Способ получения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила Российский патент 2022 года по МПК C07D239/60 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к синтезу 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила.

5-Гидрокси-1,3,6-триметилурацил - N-метилированное производное 5-гидрокси-6-метилурацила (Оксиметилурацил, Иммурег) - известного отечественного иммуностимулятора с широким спектром фармакологической активности [Мышкин В.А., Бакиров А.Б. Оксиметилурацил (очерки экспериментальной фармакологии). - Уфа, 2001. -218 с.]. Оксиметилурацил решением Фармкомитета разрешен к применению в медицинской практике [ФСП 42-0415-2777-02], однако возможности его применения ограничены низкой растворимостью в воде. 5-Гидрокси-1,3,6-триметилурацил в сравнении с 5-гидрокси-6-метилурацилом проявляет более высокую антиоксидантную активность и отличается лучшей биодоступностью (растворимостью в воде и органических растворителях) [Мышкин В.А., Еникеев Д.А., Срубилин Д.В., Гимадиева А.Р. Экспериментальная оценка производных пиримидина на моделях токсического поражения печени: обзор // Научное обозрение. Медицинские науки. - 2016. - №3. - С. 88-98]. Кроме того, 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацил входит в состав комплексного соединения с янтарной кислотой, проявляющего антидотную активность [RU 2634731, 11.03.2017], а также способствующего коррекции морфофункциональных нарушений печени при отравлении тетрахлорметаном [Мышкин В.А., Еникеев Д.А., Габдрахманова И.Д., Срубилин Д.В., Репина Э.Ф., Гимадиева А.Р. Влияние комплексных соединений метилпроизводных 5-гидроксиурацила с янтарной кислотой на антиоксидантную систему и морфофункциональное состояние печени старых крыс при воздействии тетрахлорметана // Патогенез, 2017, 15(2), 52-56].

Наиболее близкий прототип способа получения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила включает окисление 6-метилурацила (6-МУ) персульфатом аммония (ПСА) в щелочной среде при температуре 40-70°С, с последующим охлаждением реакционной смеси до комнатной температуры, подкислением ее концентрированной серной кислотой до рН 6-7, выделением промежуточного 6-метилурацил-5-аммонийсульфата фильтрацией и обработкой последнего диметилсульфатом в щелочной среде при 85-95°С [RU 2000298, 07.09.1993]. Недостатком способа является низкий выход целевого продукта - 23-28% в пересчете на 6-метилурацил.

Задача, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, заключается в увеличении выхода целевого соединения - 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила.

Поставленная задача решается предлагаемым однореакторным способом получения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила: 6-метилурацил окисляют в щелочной среде персульфатом аммония и пероксидом водорода в качестве дополнительного окислителя в условиях известного способа [RU 2700687, 19.09.2019] при температуре 60-70°С. Затем реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, не выделяя промежуточный 6-метилурацил-5-аммонийсульфат доводят рН среды до 9-10, обрабатывают диметилсульфатом при температуре 85-95°С в известных условиях [RU 2000298, 07.09.1993] и получают целевой 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацил с выходом 82% в пересчете на 6-метилурацил.

Сущность заявленного технического решения подтверждается примером конкретного выполнения.

Пример. Получение 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила.

В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником наливают 10 мл дистиллированной воды, присыпают 2,9 г (0,023 моль) 6-метилурацила, к полученной суспензии приливают 11 мл предварительно приготовленного 24%-ного раствора NaOH (3,8 г (0,095 моль) NaOH в 10 мл воды). К полученной густой массе 2,4-динатриевой соли 6-метилурацила при перемешивании порциями прибавляют 7,65 г (0,034 моль) персульфата аммония. После полного прибавления персульфата аммония прикапывают 5 мл 30%-ного пероксида водорода (0,048 моль). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 8 ч.

Затем в охлажденную реакционную массу приливают раствор едкого натра (8 г NaOH в 20 мл дистиллированной воды). После полного растворения реакционной массы прикапывают в течение 0,5 ч 25,3 г (19 мл) диметилсульфата. Реакционную смесь перемешивают на кипящей водяной бане 2 ч, охлаждают до комнатной температуры. Экстрагируют хлороформом (5×20 мл), хлороформ отгоняют и получают 3,2 г (82%) целевого 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила (в пересчете на 6-метилурацил).

5-Гидрокси-1,3,6-триметилурацил. белый порошок, т.пл 185°С. Хорошо растворим в воде, хлороформе, спирте, ацетоне. Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц, D₂O), δ, м.д.: 2.22 (3Н, с, СН₃-С⁶), 3.23 (3Н, с, N³-CH₃), 3.32 (N¹-СН₃). Спектр ЯМР ¹³С (500 МГц, D₂O), δ, м.д.: 12.36 (СН₃-С⁶), 27.4 (N³-CH₃), 31.194 (N¹-CH,), 127.41 (С⁵), 136.46 (С⁶), 150.76 (С²), 160.20 (С⁴). Спектр ЯМР ¹⁵N (D₂O), 125.38 (N¹), 153.40 (N³). Найдено, %: С 49.22; H 5.94; N 16.53. C₇H₁₀N₂O₃. Вычислено, %: С 49.40; H 5.92; N 16.46; О 28.24.

Таким образом, предлагается эффективный однореакторный способ получения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила, который значительно увеличивает выход целевого продукта - до 82% в пересчете на 6-метилурацил.

Изобретение относится к органической химии, а именно к синтезу 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила - иммуностимулятора с широким спектром фармакологической активности. Способ осуществляют путем окисления 6-метилурацила персульфатом аммония в щелочной среде при 40-70°С, с последующим охлаждением реакционной смеси до комнатной температуры, обработкой образовавшегося 6-метилурацил-5-аммонийсульфата диметилсульфатом в щелочной среде при 85-95°С. Синтез проводят в одном реакторе без выделения промежуточного 6-метилурацил-5-аммонийсульфата. При окислении 6-метилурацила дополнительно используют пероксид водорода в качестве второго окислителя. Обработку промежуточного 6-метилурацил-5-аммонийсульфата диметилсульфатом проводят при рН среды равном 9-10. Технический результат: увеличение выхода целевого продукта. 2 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Способ получения 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила путем окисления 6-метилурацила персульфатом аммония в щелочной среде при 40-70°С, с последующим охлаждением реакционной смеси до комнатной температуры, обработкой образовавшегося 6-метилурацил-5-аммонийсульфата диметилсульфатом в щелочной среде при 85-95°С, отличающийся тем, что синтез целевого 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила проводят в одном реакторе без выделения промежуточного 6-метилурацил-5-аммонийсульфата.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что при окислении 6-метилурацила дополнительно используют пероксид водорода в качестве второго окислителя.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что обработку промежуточно образующегося 6-метилурацил-5-аммонийсульфата диметилсульфатом проводят при рН 9-10.