Способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила Российский патент 2023 года по МПК C07D239/60 

Изобретение относится к органической химии, а именно к синтезу 5-гидрокси-6-метилурацила (оксиметацил, Иммурег).

5-Гидрокси-6-метилурацил - известное соединение, его свойства и получение описаны в литературе [RU 2000298, 07.09.1993; RU 2700687, 19.09.2019; RU 2700422, 17.09.2019; Гашев С.Б., Гольцова Л.В., Смирнов Л.Д., Лезина В.П. 4-Метил-5-оксипиримидин и его N-оксиды. Синтез и исследования реакционной способности при электрофильном замещении, ХГС, 1989, 5, с. 636-640; Гимадиева А.Р., Хазимуллина Ю.З., Абдрахманов И.Б., Мустафин А.Г. Способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила и 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила - эффективных иммуномодуляторов и антиоксидантов, ЖПХ, 2022, 3, с. 382-388].

5-Гидрокси-6-метилурацил (оксиметацил, Иммурег) - известный иммуностимулятор, с широким спектром фармакологической активности. Помимо иммуностимулирующей у 5-гидрокси-6-метилурацила (Иммурега) выявлены также антиоксидантная, антитоксическая, анаболическая, антигипоксическая, кардиотоническая, гепато-, панкрео- и радиопротекторная, противоспалительная, мембраностабилизирующая и др. активности [Лазарева Д.Н., Алехин Е.К., Плечев В.В., Тимербулатов В.М., Плечева Д.В. Иммурег - Уфа: БГМУ. НПО «Башбиомед», 2004. - 104 с.].

Наиболее близкий прототип способа его получения заключается в окислении 6-метилурацила (6-МУ) смесью двух окислителей - персульфатом аммония (ПСА) и пероксидом водорода, в щелочной среде при 40-70 °С и гидролизе промежуточного 6-метилурацил-5-аммонийсульфата серной кислотой [RU 2700687, 19.09.2019]. Выход целевого продукта, получаемого данным способом, составляет 48-88% в пересчете на 6-метилурацил, максимальный выход - 88%, достигается при проведении реакции окисления в течение 8 ч.

Задачей настоящего изобретения является увеличение выхода целевого соединения и уменьшение продолжительности реакции окисления. Поставленная задача решается предлагаемым способом получения промежуточного 6-метилурацил-5-сульфата путем окисления 6-метилурацила двумя окислителями - персульфатом аммония (ПСА) или калия (ПСК) или натрия (ПСН) и пероксидом водорода, в щелочной среде (24% NaOH) при мольном соотношении 6-МУ:NaOH:ПСА (ПСК, ПСН):Н₂О₂ равном 1:4,1:(1,2-1,5):(2,0-2,5) при 40-70 °С при непрерывном барботировании воздухом через реакционную массу. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, подкисляют концентрированной серной кислотой до рН 6-7 по лакмусовой бумаге, выпавшие кристаллы отфильтровывают, кристаллизуют из воды с углем, получают 6-метилурацил-5-сульфат с выходом 50-93%. Далее 6-метилурацил-5-сульфат гидролизуют серной кислотой при 80-85 °С. Целевой 5-гидрокси-6-метилурацил получают с количественным выходом (в пересчете на 6-метилурацил 50-93%).

Чистота 6-метилурацил-5-сульфата и 5-гидрокси-6-метилурацила доказана ЯМР ¹Н и ¹³С, хроматомасс спектрами.

Сущность заявленного технического решения подтверждается примерами конкретного выполнения.

Пример 1. Получение 6-метилурацил-5-аммонийсульфата.

В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, барботером и обратным холодильником наливают 10 мл дистиллированной воды, присыпают 2,9 г (0,023 моль) 6-метилурацила, к полученной суспензии приливают 11 мл предварительно приготовленного 24%-ного раствора NaOH. К полученной густой массе 2,4-динатриевой соли 6-метилурацила при перемешивании порциями прибавляют 7,65 г (0,034 моль) персульфата аммония. После полного прибавления персульфата аммония прикапывают 5 мл 30%-ного пероксида водорода (0,048 моль) и начинают барботаж воздуха. Реакционную смесь перемешивают при 60 °С в течение 6 ч при непрерывном барботировании воздухом. После охлаждения реакционной массы до комнатной температуры медленно приливают концентрированную серную кислоту до рН 6-7 по лакмусовой бумаге, оставляют на ночь (на 12 ч), выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, ацетоном, сушат на воздухе. Сырой продукт перекристаллизовывают из воды с активированным углем. Получают 5,1 г (93%) 6-метилурацил-5-аммонийсульфата.

6-Метилурацил-5-аммонийсульфат. Т.пл. 328-330 °C. Спектр ЯМР ¹H (DMSO-d₆, δ м.д.): 2.01 (c, 3H, CH₃C⁶); 7.01 (уш. c, 4H, NH₄); 10.8 (c, 1H, N¹H); 11.0 (c, 1H, N³H). Спектр ЯМР ¹³С (DMSO-d₆, δ м.д.): 14.74 (CH₃C⁶), 125.77 (C⁶), 144.51 (C⁵); 150.52 (C²=O); 160.82 (C⁴=O). Масс-спектр, ИЭР (m/z): 221 (M-NH₄⁺)^-. Найдено, %: C 24.85; H 3.34; N 17.53; S 13.49. C₅H₉N₃O₆S. Вычислено, %: C 25.0; H 3.77; N 17.57; S 13.39.

