ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0001] Рак продолжает быть основной глобальной проблемой со здоровьем. Несмотря на прогресс в лечении рака, по-прежнему существует неудовлетворенная медицинская потребность в более эффективных и менее токсичных видах терапии, особенно для тех пациентов с заболеванием на поздней стадии или с формами рака, которые являются невосприимчивыми к существующему лечению.
[0002] Иммунная система способна распознавать ассоциированные с опухолью антигены и устранять раковые клетки, которые их экспрессируют Данный процесс иммунного надзора при опухолях или имуннокоррекция опухолей играет важную роль в предотвращении и противодействии роста опухолей и уровня противоопухолевых эффекторных лимфоцитов и, в частности, цитотоксических Т клеток, который коррелирует с улучшенным прогнозом при различных формах рака. Таким образом, усиление иммунной реакции может предусматривать средства контроля за опухолями.
[0003] B7-H1 (также известный как лиганд запрограммированной смерти 1 (PD-L1) или CD274) является частью комплексной системы рецепторов и лигандов, которые вовлечены в контроль активации T-клеток. В здоровой ткани B7-H1 экспрессируется на T клетках, B клетках, дендритных клетках, макрофагах, мезенхимальных стволовых клетках, тучных клетках костного мозга, а также на разных негемопоэтических клетках. Ее нормальной функцией является регуляция баланса между активацией T-клеток и толерантностью, посредством взаимодействия с ее двумя рецепторами: запрограммированной смерти 1 (также известный как PD-1 или CD279) и CD80 (также известный как B7-1).
[0004] B7-H1 также экспрессируется в опухолях и действует в множестве сайтов для того, что бы помочь опухолям избежать обнаружения и устранения иммунной системой хозяина. B7-H1 с высокой частотой экспрессируется в широком диапазоне форм рака. В некоторых формах рака экспрессия B7-H1 связана со снижением выживаемости и неблагоприятным прогнозом. Антитела, которые блокируют взаимодействие между B7-H1 и его рецептором способны ослаблять B7-H1-зависимые иммуносупрессивные эффекты и усиливать цитотоксическую активность противоопухолевых T клеток in vitro.
[0005] MEDI4736 является человеческим моноклональным антителом, направленным против человеческого B7-H1, которое способно блокировать связывание B7-H1 с обоими PD-1 и CD80 рецепторами. Таким образом, учитывая сильную неудовлетворенную потребность в лечении опухолей, в том числе с высокой частотой возникновения, а также малораспространенные типы с ограниченными возможностями лечения и неблагоприятными исходами, исследовали эффекты MEDI4736 на опухоли у пациентов-людей.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
[0006] В данном документе предусмотрены способы введения MEDI4736 пациентам-людям и способы лечения опухолей у пациентов-людей, с применением MEDI4736.
[0007] В определенных аспектах способ лечения опухоли, которая экспрессирует B7-H1, у пациента-человека, предусматривает введение MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента пациенту, при этом введение уменьшает размер опухоли.
[0008] В определенных аспектах способ сведения к минимуму выработки антител к лекарственному средству у пациента-человека с опухолью, которая экспрессирует B7-H1, при этом лечение пациента осуществляют с помощью антитела к B7-H1 или его антиген-связывающего фрагмента, предусматривает введение MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента пациенту.
[0009] В определенных аспектах способ лечения опухоли, которая экспрессирует B7-H1, у пациента-человека, предусматривает введение MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента пациенту, где введение приводит к AUC (tau) от приблизительно 100 до приблизительно 2,500 д⋅мкг/мл.
[0010] В определенных аспектах способ лечения опухоли, которая экспрессирует B7-H1, пациента-человека, предусматривает введение MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента пациенту, при этом введение приводит к Cmax от приблизительно 15 до приблизительно 350 мкг/мл.
[0011] В определенных аспектах способ лечения опухоли, которая экспрессирует B7-H1, у пациента-человека предусматривает введение пациенту MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента, где период полужизни MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента составляет от приблизительно 5 до приблизительно 25 дней.
[0012] В определенных аспектах способ лечения опухоли, которая экспрессирует B7-H1 пациента-человека предусматривает введение MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента пациенту, где выведение MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента составляет приблизительно 1-10 мл/день/кг.
[0013] В определенных аспектах способ лечения опухоли, которая экспрессирует B7-H1, пациента-человека предусматривает введение пациенту дозы приблизительно 3 мг/кг MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента.
[0014] В определенных аспектах способ лечения опухоли, которая экспрессирует B7-H1, пациента-человека предусматривает введение пациенту дозы приблизительно 15 мг/кг MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента.
[0015] В определенных аспектах способ лечения опухоли, которая экспрессирует B7-H1, у пациента-человека предусматривает введение MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента, где введения 1 мг/кг MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента является достаточным для сокращения размера опухоли.
[0016] В некоторых вариантах осуществления вводили по меньшей мере две дозы MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента. В некоторых вариантах осуществления вводили по меньшей мере 3 дозы MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента. В некоторых вариантах осуществления вводили по меньшей мере 5 доз MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента.
[0017] В некоторых вариантах осуществления введение подавляет рост опухоли. В некоторых вариантах осуществления введение уменьшает размер опухоли. В некоторых вариантах осуществления, введение уменьшает размер опухоли по меньшей мере на 25%. В некоторых вариантах осуществления, введение уменьшает размер опухоли по меньшей мере на 50%. В некоторых вариантах осуществления введение уменьшает размер опухоли по меньшей мере на 75%.
[0018] В некоторых вариантах осуществления введение сводит к минимуму вероятность выработки антител к лекарственному средству у пациента. В некоторых вариантах осуществления, не больше чем у 10% пациентов, которых лечили с помощью MEDI4736, вырабатываются антитела к лекарственному средству. В некоторых вариантах осуществления, не больше чем у 9% пациентов, которых лечили с помощью MEDI4736, вырабатываются антитела к лекарственному средству. В некоторых вариантах осуществления, не больше чем у 8% пациентов, которых лечили с помощью MEDI4736, вырабатываются антитела к лекарственному средству. В некоторых вариантах осуществления, не больше чем у 7% пациентов, которых лечили с помощью MEDI4736, вырабатываются антитела к лекарственному средству.
[0019] В некоторых вариантах осуществления введение приводит к среднему диапазону измерений AUC (tau). Таким образом, например, в некоторых вариантах осуществления введение приводит к AUC (tau) от приблизительно 100 до приблизительно 2,500 д⋅мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления введение приводит к среднему диапазону измерений Cmax. Таким образом, например, в некоторых вариантах осуществления введение приводит к Cmax от приблизительно 15 до приблизительно 350 мкг/мл. В некоторых вариантах осуществления введение приводило к среднему диапазону измерений периода полураспада. Таким образом, например, в некоторых вариантах осуществления период полужизни MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента составляет от приблизительно 5 до приблизительно 25 дней. В некоторых вариантах осуществления введение приводило к среднему диапазону измерений выведения. Таким образом, например, в некоторых вариантах осуществления выведение MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента составляет приблизительно 1-10 мл/день/кг.
[0020] В некоторых вариантах осуществления вводят приблизительно 0,1, приблизительно 0,3, приблизительно 1, приблизительно 3, приблизительно 10 или приблизительно 15 мг/кг MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента. В некоторых вариантах осуществления вводят приблизительно 1 мг/кг MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента. В некоторых вариантах осуществления вводят приблизительно 3 мг/кг MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента. В некоторых вариантах осуществления вводят приблизительно 10 мг/кг MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента. В некоторых вариантах осуществления вводят приблизительно 15 мг/кг MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента.
[0021] В некоторых вариантах осуществления, введение повторяют приблизительно каждые 14-21 дня. В некоторых вариантах осуществления введение повторяют приблизительно каждые 14 дней. В некоторых вариантах осуществления введение повторяют приблизительно каждые 21 дней.
[0022] В некоторых вариантах осуществления уменьшается размер опухоли или снижается рост опухолей, и в дальнейшем в качестве поддерживающей терапии вводят MEDI4736 или его антиген-связывающий фрагмент приблизительно каждые 2 месяца.
[0023] В некоторых вариантах осуществления размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 25% не позднее приблизительно 6 недель. В некоторых вариантах осуществления введение уменьшает размер опухоли по меньшей мере на 50%. В некоторых вариантах осуществления размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 50% в течение приблизительно 10 недель. В некоторых вариантах осуществления введение уменьшает размер опухоли по меньшей мере на 75%. В некоторых вариантах осуществления размер опухоли уменьшается по меньшей мере на 75% в течение приблизительно 10 недель.
[0024] В некоторых вариантах осуществления введение приводик к частичному ответу. В некоторых вариантах осуществления введение дает полный ответ. В некоторых вариантах осуществления введение увеличивает выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS). В некоторых вариантах осуществления введение увеличивает общую выживаемость (OS).
[0025] В некоторых вариантах осуществления введение может снижать уровень свободных B7-H1 по меньшей мере на 80%. В некоторых вариантах осуществления введение может снижать уровень свободных B7-H1 по меньшей мере на 90%. В некоторых вариантах осуществления введение может снижать уровень свободных B7-H1 по меньшей мере на 95%. В некоторых вариантах осуществления введение может снижать уровень свободных B7-H1 по меньшей мере на 99%. В некоторых вариантах осуществления введение может снижать темп роста уровня B7-H1.
[0026] В некоторых вариантах осуществления опухоль является плотной опухолью. В некоторых вариантах осуществления плотной опухолью является меланома, почечно-клеточная карцинома, немелкоклеточный рак легкого или рак толстой и прямой кишки. В некоторых вариантах осуществления опухоль является меланомой. В некоторых вариантах осуществления опухоль является почечно-клеточной карциномой. В некоторых вариантах осуществления опухоль является немелкоклеточным раком легкого. В некоторых вариантах осуществления опухоль является раком толстой и прямой кишки.
[0027] В некоторых вариантах осуществления опухоль является NSCLC (плоскоклеточной карциномой), гепатоцеллюлярным раком (HCC), трижды негативным раком молочной железы (TNBC), раком поджелудочной железы, раком GI, меланомой, увеальной меланомой или плоскоклеточной карциномой области головы и шеи (SCCHN). В некоторых вариантах осуществления опухоль является NSCLC (плоскоклеточной карциномой). В некоторых вариантах осуществления опухоль является HCC. В некоторых вариантах осуществления опухоль является TNBC. В некоторых вариантах осуществления опухоль является раком поджелудочной железы. В некоторых вариантах осуществления опухоль является раком GI. В некоторых вариантах осуществления опухоль является меланомой. В некоторых вариантах осуществления опухоль является увеальной меланомой. В некоторых вариантах осуществления опухоль является SCCHN.
[0028] В некоторых вариантах осуществления опухоль является меланомой, почечно-клеточной карциномой, немелкоклеточным раком легкого (плоскоклеточным), немелкоклеточным раком легкого (неплоскоклеточным), раком толстой и прямой кишки, HCC, TNBC, раком поджелудочной железы, раком GI, увеальной меланомой или SCCHN.
[0029] В некоторых вариантах осуществления опухоль является резистентной по меньшей мере к одному химиотерапевтическому средству. В некоторых вариантах осуществления химиотерапевтическим средством является вемурафениб, эрлотиниб, афатиниб, цетуксимаб, карбоплатин, бевацизумаб, эрлотиниб или пеметрексед.
[0030] В некоторых вариантах осуществления пациент имеет балы общего состояния 0 или 1, согласно оценке Многоцентровой онкологической исследовательской группой Востока (ECOG).
[0031] В некоторых вариантах осуществления введение представляет собой внутривенную инфузию. В некоторых вариантах осуществления введение происходит в течение приблизительно часа.
[0032] В определенных аспектах предусмотренных способов введение MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента дает в результате фармакокинетический профиль, приведенный на фигурах 4-6.
