СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ Российский патент 2020 года по МПК A61K38/17 A61K48/00 C07K14/47 A61P35/00 

Ссылка на родственные заявки

[0001] Согласно настоящей заявке испрашивается преимущество в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США № 62/239103, поданной 8 октября 2015 года, и предварительной заявкой на выдачу патента США № 62/379179, поданной 24 августа 2016 года, полное содержание которых полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.

Включение с помощью ссылки электронно подаваемых материалов

[0002] В настоящий документ во всей своей полноте включен посредством ссылки машиночитаемый перечень нуклеотидных/аминокислотных последовательностей, подаваемый одновременно и имеющий следующие характеристики: файл размером 184774 байта в формате ASCII (текст) под названием «026389-9173_ST25.txt», созданный 6 октября 2016 года.

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения

[0003] Многоклеточные организмы обладают внутренними механизмами защиты для защиты от развития мутаций и злокачественной опухоли. Одним из таких защитных механизмов являются сигнальные пути, регулируемые опухолевым белком р53 (кодируемым геном TP53), который является важнейшим супрессором злокачественной опухоли. В качестве «хранителя генома» p53 способен остановить деление клеток, когда обнаружено повреждение ДНК, и либо инициировать коррекцию мутации, либо запустить апоптоз, если повреждение непоправимо (Blagosklonny. Int J Cancer, 98: 161-166(2002)). Люди содержат одну копию (два аллеля) TP53, и оба функционирующих аллеля имеют решающее значение для предупреждения развития злокачественной опухоли. Отсутствие даже одного функционального аллеля приводит к развитию синдрома Ли-Фраумени (LFS), предрасположенности к развитию злокачественной опухоли, при которой у 90% пациентов развивается злокачественная опухоль во время их жизни (McBride et al. Nat Rev Clin Oncol; 11(5): 260-271 (2014)). Инактивация р53 также может привести к развитию злокачественной опухоли (Lane, DP. Nature; 358(6381): 15-16 (2014); Hanahan et al. Cell; 144(5): 646-674 (2011)), а у людей функция p53 естественным образом снижается с возрастом (Feng et al., PNAS; 104(42): 16633-16638 (2007)), оставляя половину всех мужчин и треть всех женщин подверженными развитию злокачественной опухоли во время их жизни (American Cancer Society; Cancer Facts & Figures (2015)). Были выявлены мутации p53 при многочисленных формах злокачественной опухоли человека (Hollstein et al., Science; 253(5015): 49-53 (1991)).

[0004] Исследователи, естественно, фокусируются на борьбе со злокачественной опухолью с использованием защитных свойств р53. Например, для доставки человеческих p53 в клетки злокачественной опухоли были разработаны опосредованные ретровирусами и аденовирусами средства TP53-генной терапии (Cai et al. Hum Gene Ther: 4: 617–624 (1993); Brandt et al. Am J Epidemiol; 90: 484–500 (1969)), а накопление р53 может быть вызвано нарушением его отрицательной регуляции посредством mouse double minute 2 (MDM2) (Vassilev et al. Science; 3i03: 844-848 (2004)). Однако эти формы терапии в основном сфокусированы на восстановлении активности p53 дикого типа у людей или устранении клеток злокачественной опухоли с мутантным р53.

[0005] Учитывая, что каждое деление клеток потенциально может привнести новую генетическую мутацию, изначально предполагали, что в более крупных организмах (которые, естественно, нуждаются в большем количестве клеточных делений) будет увеличиваться количество мутантных клеток (Tomasetti et al., Science; 347(6217): 78-81 (2015)). Если все клетки млекопитающих одинаково восприимчивы к онкогенным мутациям, то риск развития злокачественной опухоли должен увеличиваться с увеличением размера тела (количества клеток) и продолжительности жизни (количества клеточных делений). Однако эта теория была опровергнута более 35 лет назад, так как заболеваемость злокачественной опухолью у животных, судя по всему, не увеличивается с увеличением размера организма и продолжительности жизни (Caulin et al., Trends Ecol Evolut; 26(4): 175-182 (2011); Peto et al., Br J Cancer; 32(4): 411-426 (1975)). Клеточные и молекулярные механизмы этой устойчивости к развитию злокачественной опухоли у более крупных животных не совсем понятны, однако из результатов недавнего исследования стало видно, что слоны особенно устойчивы к развитию злокачественной опухоли (Abegglen et al. JAMA; 314(17): 1850-60 (2015)). Было также обнаружено, что слоны несут дополнительные копии гена TP53. В последующих исследованиях было продемонстрировано, что слоновий р53 (ЕР53) особенно эффективен при уничтожении клеток злокачественной опухоли, даже когда клетки злокачественной опухоли уже содержали человеческий р53.

[0006] Остается потребность в композициях и способах для более эффективного восстановления функции р53 в клетках злокачественной опухоли. Настоящее изобретение относится к таким композициям и способам.

Краткое раскрытие настоящего изобретения

[0007] Настоящее изобретение относится к способу ингибирования злокачественной опухоли, который предусматривает приведение в контакт клетки злокачественной опухоли с (а) одной или несколькими последовательностями нуклеиновой кислоты, каждая из которых кодирует белок p53 слона, или (b) одним или несколькими белками p53 слона, в результате чего происходит ингибирование злокачественной опухоли.