Оптимальное мольное соотношение реагентов установлено в предварительных экспериментах. Результаты с варьированием вида окислителя, температуры и продолжительности окисления приведены в таблицах 1-4.

Таблица 1. Зависимость выхода 6-метилурацил-5-аммонийсульфата от продолжительности окисления, окислитель - персульфат аммония (мольное соотношение 6-МУ:NaOH:ПСА:Н₂О₂ 1:4,1:1,48:2,1; температура 60 °С) при барботировании воздухом №п/п Время реакции, ч Выход продукта, % 1 4* 30 2 4 50 3 6* 48 4 6 93 5 8* 88 6 8 91 7 10* 79 8 10 73 * - реакция проводилась без барботирования воздухом

Таблица 2. Зависимость выхода 6-метилурацил-5-аммонийсульфата от температуры реакции, окислитель - персульфат аммония (мольное соотношение 6-МУ:NaOH:ПСА:Н₂О₂ 1:4,1:1,48:2,1; время - 6 ч) при барботировании воздухом № п/п Температура, °С Выход продукта, % 1 20 38 2 40 65 3 60 93 4 70 92 5 80 82 6 90 76 7 100 70

Таблица 3. Зависимость выхода 6-метилурацил-5-калийсульфата от продолжительности окисления, окислитель - персульфат калия (мольное соотношение 6-МУ:NaOH:ПСК:Н₂О₂ 1:4,1:1,48:2,1; температура 60 °С) при барботировании воздухом №п/п Время реакции, ч Выход продукта, % 2 4 45 4 6 90 6 8 88 8 10 70

Таблица 4. Зависимость выхода 6-метилурацил-5-натрийсульфата от продолжительности окисления, окислитель - персульфат натрия (мольное соотношение 6-МУ:NaOH:ПСН:Н₂О₂ 1:4,1:1,48:2,1; температура 60 °С) при барботировании воздухом №п/п Время реакции, ч Выход продукта, % 2 4 41 4 6 87 6 8 85 8 10 68

Пример 2. Получение 5-гидрокси-6-метилурацила.

В трехгорлую колбу, емкостью 100 мл, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, загружают 5,3 г (0,022 моль) 6-метилурацил-5-аммонийсульфата, приливают 30 мл воды и нагревают до 80 °С при постоянном перемешивании, прикапывают 2,35 мл концентрированной серной кислоты (0,044 моль). Реакционную смесь перемешивают при этой температуре 1 ч, охлаждают, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают холодной водой до рН 6-7 (2×5 мл), перекристаллизовывают из этанола. Получают 3,15 г (100%) 5-гидрокси-6-метилурацила 100%-ной чистоты.

5-Гидрокси-6-метилурацил. Т.пл. 320 °C. ИК спектр, υ, см^-1: 1130 (=С-ОН), 1260 (CO-NH), 1360 (δCH₃), 1660, 3100 (C=C), 1680 (-NH-CO-NH), 3260 (-O). Спектр ЯМР ¹H (DMSO-d₆, δ м.д.): 1.9 (c, 3H, CH₃C⁶); 8.0 (уш. c, 1H, OH); 10.3 (c, 1H, N¹H); 11.0 (c, 1H, N³H). Спектр ЯМР ¹³С (DMSO-d₆, δ м.д.): 13.02 (CH₃C⁶), 128.42 (C⁶), 131.87 (C⁵); 149.96 (C²=O); 161.41 (C⁴=O). Масс-спектр, ХИАД (m/z): 141 (M-H)^-. Найдено, %: C 41.89; H 3.93; N 20.04. C₅H₆N₂O₃. Вычислено, %: C 42.26; H 4.23; N 19.17.

Предлагаемый способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила позволяет увеличить выход целевого соединения и уменьшить продолжительность окисления.

Изобретение относится к органической химии и может быть использовано для получения 5-гидрокси-6-метилурацила (оксиметацил, Иммурег) - иммуностимулятора с широким спектром фармакологической активности. Предложен способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила путем окисления 6-метилурацила в щелочной среде при температуре 60-70 °С с последующим выделением 6-метилурацил-5-сульфата и гидролизом последнего серной кислотой при 80-85 °С, отличающийся тем, что процесс окисления 6-метилурацила ведут при непрерывном барботировании воздухом через реакционную смесь в течение 6 ч, при этом окисление 6-метилурацила происходит двумя окислителями - персульфатом аммония или калия, или натрия и пероксидом водорода. Технический результат заключается в увеличение выхода целевого продукта. 4 табл., 2 пр.

Способ получения 5-гидрокси-6-метилурацила путем окисления 6-метилурацила в щелочной среде при температуре 60-70 °С с последующим выделением 6-метилурацил-5-сульфата и гидролизом последнего серной кислотой при 80-85 °С, отличающийся тем, что процесс окисления 6-метилурацила ведут при непрерывном барботировании воздухом через реакционную смесь в течение 6 ч, при этом окисление 6-метилурацила происходит двумя окислителями - персульфатом аммония или калия, или натрия и пероксидом водорода.