СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИИ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ЛЕВОМЕПРОМАЗИНОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ РАЗВИТИЕМ ПСИХОТИЧЕСКОЙ СИМПТОМАТИКИ Российский патент 2019 года по МПК A61K31/54 G01N33/48 C12Q1/6827 A61P25/18 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакогенетике, клинической фармакологии, психиатрии, наркологии и может быть использовано для подбора дозы антипсихотического лекарственного средства из группы производных фенотиазина левомепромазина у пациентов с любыми нозологиями.

Левомепромазин применяется для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматикой, в том числе, включен в стандарты и протоколы лечения больных, страдающих алкогольной зависимостью, находящихся в состоянии актуализации патологического влечения. Левомепромазин обладает мощным антипсихотическим действием. Применение левомепромазина сопряжено с высоким риском развития нежелательных лекарственных реакций (острая дистония, дискинезии, кардиотоксичность и др.), что ограничивает его применение в клинике. В настоящее время есть достаточно большое количество данных о влиянии полиморфизмов генов, кодирующих элементы биотрансформации левомепромазина, на показатели его эффективности и безопасности.

Задачей изобретения является разработка способа, позволяющего прогнозировать и предупреждать развитие нежелательных лекарственных реакций терапии левомепромазином, либо наоборот, отсутствие ожидаемой эффективности терапии, посредством коррекции дозы препарата (либо рекомендации по его смене) в зависимости от наличия тех или иных полиморфизмов в генах, кодирующих изоферменты биотрансформации, принимающих участие в метаболизме левомепромазина.

Сущность изобретения состоит в расчете значения параметра Р, являющегося оценочной величиной выраженности изменения скорости биотрансформации левомепромазина, в зависимости от состояния генетического полиморфизма у каждого конкретного пациента. После проведения генотипирования по точкам, входящим в панель, разработанную нами, на основе имеющихся на сегодняшний день исследованиях уровня доказательности 3 выше и находящихся в открытом доступе в системе Medline, производится расчет значения параметра Р. В расчете используется следующий принцип: если ген кодирует основной изофермент биотрансформации левомепромазина CYP2D6 ( S, Dor Е, David R, Leali G, Battista M, David A, Askenazy F, Verstuyft C. Pharmacoresistant Severe Mental Health Disorders in Children and Adolescents: Functional Abnormalities of Cytochrome P450 2D6. Front Psychiatry. 2018 Jan 24;9:2. doi: 10.3389/fpsyt.2018.00002. eCollection 2018), то у пациента-гетерозиготы по функциональному полиморфизму данного гена отклонение в скорости биотрансформации будет принято на уровне 25%, а у мутантной гомозиготы 50%. Если имеются данные генотипирования по нескольким полиморфизмам одного гена, то полученные значения изменения скорости биотрансформации складываются друг с другом. Замедление биотрансформации имеет знак «-», ускорение знак «+». Если имеются нескольких изоферментов основного или альтернативного пути, то отклонение в скорости для каждого из изоферментов пути делится на количество изоферментов, отвечающим за путь метаболизма. Данные процентные соотношения в отклонении скорости биотрансформации были выбраны на основании имеющихся на сегодняшний день мета-анализов авторитетных консорциумов по другим лекарственным средствам (напр. антидепрессантам).

При значении параметра Р в интервале [50;∞) (отклонении скорости биотрансформации левомепромазина на 50% и выше) дается рекомендация о замене лекарственного средства на то, в метаболизме которого не принимает участие изоферменты, активность которых нарушены. При значении параметра Р в интервале (-50;0) (замедлении скорости биотрансформации левомепромазина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о понижении дозы. При значении параметра Р в интервале (0;50) (ускорении скорости биотрансформации левомепромазина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о повышении дозы.

Использование изобретения позволяет получить следующий технический результат.

Предложенный способ оптимизации режима дозирования левомепромазина, основанный на анализе результатов генотипирования по полиморфным маркерам, способным оказывать влияние на изменение активности генов, кодирующих изоферменты биотрансформации левомепромазина, обладает высокой точностью, информативностью и объективностью, так как в основе лежит способ достоверной оценки генетического аппарата и алгоритмах, включенных в мета-анализы авторитетных консорциумов при расчете аналогичных показателей в отношении других лекарственных средств.

Предложенный способ является простым и доступным и может быть использован в медицинских учреждениях разного типа без применения специального оборудования, за исключения оборудования для проведения генотипирования.

Технический результат достигается за счет того, что авторами впервые определены степени выраженности отклонения в скорости биотрансформации левомепромазина в зависимости от состояния генетического аппарата, установлена достоверная связь между выраженностью данного отклонения и степенью изменения индивидуального ответа на левомепромазин, а также разработаны рекомендации по оптимизации режима дозирования левомепромазина в зависимости от степени выраженности данного отклонения.

Степени выраженности отклонения в скорости биотрансформации левомепромазина в зависимости от состояния генетического аппарата определены на основании анализа данных литературных источников, а также статистического и математического анализа большого количества клинического материала.

Способ осуществляется следующим образом. После получения результатов генотипирования по любым полиморфным маркерам генов CYP2D6 данные заносятся в таблицу Excel. Далее запускается разработанное нами программное обеспечение и в него загружается сформированный Excel-файл и программа автоматически рассчитывает искомые показатели с помощью нижеследующих формул:

где:

W_g - количество полиморфизмов гена CYP2D6 (основного пути биотрансформации левомепромазина), данные которых были занесены в таблицу Excel;

A_i - изменение скорости биотрансформации левомепромазина, в зависимости от генотипа по каждому внесенному в таблицу Excel полиморфному маркеру гена CYP2D6.