[0033] В определенных аспектах предусматренных способов, введение MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента дает в результатате фармакокинетические профили полученные в Примере 2.
[0034] В определенных аспектах предусматренных способов введение MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента приводит к лечению опухоли, как показано на фигурах 7-9.
[0035] В определенных аспектах предусматренных способов введение MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента приводит к лечению опухоли, как показано в Примере 2.
[0036] Настоящее изобретение также предусматривает способ количественного определения растворимого B7-H1, как показано в Примере 3.
[0037] В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ лечения пациентов, которые определены как имеющее опухоль, которая экспрессирует B7-H1, при этом способ включает введение MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента пациенту-человеку, где пациента определяют путем обнаружения экспрессии B7-H1 в одной или нескольких клетках опухоли.
[0038] В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ повышения эффективности лечения рака с помощью MEDI4736, включая введение MEDI4736 пациенту-человеку, который определен как имеющий опухолевые клетки, которые экспрессируют B7-H1.
[0039] В разных вариантах осуществления предыдущих аспектов B7-H1 обнаруживают с применением иммуногистохимии, например, в фиксированных в формалине и залитых в парафине образцах опухоли. В других вариантах осуществления по меньшей мере 25% опухолевых клеток содержат окрашивание мембраны по B7-H1. В других вариантах осуществления, наблюдалась 40% или 50% частота объективных ответов у пациентов, определеных как имеющие опухоль, которая экспрессирует B7-H1. В других вариантах осуществления опухоль является меланомой, почечно-клеточной карциномой, немелкоклеточным раком легкого, аденокарциномой поджелудочной железы, гастроэзофагеальной карциномой, увеальной меланомой, трижды негативной карциномой молочной железы, гепатоцеллюлярной карциномой, плоскоклеточной карциномой или раком толстой и прямой кишки. В других вариантах осуществления, опухоль является немелкоклеточным раком легкого (например, плоскоклеточной карциномой или неплоскоклеточной карциномой). В других вариантах осуществления опухоль является плоскоклеточным раком области головы и шеи. В других вариантах осуществления вводили приблизительно 0,1, приблизительно 0,3, приблизительно 1, приблизительно 3, приблизительно 10 или приблизительно 15 мг/кг MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента. В конкретных вариантах осуществления введение повторяли приблизительно каждые 14 или 21 дней. В других вариантах осуществления вводили по меньшей мере две, три, четыре или пять доз MEDI4736.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ/ФИГУР
[0040] На фигуре 1 показано временную шкалу лечения MEDI4736, введенным внутривенно (IV), каждые две недели (Q2W). Иммунозависимые критерии ответа на иммунотерапию (irRC) измеряли после 6, 12 и 16 недели, и затем каждые 8 недель.
[0041] На фигуре 2A показано блок-схему частей исследования с повышением дозыс повышением дозы и с увеличением дозы. Часть исследования с повышением дозы проводилось с применением режима дозирования один раз в две недели (Q2W) и режим дозирования один раз в три недели (Q3W). Пациенты с немелкоклеточным раком легкого (NSCLC), меланомой и другими опухолями оценивали в части исследования при увеличении дозы; на фигуре 2B показано типы опухолей при расширении дозы.
[0042] На фигуре 3 показаны базовые демографические показатели у субъектов, подвергнутых лечению 0,1, 0,3, 1, 3, 10 или 15 мг/кг MED4736 в исследовании увеличения дозы.
[0043] На фигуре 4 показано краткое изложение фармакокинетических данных, полученных после введения MEDI4736 (Q2W) 0,1 мг/кг или 0,3 мг/кг во время фазы исследования увеличения дозы. "AUC"=площадь под фармакокинетической кривой; "Cmax"=максимальная наблюдаемая концентрация (панель A).
[0044] На фигуре 5 показано концентрацию MEDI4736 со временем, которая наблюдалась у пациентов, получавших 0,1 мг/кг, 0,3 мг/кг, 1 мг/кг, 3 мг/кг или 10 мг/кг MEDI4736 (Q2W), во время фазы исследования увеличения дозы.
[0045] На фигуре 6 показано поражение цели со временем, которое наблюдалась у пациентов, получавших 0,1 мг/кг, 0,3 мг/кг, 1 мг/кг, 3 мг/кг или 10 мг/кг MEDI4736 (Q2W) во время фазы исследования увеличения дозы. "LLOQ"=нижний предел количественного определения.
[0046] На фигуре 7 показано клиническую активность MEDI4736, наблюдаемую у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (NSCLC), меланомой или раком толстой и прямой кишки (CRC), получающих 0,1 мг/кг, 0,3 мг/кг или 1 мг/кг MEDI4736. Наилучшие ответы характеризовались как стабилизация заболевания (SD), прогрессирование заболевания (PD), частичный ответ (PR) или оценка отсутствовала (NE).
[0047] На фигуре 8 показано влияние MEDI4736 на размер опухолей у пациентов, получающих 0,1 мг/кг, 0,3 мг/кг, 1 мг/кг, 10 мг/кг или 15 мг/кг MEDI4736.
[0048] На фигуре 9 показано действие 10 мг/кг MEDI4736 на опухоли NSCLC.
[0049] На фигуре 10 показано процентное изменение размера опухоли по сравнению с исходным состоянием для всех уровней дозировок для NSCLC (неплоскоклеточного и плоскоклеточного).
[0050] На фигуре 11 показано процентное изменение размера опухоли по сравнению с исходным состоянием для прогрессирующей меланомы кожи.
[0051] На фигуре 12 показано процентное изменение размера опухоли по сравнению с исходным состоянием для пациентов с SCCHN, которых лечили с помощью 10 мг/кг MEDI4736 2QW.
[0052] На фигуре 13 показано процентное изменение размера опухоли по сравнению с исходным состоянием для пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы, которых лечили с помощью 10 мг/кг MEDI4736 2QW (панель A); наилучшие изменения в размере опухоли по сравнению с исходным состоянием показано на панели B.
[0053] На фигурах 14A и B показано процентное изменение размера опухоли по сравнению с исходным состоянием для пациентов с гастроэзофагеальной карциномой, которых лечили с помощью 10 мг/кг MEDI4736 2QW (фигура 14A). Наилучшие изменения в размере опухоли по сравнению с исходным состоянием показано на фигуре 14B.
[0054] На фигуре 15 показано процентное изменение размера опухоли по сравнению с исходным состоянием для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (HCC), которых лечили с помощью 10 мг/кг MEDI4736 2QW. Наилучшие изменения в размере опухоли по сравнению с исходным состоянием показано на панели B.
[0055] На фигуре 16 показано процентное изменение размера опухоли по сравнению с исходным состоянием для пациентов с трижды негативным раком молочной железы (TNBC), которых лечили с помощью 10 мг/кг MEDI4736 2QW.
[0056] На фигуре 17 показано процентное изменение размера опухоли по сравнению с исходным состоянием для пациентов с увеальной меланомой, которых лечили с помощью 10 мг/кг MEDI4736 2QW.
[0057] На фигуре 18A показано сравнение процентного изменения размера опухоли с исходным состоянием для пациентов с NSCLC, которых лечили с помощью 10 мг/кг MEDI4736 2QW, которые оценивали в течении 2 сканирований. На графике показаны пациенты с PD-L1-позитивными опухолями, PD-L1-негативными опухолями и пациенты, у которых отсутствовал PD-L1 статус опухоли. Пациенты, которые были определены как курильщики, отмечены звездочкой. ORR (подтвержденные CR+PR) для всех пациентов составлял 3,7%. Показатель ORR для PD-L1+ пациентов составлял 10%.
[0058] На фигуре 18B показано сравнение процентного изменения размера опухоли с исходным состоянием для пациентов с NSCLC, которых лечили с помощью всех уровней дозировок MEDI4736 2QW, которые оценивали в ходе 1 сканирования. На диаграмме показаны пациенты с PD-L1-позитивными опухолями, PD-L1-негативными опухолями и пациенты, у которых отсутствовал PD-L1 статус опухоли. Пациенты, которые были определены как курильщики, отмечены звездочкой. ORR (подтвержденные CR+PR) для всех подтвержденных пациентов составлял 4,3% (ORR для всех неподтвержденных пациентов составлял 8,5%). ORR показатель для PD-L1+ пациентов составлял 8,3%.
[0059] На фигуре 19 показано изменение размера опухоли для 6 типов опухолей в фазе увеличения дозы.
[0060] На фигуре 20 показан ответ для пациентов с раком поджелудочной железы, которых лечили с помощью 10 мг/кг Q2W MEDI4736. На панели A показано предварительный скрининг и на панели B показан субъект на 6 неделе.
[0061] На фигуре 21 показан ответ у пациента-женщины с SCCHN перед (панель A) и после (панель B) лечения с помощью 2 инфузий 10 мг/кг MEDI4736.
[0062] На фигуре 22 показано окрашивание PD-L1 ткани субъекта с NSCLC (свежевзятый биоптат).
[0063] На фигуре 23 показано окрашивание PD-L1 ткани субъекта ( свежевзятый биоптат) с отмеченными неопластическими клетками и иммунными клетками.
[0064] На фигуре 24 показано окрашивание PD-L1 ткани субъекта с отмеченными неопластическими клетками и иммунными клетками, а также эндотелиальными клетками.
[0065] На фигурах 25A-C показан ответ у пациентов, которых лечили с помощью MEDI4736, относительно их PD-L1-статуса опухоли. Фигура 25A представляет собой лепестковую диаграмму, которая показывает размер опухоли после лечения MEDI4736 при неплоскоклеточном и плоскоклеточном NSCLC. Фигура 25B представляет собой лепестковую диаграмму, которая показывает размер опухоли после MEDI4736 лечения при PD-L1-позитивных и PD-L1-негативных NSCLC опухолях. Фигура 25C представляет собой каскадную диаграмму, которая показывает изменения в размере опухоли у PD-L1-позитивных и PD-L1-негативных пациентов с NSCLC
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[0066] Следует отметить, что формы единственного числа объектов относятся к одному или нескольким из этих объектов; например, "антитело к B7-H1" понимают как представляющее одно или несколько антител к B7-H1. В связи с этим, формы единственного числа, выражения "один или несколько" и "по меньшей мере один" можно использовать в данном документе взаимозаменяемо.
[0067] В данном документе предусмотрены способы лечения опухолей. Предусмотренные способы включают введение эффективного количества MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента.
[0068] Информация относительно MEDI4736 (или его фрагментов) для применения в способах, предусмотренных в данном документе, можно найти в публикации сведений о международной заявке № WO 2011/066389 A1, раскрытие которой включено в данный документ посредством ссылки во всей ее полноте. Кристаллизующийся фрагмент (Fc), участок MEDI4736, содержит тройную мутацию в константном домене тяжелой цепи IgG1, которая снижает связывание с компонентом комплемента C1q и Fcγ рецепторами, ответственными за опосредование антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC). MEDI4736 является селективным для B7-H1 и блокирует связывание B7-H1 с PD-1 и CD80 рецептором. MEDI4736 может отменять B7-H1-опосредованную супрессию активации T-клеток человека in vitro и ингибирует рост опухолей в модели ксенотрансплантата посредством механизма, зависимого от Т-клеток
[0069] MEDI4736 и его антиген-связывающий фрагмент для применения в способах, предусмотренных в данном документе, содержат тяжелую цепь и легкую цепь или вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи. В конкретном аспекте MEDI4736 или его антиген-связывающий фрагмент для применения в способах, предусмотренных в данном документе, содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность из SEQ ID NO:1, и вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность из SEQ ID NO:2. В конкретном аспекте MEDI4736 или его антиген-связывающий фрагмент для применения в способах, предусмотренных в данном документе, содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, где вариабельная область тяжелой цепи содержит определенные по Kabat последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 с SEQ ID NO:3-5, и где вариабельная область легкой цепи содержит определенные по Kabat последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 с SEQ ID NO:6-8. Специалисты в данной области с легкостью смогут распознать определенные по Chothia, определенные по Abm или другие определения CDR, известные специалистам в данной области техники. В конкретном аспекте MEDI4736 или его антиген-связывающий фрагмент для применения в способах, предусмотренных в данном документе, содержит последовательности CDR вариабельной области тяжелой цепи и вариабельной области легкой цепи антитела 2.14H9OPT, раскрытые в WO 2011/066389 A1, который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
[0070] В определенных аспектах пациенту, поступающему с опухолью, вводят MEDI4736 или его антиген-связывающий фрагмент. MEDI4736 или его антиген-связывающий фрагмент можно вводить только один раз или редко, при этом все еще обеспечивается положительный эффект для пациента. В дополнительных аспектах пациенту вводят дополнительные последующие дозы. Последующие дозы можно вводить с различными интервалами времени в зависимости от возраста, веса пациента, клинических анализов, опухолевой массы, и/или других факторов, в том числе на усмотрение лечащего врача.
