЛУ, как 0 у.е. - в случае отсутствия нерегулярного кровотока;

Fat_gate оценивают как 0 у.е. в случае наличия жирового синуса в структуре лимфатического узла, как 1 у.е. - в случае отсутствия жирового синуса,

при значении показателя Р 0,38 у.е. и больше делают вывод о наличии метастатического поражения исследуемого ЛУ, при значении Р менее 0,38 у.е. - делают вывод об отсутствии метастатического поражения ЛУ.