СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ДАПОКСЕТИНОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ РАЗВИТИЕМ ДЕПРЕССИВНОЙ СИМПТОМАТИКИ Российский патент 2020 года по МПК A61K31/138 A61P25/24 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакогенетике, клинической фармакологии, психиатрии, наркологии и может быть использовано для подбора дозы тетрациклического антидепрессанта дапоксетина у пациентов с депрессивными расстройствами.

Дапоксетин применяется для лечения расстройств, сопровождающихся развитием депрессивной симптоматики, в том числе, включен в стандарты и протоколы лечения больных, страдающих алкогольной зависимостью, находящихся в состоянии актуализации патологического влечения. Применение дапоксетина сопряжено с высоким риском развития нежелательных лекарственных реакций (головная боль, акатизия и др.), что ограничивает его применение в клинике. В настоящее время есть достаточно большое количество данных о влиянии полиморфизмов генов, кодирующих элементы биотрансформации дапоксетина, на показатели его эффективности и безопасности.

Задачей изобретения является разработка способа, позволяющего прогнозировать и предупреждать развитие нежелательных лекарственных реакций терапии дапоксетином, либо наоборот, отсутствие ожидаемой эффективности терапии, посредством коррекции дозы препарата (либо рекомендации по его смене) в зависимости от наличия тех или иных полиморфизмов в генах, кодирующих изоферменты биотрансформации, принимающих участие в метаболизме дапоксетина.

1. Сущность изобретения состоит в расчете значения параметра Р, являющегося оценочной величиной выраженности изменения скорости биотрансформации дапоксетина, в зависимости от состояния генетического полиморфизма у каждого конкретного пациента. После проведения генотипирования по точкам, входящим в панель, разработанную нами, на основе имеющихся на сегодняшний день исследованиях уровня доказательности 3 выше и находящихся в открытом доступе в системе Medline, производится расчет значения параметра Р. В расчете используется следующий принцип: если ген кодирует основной изофермент биотрансформации дапоксетина CYP2D6 (HicksJK, BishopJR, SangkuhlK, etal. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6 and CYP2C19 Genotypes and Dosing of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. ClinPharmacolTher. 2015; 2(98): 127-134. doi: 10.1002/cpt.147..), то у пациента-гетерозиготы по функциональному полиморфизму данного гена отклонение в скорости биотрансформации будет принято на уровне 25%, а у мутантной гомозиготы 50%. Если имеются данные генотипирования по нескольким полиморфизмам одного гена, то полученные значения изменения скорости биотрансформации складываются друг с другом. Замедление биотрансформации имеет знак «-», ускорение знак «+». Если имеются нескольких изоферментов основного или альтернативного пути, то отклонение в скорости для каждого из изоферментов пути делится на количество изоферментов, отвечающим за путь метаболизма. Данные процентные соотношения в отклонении скорости биотрансформации были выбраны на основании имеющихся на сегодняшний день мета-анализов авторитетных консорциумов по другим лекарственным средствам (напр. антипсихотиками).

При значении параметра Р в интервале [50; ∞) (отклонении скорости биотрансформации дапоксетинана 50% и выше) дается рекомендация о замене лекарственного средства на то, в метаболизме которого не принимает участие изоферменты, активность которых нарушены. При значении параметра Р в интервале (-50; 0) (замедлении скорости биотрансформации дапоксетина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о понижении дозы. При значении параметра Р в интервале (0; 50) (ускорении скорости биотрансформации дапоксетина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о повышении дозы.

Использование изобретения позволяет получить следующий технический результат.

Предложенный способ оптимизации режима дозирования дапоксетина, основанный на анализе результатов генотипирования по полиморфным маркерам, способным оказывать влияние на изменение активности генов, кодирующих изоферменты биотрансформации дапоксетина, обладает высокой точностью, информативностью и объективностью, так как в основе лежит способ достоверной оценки генетического аппарата и алгоритмах, включенных в мета-анализы авторитетных консорциумов при расчете аналогичных показателей в отношении других лекарственных средств.

Предложенный способ является простым и доступным и может быть использован в медицинских учреждениях разного типа без применения специального оборудования, за исключения оборудования для проведения генотипирования.

Технический результат достигается за счет того, что авторами впервые определены степени выраженности отклонения в скорости биотрансформации дапоксетина в зависимости от состояния генетического аппарата, установлена достоверная связь между выраженностью данного отклонения и степенью изменения индивидуального ответа на дапоксетин, а также разработаны рекомендации по оптимизации режима дозирования дапоксетина в зависимости от степени выраженности данного отклонения.

Степени выраженности отклонения в скорости биотрансформации дапоксетина в зависимости от состояния генетического аппарата определены на основании анализа данных литературных источников, а также статистического и математического анализа большого количества клинического материала.

Способ осуществляется следующим образом. После получения результатов генотипирования по любым полиморфным маркерам генов CYP2D6 данные заносятся в таблицу Excel. Далее запускается разработанное нами программное обеспечение и в него загружается сформированный Excel-файл и программа автоматически рассчитывает искомые показатели с помощью нижеследующих формул:

где:

W_g - количество полиморфизмов гена CYP2D6 (основного пути биотрансформации дапоксетина), данные которых были занесены в таблицу Excel;

A_i - изменение скорости биотрансформации дапоксетина, в зависимости от генотипа по каждому внесенному в таблицу Excel полиморфному маркеру гена CYP2D6.

