СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ГАЛОПЕРИДОЛОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ РАЗВИТИЕМ ПСИХОТИЧЕСКОЙ СИМПТОМАТИКИ Российский патент 2018 года по МПК G01N33/48 

Описание патента на изобретение RU2643944C1

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакогенетике, клинической фармакологии, психиатрии, наркологии, и может быть использовано для подбора дозы антипсихотического лекарственного средства из группы производных бутерофенона галоперидола у пациентов с любыми нозологиями.

Галоперидол применяется для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики, в том числе включен в стандарты и протоколы лечения больных, страдающих алкогольной зависимостью, находящихся в состоянии актуализации патологического влечения. Галоперидол обладает мощным антипсихотическим действием. Применение галоперидола сопряжено с высоким риском развития нежелательных лекарственных реакций (острая дистония, дискинезии, кардиотоксичность и др.), что ограничивает его применение в клинике. В настоящее время есть достаточно большое количество данных о влиянии полиморфизмов генов, кодирующих элементы биотрансформации галоперидола, на показатели его эффективности и безопасности.

Задачей изобретения является разработка способа, позволяющего прогнозировать и предупреждать развитие нежелательных лекарственных реакций терапии галоперидолом, либо наоборот, отсутствие ожидаемой эффективности терапии, посредством коррекции дозы препарата (либо рекомендации по его смене) в зависимости от наличия тех или иных полиморфизмов в генах, кодирующих изоферменты биотрансформации, принимающих участие в метаболизме галоперидола.

Сущность изобретения состоит в расчете значения параметра Р, являющегося оценочной величиной выраженности изменения скорости биотрансформации галоперидола, в зависимости от состояния генетического полиморфизма у каждого конкретного пациента. После проведения генотипирования по точкам, входящим в панель, разработанную нами, на основе имеющихся на сегодняшний день исследований уровня доказательности 3 выше и находящихся в открытом доступе в системе Medline, производится расчет значения параметра Р. В расчете используется следующий принцип: если ген кодирует основной изофермент биотрансформации галоперидола CYP2D6 (Swen J J, Nijenhuis M, de Boer A, Grandia L, Maitland-van der Zee A H, Mulder H, Rongen G A P J M, van Schaik R H N, Schalekamp T, Touw D J, van der Weide J, Wilffert B, Deneer V H M, Guchelaar H-J. Pharmacogenetics: From Bench to Byte- An Update of Guidelines. Clinical pharmacology and therapeutics. 2011), то у пациента-гетерозиготы по функциональному полиморфизму данного гена отклонение в скорости биотрансформации будет принято на уровне 25%, а у мутантной гомозиготы 50%; если ген кодирует изофермент биотрансформации галоперидола, формирующий альтернативный путь его биотрансформации (CYP3A4 (Fang J, McKay G, Song J, Remillrd A, Li X, et al. (2001) In vitro characterization of the metabolism of haloperidol using recombinant cytochrome P450 enzymes and human liver microsomes. Drug Metab Dispos 29:1638-1643)), то у пациента-гетерозиготы по функциональному полиморфизму данного гена отклонение в скорости биотрансформации будет принято на уровне 12,5%, а у мутантной гомозиготы 25%. Если имеются данные генотипирования по нескольким полиморфизмам одного гена, то полученные значения изменения скорости биотрансформации складываются друг с другом. Замедление биотрансформации имеет знак «-», ускорение знак «+». Если имеются несколько изоферментов основного или альтернативного пути, то отклонение в скорости для каждого из изоферментов пути делится на количество изоферментов, отвечающих за путь метаболизма. Данные процентные соотношения в отклонении скорости биотрансформации были выбраны на основании имеющихся на сегодняшний день мета-анализов авторитетных консорциумов по другим лекарственным средствам (напр., антидепрессантам).

При значении параметра Р в интервале [50;∞) (отклонении скорости биотрансформации галоперидола на 50% и выше) дается рекомендация о замене лекарственного средства на то, в метаболизме которого не принимают участие изоферменты, активность которых нарушена. При значении параметра Р в интервале (-50;0) (замедлении скорости биотрансформации галоперидола меньше чем на 50%) дается рекомендация о понижении дозы. При значении параметра Р в интервале (0;50) (ускорении скорости биотрансформации галоперидола меньше чем на 50%) дается рекомендация о повышении дозы.

Использование изобретения позволяет получить следующий технический результат.

