Способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила Российский патент 2019 года по МПК C07D239/60 

Изобретение относится к органической химии, а именно к синтезу известного иммуностимулятора 5-гидрокси-6-метилурацила (оксиметацил, Иммурег). 5-Гидрокси-6-метилурацил обладает широким спектром фармакологической активности, в т.ч. антиоксидантной, противовоспалительной, антитоксической, антигипоксической и др. [Мышкин В.А., Бакиров А.Б. Оксиметилурацил (очерки экспериментальной фармакологии). - Уфа, 2001. - 218 с.].

5-Гидрокси-6-метилурацил - соединение известное, в литературе описаны его свойства и получение [RU 2000298, 07.09.1993; Гашев С.Б., Гольцова Л.В., Смирнов Л.Д., Лезина В.П. 4-Метил-5-оксипиримидин и его N-оксиды. Синтез и исследования реакционной способности при электрофильном замещении, ХГС, 1989, 5, с. 636-640]. Наиболее близкий прототип способа его получения заключается в окислении 6-метилурацила (6-МУ) персульфатом аммония (ПСА) в щелочной среде и гидролизе промежуточного 6-метилурацил-5-аммонийсульфата серной кислотой [RU 2000298, 07.09.1993]. Недостатком способа является низкий выход целевого продукта (25-30% в пересчете на 6-метилурацил).

Задачей настоящего изобретения является увеличение выхода целевого соединения. Поставленная задача решается предлагаемым способом получения промежуточного 6-метилурацил-5-аммонийсульфата путем окисления 6-метилурацила персульфатом аммония в щелочной среде (24% NaOH) при 40-70°С и пероксидом водорода как вторым окислителем. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 8 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, подкисляют концентрированной серной кислотой до рН 6-7 по лакмусовой бумаге, выпавшие кристаллы отфильтровывают, кристаллизуют из воды с углем, получают 6-метилурацил-5-аммонийсульфат с выходом 48-88%. Далее 6-метилурацил-5-аммонийсульфат гидролизуют серной кислотой при 80-85°С. Целевой 5-гидрокси-6-метилурацил получают с количественным выходом (в пересчете на 6-метилурацил 48-88%).

Мольное соотношение 6-МУ:NaOH:ПСА:H₂O₂ равно 1:4,1:(1,2-1,5):(2,0-2,5). При соотношении 6-МУ:ПСА меньше 1:1,2 и больше 1:1,5 уменьшается выход и чистота 6-метилурацил-5-аммонийсульфата. При соотношении 6-МУ:H₂O₂ меньше 1:2,0 и больше 1:2,5 снижается выход 6-метилурацил-5-аммонийсульфата. В отсутствие Н₂О₂ выход промежуточного продукта снижается до 44%.

Чистота 6-метилурацил-5-аммонийсульфата и 5-гидрокси-6-метилурацила доказана ЯМР ¹Н и ¹³С, хроматомасс спектрами.

Сущность заявленного технического решения подтверждается примерами конкретного выполнения.

Пример 1. Получение 6-метилурацил-5-аммонийсульфата.

В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником наливают 10 мл дистиллированной воды, присыпают 2,9 г (0,023 моль) 6-метилурацила, к полученной суспензии приливают 11 мл предварительно приготовленного 24%-ного раствора NaOH. К полученной густой массе 2,4-динатриевой соли 6-метилурацила при перемешивании порциями прибавляют 7,65 г (0,034 моль) персульфата аммония. После полного прибавления персульфата аммония прикапывают 5 мл 30%-ного пероксида водорода (0,048 моль). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 8 ч. После охлаждения реакционной массы до комнатной температуры медленно приливают концентрированную серную кислоту до рН 6-7 по лакмусовой бумаге, оставляют на ночь (на 12 ч), выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, ацетоном, сушат на воздухе. Сырой продукт перекристаллизовывают из воды с активированным углем. Получают 4,85 г (88%) 6-метилурацил-5-аммонийсульфата.

