Каталитический способ получения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила Российский патент 2022 года по МПК C07D239/60 

Описание патента на изобретение RU2786403C2

Изобретение относится к органической химии, конкретно к синтезу 5-гидрокси-1,3,6-триметалурацила.

5-Гидрокси-1,3,6-триметилурацил - N-метилированное производное 5-гидрокси-6-метилурацила (Оксиметилурацил, Иммурег) - известного отечественного иммуностимулятора с широким спектром фармакологической активности [Мышкин В.А., Бакиров А.Б. Оксиметилурацил (очерки экспериментальной фармакологии). - Уфа, 2001. - 218 с.]. Оксиметилурацил решением Фармкомитета разрешен к применению в медицинской практике [ФСП 42-0415-2777-02], однако возможности его применения ограничены низкой растворимостью в воде. 5-Гидрокси-1,3,6-триметилурацил в сравнении с 5-гидрокси-6-метилурацилом проявляет более высокую антиоксидантную активность и отличается лучшей биодоступностью (растворимостью в воде и органических растворителях) [Мышкин В.А., Еникеев Д.А., Срубилин Д.В., Гимадиева А.Р. Экспериментальная оценка производных пиримидина на моделях токсического поражения печени: обзор // Научное обозрение. Медицинские науки. - 2016. - №3. - С. 88-98]. Кроме того, 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацил входит в состав комплексного соединения с янтарной кислотой, проявляющего антидотную активность [RU 2634731, 11.03.2017], а также способствующего коррекции морфофункциональных нарушений печени при отравлении тетрахлорметаном [Мышкин В.А., Еникеев Д.А., Габдрахманова И.Д., Срубилин Д.В., Репина Э.Ф., Гимадиева А.Р. Влияние комплексных соединений метилпроизводных 5-гидроксиурацила с янтарной кислотой на антиоксидантную систему и морфофункциональное состояние печени старых крыс при воздействии тетрахлорметана // Патогенез, 2017, 15(2), 52-56].

Наиболее близкий прототип способа получения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила включает окисление 6-метилурацила (6-МУ) персульфатом аммония (ПСА) в щелочной среде при температуре 40-70°С, с последующим охлаждением реакционной смеси до комнатной температуры, подкислением ее концентрированной серной кислотой до рН 6-7, выделением промежуточного 6-метилурацил-5-аммонийсульфата фильтрацией и обработкой последнего диметилсульфатом в щелочной среде при 85-95°С [RU 2000298, 07.09.1993] (Схема). Недостатком способа является низкий выход целевого продукта - 23-28% в пересчете на 6-метилурацил.

Задача, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, заключается в увеличении выхода целевого соединения - 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила.

Поставленная задача решается предлагаемым однореакторным способом получения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила: 6-метилурацил окисляют персульфатом аммония в присутствии 0,001-0,05 вес. % фталоцианинового катализатора окисления, выбранного из фталоцианина кобальта, железа(II), железа(III), марганца, никеля, цинка, в щелочной среде в условиях известного способа [RU 2700422, 17.09.2019] при температуре 60-70°С. Затем реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, не выделяя промежуточный 6-метилурацил-5-аммонийсульфат доводят рН среды до 9-10, обрабатывают диметилсульфатом при температуре 85-95°С в известных условиях [RU 2000298, 07.09.1993] и получают целевой 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацил с выходом 85% в пересчете на 6-метилурацил.

Сущность заявленного технического решения подтверждается примером конкретного выполнения.

Пример. Получение 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила.

В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником наливают 10 мл дистиллированной воды, присыпают 2,9 г (0,023 моль) 6-метилурацила, к полученной суспензии приливают 11 мл предварительно приготовленного 24%-ного раствора NaOH. К полученной густой массе 2,4-динатриевой соли 6-метилурацила при перемешивании порциями прибавляют 7,65 г (0,034 моль) персульфата аммония. После полного прибавления персульфата аммония добавляют 0,00029 г (0,01 вес %) фталоцианина кобальта. Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 4 ч.

Затем в охлажденную реакционную массу приливают раствор едкого натра (8 г NaOH в 20 мл дистиллированной воды). После полного растворения реакционной массы прикапывают в течение 0,5 ч 25,3 г (19 мл) диметилсульфата. Реакционную смесь перемешивают на кипящей водяной бане 2 ч, охлаждают до комнатной температуры. Экстрагируют хлороформом (5×20 мл), хлороформ отгоняют и получают 3,3 г (85%) целевого 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила в пересчете на 6-метилурацил.