Предложенный способ оптимизации режима дозирования галоперидола, основанный на анализе результатов генотипирования по полиморфным маркерам, способным оказывать влияние на изменение активности генов, кодирующих изоферменты биотрансформации галоперидола, обладает высокой точностью, информативностью и объективностью, так как в основе лежит способ достоверной оценки генетического аппарата и алгоритмах, включенных в мета-анализы авторитетных консорциумов при расчете аналогичных показателей в отношении других лекарственных средств.

Предложенный способ является простым и доступным и может быть использован в медицинских учреждениях разного типа без применения специального оборудования, за исключением оборудования для проведения генотипирования.

Технический результат достигается за счет того, что авторами впервые определены степени выраженности отклонения в скорости биотрансформации галоперидола в зависимости от состояния генетического аппарата, установлена достоверная связь между выраженностью данного отклонения и степенью изменения индивидуального ответа на галоперидол, а также разработаны рекомендации по оптимизации режима дозирования галоперидола в зависимости от степени выраженности данного отклонения.

Степени выраженности отклонения в скорости биотрансформации галоперидола в зависимости от состояния генетического аппарата определены на основании анализа данных литературных источников, а также статистического и математического анализа большого количества клинического материала.

Способ осуществляется следующим образом. После получения результатов генотипирования по любым полиморфным маркерам генов CYP2D6 и CYP3A4 данные заносятся в таблицу Excel. Далее запускается разработанное нами программное обеспечение и в него загружается сформированный Excel-файл и программа автоматически рассчитывает искомые показатели с помощью нижеследующих формул:

где:

Wg - количество полиморфизмов гена CYP2D6 (основного пути биотрансформации галоперидола), данные которых были занесены в таблицу Excel;

Wa - количество полиморфизмов гена CYP3A4 (альтернативного пути биотрансформации галоперидола), данные которых были занесены в таблицу Excel;

Ai - изменение скорости биотрансформации галоперидола, в зависимости от генотипа по каждому внесенному в таблицу Excel полиморфному маркеру гена CYP2D6;

Вm - изменение скорости биотрансформации галоперидола, в зависимости от генотипа по каждому внесенному в таблицу Excel полиморфному маркеру гена CYP3A4.

По значению параметра «Результирующее изменение скорости биотрансформации галоперидола» судят о рисках развития нежелательных лекарственных реакций и отсутствии терапевтической эффективности терапии галоперидолом.

При значении параметра Р в интервале (50;∞) (отклонении скорости биотрансформации галоперидола на 50% и выше) дается рекомендация о замене лекарственного средства на то, в метаболизме которого не принимает участие изоферменты, активность которых нарушена. При значении параметра Р в интервале (-50;0) (замедлении скорости биотрансформации галоперидола меньше чем на 50%) дается рекомендация о понижении дозы. При значении параметра Р в интервале (0;50) (ускорении скорости биотрансформации галоперидола меньше чем на 50%) дается рекомендация о повышении дозы.

Предлагаемый способ апробирован на 70 пациентов с подтвержденным диагнозом «Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя. Синдром зависимости средней стадии, неосложненный. Воздержание в условиях, исключающих употребление психоактивных веществ (F 10.212)» согласно критериям МКБ-10. Пациенты находились на стационарном лечении в ГБУЗ «МНПЦ наркологии» ДЗМ в 2015 году. Возраст больных колебался от 24 до 66 лет; средний возраст составил 40,83±9,92 лет. Все пациенты были мужского пола.

Для купирования патологического влечения пациентам на 5-10 день пребывания в стационаре после купирования абстинентного синдрома назначался галоперидол в форме таблеток (производитель ООО «Озон») или раствора для внутримышечного и внутривенного введения (производитель ЗАО «БРЫНЦАЛОВ-А»), вводимого внутримышечно, в период обострения патологического влечения. Подбор терапевтической дозы галоперидола осуществлялся на основании оценки тяжести клинической картины обострения патологического влечения в соответствии со стандартами оказания наркологической медицинской помощи. Суточная дозировка оставалась неизменной на протяжении всего периода терапии, компонентном которой был галоперидол. Суточные дозы галоперидола представлены в таблице 1.

Для проведения генотипирования использовали венозную кровь, собранную на 6 сутки после начала применения галоперидола в вакуумные пробирки VACUETTE ® (Greiner Bio-One, Австрия). Для определения однонуклеотидных генетических полиморфизмов (SNP's) 1846G>A гена CYP2D6 (rs3892097) использовался метод ПЦР в реальном времени на ДНК-амплификаторах «Dtlite» компании «ДНК-Технология» (Россия) и CFX96 Touch Real Time System с ПО CFX Manager компании BioRad (США) и наборы "SNP- Скрин" ЗАО «Синтол» (Россия). В каждом наборе "SNP-Скрин" использовалось два аллель-специфичных зонда, которые позволили раздельно детектировать сразу два аллеля исследуемого полиморфизма на двух каналах флуоресценции.