[0071] Интервалы между дозами могут составлять каждые две недели. Интервалы между дозами могут составлять каждые три недели. Интервалы между дозами могут составлять каждые два месяца (например, во время фазы стабилизации).
[0072] Интервалы дозирования могут также составлять приблизительно каждые 14 дней или приблизительно каждые 21 день. В некоторых вариантах осуществления "приблизительно" каждые 14 дней или "приблизительно" каждые 21 день, обозначает 14 дней +/- 2 дня или 21 день +/- 2 дня. В некоторых вариантах осуществления введение MEDI4736 проводили приблизительно каждые 14-21 дня.
[0073] В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят по меньшей мере две дозы MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента. В некоторых вариантах осуществления пациенту могут вводить по меньшей мере три дозы, по меньшей мере четыре дозы, по меньшей мере пять доз, по меньшей мере шесть доз, по меньшей мере семь доз, по меньшей мере восемь доз, по меньшей мере девять доз, по меньшей мере десять доз или по меньшей мере пятнадцать доз или более. В некоторых вариантах осуществления MEDI4736 или его антиген-связывающий фрагмент вводят в течение двухнедельного периода лечения, в течение четырехнедельного периода лечения, в течение шестинедельного периода лечения, в течение восьминедельного периода лечения, в течение двенадцатинедельного периода лечения, в течение двадцатичетырехнедельного периода лечения или в течение годичного или большего периода лечения. В некоторых вариантах осуществления MEDI4736 или его антиген-связывающий фрагмент вводят в течение трехнедельного периода лечения, шестинедельного периода лечения, в течение девятинедельного периода лечения, в течении двадцатинедельного периода лечения, в течение двадцатичетырехнедельного периода лечения или в течение годичного или большего периода лечения. В некоторых вариантах осуществления MEDI4736 или его антиген-связывающий фрагмент вводят в течение двухмесячного периода лечения, в течение четырехмесячного периода лечения, или в течениие шестимесячного или большего периода лечения (например, во время фазы стабилизации).
[0074] Количество MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента, подлежащего введению пациенту, будет зависеть от различных параметров, таких как возраст, вес пациента, клинические анализы, опухолевая масса, и/или другие факторы, в том числе на усмотрение лечащего врача.
[0075] В определенных аспектах пациенту вводят одну или несколько доз MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента, где доза составляет приблизительно 0,1 мг/кг. В определенных аспектах пациенту вводят одну или несколько доз MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента, где доза составляет приблизительно 0,3 мг/кг. В определенных аспектах пациенту вводят одну или несколько доз MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента, где доза составляет приблизительно 1 мг/кг. В определенных аспектах пациенту вводят одну или несколько доз MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента, где доза составляет приблизительно 3 мг/кг. В определенных аспектах пациенту вводят одну или несколько доз MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента, где доза составляет приблизительно 10 мг/кг. В определенных аспектах пациенту вводят одну или несколько доз MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента, где доза составляет приблизительно 15 мг/кг.
[0076] В определенных аспектах пациенту вводят по меньшей мере две дозы MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента, где доза составляет приблизительно 0,1 мг/кг. В определенных аспектах пациенту вводят по меньшей мере две дозы MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента, где доза составляет приблизительно 0,3 мг/кг. В определенных аспектах пациенту вводят по меньшей мере две дозы MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента, где доза составляет приблизительно 1 мг/кг. В определенных аспектах пациенту вводят по меньшей мере две дозы MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента, где доза составляет приблизительно 3 мг/кг. В определенных аспектах пациенту вводят по меньшей мере две дозы MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента, где доза составляет приблизительно 10 мг/кг. В определенных аспектах пациенту вводят по меньшей мере две дозы MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента, где доза составляет приблизительно 15 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере две дозы вводят по отдельности приблизительно две недели. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере две дозы вводят по отдельности приблизительно три недели.
[0077] В определенных аспектах пациенту вводят по меньшей мере три дозы MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента, где доза составляет приблизительно 0,1 мг/кг. В определенных аспектах пациенту вводят по меньшей мере три дозы MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента, где доза составляет приблизительно 0,3 мг/кг. В определенных аспектах пациенту вводят по меньшей мере три дозы MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента, где доза составляет приблизительно 1 мг/кг. В определенных аспектах пациенту вводят по меньшей мере три дозы MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента, где доза составляет приблизительно 3 мг/кг. В определенных аспектах пациенту вводят по меньшей мере три дозы MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента, где доза составляет приблизительно 10 мг/кг. В определенных аспектах пациенту вводят по меньшей мере три дозы MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента, где доза составляет приблизительно 15 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере три дозы вводят по отдельности приблизительно две недели. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере три дозы вводят по отдельности приблизительно три недели.
[0078] В определенных аспектах введение MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента согласно способам, предусмотренным в данном документе, осуществляют посредством парентерального введения. Например, MEDI4736 или его антиген-связывающий фрагмент можно вводить с помощью внутривенной инфузии или подкожной инъекции. В некоторых вариантах осуществления введение представляет собой внутривенную инфузию.
[0079] В определенных аспектах MEDI4736 или его антиген-связывающий фрагмент вводят согласно способам, предусмотренным в данном документе, в комбинации или в сочетании с дополнительными методами терапии рака. Такие методы терапии включают без ограничения химиотерапевтические средства, такие как вемурафениб, эрлотиниб, афатиниб, цетуксимаб, карбоплатин, бевацизумаб, эрлотиниб или пеметрексед или другие химиотерапевтические средства, а также радиация или любые другие противоопухолевые способы лечения.
[0080] Способы, предусмотренные в данном документе, могут уменьшать размер опухоли, замедлять рост опухоли или поддерживать равновесное состояние. В определенных аспектах уменьшение размера опухоли в значительной степени может основываться на соответствующих статистических анализах. Уменьшение размера опухоли можно измерить при помощи сравнения размера опухоли пациента с исходным состоянием с ожидаемым размером опухоли, с ожидаемым размером опухоли, основываясь на на большой популяции пациентов, или с размером опухоли в контрольной популяции. В определенных аспектах предусмотренное в данном документе введение MEDI4736 может уменьшить размер опухоли по меньшей мере на 25%. В определенных аспектах предусмотренное в данном документе введение MEDI4736 может уменьшить размер опухоли по меньшей мере на 25% не позднее приблизительно 6 недель с первого лечения. В определенных аспектах предусмотренное в данном документе введение MEDI4736 может уменьшить размер опухоли по меньшей мере на 50%. В определенных аспектах предусмотренное в данном документе введение MEDI4736 может уменьшить размер опухоли по меньшей мере на 50% не позднее приблизительно 10 недель с первого лечения. В определенных аспектах предусмотренное в данном документе введение MEDI4736 может уменьшить размер опухоли по меньшей мере на 75%. В определенных аспектах предусмотренное в данном документе введение MEDI4736 может уменьшить размер опухоли по меньшей мере на 75% не позднее приблизительно 10 недель с первого лечения.
[0081] В определенных аспектах применение способов, предусмотренных в данном документе, т.е., введение MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента, могут уменьшать размер опухоли не позднее 6 недель, не позднее 7 недель, не позднее 8 недель, не позднее 9 недель, не позднее 10 недель, не позднее 12 недель, не позднее 16 недель, не позднее 20 недель, не позднее 24 недель, не позднее 28 недель, не позднее 32 недель, не позднее 36 недель, не позднее 40 недель, не позднее 44 недель, не позднее 48 недель или не позднее 52 недель с первого лечения.
[0082] В некоторых вариантах осуществления введение 1 мг/кг MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента (например, по меньшей мере одной дозы, по меньшей мере двух доз, по меньшей мере трех доз, по меньшей мере четырех доз, по меньшей мере пяти доз, по меньшей мере шести доз, по меньшей мере семи доз, по меньшей мере восеми доз, по меньшей мере девяти доз, по меньшей мере десяти доз или больше, каждые две недели или каждые три недели) может быть достаточным для уменьшения размера опухоли. Однако, как предусмотрено в данном документе, большие дозы можно также вводить, например, для оптимизации эффективности, количества необходимых доз или определенных фармакокинетических параметров.
[0083] Предусмотренные в данном документе способы могут снижать или замедлять рост опухоли. В некоторых аспектах уменьшение или замедление может быть статистически значимым. Снижение опухолевого роста можно измерить при помощи сравнения роста опухоли пациента с исходным состоянием с ожидаемым ростом опухоли, с ожидаемым ростом опухоли, основываясь на большой популяции пациентов, или с ростом опухоли в контрольной популяции.
[0084] В определенных аспектах у пациента достигается контроль заболевания (DC). Контролем заболевания может быть полный ответ (CR), частичный ответ (PR) или стабилизация заболевания (SD).
[0085] "Полный ответ" (CR) относится к исчезновению всех очагов поражений, которые измеримы или нет, и отсутствию новых. Подтверждение может быть получено, с помощью повторной последующей оценки не меньше чем через четыре недели с даты первой регистрации. Новые, неизмеримые очаги поражений препятствуют CR.
[0086] "Частичный ответ" (PR) относится к снижению опухолевой массы на ≥ 50% относительно исходного показателя. Подтверждение может быть получено с помощью повторной последующей оценки по меньшей мере через 4 недели с даты первой регистрации.
[0087] "Прогрессирование заболевания" (PD) относится к увеличению опухолевой массы на ≥ 25% относительно минимально регистрируемой (нижний порог). Подтверждение могут быть получены повторной последующей оценкой по меньшей мере через 4 недели с даты первой регистрации. Новые, неизмеримые очаги поражений не определяют PD.
[0088] "Стабилизация заболевания" (SD) относится к не отвечающим критериям для CR, PR или PD.
[0089] В определенных аспектах введение MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента может увеличивать выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS).
[0090] В определенных аспектах введение MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента может увеличивать общую выживаемость (OS).
[0091] В определенных аспектах пациент имеет конкретный тип опухоли. В некоторых вариантах осуществления опухоль является плотной опухолью. В некоторых вариантах осуществления опухоль является меланомой, почечно-клеточной карциномой, немелкоклеточным раком легкого (например, плоскоклеточная или аденокарцинома) или колоректальным раком. В некоторых вариантах осуществления опухоль является меланомой, немелкоклеточным раком легкого (например, плоскоклеточная или аденокарцинома) или колоректальным раком. В некоторых вариантах осуществления опухоль является меланомой. В некоторых вариантах осуществления опухоль является почечно-клеточной карциномой. В некоторых вариантах осуществления опухоль является немелкоклеточным раком легкого. В некоторых вариантах осуществления, опухоль является колоректальным раком.