6-Метилурацил-5-аммонийсульфат. Т.пл. 328-330°С. Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, δ м.д.): 2.01 (с, 3Н, СН₃С⁶); 7.01 (уш. с, 4Н, NH₄); 10.8 (с, 1Н, N¹H); 11.0 (с, 1Н, N³H). Спектр ЯМР, ¹³С (DMSO-d₆, δ м.д.): 14.74 (СН₃С⁶), 125.77 (С⁶), 144.51 (С⁵); 150.52 (С²=O); 160.82 (С⁴=O). Масс-спектр, ИЭР (m/z): 221 (M-NH₄⁺)^-. Найдено, %: С 24.85; Н 3.34; N 17.53; S 13.49. C₅H₉N₃O₆S. Вычислено, %: С 25.0; Н 3.77; N 17.57; S 13.39.

Результаты с варьированием количества пероксида водорода, персульфата аммония, температуры, времени приведены в таблицах 1-5.

* - реакция проводилась без добавления Н₂О₂

Пример 2. Получение 5-гидрокси-6-метилурацила.

В трехгорлую колбу, емкостью 100 мл, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, загружают 5,3 г (0,022 моль) 6-метилурацил-5-аммонийсульфата, приливают 30 мл воды и нагревают до 80°С при постоянном перемешивании, прикапывают 2,35 мл концентрированной серной кислоты (0,044 моль). Реакционную смесь перемешивают при этой температуре 1 ч, охлаждают, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают холодной водой до рН 6-7 (2×5 мл), перекристаллизовывают из этанола. Получают 3,15 г (100%) 5-гидрокси-6-метилурацила 100%-ной чистоты.

5-Гидрокси-6-метилурацил. Т.пл. 320°С. ИК спектр, ν, см^-1: 1130 (=С-ОН), 1260 (CO-NH), 1360 , 1660, 3100 (С=С), 1680 (-NH-CO-NH), 3260 (-О). Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆, δ м.д.): 1.9 (с, 3Н, СН₃С⁶); 8.0 (уш. с, 1Н, ОН); 10.3 (с, 1Н, N¹H); 11.0 (с, 1Н, N³H). Спектр ЯМР ¹³С (DMSO-d₆, δ м.д.): 13.02 (СН₃С⁶), 128.42 (С⁶), 131.87 (С⁵); 149.96 (С²=О); 161.41 (С⁴=О). Масс-спектр, ХИАД (m/z): 141 (М-Н)^-. Найдено, %: С 41.89; Н 3.93; N 20.04. C₅H₆N₂O₃. Вычислено, %: С 42.26; Н 4.23; N 19.17.

Предлагаемый способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила позволяет увеличить выход целевого соединения.

Изобретение относится к способу получения 5-гидрокси-6-метилурацила, который может быть применен в фармацевтической промышленности. Предложенный способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила заключается в окислении 6-метилурацила персульфатом аммония в щелочной среде при 40-70°С и пероксидом водорода, с последующим охлаждением реакционной смеси, выделением кристаллизацией промежуточного продукта - 6-метилурацил-5-аммонийсульфата, и гидролизом последнего серной кислотой при 80-85°С. Предложен новый эффективный способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила с улучшенным выходом. 5 табл., 2 пр.

Способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила путем окисления 6-метилурацила персульфатом аммония в щелочной среде при 40-70°С, с последующим охлаждением реакционной смеси, подкислением ее концентрированной серной кислотой до рН 6-7, выделением промежуточного продукта - 6-метилурацил-5-аммонийсульфата, и гидролизом последнего серной кислотой при 80-85°С, отличающийся тем, что в качестве второго окислителя используют пероксид водорода в мольном соотношении к 6-метилурацилу, равном (2,0-2,5):1, окисление ведут предпочтительно при 60-70°С в течение 8 ч.