По результатам генотипирования CYP2D6 по полиморфному маркеру 1846G>A (rs3892097) у 69 пациентов, страдающих алкогольной зависимостью, были получены следующие данные:

Количество пациентов, являющихся носителем не мутантного гена CYP2D6 (генотип GG) составило - 52 (74,28%);

Количество пациентов, являющихся гетерозиготными носителями полиморфизма 1846G>A гена CYP2D6 (генотип GA), составило - 18 (25,71%).

Пациентов с мутантным генотипом АА обнаружено не было.

За время проведения исследования (5 дней терапии галоперидолом) у 25 пациентов было зафиксировано развитие дозозависимых нежелательных лекарственных реакций (острая дистоний или дискинезия), причем распределение по частоте встречаемости нежелательных реакций было следующим:

в группе пациентов с генотипом GG - 14 НЛР типа А (26,92%);

в группе пациентов с генотипом GA - 11 НЛР типа А (61,11%).

Статистический анализ, проведенный в программе STATISTICA 10.0 (StatSoft, USA) с помощью двустороннего критерия Фишера, показал наличие статистически значимой разницы в частоте встречаемости дозозависимых НЛР у пациентов с разными генотипами (р=0,009).

Расчет показателя Р для пациентов с генотипом GA показал, что скорость биотрансформации галоперидола у данных пациентов замедлена на 25%, и была получены рекомендации о снижении дозы препарата.

В исследовании, проведенном авторами, чувствительность методики составила 44%, а специфичность 100%. Низкий показатель чувствительности обусловлен включением в исследование только одного полиморфизма. Вероятно, у пациентов с генотипом GG по полиморфному маркеру 1846G>A, у которых развились НЛР типа А, имели место быть иные полиморфизмы гена CYP2D6 или гена CYP3A4, которые привели к накоплению препарата в плазме, что привело к развитию НЛР. Включение в панель генотипирования большего числа полиморфизмов обеспечит повышение чувствительности методики.

Похожие патенты RU2643944C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИИ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ЛЕВОМЕПРОМАЗИНОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ РАЗВИТИЕМ ПСИХОТИЧЕСКОЙ СИМПТОМАТИКИ 2018
  • Застрожин Михаил Сергеевич
  • Сычев Дмитрий Алексеевич
  • Гришина Елена Анатольевна
  • Брюн Евгений Алексеевич
RU2695657C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ДАПОКСЕТИНОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ РАЗВИТИЕМ ДЕПРЕССИВНОЙ СИМПТОМАТИКИ 2019
  • Застрожин Михаил Сергеевич
  • Сычев Дмитрий Алексеевич
  • Гришина Елена Анатольевна
  • Брюн Евгений Алексеевич
RU2717245C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ МИРТАЗАПИНОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ РАЗВИТИЕМ ДЕПРЕССИВНОЙ СИМПТОМАТИКИ 2019
  • Застрожин Михаил Сергеевич
  • Сычев Дмитрий Алексеевич
  • Гришина Елена Анатольевна
  • Брюн Евгений Алексеевич
RU2734347C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ФЛУВОКСАМИНОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ РАЗВИТИЕМ ДЕПРЕССИВНОЙ СИМПТОМАТИКИ 2019
  • Застрожин Михаил Сергеевич
  • Сычев Дмитрий Алексеевич
  • Гришина Елена Анатольевна
  • Брюн Евгений Алексеевич
RU2722834C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ПРОМАЗИНОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ РАЗВИТИЕМ ПСИХОТИЧЕСКОЙ СИМПТОМАТИКИ 2018
  • Застрожин Михаил Сергеевич
  • Сычев Дмитрий Алексеевич
  • Гришина Елена Анатольевна
  • Брюн Евгений Алексеевич
RU2695659C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИИ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ХЛОРПРОМАЗИНОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ РАЗВИТИЕМ ПСИХОТИЧЕСКОЙ СИМПТОМАТИКИ 2018
  • Застрожин Михаил Сергеевич
  • Сычев Дмитрий Алексеевич
  • Гришина Елена Анатольевна
  • Брюн Евгений Алексеевич
RU2695658C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ФЛУФЕНАЗИНОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ РАЗВИТИЕМ ПСИХОТИЧЕСКОЙ СИМПТОМАТИКИ 2018
  • Застрожин Михаил Сергеевич
  • Сычев Дмитрий Алексеевич
  • Гришина Елена Анатольевна
  • Брюн Евгений Алексеевич
RU2695821C1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ТРИФЛУОПЕРАЗИНОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ РАЗВИТИЕМ ПСИХОТИЧЕСКОЙ СИМПТОМАТИКИ 2018
  • Застрожин Михаил Сергеевич
  • Сычев Дмитрий Алексеевич
  • Гришина Елена Анатольевна
  • Брюн Евгений Алексеевич
RU2695820C1
СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ ОТМЕНЫ АЛКОГОЛЯ 2018
  • Иващенко Дмитрий Владимирович
  • Рыжикова Кристина Анатольевна
  • Гришина Елена Анатольевна
  • Мирзаев Карин Бадавиевич
  • Савченко Людмила Михайловна
  • Сычев Дмитрий Алексеевич
RU2690522C1
Способ выбора стартовой схемы послеоперационного обезболивания у пациентов после видеолапароскопической холецистэктомии 2021
  • Сычев Дмитрий Алексеевич
  • Благовестнов Дмитрий Алексеевич
  • Мурадян Андраник Алексеевич
  • Ярцев Петр Андреевич
  • Самсонов Владимир Тихонович
  • Денисенко Наталья Павловна
  • Иващенко Дмитрий Владимирович
RU2779003C1