5-Гидрокси-1,3,6-триметилурацил. белый порошок, т. пл 185°С. Хорошо растворим в воде, хлороформе, спирте, ацетоне. Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, D2O), δ, м.д.: 2.22 (3Н, с, СН36), 3.23 (3Н, с, N3-CH3), 3.32 (N1-СН3). Спектр ЯМР, 3С (500 МГц, D2O), δ, м.д.: 12.36 (СН36), 27.4 (N3-CH3), 31.194 (N1-CH3), 127.41 (С5), 136.46 (С6), 150.76 (С2), 160.20 (С4). Спектр ЯМР 15N (D2O), 125.38 (N1), 153.40 (N3). Найдено, %: С 49.22; H 5.94; N 16.53. C7H10N2O3. Вычислено, %: С 49.40; Н 5.92; N 16.46; О 28.24.

Таким образом, предлагается эффективный однореакторный способ получения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила, который значительно увеличивает выход целевого соединения - до 85% в пересчете на 6-метилурацил.

Похожие патенты RU2786403C2

название год авторы номер документа
Способ получения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила 2021
  • Гимадиева Альфия Раисовна
  • Хазимуллина Юлия Зулькифовна
  • Абдрахманов Ильдус Бариевич
  • Мустафин Ахат Газизьянович
RU2768144C1
Каталитический способ получения 6-метилурацил-5-аммонийсульфата 2018
  • Мустафин Ахат Газизьянович
  • Гимадиева Альфия Раисовна
  • Хазимуллина Юлия Зулькифовна
  • Абдрахманов Ильдус Бариевич
  • Байметов Булат Зульфатович
RU2700422C1
Способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила 2022
  • Мустафин Ахат Газизьянович
  • Гимадиева Альфия Раисовна
  • Хазимуллина Юлия Зулькифовна
  • Абдрахманов Ильдус Бариевич
RU2806327C1
Способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила 2018
  • Мустафин Ахат Газизьянович
  • Гимадиева Альфия Раисовна
  • Хазимуллина Юлия Зулькифовна
  • Абдрахманов Ильдус Бариевич
  • Сафиуллин Рустам Лутфуллович
  • Байметов Булат Зульфатович
RU2700687C1
СПОСОБ СИНТЕЗА 5-ГИДРОКСИ-6-МЕТИЛУРАЦИЛА 1998
  • Кривоногов В.П.
  • Лазарева Д.Н.
  • Алехин Е.А.
  • Плечев В.В.
  • Толстиков Г.А.
  • Юнусов М.С.
  • Тимербулатов В.М.
  • Абдрахманов И.Б.
  • Зарудий Ф.С.
  • Лиштаков А.И.
  • Истомин Н.Н.
  • Галяутдинов А.А.
  • Коновалов Ю.А.
  • Корнилаев П.Г.
RU2126391C1
Способ получения орто- и пара-аминофенолов 2021
  • Гимадиева Альфия Раисовна
  • Хазимуллина Юлия Зулькифовна
  • Абдрахманов Ильдус Бариевич
  • Мустафин Ахат Газизьянович
RU2786515C1
Способ получения гидрохинона 2022
  • Гимадиева Альфия Раисовна
  • Хазимуллина Юлия Зулькифовна
  • Абдрахманов Ильдус Бариевич
  • Мустафин Ахат Газизьянович
RU2784427C1
Комплексное соединение 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила с янтарной кислотой, проявляющее антидотную активность, и способ его получения 2016
  • Мышкин Владимир Александрович
  • Гимадиева Альфия Раисовна
  • Репина Эльвира Фаридовна
  • Бакиров Ахат Бариевич
  • Мустафин Ахат Газизьянович
  • Абдрахманов Ильдус Бариевич
RU2634731C1
Способ получения пиридин-2(1Н)-она 2022
  • Гимадиева Альфия Раисовна
  • Хазимуллина Юлия Зулькифовна
  • Абдрахманов Ильдус Бариевич
  • Мустафин Ахат Газизьянович
RU2784429C1
Эффективный способ получения орто- и пара-аминофенолов 2022
  • Мустафин Ахат Газизьянович
  • Гимадиева Альфия Раисовна
  • Хазимуллина Юлия Зулькифовна
  • Гилимханова Айгиза Айдаровна
  • Абдрахманов Ильдус Бариевич
RU2800093C1

Реферат патента 2022 года Каталитический способ получения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила

