Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов Российский патент 2017 года по МПК C07D513/10 A61P31/04 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса 1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нонана, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые из индол-2,3-диона (A. Dandia, G. Sharma, R. Singh, A. Laxkar ARKIVOC, Volume 2009, Issue 14, pp. 100-108). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]-нон-2,8-диен-4,7-дионов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароилпирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (Ia-в) с тиобензамидом в среде инертных апротонных растворителей по следующей схеме:

I и II: Ar=С₆Н₄Br-4 (а), С₆Н₄Cl-4 (б), Ph (в), X=Н (а, б), Cl (в).

Процесс ведут при температуре 110°С, а в качестве растворителя используют сухой толуол.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 9-(4-Бромбензоил)-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дион (IIа).

К раствору 1.0 ммоль 3-(4-бромбензоил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Iа) в 25 мл сухого толуола добавляли раствор 1.0 ммоль тиобензамида в 5 мл сухого толуола, кипятили 10 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 83%, т.пл. 189-190°С (разл., толуол). Соединение (IIа) C₂₅H₁₅BrN₂O₅S.

Найдено, %: С 56.15; Н 2.73; N 5.18.

Вычислено, %: С 56.09; Н 2.82; N 5.23.

Соединение (IIа) - светло-желтое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в водно-спиртовых смесях, ацетоне, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, этилацетате, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, нерастворимое в алканах и воде, дающее положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольной гидроксильной группы со спиртовым раствором хлорида железа (III). Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIа), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы ОН при 3516 см^-1, лактамных карбонильных групп (С⁴=O, С⁷=O) при 1746 и 1699 см^-1, кетонной карбонильной группы С(C₆Н₄Br-4)=O при 1672 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (IIа), снятом в растворе ДМСО-d₆, присутствуют сигналы протонов ароматических колец в области 6.75-8.01 м.д. и синглет енольного протона ОН группы при 9.79 м.д.

Пример 2. 8-Гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-9-(4-хлорбензоил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дион (IIб).

К раствору 1.0 ммоль 3-(4-хлорбензоил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Iб) в 25 мл сухого толуола добавляли раствор 1.0 ммоль тиобензамида в 5 мл сухого толуола, кипятили 10 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 82%, т.пл. 198-199°С (разл., толуол). Соединение (IIб) C₂₅H₁₅ClN₂O₅S.

Найдено, %: С 61.07; Н 3.15; N 5.62.

Вычислено, %: С 61,17; Н 3.08; N 5.71.

Соединение (IIб) - желтое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в водно-спиртовых смесях, ацетоне, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, этилацетате, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, нерастворимое в алканах и воде, дающее положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольной гидроксильной группы со спиртовым раствором хлорида железа (III). Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIб), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы ОН при 3514 см^-1, лактамных карбонильных групп (С⁴=O, С⁷=O) при 1747 и 1690 см^-1, кетонной карбонильной группы С(С₆Н₄Cl-4)=O при 1674 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (IIб), снятом в растворе ДМСО-d₆, присутствуют сигналы протонов ароматических колец в области 6.76-8.01 м.д. и синглет енольного протона ОН группы при 9.83 м.д.

Пример 3. 9-Бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидрокси-5-хлорофенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дион (IIв).

К раствору 1.0 ммоль 3-бензоил-8-хлорпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (Iв) в 25 мл сухого толуола добавляли раствор 1.0 ммоль тиобензамида в 5 мл сухого толуола, кипятили 10 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 91%, т.пл. 201-202°С (разл., толуол). Соединение (IIв) C₂₅H₁₅ClN₂O₅S.

Найдено, %: С 61.21; Н 3.17; N 5.61.

Вычислено, %: С 61.17; Н 3.08; N 5.71.

Соединение (IIв) - желтое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, растворимое в водно-спиртовых смесях, ацетоне, хлороформе, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, этилацетате, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, нерастворимое в алканах и воде, дающее положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольной гидроксильной группы со спиртовым раствором хлорида железа (III). Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIв), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы ОН при 3236 см^-1, лактамных карбонильных групп (С⁴=O, С⁷=O) при 1744 и 1709 см^-1, кетонной карбонильной группы C(Ph)=O при 1668 см^-1

В спектре ЯМР ¹Н соединения (IIв), снятом в растворе ДМСО-d₆, присутствуют сигналы протонов ароматических колец в области 6.93-8.05 м.д. и синглет енольного протона ОН группы при 10.21 м.д.

Пример 4. Фармакологическое исследование 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов. (IIа-в) на наличие противомикробной активности.

Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Фисенко В.П. (ред.). - М.: ИИА Ремедиум, 2000. - С. 264-273]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME. Микробная нагрузка соответствовала 2,5*10⁵ микробных тел в 1 мл. Микробную взвесь вносили в изготовленные разведения препаратов в питательной среде. Предварительно все соединения растворяли в 0,5 мл диметилсульфоксида.

Противомикробные свойства химических веществ изучали на 2-х музейных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906) и Escherichia coli (штамм 1257) полученных в ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России. Факт ингибирования (торможения роста) микробных клеток в разведениях препаратов отмечали после 20-часового термостатирования при 37°С. Окончательные результаты фиксировали через 7 суток после высева на скошенный агар РПА. Максимально испытанная концентрация соединений соответствовала 1000,0 мкг/мл. Противомикробную (ингибирующую, бактерицидную) активность оценивали по минимально действующей концентрации.

Анализ полученных данных показал:

- соединения IIа и IIб обладают бактериостатическим действием в концентрации 15,6 мкг/мл в отношении штамма Staphylococcus aureus, бактерицидный эффект наступает от концентраций в 62,5 мкг/мл,

- выявлен ингибирующий эффект в отношении Staphylococcus aureus в концентрации 7,8 мкг/мл у соединения IIв, бактерицидные свойства достигнуты в концентрации 62,5 мкг/мл.

Изобретение относится к способу получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов, представленных общей формулой II (а-в), где Ar=C₆H₄Br-4 (а), C₆H₄Cl-4 (б), Ph (в), X=Н (а, б), Cl (в). Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов осуществляют путем взаимодействия 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с тиобензамидом в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов. В качестве растворителя используют сухой толуол. Технический результат – получение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

1. Способ получения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-дионов отличающийся тем, что 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы подвергают взаимодействию с тиобензамидом в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов

где Ar=C₆H₄Br-4 (а), C₆H₄Cl-4 (б), Ph (в), X=Н (а, б), Cl (в).

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют сухой толуол.