[0092] В некоторых вариантах осуществления опухоль является NSCLC (плоскоклеточной карциномой), гепатоцеллюлярным раком (HCC), трижды негативным раком молочной железы (TNBC), раком поджелудочной железы, раком GI, меланомой, увеальной меланомой или плоскоклеточной карциномой области головы и шеи (SCCHN). В некоторых вариантах осуществления опухоль является NSCLC (плоскоклеточной карциномой). В некоторых вариантах осуществления опухоль является HCC. В некоторых вариантах осуществления опухоль является TNBC. В некоторых вариантах осуществления опухоль является раком поджелудочной железы. В некоторых вариантах осуществления опухоль является раком GI. В некоторых вариантах осуществления опухоль является меланомой. В некоторых вариантах осуществления опухоль является увеальной меланомой. В некоторых вариантах осуществления опухоль является SCCHN.
[0093] В некоторых вариантах осуществления опухоль является меланомой, почечно-клеточной карциномой, немелкоклеточным раком легкого (плоскоклеточным), немелкоклеточным раком легкого (неороговевающие клетки), колоректальным раком, HCC, TNBC, раком поджелудочной железы, раком GI, увеальной меланомой или SCCHN.
[0094] В некоторых вариантах осуществления пациент предварительно получал лечение по меньшей мере одним химиотерапевтическим средством. В некоторых вариантах осуществления пациент предварительно получал лечение по меньшей мере двумя химиотерапевтическими средствами. Химиотерапевтическим средством может быть, например, и без ограничения, вемурафениб, эрлотиниб, афатиниб, цетуксимаб, карбоплатин, бевацизумаб, эрлотиниб и/или пеметрексед.
[0095] В некоторых вариантах осуществления опухоль является невосприимчивой или резистентной по меньшей мере к одному химиотерапевтическому средству. В некоторых вариантах осуществления опухоль является невосприимчивой или резистентной по меньшей мере к двум химиотерапевтическим средствам. Опухоль может быть невосприимчивой или резистентной к одному или нескольким из, например, без ограничения вемурафениба, эрлотиниба, афатиниба, цетуксимаба, карбоплатина, бевацизумаба, эрлотиниба и/или пеметрекседа.
[0096] В некоторых вариантах осуществления пациент имеет балы общего состояния 0 или 1, согласно оценке Многоцентровой онкологической исследовательской группой Востока (ECOG) (Oken MM, et al. Am. J. Clin. Oncol. 5: 649–55 (1982)), перед введением MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента.
[0097] Согласно способам, предусмотренным в данном документе, введение MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента может обуславливатьпредпочтительные фармакокинетические параметры. Общая экспозиция препарата может быть оценена с применением "площади под фармакокинетической кривой" (AUC). "AUC (tau)" относится к AUC до конца периода дозирования, тогда как "AUC (inf)"относиться к AUC до неограниченного времени. Введение может приводить к AUC (tau) от приблизительно 100 до приблизительно 2,500 д•мкг/мл. Введение может приводить к максимальной наблюдаемой концентрации (Cmax) от приблизительно 15 до приблизительно 350 мкг/мл. Период полужизни MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента может составлять от приблизительно 5 до приблизительно 25 дней. Кроме того, выведение MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента может составлять приблизительно 1-10 мл/день/кг.
[0098] Как предусмотрено в данном документе, MEDI4736 или его антиген-связывающий фрагмент может также снижать уровни свободных B7-H1. Свободный B7-H1 относятся к несвязанным B7-H1 (например, с MEDI4736). В некоторых вариантах осуществления уровень B7-H1 снижается по меньшей мере на 80%. В некоторых вариантах осуществления уровень B7-H1 снижается по меньшей мере на 90%. В некоторых вариантах осуществления уровень B7-H1 снижается по меньшей мере на 95%. В некоторых вариантах осуществления уровень B7-H1 снижается по меньшей мере на 99%. В некоторых вариантах осуществления уровень B7-H1 устраняется следующим введением MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента. В некоторых вариантах осуществления введение MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента снижает темп роста уровней B7-H1 по сравнению,например, с темпом роста уровня B7-H1 перед введением MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента.
[0099] Преимущественно, предусмотренные в данном документе способы введения также снижают ответы антител к лекарственному средству, предусмотренному в данном документе. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления введение MEDI4736 или его антиген-связывающего фрагмента пациенту, который нуждается в лечении антителами к B7-H1, к B7-1, или к PD-1, снижает выработку антител к лекарственному средству у пациента. В некоторых вариантах осуществления антитела к лекарственному средству не влияют на экспозицию MEDI4736 у пациентов, которых лечили MEDI4736.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1. Пациенты и способы
(a) СУБЪЕКТЫ
[00100] В данном исследовании требовалось, чтобы субъекты были в возрасте 18 лет или старше с обширной злокачественной меланомой, почечно-клеточной карциномой (RCC), немелкоклеточным раком легкого (NSCLC) или колоректальным раком (CRC), невосприимчивыми к стандартной терапии или для которых не существует стандартной терапии. Субъекты в фазе исследования со стабильнойдозой были взрослыми, с обширной злокачественной меланомой, NSCLC или CRC, невосприимчивые к стандартной терапии или для которых не существует стандартной терапии. Дополнительные субъекты в фазе со стабильнойдозой имели NSCLC (плоскоклеточную карциному), гепатоцеллюлярный рак (HCC), трижды негативный рак молочной железы (TNBC), рак поджелудочной железы, рак GI, меланому, увеальную меланому или плоскоклеточную карциному области головы и шеи (SCCHN). Формы рака должны быть гистологически- или цитологически подтвержденными. Требовалось, чтобы субъекты имели состояние 0 или 1 по шкале восточной кооперативной онкологической группы (ECOG), а также с соответствующей функцией органов и костного мозга. Соответсвующую функцию органов и костного мозга определяли следующим образом: гемоглобин ≥9 г/дл; абсолютное число нейтрофилов ≥1,500/мм3; число лимфоцитов ≥800/мм3; число тромбоцитов ≥100,000/мм3; аспартат-аминотрансфераза (AST) и аланиновая аминотрансфераза (ALT) ≤2,5 × установленная верхняя граница нормы (ULN); билирубин ≤1,5 × ULN за исключением случая субъектов с точно установленным или предположительным заболеванием Жильбера (для этих субъектов билирубин должен составлять ≤5 × ULN); выведение креатинина ≥50 мл/мин, как определяется формулой Кокрофта-Голта или с помощью сбора 24-часовой мочи для определения выведения креатинина.
[00101] Субъекты не могли принимать участие, если у них было активное аутоиммунное заболевание до терапии от PD-1 или PD-L1 или при серьезных или постоянных побочных эффектах, связанных с иммунной системой (irAE). Не допускалось наличие у субъектов одновременной химиотерапии, иммунотерапии, биологической или гормональной терапии для лечения рака, но допускалось одновременное применение гормонов при состояниях, не связанных с раком (например, инсулин для лечения диабета и заместительной гормональной терапии).
(b) СХЕМА ИССЛЕДОВАНИЯ
[00102] Исследование является мультицентровым, открытым, на фазе 1, первично проводимым на людях, с исследованием с повышением дозы и увеличением дозы, в котором эти несколько доз MEDI4736 вводились посредством внутривенной (IV) инфузии пациентам с раком. MEDI4736 вводили в дозах 0,1, 0,3, 1, 3, 10 и 15 мг/кг Блок-схема исследования показана на фиг. 1. Первый дозировочный день считали днем 1 и оценку заболевания проводили после 6, 12 и 16 недель, и затем каждые 8 недель.
[00103] Увеличение дозы осуществляли введением доз каждые 2 недели (Q2W) (+/- 2 дня) разным когортам с 0,1, 0,3, 1, 3 и 10 мг/кг дозами.
[00104] Отдельное увеличение дозы осуществляли введением каждые 3 недели (Q3W) по 15 мг/кг. Потом проводили фазу с увеличением дозыприменяя максимальную переносимую дозу (MTD) или оптимальную биологическую дозу (OBD), которые были определены при увеличении дозы.
[00105] Также могли вводить дозу 15 мг/кг Q2W.
УВЕЛИЧЕНИЕ ДОЗЫ
[00106] В фазе с увеличением дозы первая доза MEDI4736 вводилась всем субъектам в первой когорте, которым вводили инфузию 0,1 мг/кг в течение 4 часов. Последующие инфузии (2-ая и 3-я дозы, и т.д) для первой когорты вводили в течение 60 минут Q2W. Дозы для последующих когорт составляли 0,3, 1,0, 3,0 или 10 мг/кг, вводили как 60-минутную IV инфузию Q2W. Краткое описание когорт по дозе для первоначального увеличения дозы представлено в таблице 1 ниже. Дополнительные дозы по 15 мг/кг также вводили при Q3W.
Схема приема Q2W
[00107] По завершении для всех когорт Q2W схемы с увеличением дозы, начинается и продолжается отдельное увеличение дозы, с применением Q3W схемы для дозы до 15 мг/кг Q3W, основываясь на имеющихся данных о безопасности, PK/фармакодинамике и клинических данных. Начальная доза Q3W увеличении является эквивалентной дозировочному показателю (в среднем мг/кг/неделя) к оптимальной биологической дозе (OBD) (или наивысшей исследуемой дозе, если OBD не определенна).
[00108] Субъекты в фазе с увеличением дозы продолжали лечение до подтверждения PD, начала альтернативной терапии рака, неприемлемой токсичности, или появления других причин прекращения лечения. У этих субъектов достигался подтвержденный контроль заболевания (DC), но лечение могли продолжать вплоть до 6 месяцев после даты подтверждения DC. DC включает стабилизацию заболевания (SD) с продолжительностью в 3 или больше месяцев, частичный ответ (PR) и полный ответ (CR).
ПОВЫШЕНИЕ ДОЗЫ
[00109] После завершения увеличения дозы при Q2W и Q3W, выбирали схему приема в фазе с повышением дозы Субъекты, включенные в когорту с повышением дозы получали MEDI4736 в максимально переносимой дозе (MTD), оптимальной биологической дозе (OBD), или наивысшей дозе, оцененной при увеличении дозы, в случае если MTD или OBD не определены, в виде IV инфузии при выбранной дозе и частоте. Субъекты, которые достигают контроля за заболеванием (DC), продолжат лечение и потом вступят в поддерживающий период. При доказательстве прогрессирования заболевания (PD), в любое время в течение поддерживающего периода, MEDI4736 будет повторно вводиться IV инфузией, пока не подтвердится PD или другие причины прекращения введения MEDI4736.
ПОДДЕРЖИВАЮЩИЙ ПЕРИОД
[00110] Субъекты, у которых достигается контроль заболевания (DC), в течение фаз с повышением дозы или увеличением дозы, вступают в поддерживающий период в котором лечение может продолжаться вплоть до шести месяцев после даты подтверждения DC.
[00111] В течение поддерживающего периода MEDI4736 вводили в качестве IV инфузии каждые 2 месяца на протяжении 6 месяцев. Медицинский осмотр субъектов проводился на 2, 4 и 6 месяцах. После 6-месячного периода каждой 2-месячной дозировки, прекращали прием MEDI4736. При доказательстве прогрессирования заболевания (PD), повторно вводили MEDI4736 в виде IV инфузии при Q2W или Q3W режимах приема, до подверждения PD, начала альтернативной терапии рака, неприемлемой токсичности, отзыва согласия или других причин для прекращение лечения, на протяжении максимально 2 лет.
(C) ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ, ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ И ОЦЕНКИ БЕЗОПАСНОСТИ
[00112] Измерение концентрации MEDI4736 в сыворотке крови проводили, применяя валидированный иммуноанализ, в течение Q2W фазы с увеличением дозы. Образцы крови для фармакокинетической оценки, в том числе для концентраций растворимых B7-H1 (sB7-H1), собирали в соответствии со следующими режимами, в течение Q2W фазы с увеличением дозы:
• Первая доза: День 1 перед дозированием, конец инфузии (EOI), и 3 часа после EOI, и день 2, 3, 5 и 10 (+/- 1 день). Дополнительный образец через 2 часа после начала введения инфузией был взят в ходе первоначального первого исследования пациента, 4-часовая инфузия.
