Способ получения 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-онов Российский патент 2019 года по МПК C07D405/04 

Описание патента на изобретение RU2707194C1

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-она, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известны структурные аналоги заявленных соединений - 6-арил-5-(3-арилхиноксалин-2-ил)-3-циклогексил-2-циклогексилимино-3,4-дигидро-2H-1,3-оксазин-4-оны, получаемые из 5-арил-4-(3-арилхиноксалинил)-2,3-дигидро-2,3-фурандионов и дициклогексилкарбодиимида, путем кипячения реагентов в n-ксилоле в течение 15-20 минут при 138-140°С (Лисовенко Н.Ю., Масливец А.Н., Алиев З.Г., ЖОрХ, 2007, Т. 43, Вып. 2, с. 111-114). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов и использование растворителя для проведения реакции.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов без использования растворителя для проведения реакции.

Поставленная задача осуществляется путем нагревания смеси 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с дициклогексилкарбодиимидом до 180-190°С по следующей схеме:

Процесс ведут при температуре 180-190°С, без использования растворителя.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно, не использовались исходные продукты, реакция не проводилась без использования растворителя, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 5-(3-Оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-6-фенил-3-циклогексил-2-(циклогексилимино)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-он (IIa).

Тонко измельченную смесь 1.0 ммоль 3-бензоил-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (Ia) и 1.1 ммоль дициклогексилкарбодиимида нагревали при 190°С в течение 3 мин (до прекращения выделения СО), охлаждали, перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 70%, т.пл. 205-207°С (разл., ацетонитрил). Соединение (IIa) C36H36N4O3.

Найдено, %: С 75.38; Н 6.40; N 9.66.

Вычислено, %: С 75.40; Н 6.34; N 9.78.

Соединение (IIa) - желтое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях и алканах, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIa), записанного в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний двух лактамных карбонильных групп при 1705 см-1, двух иминогрупп при 1658 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (IIa), записанного в растворе в CDCl3, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют группа сигналов метиленовых протонов циклогексильных остатков в области 0.85-2.56 м.д., два мультиплета метановых протонов циклогексильных остатков в области 3.78-3.83 м.д. и в области 4.75-4.83 м.д.

Пример 2. 6-(4-Метоксифенил)-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-3-циклогексил-2-(циклогексилимино)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-он (IIб).

Тонко измельченную смесь 1.0 ммоль 3-(4-метоксибензоил)-5-фенилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (16) и 1.1 ммоль дициклогексилкарбодиимида нагревали при 180°С в течение 3 мин (до прекращения выделения СО), охлаждали, перекристаллизовывали из ацетонитрила. Выход 72%, т.пл. 198-200°С (разл., ацетонитрил). Соединение (IIб) C37H38N4O4.

Найдено, %: С 73.81, Н 6.55, N 9.33.

Вычислено, %: С 73.73, Н 6.63, N 9.30.

Соединение (IIб) - желтое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях и алканах, нерастворимое в воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIб), записанного в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний двух лактамных карбонильных групп при 1710 см-1, двух иминогрупп при 1660 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (IIб), записанного в растворе в CDCl3, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют группа сигналов метиленовых протонов циклогексильных остатков в области 0.87-2.59 м.д., два мультиплета метановых протонов циклогексильных остатков в области 3.77-3.85 м.д. и в области 4.74-4.81 м.д.

Пример 3. Фармакологическое исследование 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов (IIa, б) на наличие антигипоксической активности.

Антигипоксическая активность изучалась на модели гемической, а также на модели нормобарической гипоксии с гиперкапнией [Хабриев Р.У., Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Р.У. Хабриев - М., 2000 - 155 с.].

Антигипоксическое действие веществ (IIa, б) исследовали на белых беспородных мышах-самцах массой 19-22 г.

Острую гемическую гипоксию вызывали внутрибрюшинным введением метгемоглобинообразователя - нитрата натрия в дозе 100 мкг/кг. Исследуемые соединения и эталон сравнения в дозе 50 мг/кг вводили внутрибрюшинно в виде суспензии с изотоническим раствором хлорида натрия за 30 мин до начала эксперимента.

В качестве эталона сравнения использовали лекарственный препарат Гутимин в дозе 100 мг/кг. Результаты исследования приведены в таблице 1.

Острую гипоксию с гиперкапнией, вызывали помещением каждой мыши в герметичную емкость из прозрачного стекла объемом 250 мл, определяли время положения мышей «на бок». За 1 ч до помещения в гермообъем животным вводили однократно внутрибрюшинно исследуемые химические вещества в дозе 50 мг/кг в виде суспензии с эквиобъемным количеством 2% крахмальной слизи. Животным контрольной группы в тот же срок и тем же путем вводили равный объем растворителя. Антигипоксическую активность сравнивали с известным антигипоксантом - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинатом (раствор для инъекций «Мексидол»), в дозе 50 мг/кг за 30 мин до начала эксперимента. Результаты исследования приведены в таблице 2.

Антигипоксический эффект определялся по продолжительности жизни мышей в эксперименте в сравнении с контролем [Лукьянова Л.Д. Методические рекомендации по изучению препаратов, предлагаемых для изучения в качестве антигипоксических средств / Л.Д. Лукьянова // М. 1990 - с. 10; Лукьянова Л.Д. Новые подходы к созданию антигипоксантов метаболического действия / Л.Д. Лукьянова // Вестник РАМН - 1999 - №3 - с. 18-25].

