Каталитический способ получения 6-метилурацил-5-аммонийсульфата Российский патент 2019 года по МПК C07D239/60 

Изобретение относится к органической химии, а именно к синтезу 6-метилурацил-5-аммонийсульфата - промежуточного соединения в синтезе известного иммуностимулятора 5-гидрокси-6-метилурацила (оксиметацил, Иммурег) и его 1(3)-(ди)метилпроизводных. 5-Гидрокси-6-метилурацил обладает широким спектром фармакологической активности, в т.ч. антиоксидантной, противовоспалительной, антитоксической, антигипоксической и др. [Мышкин В.А., Бакиров А.Б. Оксиметилурацил (очерки экспериментальной фармакологии). - Уфа, 2001. - 218 с.].

6-Метилурацил-5-аммонийсульфат - соединение известное, в литературе описаны его свойства и получение [RU 2000298, 07.09.1993; Гашев С.Б., Гольцова Л.В., Смирнов Л.Д., Лезина В.П. 4-Метил-5-оксипиримидин и его N-оксиды. Синтез и исследования реакционной способности при электрофильном замещении, ХГС, 1989, 5, с. 636-640]. Наиболее близкий прототип способа его получения заключается в окислении 6-метилурацила (6-МУ) персульфатом аммония (ПСА) в щелочной среде [RU 2000298, 07.09.1993]. Недостатком способа является низкий выход целевого продукта (25-30%).

Задачей настоящего изобретения является увеличение выхода целевого соединения. Поставленная задача решается предлагаемым способом получения 6-метилурацил-5-аммонийсульфата путем окисления 6-метилурацила персульфатом аммония в щелочной среде (24% NaOH) при 40-70°С в присутствии 0,001-0,05 вес % фталоцианинового катализатора окисления (фталоцианина кобальта, железа(II), железа(III), марганца, никеля, цинка). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, подкисляют концентрированной серной кислотой до рН 6-7 по лакмусовой бумаге, выпавшие кристаллы отфильтровывают, кристаллизуют из воды с углем. Целевой продукт получают с выходом 46-92%.

Мольное соотношение 6-МУ:NaOH:ПСА 1:4,1:1,48. Количество катализатора 0,001-0,05 вес %. При внесении катализатора меньше 0,001 вес % и больше 0,05 вес % снижается выход целевого продукта.

Сущность заявленного технического решения подтверждается примерами конкретного выполнения.

Пример 1.

В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником наливают 10 мл дистиллированной воды, присыпают 2,9 г (0,023 моль) 6-метилурацила, к полученной суспензии приливают 11 мл предварительно приготовленного 24%-ного раствора NaOH. К полученной густой массе 2,4-динатриевой соли 6-метилурацила при перемешивании порциями прибавляют 7,65 г (0,034 моль) персульфата аммония. После полного прибавления персульфата аммония добавляют 0,00029 г (0,01 вес %) фталоцианина кобальта. Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения реакционной массы до комнатной температуры медленно приливают концентрированную серную кислоту до рН 6-7 по лакмусовой бумаге, оставляют на ночь (на 12 ч), выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, ацетоном, сушат на воздухе, получают 4,8 г (87%) кристаллов.

6-Метилурацил-5-аммонийсульфат. Т.пл. 328-330°С. Спектр ЯМР ¹H (DMSO-d₆, δ м.д.): 2.01 (с, 3Н, СН₃С⁶); 7.01 (уш. с, 4Н, NH₄); 10.8 (с, 1Н, N¹H); 11.0 (с, 1Н, N³H). Спектр ЯМР ¹³С (DMSO-d₆, δ м.д.): 14.74 (СН₃С⁶), 125.77 (С⁶),.144.51 (С⁵); 150.52 (С²=О); 160.82 (С⁴=О). Масс-спектр, ИЭР (m/z): 221 (M-NH₄⁺)^-. Найдено, %: С 24.85; Н 3.34; N 17.53; S 13.49. C₅H₉N₃O₆S. Вычислено, %: С 25.0; Н 3.77; N 17.57; S 13.39.

Пример 2.

В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником наливают 10 мл дистиллированной воды, присыпают 2,9 г (0,023 моль) 6-метилурацила, к полученной суспензии приливают 11 мл предварительно приготовленного 24%-ного раствора NaOH. К полученной густой массе 2,4-динатриевой соли 6-метилурацила при перемешивании порциями прибавляют 7,65 г (0,034 моль) персульфата аммония. После полного прибавления персульфата аммония добавляют 0,00145 г (0,05 вес %) фталоцианина кобальта. Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения реакционной массы до комнатной температуры медленно приливают концентрированную серную кислоту до рН 6-7 по лакмусовой бумаге, оставляют на ночь (на 12 ч), выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, ацетоном, сушат на воздухе, получают 5,06 г (92%) кристаллов.

Дальнейшее увеличение количества катализатора приводит к понижению выхода продукта.

Результаты с варьированием количества и вида катализатора приведены в таблицах.

Изобретение относится к улучшенному способу получения 6-метилурацил-5-аммонийсульфата. Получаемое соединение является промежуточным продуктом в синтезе 5-гидрокси-6-метилурацила ((оксиметацила, Иммурега) и его 1(3)-(ди)метилпроизводных. 5-Гидрокси-6-метилурацил является иммуностимулятором с широким спектром фармакологической активности. Способ получения 6-метилурацил-5-аммонийсульфата заключается в окислении 6-метилурацила персульфатом аммония в щелочной среде при 40-70°С в присутствии фталоцианинового катализатора, предпочтительно фталоцианина кобальта, железа(II), железа(III), марганца, никеля, цинка в количестве 0,001-0,05 вес.% с последующим охлаждением реакционной смеси, подкислением ее концентрированной серной кислотой до рН 6-7, выделением продукта фильтрацией с последующей кристаллизацией из воды с углем. Способ позволяет получить целевой продукт с выходом до 46-92%. 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

1. Каталитический способ получения 6-метилурацил-5-аммоний сульфата путем окисления 6-метилурацила персульфатом аммония в щелочной среде при 40-70°С с последующим охлаждением реакционной смеси, подкислением ее концентрированной серной кислотой до рН 6-7, выделением продукта фильтрацией с последующей кристаллизацией из воды с углем, отличающийся тем, что окисление ведут в присутствии фталоцианинового катализатора при 60-70°С в течение 4 ч.

2. Каталитический способ получения 6-метилурацил-5-аммоний сульфата путем окисления 6-метилурацила по п. 1, отличающийся тем, что в качестве фталоцианинового катализатора могут быть использованы фталоцианин кобальта, или фталоцианин железа(II), или фталоцианин железа(III), или фталоцианин марганца, или фталоцианин никеля, или фталоцианин цинка.