• Вторая доза: Перед дозированием, EOI, через 3 часа после EOI и на 8 день.
• Последующие только четно пронумерованные дозы: Перед дозированием и EOI.
• После прекращения или последней дозы, образец для фармакокинетики (PK) необходимо было отбирать на 14 день, 30 день, 2 и 3 месяц после последней дозы.
[00113] Для дозирования Q3W фармакокинетические оценки осуществляли по той же схеме, что и для Q2W дозирования, за исключением того, что образец крови также отбирали на 15 день после первой дозы. В течение фазы с повышением дозы фармакокинетические оценки осуществляли каждые два месяца (1 день перед дозированием и EOI). Кроме того, после прекращения или последней дозы образец для фармакокинетики (PK) отбирали на 14 день, 30 день, 2 месяц и 3 месяц после последней дозы. В течение поддерживающей фазы фармакокинетические оценки и исследования sB7-H1 осуществляли на 14 и 30 день (+/- 3 дня) и на 2, 4 и 6 месяц (+/- 1 неделя).
[00114] Присутствие антител к лекарственному средству (ADA) оценивали (и продолжали оценивать) на День 1 (преинфузия) и при всех дозах с последующей дозой 2 в течение Q2W фазы с увеличением дозы. ADA оценивали в соответствии с той же схемой для фаз Q3W с увеличением дозы и с повышением дозы. В течение поддерживающей фазы ADA оценивали на 6 месяц (+/- 1 неделя).
[00115] Оценки опухоли проводили (и продолжат проводить) в течение скрининга (от дня -28 до дня -1) и на 7 неделю в фазе Q2W с увеличением дозы. Оценки опухоли проводили с одинаковыми временными рамками в фазе Q3W с увеличением дозы и в фазе с повышением дозы. Оценки опухоли могут включать следующие исследования: физическое обследование (с фотографией и измерениями очагов поражений кожи, по необходимости), CT или MRI сканирование грудной клетки, брюшной полости и таза; и CT или MRI сканирование головного мозга. Компьютерную томографию или MRI сканирование головного мозга проводили только при скрининге или если субъект имел неврологические симптомы. В течение поддерживающей фазы, оценки опухоли проводили на 2, 4 и 6 месяц (+/- 1 неделя).
[00116] В течение фазы с повышением дозы, также проводили биопсию опухолей в течение скрининга (от дня -28 до дня -1) и на 7 неделе.
[00117] Оценки противоопухолевой активности основываются на иммунозависимой частоте объективных ответов (ORR), иммунозависимой частоте контроля заболевания (DCR), иммунозависимой длительности ответа (DR), иммунозависимой выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) и общей выживаемости (OS). Иммунозависимые критерии ответа на иммунотерапию (Wolchok et al., Clin Cancer Res. 15:7412-20 (2009)) применяли для определения ответа опухоли.
[00118] ORR определяется как доля субъектов с подтвержденный полным ответом (CR) или с подтвержденным частичным ответом (PR). Подтвержденные случаи ответа представляют собой такие, которые сохраняются при повторном изучении изображений ≥4 недель после первоначальной регистрации ответа. DCR определяют как долю субъектов с CR, PR или стабилизацией заболевания (SD) (субъекты, достигшие SD, будут включены в DCR, если у них сохраняется SD на протяжении ≥3 месяцев). Доверительный интервал в 95% (CI) ORR и DCR определяли, применяя точный вероятностный способ. Продолжительность ответа (DR) является периодом времени с первой регистрации объективного ответа до первой регистрации прогрессирования заболевания. Выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) определяли с начала лечения с MEDI4736 вплоть до регистрации подтвержденного иммунозависимого прогрессирования заболевания или смерти в результате любой причины, в зависимости от того, что наступит раньше. Общей выживаемостью (OS) является время с начала лечения при помощи MEDI4736 и вплоть до смерти.
[00119] После введения MEDI4736 отслеживали побочные явления. Другие оценки включали физическое обследование, мониторинг показателей жизненно важных функций и лабораторные измерения.
ПРИМЕР 2. Результаты
(a) ВКЛЮЧЕНИЕ В ИССЛЕДОВАНИЕ И ИСХОДНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ
[00120] Исходные характеристики субъектов, которым вводили 0,1, 0,3 или 1 мг/кг MEDI4736 в фазе Q2W с увеличением дозы, представлены в таблице 2 ниже. Кроме того, 245 пациентов лечили при помощи 10 мг/кг Q2W и 6 пациентов лечили при помощи 15 мг/кг Q3W.
Демографические данные для дозирования Q2W
(n=4)
(n=4)
(n=3)
(N=11)
(46–65)
(65–71)
(43–77)
(43–77)
[00121] Исходные характеристики субъектов, которым вводили 0,1, 0,3, 1, 3, 10 или 15 мг/кг MEDI4736 в фазах Q2W и Q3W с увеличением доз, представлены на фигуре 3.
(b) ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
[00122] Фармакокинетические данные, полученные в результате введения MEDI4736 по 0,1 и 0,3 мг/кг в фазе Q2W с увеличением дозы, приведены на фигуре 4. MEDI4736 характеризовалось нелинейной PK при низких дозах, но линейной PK с дозами ≥1,0 мг/кг Q2W. Смотри на фигуре 5. MEDI4736 также демонстрировало дозозависимое увеличение поражения цели (фигура 6), что согласовывалосья со связыванием MEDI4736 с B7-H1. На основании расчетов с применением данных pK и результатов измерений растворимого B7-H1, существенный захват целей достигался при дозах ≥0,3 мг/кг Q2W, и практически полное насыщение ожидалось при дозах ≥3 мг/кг Q2W. Смотри на фигуре 6.
(c) ЭФФЕКТИВНОСТЬ
[00123] Сокращение размера опухоли наблюдали при всех величинах доз, в том числе у пациентов, предварительно проходивших серьезное лечение, и у пациентов с большой опухолевой массой. Активность проявлялась быстро (6 недель) и была продолжительной. Частичный ответ (PR) и стабилизацию заболевания (SD) наблюдали у пациентов, получающих до 0,1 мг/кг Q2W. Смотри на фигуре 7 и таблице 3 ниже.
полученных доз
массы опухоли
[00124] Кроме того, у пациентов, которые получали до 10 мг/кг Q2W, масса опухолей уменьшалась, как и должно было, на 83%. Смотри на фигурах 7-9. К примеру, у одного пациента с NSCLC аденокарциномой (1351901004), который получал 0,3 мг/кг, было показано уменьшение массы опухоли на 31% после 6 недель и уменьшение массы опухоли на 71% после 23 недель. Профилактические стероиды применяли для одного субъекта и не наблюдали влияния на клиническую активность.
[00125] В фазе с повышением дозы клиническую активность первоначально наблюдали у субъектов с немелкоклеточным раком легкого, меланомой и раком поджелудочной железы. Стабилизацию заболевания (на 12 неделю) наблюдали у субъектов с немелкоклеточным раком легкого (не плоскоклеточным), раком поджелудочной железы, раком GI, меланомой, и плоскоклеточной карциномой области головы и шеи.
[00126] Процентное изменение размера опухоли по сравнению с исходным состоянием для всех величин доз для NSCLC (неплоскоклеточный и плоскоклеточный) показано на фигуре 10.
[00127] Процентное изменение размера опухоли по сравнению с исходным состоянием для прогрессирующей меланомы кожи показано на фигуре 11.
[00128] Процентное изменение размера опухоли по сравнению с исходным состоянием для пациентов с SCCHN, которых лечили с помощью 10 мг/кг MEDI4736 2QW, показано на фигуре 12.
[00129] Процентное изменение размера опухоли по сравнению с исходным состоянием для пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы, которых лечили с помощью 10 мг/кг MEDI4736 2QW, показано на фигуре 13. У 8 субъектов наблюдали SD [41-108 дней] или лучшее состояние. Из них 6 пациентов принимали ≥2л препаратов до включения в исследование. Семь из восьми пациентов с SD или лучшим состоянием являлись PD-L1(-)(PD-L1-статус других пациентов не известен).
[00130] Процентное изменение размера опухоли по сравнению с исходным состоянием для пациентов с гастроэзофагеальным раком, которых лечили с помощью 10 мг/кг MEDI4736 2QW, показано на фигуре 14. У 9 субъектов наблюдалась SD [35-174 дней] или лучшее состоянием. Из них 6 пациентов принимали ≥2 л терапевтического средства до включения в исследование. Трое пациентов с SD или лучшим состоянием являлись PD-L1(-), 2 являлись PD-L1(+) и для остальных не установлено.
[00131] Процентное изменение размера опухоли по сравнению с исходным состоянием для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (HCC), которых лечили с помощью 10 мг/кг MEDI4736 2QW, показано на фигуре 15. Из 17 включенных в исследование пациентов все предварительно получали сорафениб. Три являлись HBV(+), 2 являлись HCV(+),аостальные являлись HBV(-) & HCV(-). У 5 субъектов наблюдали SD [33-76 дней] или лучшее состояние. Из них 4 пациента принимали ≥2 л терапевтического средства до включения в исследование; 1 HBV(+); 4 HBV(-) & HCV(-). Трое пациентов с SD или лучшим состоянием являлись PD-L1(-), а для остальных этих пациентов статус PD-L1 был неизвестен.
[00132] Процентное изменение размера опухоли по сравнению с исходным состоянием для пациентов с трижды негативным раком молочной железы (TNBC), которых лечили с помощью 10 мг/кг MEDI4736 2QW, показано на фигуре 16.
[00133] Процентное изменение размера опухоли по сравнению с исходным состоянием для пациентов с увеальной меланомой, которых лечили с помощью 10 мг/кг MEDI4736 2QW, показано на фигуре 17.
[00134] Результаты сравнения процентного изменения размера опухоли с исходным состоянием для пациентов с NSCLC, которых лечили с помощью 10 мг/кг MEDI4736 2QW, оцениваемых в течение 2 сканирований, показаны на фигуре 18A. На диаграмме показаны пациенты с PD-L1-позитивными опухолями, PD-L1-негативными опухолями и пациенты, у которых отсутствовал PD-L1 статус опухоли. Пациенты, которые были определены как курильщики, отмечены звездочкой. ORR (подтвержденные CR+PR) для всех пациентов составлял 3,7%. Показатель ORR для PD-L1+ пациентов составлял 10%.
[00135] Результаты сравнения процентного изменения размера опухоли с исходным состоянием для пациентов с NSCLC, которых лечили всеми уровнями доз MEDI4736 2QW, оцениваемых в течение 1 сканирования, показаны на фигуре 18B. На диаграмме показаны пациенты с PD-L1-позитивными опухолями, PD-L1-негативными опухолями и пациенты, у которых отсутствовал PD-L1 статус опухоли. Пациенты, которые были определены как курильщики, отмечены звездочкой. ORR (подтвержденные CR+PR) для всех подтвержденных пациентов составлял 4,3% (ORR для всех неподтвержденных пациентов составлял 8,5%). Показатель ORR для PD-L1+ пациентов составлял 8,3%.
[00136] Изменения в размере опухоли для 6 типов опухолей в фазе с увеличением дозы показаны на фигуре 19.
[00137] Ответ у одного пациента в фазе с повышением дозы, которого лечили с помощью 10 мг/кг MEDI4736 Q2W, показан на фигуре 20. В верхней левой секции отмечена опухоль пациента. После 6 недель опухоль сократилась, как показано в верхней правой секции.
[00138] Существенный результат регрессии опухоли у пациента с SCCHN (PD-L1+) после только двух инфузий MEDI4736 (10 мг/кг Q2W) показан на фигуре 21.