По значению параметра «Результирующее изменение скорости биотрансформации дапоксетина» судят о рисках развития нежелательных лекарственных реакций и отсутствия терапевтической эффективности терапии дапоксетином.

При значении параметра Р в интервале [50; ∞) (отклонении скорости биотрансформации дапоксетина на 50% и выше) дается рекомендация о замене лекарственного средства на то, в метаболизме которого не принимает участие изоферменты, активность которых нарушены. При значении параметра Р в интервале (-50; 0) (замедлении скорости биотрансформации дапоксетина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о понижении дозы. При значении параметра Р в интервале (0; 50) (ускорении скорости биотрансформации дапоксетина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о повышении дозы.

Предлагаемый способ апробирован на 16 пациентах с подтвержденным диагнозом «Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя. Синдром зависимости средней стадии, неосложненный. Воздержание в условиях, исключающих употребление психоактивных веществ (F 10.212)» согласно критериям МКБ-10. Пациенты находились на стационарном лечении в ГБУЗ «МНПЦ наркологии» ДЗМ в 2019 году. Возраст больных колебался от 18 до 56 лет; средний возраст составил 35,18±6,29 лет. Все пациенты были мужского пола.

Для купирования патологического влечения пациентам на 5-10 день пребывания в стационаре после купирования абстинентного синдрома назначался дапоксетин в форме таблеток в период обострения патологического влечения. Подбор терапевтической дозы дапоксетина осуществлялся на основании оценки тяжести клинической картины обострения патологического влечения в соответствии со стандартами оказания наркологической медицинской помощи. Суточная дозировка оставалась неизменной на протяжении всего периода терапии, компонентном которой был дапоксетин. Суточные дозы дапоксетина представлены в таблице 1.

По результатам генотипирования CYP2D6 по полиморфному маркеру 1846G>A у 16 пациентов, страдающих алкогольной зависимостью, были получены следующие данные:

Количество пациентов, являющихся носителем не мутантного гена CYP2D6 (генотип GG) составило - 11 (69%);

Количество пациентов, являющихся гетерозиготными носителями полиморфизма 1846G>А гена CYP2D6 (генотип GA) составило - 5 (31%).

Пациентов с мутантным генотипом АА обнаружено не было.

За время проведения исследования (16 дней терапии дапоксетином) у 6 пациентов было зафиксировано развитие дозозависимых нежелательных лекарственных реакций (головная боль, акатизия), при чем распределение по частоте встречаемости нежелательных реакций было следующим:

в группе пациентов с генотипом GG-2 НЛР типа А (22,22%);

в группе пациентов с генотипом GA-4 НЛР типа А (100%).

Статистический анализ, проведенный в программе STATISTICA 10.0 (StatSoft, USA), с помощью двустороннего критерия Фишера показал наличие статистически значимой разницы в частоте встречаемости дозозависимых НЛР у пациентов с разными генотипами (р=0.03).

Расчет показателя Р для пациентов с генотипом GA показал, что скорость биотрансформации дапоксетинау данных пациентов замедлена на 25%, и была получены рекомендации о снижении дозы препарата.

В исследовании, проведенном нами, чувствительность методики составила 66,7%, а специфичность 100%. Невысокий показатель чувствительности обусловлен включением в исследование только одного полиморфизма. Вероятно, у пациентов с генотипом GG по полиморфному маркеру 1846G>A, у которых развились НЛР типа А, имели место быть иные полиморфизмы гена CYP2D6, которые привели к накоплению препарата в плазме, что привело к развитию НЛР. Включение в панель генотипирования большего числа полиморфизмов обеспечит повышение чувствительности методики.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и представляет собой способ прогнозирования оценки эффективности терапии дапоксетином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием депрессивной симптоматики, по результатам генотипирования с использованием полиморфных маркеров генов CYP2D6, отличающийся тем, что осуществляют расчет результирующего изменения скорости биотрансформации дапоксетина, по результатам которого дают рекомендацию по повышению или понижению дозы дапоксетина или замене лекарственного средства. Технический результат заключается в оптимизации режима дозирования дапоксетина при осуществлении способа по изобретению, который основан на анализе результатов генотипирования по полиморфным маркерам, способным оказывать влияние на изменение активности генов, кодирующих изоферменты биотрансформации дапоксетина. 1 табл., 1 пр.

Способ прогнозирования оценки эффективности терапии дапоксетином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием депрессивной симптоматики, по результатам генотипирования с использованием полиморфных маркеров генов CYP2D6, отличающийся тем, что расчет результирующего изменения скорости биотрансформации дапоксетина (параметр Р) осуществляют по формуле:

где W_g - количество полиморфизмов гена CYP2D6 (основного пути биотрансформации дапоксетина), данные которых были занесены в таблицу Excel;

A_i - изменение скорости биотрансформации дапоксетина, в зависимости от генотипа по каждому внесенному в таблицу Excel полиморфному маркеру гена CYP2D6;

если изменение определено как отклонение скорости биотрансформации дапоксетина на 50% и выше, рекомендуется замена лекарственного средства, если изменение определено как замедление скорости биотрансформации дапоксетина меньше чем на 50%, рекомендуется понижение дозы, если изменение определено как ускорение скорости биотрансформации дапоксетина меньше чем на 50%, рекомендуется повышение дозы.