Статистическую обработку цифровых данных проводили с помощью пакета стандартных программ STATISTICA for Windows 6.0. Для оценки достоверности различий сравниваемых величин использовали t-критерий Стьюдента [Беленький М.Л. Элементы клинической оценки фармакологического эффекта. - 2-e мзд. - Л., 1963 - с. 152]. Эффект считали достоверным при р<0,05.

В результате фармакологического исследования выявлено, что соединение IIa достоверно проявляет антигипоксический эффект.

Похожие патенты RU2707194C1

название год авторы номер документа
Способ получения 6-арил-5-(3-оксо-4-фенил-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-онов 2021
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Касаткина Светлана Олеговна
  • Храмцова Екатерина Евгеньевна
  • Крайнов Александр Денисович
RU2763022C1
Способ получения 1,2-дигидро-3H-пиримидо[1,6-a]хиноксалин-3,5(6H)-дионов 2018
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Касаткина Светлана Олеговна
  • Степанова Екатерина Евгеньевна
  • Махмудов Рамиз Рагибович
RU2676682C1
3-(2-Арил-2,4-дигидрокси-1(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1Н)-оны, обладающие анальгетической активностью и способ их получения 2019
  • Третьяков Никита Алексеевич
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Масливец Анна Андреевна
RU2707196C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АРОИЛ-3А-(3,4-ДИГИДРО-2Н-ПИРАН-5-ИЛ)-2-ГИДРОКСИПИРРОЛО[1,2-А]ХИНОКСАЛИН-1,4(3АН,5Н)-ДИОНОВ 2015
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Степанова Екатерина Евгеньевна
RU2581268C1
2-Амино-6-гидрокси-7-(3-оксодигидрохиноксалин-2-ил)-7а-фенилпирроло[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-5(7aH)-оны, обладающие противовоспалительной активностью, и способ их получения 2021
  • Машевская Ирина Владимировна
  • Лукманова Джамиля Наильевна
  • Апушкин Данила Юрьевич
  • Утушкина Таисия Андреевна
  • Якушина Каролина Евгеньевна
  • Андреев Александр Игоревич
RU2778090C1
Применение 1-бензил-4'-гидрокси-1'-(2-гидроксиэтил)-3'-(метоксибензоил)-6,6-диметил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]2,4,5'(1H,1'H,5H)-триона в качестве средства, обладающего антигипоксической активностью 2021
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Третьяков Никита Алексеевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
RU2763738C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-АРИЛ-6,8-ДИОКСА-13,20-ДИАЗАПЕНТАЦИКЛО [11.8.0.0.00ГЕНЭЙКОЗА-9, 14, 16, 18-ТЕТРАЕН-11, 12, 21-ТРИОНОВ 2015
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Степанова Екатерина Евгеньевна
RU2581271C1
3а-(4-R-фенил)-2-гидрокси-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)бензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-1(3aH)-он 2022
  • Машевская Ирина Владимировна
  • Лукманова Джамиля Наильевна
  • Дмитриев Максим Викторович
  • Баландина Светлана Юрьевна
RU2783288C1
16-АЛКОКСИ-14-АРИЛ-15-ОКСА-3,10-ДИАЗАТЕТРАЦИКЛО [8.7.0.0.0]ГЕПТАДЕКА-4,6,8,13-ТЕТРАЕН-2,11,12-ТРИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2013
  • Степанова Екатерина Евгеньевна
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
RU2556999C2
9-АРИЛ-6,8,20-ТРИОКСА-13-АЗАПЕНТАЦИКЛО [11.8.0.01, 10.02, 7.014,19]ГЕНЭЙКОЗА-9,14,16,18-ТЕТРАЕН-11,12,21-ТРИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2013
  • Степанова Екатерина Евгеньевна
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
RU2556998C2

Реферат патента 2019 года Способ получения 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-онов

Изобретение относится к способу получения соединений класса 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-она формулы II, обладающих антигипоксической активностью, а также могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии. Способ заключается в нагревании до 180-190°С тонко измельченной смеси 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с дициклогексилкарбодиимидом до прекращения выделения СО и последующем выделении целевого продукта. Техническим результатом изобретения является разработка простого способа синтеза 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4Н-1,3-оксазин-4-онов без использования растворителя для проведения реакции. 2 табл., 3 пр.

Формула изобретения RU 2 707 194 C1

Способ получения 5-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)-2,3-дигидро-4H-1,3-оксазин-4-онов, отличающийся тем, что тонко измельченную смесь 3-ароил-5-фенилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов с дициклогексилкарбодиимидом нагревают до 180-190°С (до прекращения выделения СО) с проведением реакции по следующей схеме:

с последующим выделением целевых продуктов.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2019 года RU2707194C1

ЛИСОВЕНКО Н.Ю., МАСЛИВЕЦ А.Н., АЛИЕВ З.Г
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
LII
Кипятильник для воды 1921
  • Богач Б.И.
SU5A1
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1

RU 2 707 194 C1

Авторы

Масливец Андрей Николаевич

Касаткина Светлана Олеговна

Степанова Екатерина Евгеньевна

Махмудов Рамиз Рагибович

Даты

2019-11-25Публикация

2019-06-24Подача