Изобретение относится к органической химии, а именно к синтезу 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила - иммуностимулятора с широким спектром фармакологической активности. Способ осуществляют путем окисления 6-метилурацила персульфатом аммония в щелочной среде при 40-70°С, с последующим охлаждением реакционной смеси до комнатной температуры, обработкой образовавшегося 6-метилурацил-5-аммонийсульфата диметилсульфатом в щелочной среде при 85-95°С. Синтез проводят в одном реакторе без выделения промежуточного 6-метилурацил-5-аммонийсульфата. Окисление 6-метилурацила проводят в присутствии 0,001-0,05 вес.% фталоцианинового катализатора окисления, выбранного из фталоцианина кобальта, железа (II), железа (III), марганца, никеля, цинка. Обработку промежуточного 6-метилурацил-5-аммонийсульфата диметилсульфатом проводят при рН среды равном 9-10. Технический результат: увеличение выхода целевого продукта. 1 з.п. ф-лы, 1 пр.

Формула изобретения RU 2 786 403 C2

1. Каталитический способ получения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила путем окисления 6-метилурацила персульфатом аммония в щелочной среде при 40-70°С, с последующим охлаждением реакционной смеси до комнатной температуры, обработкой образовавшегося 6-метилурацил-5-аммонийсульфата диметилсульфатом в щелочной среде при 85-95°С, отличающийся тем, что синтез целевого 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила проводят в одном реакторе без выделения промежуточного 6-метилурацил-5-аммонийсульфата, а 6-метилурацил окисляют в присутствии 0,001-0,05 вес.% фталоцианинового катализатора окисления, выбранного из фталоцианина кобальта, железа (II), железа (III), марганца, никеля или цинка.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что обработку промежуточно образующегося 6-метилурацил-5-аммонийсульфата диметилсульфатом проводят при рН 9-10.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2022 года RU2786403C2

6-Метилурацил-5-аммоний-сульфат в качестве исходного соединения для синтеза оксипроизводных 6-метилурацила 1991
  • Кривоногов Виктор Петрович
  • Толстиков Генрих Александрович
  • Муринов Юрий Ильич
  • Куковинец Анатолий Георгиевич
  • Шакирова Асия Миннихановна
  • Сорокина Галина Александровна
  • Селезнев Леонид Георгиевич
  • Витвицкая Анна Семеновна
  • Бриль Анна Семеновна
  • Казаков Валерий Петрович
  • Караваев Александр Дмитриевич
  • Зарудий Феликс Срульевич
  • Лазарева Дина Наумовна
  • Комиссаров Владимир Дмитриевич
  • Ахунов Ильдар Рахимович
RU2000298C1
Каталитический способ получения 6-метилурацил-5-аммонийсульфата 2018
  • Мустафин Ахат Газизьянович
  • Гимадиева Альфия Раисовна
  • Хазимуллина Юлия Зулькифовна
  • Абдрахманов Ильдус Бариевич
  • Байметов Булат Зульфатович
RU2700422C1
Бочкарев В.В
Оптимизация технологических процессов органического синтеза
Издательство Томского политехнического университета
Приспособление для суммирования отрезков прямых линий 1923
  • Иванцов Г.П.
SU2010A1
СПОСОБ СИНТЕЗА 5-ГИДРОКСИ-6-МЕТИЛУРАЦИЛА 1998
  • Кривоногов В.П.
  • Лазарева Д.Н.
  • Алехин Е.А.
  • Плечев В.В.
  • Толстиков Г.А.
  • Юнусов М.С.
  • Тимербулатов В.М.
  • Абдрахманов И.Б.
  • Зарудий Ф.С.
  • Лиштаков А.И.
  • Истомин Н.Н.
  • Галяутдинов А.А.
  • Коновалов Ю.А.
  • Корнилаев П.Г.
RU2126391C1
Grabovskiy, S
A et al., A new synthesis of 5-hydroxy-6-methyluracil
Tetrahedron Letters, 2012, 53 (45), р
ПРИСПОСОБЛЕНИЕ ДЛЯ ОХЛАЖДЕНИЯ ВОДЫ И ПОДОГРЕВАНИЯ ВОЗДУХА В ДВИГАТЕЛЯХ ВНУТРЕННЕГО ГОРЕНИЯ 1926
  • Пригоровский М.И.
SU6025A1

RU 2 786 403 C2

Авторы

Гимадиева Альфия Раисовна

Хазимуллина Юлия Зулькифовна

Абдрахманов Ильдус Бариевич

Мустафин Ахат Газизьянович

Даты

2022-12-20Публикация

2021-04-19Подача