Способ получения 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов Российский патент 2017 года по МПК C07D487/10 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса 1,7-диазаспиро[4.4]нонана, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известны структурные аналоги заявленных соединений, получаемые из 4-бензоилоксициклонона (Collect. Czech. Chem. Commun. 1982, 47, 950-960). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получения 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов (Ia-в) с тиоацетамидом в среде инертных апротонных растворителей по следующей схеме:

I и II: Ar=Ph (а, б), C₆H₄Cl-4 (в), X=Н (а, в), Cl (б).

Процесс ведут при температуре 110°С, а в качестве растворителя используют сухой толуол.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов, имеющие сходные признаки с заявленным способом, а именно не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 4-Бензоил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дион (IIа).

К раствору 3.0 ммоль 3-бензоилпирроло[2,1-е][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (1а) в 20 мл сухого толуола добавляли раствор 4.5 ммоль тиоацетамида в 5 мл сухого толуола, кипятили 30 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из толуола. Выход 84%, т.пл. 173-178°С (разл., толуол). Соединение (IIа) C₂₀H₁₄N₂O₅S.

Найдено, %: С 60.84; Н 3.55; N 7.28.

Вычислено, %: С 60.91; Н 3.58; N 7.10.

Соединение (IIа) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (Па), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH при 3226 см^-1, лактамных и тиолактамной карбонильных групп при 1740 и 1707 см^-1, кетонной карбонильной группы C(Ph)=O при 1666 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (Па), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет енольного протона ОН группы при 13.18 м.д., синглет фенольного протона ОН группы при 10.12 м.д., дублет дублетов метиленовых протонов С⁹Н₂ при 3.39 м.д.

Пример 2. 4-Бензоил-3-гидрокси-1-(2-гидрокси-5-хлорфенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дион (IIб).

К раствору 3.0 ммоль 3-бензоил-8-хлорпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (16) в 20 мл сухого толуола добавляли раствор 4.5 ммоль тиоацетамида в 5 мл сухого толуола, кипятили 30 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из смеси толуола и этилацетата (5:1). Выход 81%, т.пл. 188-192°С (разл., толуол-этилацетат, 5:1). Соединение (IIб) C₂₀H₁₃ClN₂O₅S.

Найдено, %: С 55.90; Н 3.15; N 6.42.

Вычислено, %: С 56.01; Н 3.06; N 6.53.

Соединение (IIб) - желтое кристаллическое вещество легкорастворимое в ДМСО и ДМФА труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIб), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH при 3184 см^-1, лактамных и тиолактамной карбонильных групп при 1748 и 1704 см^-1, кетонной карбонильной группы С(Ar)=0 при 1667 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (IIб), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет енольного протона ОН группы при 13.26 м.д., синглет фенольного протона ОН группы при 10.52 м.д., дублет дублетов метиленовых протонов С⁹H₂ при 3.41 м.д.

Пример 3. 3-Гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-4-(4-хлорбензоил)-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дион (IIв).

К раствору 3.0 ммоль 3-(4-хлорбензоил)пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (1в) в 20 мл сухого толуола добавляли раствор 4.5 ммоль тиоацетамида в 5 мл сухого толуола, кипятили 30 мин, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, перекристаллизовывали из толуола. Выход 92%, т.пл. 208-211°С (разл., толуол). Соединение (IIв) C₂₀H₁₃ClN₂O₅S.

Найдено, %: С 56.21; Н 3.27; N 6.41.

Вычислено, %: С 56.01; Н 3.06; N 6.53.

Соединение (IIв) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIв), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп ОН и NH при 3252 см^-1, лактамных и тиолактамной карбонильных групп при 1742 и 1705 см^-1, кетонной карбонильной группы С(Ar)=0 при 1666 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н соединения (IIв), снятом в растворе ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствуют синглет енольного протона ОН группы при 13.16 м.д., синглет фенольного протона ОН группы при 10.11 м.д., дублет дублетов метиленовых протонов С⁹₂ при 3.37 м.д.

Пример 4. Фармакологическое исследование 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов (IIб, в) на наличие противомикробной активности.

Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Фисенко В.П. (ред.). - М.: ИИА Ремедиум, 2000. - С. 264-273]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME. Микробная нагрузка соответствовала 2,5*10⁵ микробных тел в 1 мл. Микробную взвесь вносили в изготовленные разведения препаратов в питательной среде. Предварительно все соединения растворяли в 0,5 мл диметилсульфоксида.

Противомикробные свойства химических веществ изучали на 2-х музейных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906) и Escherichia coli (штамм 1257), полученных в ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России. Факт ингибирования (торможения роста) микробных клеток в разведениях препаратов отмечали после 20-часового термостатирования при 37°С. Окончательные результаты фиксировали через 7 суток после высева на скошенный агар РПА. Максимально испытанная концентрация соединений соответствовала 1000,0 мкг/мл. Противомикробную (ингибирующую, бактерицидную) активность оценивали по минимально действующей концентрации.

Анализ полученных данных показал:

-выявлен ингибирующий эффект в отношении золотистого стафилококка в концентрации 1000,0 мкг/мл у соединений (IIб, в).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов, отличающемуся тем, что 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы подвергают взаимодействию с тиоацетамидом в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов. Технический результат: разработан способ получения соединений, обладающих противомикробным действием. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

1. Способ получения 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов, отличающийся тем, что 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионы подвергают взаимодействию с тиоацетамидом в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов:

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют сухой толуол.