По значению параметра «Результирующее изменение скорости биотрансформации левомепромазина» судят о рисках развития нежелательных лекарственных реакций и отсутствия терапевтической эффективности терапии левомепромазином.

При значении параметра Р в интервале [50;∞) (отклонении скорости биотрансформации левомепромазина на 50% и выше) дается рекомендация о замене лекарственного средства на то, в метаболизме которого не принимает участие изоферменты, активность которых нарушены. При значении параметра Р в интервале (-50;0) (замедлении скорости биотрансформации левомепромазина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о понижении дозы. При значении параметра Р в интервале (0;50) (ускорении скорости биотрансформации левомепромазина меньше, чем на 50%) дается рекомендация о повышении дозы.

Предлагаемый способ апробирован на 15 пациентах с подтвержденным диагнозом «Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя. Синдром зависимости средней стадии, неосложненный. Воздержание в условиях, исключающих употребление психоактивных веществ (F 10.212)» согласно критериям МКБ-10. Пациенты находились на стационарном лечении в ГБУЗ «МНПЦ наркологии» ДЗМ в 2017 году. Возраст больных колебался от 18 до 55 лет; средний возраст составил 37,22±6,74 лет. Все пациенты были мужского пола.

Для купирования патологического влечения пациентам на 5-10 день пребывания в стационаре после купирования абстинентного синдрома назначался левомепромазин в форме драже (Левомепромазин, производитель EGIS Pharmaceuticals PLC (Венгрия)) в период обострения патологического влечения. Подбор терапевтической дозы левомепромазина осуществлялся на основании оценки тяжести клинической картины обострения патологического влечения в соответствии со стандартами оказания наркологической медицинской помощи. Суточная дозировка оставалась неизменной на протяжении всего периода терапии, компонентном которой был левомепромазин. Суточные дозы левомепромазина представлены в таблице 1.

По результатам генотипирования CYP2D6 по полиморфному маркеру 1846G>A(rs3892097) у 15 пациентов, страдающих алкогольной зависимостью, были получены следующие данные:

Количество пациентов, являющихся носителем не мутантного гена СYР2D6 (генотип GG) составило - 10 (66,7%);

Количество пациентов, являющихся гетерозиготными носителями полиморфизма 1846G>Aгена CYP2D6(генотип GA) составило - 5 (33,3%).

Пациентов с мутантным генотипом АА обнаружено не было.

За время проведения исследования (5 дней терапии левомепромазином) у 6 пациентов было зафиксировано развитие дозозависимых нежелательных лекарственных реакций (холинолитические эффекты, дискинезия), при чем распределение по частоте встречаемости нежелательных реакций было следующим:

в группе пациентов с генотипом GG - 2 НЛР типа А (20%);

в группе пациентов с генотипом GA- 4 НЛР типа А (80%);

Статистический анализ, проведенный в программе STATISTIGA 10.0 (StatSoft, USA), с помощью двустороннего критерия Фишера показал наличие статистически значимой разницы в частоте встречаемости дозозависимых НЛР у пациентов с разными генотипами (р=0,01393).

Расчет показателя Р для пациентов с генотипом GA показал, что скорость биотрансформации левомепромазина у данных пациентов замедлена на 25%, и была получены рекомендации о снижении дозы препарата.

В исследовании, проведенном нами, чувствительность методики составила 66,7%, а специфичность 100%. Невысокий показатель чувствительности обусловлен включением в исследование только одного полиморфизма. Вероятно, у пациентов с генотипом GG по полиморфному маркеру 1846G>A, у которых развились НЛР типа А, имели место быть иные полиморфизмы гена CYP2D6, которые привели к накоплению препарата в плазме, что привело к развитию НЛР. Включение в панель генотипирования большего числа полиморфизмов обеспечит повышение чувствительности методики.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакогенетике, клинической фармакологии, и может быть использовано для подбора дозы левомепромазина у пациентов с психотической симтоматикой. Для этого по результатам генотипирования с использованием полиморфных маркеров генов CYP2D6 проводят расчет результирующего изменения скорости биотрансформации левомепромазина (параметр Р) по формуле:

, где: W_g - количество полиморфизмов гена CYP2D6 (основного пути биотрансформации левомепромазина); A_i - изменение скорости биотрансформации левомепромазина, в зависимости от генотипа по каждому полиморфному маркеру гена CYP2D6. Если изменение определено как отклонение скорости биотрансформации левомепромазина на 50% и выше, рекомендуется замена лекарственного средства. При изменении определенного как замедление скорости биотрансформации левомепромазина меньше чем на 50% рекомендуется понижение дозы. Если изменение определено как ускорение скорости биотрансформации левомепромазина меньше чем на 50%, рекомендуется повышение дозы. Использование данного способа позволяет проводить индивидуальный подбор дозы левомепромазина, определяя степень выраженности отклонения его скорости биотрасформации в зависимости от генотипа по каждому полиморфному маркеру гена CYP2D6. 1 табл.

Способ оптимизации режима дозирования левомепромазином для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики, по результатам генотипирования с использованием полиморфных маркеров генов CYP2D6, отличающийся тем, что расчет результирующего изменения скорости биотрансформации левомепромазина (параметр Р) осуществляют по формуле:

,

где:

W_g - количество полиморфизмов гена CYP2D6 (основного пути биотрансформации левомепромазина);

A_i - изменение скорости биотрансформации левомепромазина, в зависимости от генотипа по каждому полиморфному маркеру гена CYP2D6;

и если изменение определено как отклонение скорости биотрансформации левомепромазина на 50% и выше, рекомендуется замена лекарственного средства, если изменение определено как замедление скорости биотрансформации левомепромазина меньше чем на 50%, рекомендуется понижение дозы, если изменение определено как ускорение скорости биотрансформации левомепромазина меньше чем на 50%, рекомендуется повышение дозы.