Реферат патента 2018 года СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ГАЛОПЕРИДОЛОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ, СОПРОВОЖДАЮЩИХСЯ РАЗВИТИЕМ ПСИХОТИЧЕСКОЙ СИМПТОМАТИКИ

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакогенетике, клинической фармакологии, психиатрии, наркологии, и может быть использовано для подбора дозы антипсихотического лекарственного средства из группы производных бутерофенона галоперидола у пациентов с любыми нозологиями. Способ оптимизации режима дозирования галоперидолом для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики, по результатам генотипирования с использованием полиморфных маркеров генов CYP2D6 и CYP3A4 заключается в том, что осуществляют расчет результирующего изменения скорости биотрансформации галоперидола (параметр Р), и если изменение определено как отклонение скорости биотрансформации галоперидола на 50% и выше, рекомендуется замена лекарственного средства, если изменение определено как замедление скорости биотрансформации галоперидола меньше чем на 50%, рекомендуется понижение дозы, если изменение определено как ускорение скорости биотрансформации галоперидола меньше чем на 50%, рекомендуется повышение дозы. 1 табл.

Формула изобретения RU 2 643 944 C1

Способ оптимизации режима дозирования галоперидолом для лечения расстройств, сопровождающихся развитием психотической симптоматики, по результатам генотипирования с использованием полиморфных маркеров генов CYP2D6 и CYP3A4, отличающийся тем, что расчет результирующего изменения скорости биотрансформации галоперидола (параметр Р) осуществляют по формуле:

где:

Ai - изменение скорости биотрансформации галоперидола в зависимости от генотипа полиморфного маркера гена CYP2D6;

Wg - количество полиморфизмов гена CYP2D6 (основного пути биотрансформации галоперидола);

Bm - изменение скорости биотрансформации галоперидола в зависимости от генотипа полиморфного маркера гена CYP3A4;

Wa - количество полиморфизмов гена CYP3A4 (альтернативного пути биотрансформации галоперидола);

и если изменение определено как отклонение скорости биотрансформации галоперидола на 50% и выше, рекомендуется замена лекарственного средства, если изменение определено как замедление скорости биотрансформации галоперидола меньше чем на 50%, рекомендуется понижение дозы, если изменение определено как ускорение скорости биотрансформации галоперидола меньше чем на 50%, рекомендуется повышение дозы.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2018 года RU2643944C1

Д.А
Сычев и др
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
Коридорная многокамерная вагонеточная углевыжигательная печь 1921
  • Поварнин Г.Г.
  • Циллиакус А.П.
SU36A1
М.С
Застрожин и др
КЛИНОВАЯ ДЫШЛОВАЯ ГОЛОВКА 1919
  • Кондратьев П.А.
SU4503A1
Павлова, 2015, N4, стр
Способ запрессовки не выдержавших гидравлической пробы отливок 1923
  • Лучинский Д.Д.
SU51A1
СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИИ ЭНДОГЕННЫХ ПСИХОЗОВ 1998
  • Сайкин М.А.
  • Мосолов С.Н.
  • Мисионжник Э.Ю.
  • Узбеков М.Г.
  • Грызунов Ю.А.
RU2138818C1

RU 2 643 944 C1

Авторы

Застрожин Михаил Сергеевич

Сычев Дмитрий Алексеевич

Гришина Елена Анатольевна

Брюн Евгений Алексеевич

Даты

2018-02-06Публикация

2017-02-08Подача