PD-L1-окрашивание
[00139] PD-L1-окрашивание ткани опухоли из панели опухолей осуществляли для оценки уровня PD-L1 в разных опухолях IHC. Результаты показаны в Таблице 4.
[00140] Доза 10 мг/кг Q2W(N=245) была хорошо переносимой. Наиболее частые SAE показаны в Таблице 5 ниже:
N=4
N=4
N=3
N=3
N=245
N=6
(d) БЕЗОПАСНОСТЬ И АНТИТЕЛА К ЛЕКАРСТВЕННОМУ СРЕДСТВУ
[00141] MEDI4736 в целом был хорошо переносимым. Не наблюдали пневмонит, колит (любого класса) или гипергликемию. Кроме того, в группах с 0,1-3 мг/кг не наблюдали связанные с лечением нежелательные явления ≥3 степени. Не наблюдали дозо-лимитирующую токсичность. Краткое изложение нежелательных явлений для 6 групп показано в Таблице 6 ниже:
Краткое изложение обзора по безопасности - нежелательным явлениям
N=4
N=4
N=3
N=3
N=245
N=6
[00142] Чрезвычайно низкую частоту ADA наблюдали в диапазоне доз от 0,1 до 3 мг/кг. В частности, только у 1 из 15 пациентов, кто получал дозу из диапазона доз от 0,1 до 1 мг/кг, была определена ADA-позитивность с осложнениями PK/PD. При этом в диапазоне доз от 0,1 до 1,0 мг/кг отсутствовали данные касательно влияния на экспозицию лекарственного средства или на супрессию цели.
(e) ОБСУЖДЕНИЕ
[00143] Данное исследование демонстрирует, что MEDI4736 имеет благоприятные pK свойства и обычно является хорошо переносимым. Кроме того, MEDI4736 является эффективным для лечения солидной опухоли (включая, но без ограничения, меланому, немелкоклеточный рак легкого, аденокарциному поджелудочной железы, увеальную меланому, плоскоклеточную карциному области головы и шеи, гастроэзофагеальный рак, и гепатоцеллюлярную карциному) при этом характеризуется низкой частотой ADA. Клиническую эффективность наблюдали для всех исследованных доз, с активностью, сообщаемой уже на 6 неделе.
ПРИМЕР 3. Количественное определение растворимого B7-H1
[00144] Растворимый B7-H1 (не связывается с MED4736) измеряли, применяя анализ на основе электрохемилюминесценции (ECL). Ниже показана конкретная процедура анализа растворимого B7-H1 в человеческой сыворотке крови.
(a) ПОДГОТОВКА ПЛАНШЕТА
[00145] Буфер I-Block Buffer (IBB) (MedImmune) уравновешивали до комнатной температуры (RT) и переносили в реакционный резервуар (Fisher Scientific #07-200-127). Пипеткой вносили по 150 мкл IBB в каждую лунку планшета покрытых стрептавидином планшетов (Meso Scale Discovery ("MSD") кат. L11SA/L15SA). Планшеты накрывали и инкубировали при RT как минимум один час (не больше чем четыре часа) со встряхиванием при примерно 450 об./мин. на орбитальном планшетном шейкере.
[00146] Рабочий раствор иммобилизируемого антитела (WS) готовили непосредственно перед применением с использованием IBB при RT. Иммобилизируемое антитело представляло собой биотинилированное антитело IgG1 TM к человеческому B7-H1, клон 2,7A4, как описано в US 2013/0034559. Сначала, по меньшей мере 100 мкл базового раствора иммобилизируемых антител предварительно растворяли в IBB до концентрации 1000 мкг/мл, как показано в Таблице 7 ниже. Затем 250 мкг/мл WS иммобилизируемого антитела готовили в IBB в полипропиленовых пробирках, применяя объемы, указанные в Таблице 8 ниже. WS иммобилизируемого антитела затем переносили в реакционную емкость.
[00147]
Предварительно разведенный базовый раствор иммобилизируемых антител с предположительной базовой концентрацией в 10 мг/мл
раствор иммобили-зируемого антитела
[00148]
Получение WS иммобилизируемых антител из PD иммобилизируемых антител
[00149] Блокировку планшета останавливали путем промывки планшетов 3×300 мкл 1X промывочного буфера для ELISA (1x PBS, 0,05% Tween 20) с помощью машины для мойки планшетов. Планшеты промакивали насухо и сразу покрывали 35 мкл WS иммобилизируемых антител на лунку. Планшеты закрывали и инкубировали в течение 1 часа при RT, в то же время встряхивали при примерно 450 об./мин. на орбитальном планшетном шейкере.
(b) ПРИГОТОВЛЕНИЕ ТЕСТИРУЕМОГО ОБРАЗЦА, КОНТРОЛЬНОГО ОБРАЗЦА И ОБРАЗЦА ДЛЯ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА
[00150] Образцы сыворотки крови человека для исследования размораживали при RT и аккуратно перемешивали до однородности. Эти образцы использовали без разведения.
[00151] Базовые растворы аналитических стандартов (RS базовый) рекомбинантного B7-H1 предварительно разводили в матриксе для анализа (AM): Эмбриональную телячью сыворотку (Lonza, кат. 14-401F) доводили до концентрации 47 мкг/мл, как указано в Таблице 9 ниже. RS предварительного разведения последовательно разводили в AM, как указано в Таблице 10 ниже, для концентраций аналитических стандартов 2000 (S1), 1000 (S2), 500 (S3), 250 (S4), 125 (S5), 62,5 (S6), 31,3 (S7), 15,6 (S8), 7,8 (S9) и 3,9 (S10) пг/мл. Отдельный образец с AM был также включен. Разведение проводили в полипропиленовых пробирках для титрования или аналогах.
Предварительное разведение контрольного стандартного базового раствора аналитических стандартов осуществляли, исходя из концентрации базового RS 470 мкг/мл
Получение разведений аналитических стандартов
[00152] Предварительные разведения в AM образца для контроля качества (QC), а также образцы для высокого, среднего и низкого QC проводили в полипропиленовых пробирках или аналогах, как указано в Таблице 11 ниже. Для QC базового раствора использовали рекомбинантный B7-H1 белок в 90% телячьей сыворотке (Lonza, кат. 14-401F).
Получение разведений QC образца
(c) ОБНАРУЖЕНИЕ РАСТВОРИМОГО B7-H1
[00153] Подготовленные планшеты 3 x промывали 300 мкл 1X промывочного буфера для ELISA и промакивали насухо. Тестируемые образцы, аналитические стандарты и образцы для контроля качества, и взятый отдельно матрикс для анализа, переносили в дублируемые лунки в планшетах (35 мкл в каждую). Планшеты герметично закрывали и инкубировали в течение 30 минут при RT со встряхиванием при примерно 450 об./мин. на орбитальном планшетном шейкере.
[00154] Рабочий раствор первичных детекторных антител (WS) готовили в IBB (1 мкг/мл) в полипропиленовых пробирках, как указано в Таблице 12 ниже. Первичное детекторное антитело являлось мышиным антителом IgG1, клон 130021, к человеческому B7-H1 (R&D Systems, кат. MAB1561) (0,5 мг/мл).
Получение рабочего раствора первичных детекторных антител (WS)
[00155] Планшеты убирали с шейкера и промывали 3×300 мкл 1X промывочного буфера для ELISA и высушивали. WS первичных детекторных антител переносили в реакционную емкость и затем вносили пипеткой по 35 мкл в каждую лунку планшета. Планшеты герметично закрывали и инкубировали при RT в течение одного часа со встряхиванием при примерно 450 об./мин. на орбитальном планшетном шейкере.
[00156] Рабочий раствор вторичных детекторных антител (WS) готовили в IBB (1 мкг/мл) в полипропиленовых пробирках как указано в Таблице 13 ниже. Вторичное детекторное антитело являлось меченным рутением козьим поликлональным антителом к мышиному антителу к B7-H1 (MSD, кат. R32AC-1) (0,5 мг/мл). WS вторичных детекторных антител защищали от света.
Получение рабочего раствора вторичных детекторных антител (WS)
[00157] Планшеты убирали с шейкера и промывали 3×300 мкл 1X промывочного буфера для ELISA и промакивали насухо. WS вторичных детекторных антител переносили в реакционную емкость и затем вносили пипеткой по 35 мкл в каждую лунку планшета. Планшеты герметично закрывали и инкубировали при RT в течение одного часа со встряхиванием при примерно 450 об./мин. на орбитальном планшетном шейкере, в то же время защищая от света.
[00158] Буфер для считывания T (1x) получали разведением буфера для считывания T (4x) (MSD кат. R92TC-1) реагентом в воде со степенью чистоты для культивирования клеток в полипропиленовых пробирках, как указано в Таблице 14 ниже.
Получение рабочего раствора вторичных детекторного антител (WS)
со степенью чистоты для культиви-рования клеток (мкл)
[00159] Планшеты убирали с шейкера и промывали 3×300 мкл 1X промывочного буфера ELISA. Планшеты герметично закрывали и высушивали непосредственно перед добавлением 1X буфера для считывания T. Буфер для считывания T (1x) переносили в реакционную емкость. Планшеты для анализа раскрывали для считывания и промакивания насухо. Буфер для считывания T (1x) вносили пипеткой во все лунки в планшет для анализа (150 мкл) и планшеты считывали не позднее чем через 5 минут.
(d) АНАЛИЗ ДАННЫХ
[00160] Данные вносили в программное обеспечение SoftMax® Pro GxP v. 5.2 (молекулярные устройства) для анализа и концентрации аналитических стандартов строили в виде графика относительно значений сигнала ECL, применяя 1/y2 взвешенную 4-параметрическую логистическую модель для построения кривых.
[00161] Для всех аналитических стандартов и разведений образца QC (обратно-) рассчитывали пг/мл для sB7-H1. Также рассчитывали коэффициент вариации (% CV) дублируемых лунок для каждого аналитического стандарта и разведения образца QC. Эти данные также применяли для определения соответствия планшетов критериям допустимости. Планшет считался валидным в случае, если соответствовал следующим критериям допустимости:
1- средний % восстановления для уровней аналитических стандартов от S2 до S7 составлял не больше ±25%, а для уровня S8 составлял не больше ±30% от номинальной концентрации;
2- % CV для каждой обратно-вычисленной концентрации для уровней аналитического стандарта от S2 до S7 составлял ≤ 25%, и для уровня S8 ≤ 30%;
3- средний % восстановления для каждого уровня QC составляло не больше ±25% от номинальной концентрации; и
4- % CV для каждой обратно-вычисленной концентрации по меньшей мере для 2 из 3 уровней QC составлял ≤ 25%.
[00162] Для валидных планшетов пг/мл для sB7-H1 в каждом образце рассчитывали, применяя аналитический стандарт. Поскольку тестируемые образцы исследовали как исходные, коэффициент разведения для каждого тестируемого образца составлял 1,0, и не было необходимости в коррекции коэффициента разведения. Полученные данные представляют собой значения концентрации sB7-H1 в 100% сыворотке крови.
[00163] Данные для тестируемых образцов также были рассмотрены для определения того, соответствуют ли они критерию допустимости. Показатели тестируемых образцов считались валидными в случае, если они соответствовали следующему критерию допустимости:
1- обратно-вычисленная концентрация для обоих повторов снижалась в пределах рабочего диапазона анализа;
2- % CV для значения обратно-вычисленной концентрации для тестируемого образца составлял ≤ 25%.
[00164] В том случае, если обратно-вычисленная концентрация для одного из тестируемых образцов была в пределах рабочего диапазона анализа, а для другого выходила за нижний аналитический предел количественного определения (LLOQ) или выходила за верхний аналитический предел количественного определения ULOQ, то применяли следующие критерии:
- если % CV для средней обратно-вычисленной концентрации составлял >25%, то тестируемый образец признавали невалидным;
- если % CV для средней обратно-вычисленного концентрации составлял ≤ 25% и средняя обратно-вычисленная концентрация была в пределах рабочего диапазона анализа, то тестируемый образец признавали валидным и регистрировали среднюю обратно-вычисленную концентрацию для тестируемого образца;
- если % CV для средней обратно-вычисленной концентрации составлял ≤ 25%, то тестируемый образец признавали валидным и регистрировали как выходящий ниже предела количественного определения или выше предела количественного определения.
[00165] В том случае, если обратно-вычисленная концентрация для обоих повторов тестируемых образцов была ниже анализируемого LLOQ, то тестируемый образец признавали валидным и регистрировали как выходящий за нижний предел количественного определения.
[00166] В том случае, если обратно-вычисленная концентрация для одного из повторов тестируемого образца была ниже рабочего диапазона анализа и для другого повтора выходила за пределы диапазона, то применяли следующие критерии:
- если величина ECL для повтора, выходящего за пределы диапазона, оказывалась ниже среднего LLOQ ECL при анализе, то тестируемый образец признавали валидным и регистрировали как выходящий за нижний предел количественного определения;
- если величина ECL для повтора, выходящего за пределы диапазона, оказывалась выше среднего ULOQ ECL при анализе, то тестируемый образец признавали невалидным.
[00167] В том случае, если обратно-вычисленная концентрация для обоих повторов тестируемых образцов была выше анализируемого ULOQ, то тестируемый образец признавали валидным и регистрировали как выходящий за верхний предел количественного определения.
[00168] В том случае, если обратно-вычисленная концентрация для одного из повторов тестируемого образца была выше рабочего диапазона анализа, а для другого повтора выходила за пределы диапазона, то применяли следующие критерии:
- если величина ECL для повтора, вышедшего за пределы диапазона, была выше среднего ULOQ ECL при анализе, то тестируемый образец признавали валидным и регистрировали как выходящий за верхний предел количественного определения;
- если величина ECL для повтора, вышедшего за пределы диапазона, была ниже среднего LLOQ ECL при анализе, то тестируемый образец признавали невалидным.
[00169] В том случае, если обратно-вычисленная концентрация для одного из повторов тестируемого образца была в пределах рабочего диапазона анализа, а для другого повтора выходила за пределы диапазона, то тестируемый образец признавали невалидным.
[00170] В том случае, если обратно-вычисленная концентрация для обоих повторов тестируемых образцов выходила за пределы диапазона, то применяли следующие критерии:
- если обе величины ECL были ниже среднего LLOQ ECL при анализе, то тестируемый образец признавали валидным и регистрировали его как выходящий за нижний предел количественного определения;
- если обе ECL величины ьыои выше среднего ULOQ ECL при анализе, то тестируемый образец признавали валидным и регистрировали как выходящий за верхний предел количественного определения;
- если ECL величина для одного из повторов была ниже среднего LLOQ ECL при анализе, а величина ECL для другого повтора была выше ULOQ ECL, то тестируемый образец признавали невалидным.
[00171] Эти процедуры применяли для определения растворимого B7-H1 в образцах сыворотки крови человека, как представлено выше в примерах 1 и 2.
[00172]
ПРИМЕР 4. Экспрессия PD-L1 влияла на частоту ответа у пациентов
[00173] Рассматриваемую ткань пациентов с NSCLC характеризовали по экспрессии PDL1 при помощи иммуногистохимии в фиксированных в формалине и залитых в парафине образцах ткани. Образец определяли как “PD-L1-позитивный”, если образец содержал 25% или больше опухолевых клеток с окрашиванием мембраны по PDL1. Частота встречаемости таких образцов в популяции с NSCLC, оцениваемая с применением анализа по PDL1, составляла 20-40%.
[00174] Алгоритм с пороговым значением для оценки устанавливали при помощи оценки образцов от ~60 пациентов в исследования I фазы (CP1108). При заданном пороговому значению для исследований 3 фазы примерно 40% из пациентов с NSCLC являлись PD-L1 позитивными (Таблица 15, ниже).
Экспрессия PD-L1 была ключевым фактором ответа
[00175] Пациенты, которые были определены как имеющие опухоли, экспрессирующие PDL1, с большей вероятностью давали ответ на лечение MEDI4736, чем неотобранные пациенты (Таблица 16, ниже). При этом частота объективных ответов составляла пятьдесят процентов у PDL1-позитивных пациентов с NSCLC, которых лечили с помощью 10 мг/кг MEDI4736 в течение более 16-24 недель (Таблица 16). Такую существенную частоту ответа не наблюдали у PDL1- негативных или неотобранных пациентов (Таблица 16). Эти результаты указывали на то, что экспрессия PDL1 была ключевым фактором ответа при NSCLC.
Изменение во времени объективного ответа
[00176] Полный или частичный ответ (CR/PR) на MEDI4736 наблюдали у пятидесяти процентов PDL1-позитивных пациентов с NSCLC, которых лечили с помощью 10 мг/кг MEDI4736 в течение более 16-24 недель (Таблица 17, ниже). Ранние ответы на MEDI4736 лечение можно было наблюдать только через 6-12 недель (Таблица 17).
Частота ответа у PDL1+ пациентов с NSCLC (MEDI4736, 10 мг/кг)
(получали дозу ≤11/4/13)
(получали дозу ≤12/30/13)
(получали дозу ≤1/27/14)
(получали дозу ≤3/10/14)
Ключевым фактором ответа на MEDI4736 был PD-L1+ статус
[00177] Неотобранные пациенты не проявляли одинаково высокую частоту ответной реакции на MEDI4736 (Таблица 18, ниже).
Частота ответа у неотобранных пациентов с NSCLC
(MEDI4736, все дозы)
(получали дозу ≤11/4/13)
(получали дозу ≤12/30/13)
(получали дозу ≤1/27/14)
(получали дозу ≤3/10/14)
[00178] Краткое описание ответа заболевания представлено в таблице 19.1 (10 мг/кг Q2W). Если образцы опухоли соответствовали критериям статуса PDL1-позитивных, то есть, содержали 25% или более опухолевых клеток с окрашиванием мембраны по PDL1 (MSCORE >25%), то у пациентов, которых лечили в течение по меньшей мере от 16 до 24 недель или больше, наблюдали частоту ответа 40%. Частоту полного или частичного ответов в тридцать три процента наблюдали у субъектов с плоскоклеточной карциномой области головы и шеи (SCCHN), которых лечили с помощью 10 мг/кг Q2W в течение по меньшей мере от 16 до 24 недель или больше.
[00179] Краткое описание ответа заболевания при всех величинах доз показано в таблице 19.2. Частота полного или частичного ответов была наиболее высокой у пациентов, которые соответствовали критерию PDL1-позитивного NSCLC (Таблица 19.2). Более значительную терапевтическую эффективность наблюдали при NSCLC и SCCHN при более длительном времени лечения (Таблица 19.2). На таблице 19.3 показано краткое описание ответа заболевания у субъектов с увеличением дозы (Q2W и Q3W).
Получали дозу <= 11/4/2013
ВСЕ ПОДЛЕЖАЩИЕ ОЦЕНКЕ [4]
Получали дозу <= 12/30/2013
ВСЕ ПОДЛЕЖАЩИЕ ОЦЕНКЕ [4]
Получали дозу <= 1/27/2014
ВСЕ ПОДЛЕЖАЩИЕ ОЦЕНКЕ [4]
Получали дозу <= 3/10/2014
ВСЕ ПОДЛЕЖАЩИЕ ОЦЕНКЕ [4]
СУБЪЕКТЫ
CR/PR [1]
МИНИМАЛЬНЫЙ
ОТВЕТ [2]
НЕТИПИЧНЫЙ
ОТВЕТ [3]
4 (7,3%)
7 (12,7%)
3 (5,5%)
4 (7,5%)
7 (13,2%)
3 (5,7%)
10 (8,5%)
15 (12,7%)
3 (2,5%)
10 (8,9%)
15 (13,4%)
3 (2,7%)
14 (8,4%)
21 (12,7%)
3 (1,8%)
14 (8,8%)
21 (13,2%)
3 (1,9%)
18 (6,8%)
38 (14,4%)
3 (1,1%)
18 (7,3%)
38 (15,4%)
3 (1,2%)
CR/PR [1]
МИНИМАЛЬНЫЙ
ОТВЕТ [2]
2 (9,5%)
2 (9,5%)
2 (10,0%)
2 (10,0%)
3 (10,3%)
2 (6,9%)
3 (11,1%)
2 (7,4%)
6 (12,0%)
3 (6,0%)
6 (12,8%)
3 (6,4%)
7 (8,3%)
9 (10,7%)
7 (9,3%)
9 (12,0%)
ВУЮЩИЙ
СТАТУС PD-L1
()
(MSCORE
>=25%)
CR/PR [1]
МИНИМАЛЬНЫЙ ОТВЕТ [2]
1 (50,0%)
1 (50,0%)
1 (50,0%)
1 (50,0%)
2 (50,0%)
1 (25,0%)
2 (50,0%)
1 (25,0%)
5 (35,7%)
1 (7,1%)
5 (38,5%)
1 (7,7%)
5 (20,8%)
2 (8,3%)
5 (25,0%)
2 (10,0%)
ВУЮЩИЙ
СТАТУС PD-L1
(>=25% ИЛИ
MEDI >=5%)
CR/PR [1]
МИНИМАЛЬНЫЙ
ОТВЕТ [2]
1 (14,3%)
2 (28,6%)
1 (14,3%)
2 (28,6%)
2 (20,0%)
2 (20,0%)
2 (20,0%)
2 (20,0%)
5 (25,0%)
2 (10,0%)
5 (26,3%)
2 (10,5%)
5 (15,6%)
3 (9,4%)
5 (17,9%)
3 (10,7%)
ДАННЫЕ)
(СВЕЖИЕ
ДАННЫЕ)
CR/PR [1]
МИНИМАЛЬНЫЙ
ОТВЕТ [2]
1 (20,0%)
2 (40,0%)
1 (20,0%)
2 (40,0%)
1 (14,3%)
2 (28,6%)
1 (14,3%)
2 (28,6%)
4 (26,7%)
2 (13,3%)
4 (28,6%)
2 (14,3%)
4 (16,0%)
2 (8,0%)
4 (19,0%)
2 (9,5%)
[2] Минимальный ответ: max сокращение TLs > 0-30% и отсутствие PD нового очага поражения или NTLs
[3] Нетипичный ответ: max сокращение TLs > 30% и PD в связи с новым очагом поражения
[4] Оцениваемая популяция: все пациенты с оценкой заболевания или умершие/прекратившие лечение из-за клинических PD без какой-либо оценки заболевания
Ссылка на дополнительный список данных 16.3.2.
/SASDATA/cars/dev/medi4736/cd1108/asco02/tables/disresp_mur4.sas DRAFT 18MAY2014 16:54:02
<= 11/4/2013
ОЦЕНКЕ [4]
(<25%)
ОТВЕТ [2]
ОТВЕТ [2]
[2] Минимальный ответ: max сокращение TLs > 0-30% и отсутствие PD нового очага поражения или NTLs
[3] Нетипичный ответ: max сокращение TLs > 30% и PD в связи с новым очагом поражения
[4] Оцениваемая популяция: все пациенты с оценкой заболевания или умершие/прекратившие лечение из-за клинических PD без какой-либо оценки заболевания
Ссылка на дополнительный список данных 16.3.2.
/SASDATA/cars/dev/medi4736/cd1108/asco02/tables/disresp_mur4.sas DRAFT 18MAY2014 16:54:02
Получали дозу <= 11/4/2013
ВСЕ ПОДЛЕЖАЩИЕ ОЦЕНКЕ [4]
Получали дозу <= 12/30/2013
ВСЕ ПОДЛЕЖАЩИЕ ОЦЕНКЕ [4]
Получали дозу <= 1/27/2014
ВСЕ ПОДЛЕЖАЩИЕ ОЦЕНКЕ [4]
Получали дозу <= 3/10/2014
ВСЕ ПОДЛЕЖАЩИЕ ОЦЕНКЕ [4]
CR/PR [1]
МИНИМАЛЬНЫЙ ОТВЕТ [2]
НЕТИПИЧНЫЙ ОТВЕТ [3]
9 (12,2%)
11 (14,9%)
3 (4,1%)
9 (12,5%)
11 (15,3%)
3 (4,2%)
15 (10,9%)
19 (13,8%)
3 (2,2%)
15 (11,4%)
19 (14,4%)
3 (2,3%)
19 (10,2%)
25 (13,4%)
3 (1,6%)
19 (10,6%)
25 (14,0%)
3 (1,7%)
23 (8,1%)
43 (15,1%)
3 (1,1%)
23 (8,6%)
43 (16,1%)
3 (1,1%)
CR/PR [1]
МИНИМАЛЬНЫЙ ОТВЕТ [2]
5 (15,6%)
5 (15,6%)
5 (16,1%)
5 (16,1%)
6 (15,0%)
5 (12,5%)
6 (15,8%)
5 (13,2%)
9 (14,8%)
6 (9,8%)
9 (15,5%)
6 (10,3%)
10 (10,4%)
13 (13,5%)
10 (11,5%)
13 (14,9%)
(MSCORE >=25%)
CR/PR [1]
МИНИМАЛЬНЫЙ ОТВЕТ [2]
1 (50,0%)
1 (50,0%)
1 (50,0%)
1 (50,0%)
2 (50,0%)
1 (25,0%)
2 (50,0%)
1 (25,0%)
5 (35,7%)
1 (7,1%)
5 (38,5%)
1 (7,7%)
5 (20,8%)
2 (8,3%)
5 (25,0%)
2 (10,0%)
(>=25% ИЛИ MEDI >=5%)
CR/PR [1]
МИНИМАЛЬНЫЙ ОТВЕТ [2]
1 (12,5%)
2 (25,0%)
1 (12,5%)
2 (25,0%)
2 (18,2%)
2 (18,2%)
2 (18,2%)
2 (18,2%)
5 (23,8%)
2 (9,5%)
5 (25,0%)
2 (10,0%)
5 (15,2%)
3 (9,1%)
5 (17,2%)
3 (10,3%)
(>=25% ИЛИ MEDI >=5%)
CR/PR [1]
МИНИМАЛЬНЫЙ ОТВЕТ [2]
1 (20,0%)
2 (40,0%)
1 (20,0%)
2 (40,0%)
1 (14,3%)
2 (28,6%)
1 (14,3%)
2 (28,6%)
4 (26,7%)
2 (13,3%)
4 (28,6%)
2 (14,3%)
4 (16,0%)
2 (8,0%)
4 (19,0%)
2 (9,5%)
[2] Минимальный ответ: max сокращение TLs > 0-30% и отсутствие PD нового очага поражения или NTLs
[3] Нетипичный ответ: max сокращение TLs > 30% и PD в связи с новым очагом поражения
[4] Оцениваемая популяция: все пациенты с оценкой заболевания или умершие/прекратившие лечение из-за клинических PD без какой-либо оценки заболевания
Ссылка на дополнительный список данных 16.3.2.
/SASDATA/cars/dev/medi4736/cd1108/asco02/tables/disresp_mur4.sas DRAFT 18MAY2014 16:54:04
(<25%)
[2] Минимальный ответ: max сокращение TLs > 0-30% и отсутствие PD нового очага поражения или NTLs
[3] Нетипичный ответ: max сокращение TLs > 30% и PD в связи с новым очагом поражения
[4] Оцениваемая популяция: все пациенты с оценкой заболевания или умершие/прекратившие лечение из-за клинических PD без какой-либо оценки заболевания
Ссылка на дополнительный список данных 16.3.2.
/SASDATA/cars/dev/medi4736/cd1108/asco02/tables/disresp_mur4.sas DRAFT 18MAY2014 16:54:04
[2] Минимальный ответ: max сокращение TLs > 0-30% и отсутствие PD нового очага поражения или NTLs
[3] Нетипичный ответ: max сокращение TLs > 30% и PD в связи с новым очагом поражения
[4] Оцениваемая популяция: все пациенты с оценкой заболевания или умершие/прекратившие лечение из-за клинических PD без какой-либо оценки заболевания
Ссылка на дополнительный список данных 16.3.2.
/SASDATA/cars/dev/medi4736/cd1108/asco02/tables/disresp_mur4.sas DRAFT 18MAY2014 16:54:06
51PCT/EP2014/069425
[00180] Дополнительные значения частоты ответов у пациента показаны на фигурах 25A-C. Ответ у пациентов с неплоскоклеточной NSCLC и пациентов с плоскоклеточной NSCLC на MEDI4736 лечение показан на фигуре 25A. Частота ответа относительно PD-L1-статуса опухоли (позитивного, негативного или NA) показана на фигурах 25B и C. Данные демонстрируют увеличение частоты ответа у пациентов с PD-L1 позитивными опухолями.
[00181] Специалистам в данной области будет понятно, или они способны будут определить с помощью не более чем рутинного эксперимента, наличие многих эквивалентов для конкретных аспектов настоящего раскрытия, описанного в данном документе. Подразумевают, что такие эквиваленты охвачены приведенной далее формулой изобретения.
[00182] В данном документе процитированы различные публикации, раскрытия которых включены посредством ссылки во всей их полноте.
[00183] Хотя вышеизложенное изобретение было описано довольно подробно с помощью иллюстрации и примера для ясности понимания, очевидно, что могут быть внесены определенные изменения и модификации в пределах объема прилагаемой формулы изобретения.
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
SEQ ID NO:1
> PCT/US2010/058007_77 последовательность 77 из PCT/US2010/058007 организм: Homo sapiens
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO:2
> PCT/US2010/058007_72 последовательность 72 из PCT/US2010/058007 организм: Homo sapiens
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO:3 - VH CDR1
> PCT/US2010/058007_73 последовательность 73 из PCT/US2010/058007 организм: Homo sapiens
GFTFSRYWMS
SEQ ID NO:4 – VH CDR2
> PCT/US2010/058007_74 последовательность 74 из PCT/US2010/058007 организм: Homo sapiens
NIKQDGSEKYYVDSVKG
SEQ ID NO:5 – VH CDR3
> PCT/US2010/058007_75 последовательность 75 из PCT/US2010/058007 организм: Homo sapiens
EGGWFGELAFDY
SEQ ID NO:6 – VL CDR1
> PCT/US2010/058007_78 последовательность 78 из PCT/US2010/058007 организм: Homo sapiens
RASQRVSSSYLA
SEQ ID NO:7 – VL CDR2
> PCT/US2010/058007_79 последовательность 79 из PCT/US2010/058007 организм: Homo sapiens
DASSRAT
SEQ ID NO:8 – VL CDR3
> PCT/US2010/058007_80 последовательность 80 из PCT/US2010/058007 организм: Homo sapiens
QQYGSLPWT
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| АНТИТЕЛА К B7-H1 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ | 2014 |
|
RU2817281C2 |
| АНТИТЕЛА К В7-Н1 И К CTLA-4 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО | 2015 |
|
RU2702332C2 |
| АНТИТЕЛА К B7-H1 И К CTLA-4 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО | 2015 |
|
RU2806210C2 |
| КОМБИНАЦИЯ АНТАГОНИСТА PD-1 И ИНГИБИТОРА IDO1 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА | 2015 |
|
RU2744880C1 |
| ЛЕЧЕНИЕ РАКА ЛЕГКОГО С ПОМОЩЬЮ КОМБИНАЦИИ АНТИТЕЛА ПРОТИВ PD-1 И ДРУГОГО ПРОТИВОРАКОВОГО СРЕДСТВА | 2015 |
|
RU2695332C2 |
| КОМБИНАЦИЯ АНТИ-PD-L1 АНТИТЕЛА И ИНГИБИТОРА ДНК-ПК ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО НОВООБРАЗОВАНИЯ | 2018 |
|
RU2765997C2 |
| КОМБИНАЦИЯ | 2015 |
|
RU2744841C2 |
| СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАКА С ПРИМЕНЕНИЕМ АНТАГОНИСТОВ PD-1 И PD-L1 В КОМБИНАЦИИ С ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИЕЙ | 2015 |
|
RU2711408C2 |
| ЛЕЧЕНИЕ РАКА КОМБИНАЦИЕЙ АНТАГОНИСТА PD-1 И ДИНАЦИКЛИБА | 2014 |
|
RU2705795C2 |
| ИНГИБИТОРЫ PD-1 / PD-L1 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА | 2016 |
|
RU2742312C1 |
Изобретение относится к биотехнологии и представляет собой антитело, которое специфически связывается с B7-H1, или его антигенсвязывающий фрагмент для применения в лечении пациента, у которого обнаружена опухоль, которая экспрессирует B7-H1, где пациента выявляют путем обнаружения экспрессии B7-H1 в одной или более клетках опухоли, и где 25% или более клеток опухоли содержат окрашивание мембраны по B7-H1, где применение дополнительно включает применение 0,1, 0,3, 1, 3, 10, или 15 мг/кг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. Изобретение позволяет расширить ассортимент антител к B7-H1. 10 з.п. ф-лы, 25 ил., 19 табл., 4 пр.
1. Антитело, которое специфически связывается с B7-H1, имеющее аминокислотную последовательность, содержащую:
VH CDR1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; и
VH CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4; и
VH CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; и
VL CDR1, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; и
VL CDR2, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7; и
VL CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8,
или его антигенсвязывающий фрагмент для применения в лечении пациента, у которого обнаружена опухоль, которая экспрессирует B7-H1, где пациента выявляют путем обнаружения экспрессии B7-H1 в одной или более клетках опухоли, и где 25% или более клеток опухоли содержат окрашивание мембраны по B7-H1, где применение дополнительно включает применение 0,1, 0,3, 1, 3, 10, или 15 мг/кг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.
2. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где B7-H1 обнаруживают при помощи иммуногистохимии.
3. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где опухоль является меланомой, почечно-клеточной карциномой, немелкоклеточным раком легкого, аденокарциномой поджелудочной железы, гастроэзофагеальной карциномой, увеальной меланомой, трижды негативной карциномой молочной железы, гепатоцеллюлярной карциномой, плоскоклеточной карциномой или раком толстой и прямой кишки.
4. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 3, где опухоль является немелкоклеточным раком легкого.
5. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 4, где опухоль является немелкоклеточным раком легкого, который является плоскоклеточной карциномой или неплоскоклеточной карциномой.
6. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 3, где опухоль является плоскоклеточной карциномой области головы и шеи.
7. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где применяют 10 мг/кг антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.
8. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где применение повторяют каждые 14 или 21 дней.
9. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где применяют две или более дозы.
10. Антитело или его фрагмент по п. 1, где антитело или его фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 2, и вариабельную область легкой цепи, состоящую из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1.
11. Антитело по п. 1, где антитело представляет собой MEDI4736.
| US 2013034559 A1, 07.02.2013 | |||
| WO 2013079174 A1, 06.06.2013 | |||
| WO 2011066389 A1, 03.06.2011 | |||
| SHENG YAO ET AL: "Advances in targeting cell surface signalling molecules for immune modulation", NATURE REWIEWS DRUG DISCOVERY, 2013, vol | |||
| Способ гальванического снятия позолоты с серебряных изделий без заметного изменения их формы | 1923 |
|
SU12A1 |
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
| Реверсивный дисковый культиватор для тросовой тяги | 1923 |
|
SU130A1 |
| ВАКЦИНА ДЛЯ СТИМУЛЯЦИИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ИММУНИТЕТА | 2000 |
|
RU2192884C2 |