[0008] Настоящее раскрытие также относится к композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и (а) одну или несколько последовательностей нуклеиновой кислоты, каждая из которых кодирует белок p53 слона, или (b) один или несколько белков p53 слона.

Краткое описание чертежей

[0009] На фиг. 1 приведен график логарифмической функции (массы к продолжительности жизни) 33 различных видов млекопитающих по отношению к проценту аутопсий, выполненных на каждом из видов, у которых наблюдались опухоли.

[0010] На фиг. 2 представлено филогенетическое древо, на котором видны ретрогены TP53 группы А и группы В у африканского слона.

[0011] На фиг. 3А представлено изображение гель-электрофореза, на котором видны результаты TP53-специфической ПЦР в режиме реального времени (ПЦР-РВ), проведенной на РВМС от африканских и азиатских слонов и фибробластах африканских слонов. Показаны два бэнда размером 201 п. о. и 185 п. о., которые коррелируют с ретрогенами слоновьего p53 группы A и группы B. На фиг. 3В представлено изображение с более высоким разрешением результатов ПЦР, изображенных на фиг. 3А.

[0012] На фиг. 4А и 4В представлены изображения результатов вестерн-блоттинга, на которых видно, что клетки HEK293, трансфицированные ретрогенами EP53, увеличивают экспрессию белков в ответ на повреждение ДНК, индуцированное MG132 или доксорубицином. На фиг. 4C представлено изображение результатов вестерн-блоттинга, на котором видно, что клетки HEK293, трансфицированные EP53^r9, способны повышать уровень белка и увеличивать экспрессию фосфорилированного белка в ответ на повреждение ДНК от ионизирующего излучения.

[0013] На фиг. 5А показана гистограмма, на которой изображен процент лимфоцитов периферической крови слона по сравнению с лимфоцитами периферической крови человека, которые подвергаются позднему апоптозу в ответ на 2 Гр и 6 Гр ионизирующего излучения. На фиг. 5В показана гистограмма, на которой изображен процент лимфоцитов периферической крови слона по сравнению с лимфоцитами периферической крови человека, которые подвергаются раннему апоптозу в ответ на 2 Гр и 6 Гр ионизирующего излучения.

[0014] На фиг. 6А показана гистограмма, на которой видно, что лимфоциты африканского слона характеризуются более высокими уровнями позднего апоптоза после воздействия доксорубицином. На фиг. 6B показана гистограмма, на которой видно, что лимфоциты африканского слона характеризуются более высокими уровнями раннего апоптоза после воздействия доксорубицином.

[0015] На фиг. 7 показан график рассеяния, на котором изображен процент лимфоцитов периферической крови, подвергающихся позднему апоптозу после воздействия 2 Гр ионизирующей радиации, у пациентов с синдромом Ли-Фраумени, 10 здоровых контрольных пациентов и 1 африканского слона.

[0016] На фиг. 8 показан линейный график, на котором видно, что фибробласты слонов характеризуются большим расщеплением каспазой 3/7, чем фибробласты человека, после воздействия доксорубицином.

[0017] На фиг. 9 представлено изображение результатов вестерн-блоттинга, на котором видно увеличение экспрессии белков р53 и р21 через 5 ч и 24 ч после 2 Гр и 6 Гр ионизирующего излучения.

[0018] На фиг. 10А представлена гистограмма, на которой изображен процент апоптозных клеток среди лимфоцитов человека и азиатского слона через 18 часов после обработки 2 Гр ионизирующего излучения. На фиг. 10B представлено изображение результатов вестерн-блоттинга, на котором видна экспрессия белка p21 в лимфоцитах азиатского слона через 5 часов после 2 Гр ионизирующего излучения. На фиг. 10C представлена гистограмма, на которой изображен процент апоптозных лимфоцитов у азиатских слонов, отсортированных по возрастным группам, через 18 часов после обработки ионизирующим излучением.

[0019] На фиг. 11A представлен линейный график, на котором видно увеличение активности каспазы в клетках NIH 3Т3, трансфицированных EP53^r5, после обработки доксорубицином. На фиг. 11B представлен линейный график, на котором видно увеличение активности каспазы в клетках NIH 3Т3, трансфицированных EP53^r9, после обработки доксорубицином.

[0020] На фиг. 12A представлен линейный график, на котором видно увеличение активности каспазы в клетках U-2OS, трансфицированных EP53^r6, после обработки доксорубицином. На фиг. 12В представлен линейный график, на котором видно увеличение активности каспазы в клетках U-2OS, индуцированных EP53^anc, после обработки доксорубицином. На фиг. 12C представлено изображение результатов вестерн-блоттинга, на котором видно, что клетки U-2OS, индуцированные EP53^anc и обработанные доксорубицином для индукции повреждения ДНК, характеризуются увеличением целевых генов р53, т. е. р21 и MDM2.

[0021] На фиг. 13 представлены результаты вестерн-блоттинга, из которых видно, что клетки U-2OS, трансфицированные GFP-меченым EP53^r9, характеризуются увеличением фосфорилированного EP53^r9 при сопутствующем снижении фосфорилированного человеческого P53.

[0022] На фиг. 14А представлена точечная диаграмма, на которой видно, что клетки HCT 116, трансфицированные EP53^r9, характеризуются увеличением активности каспазы после обработки доксорубицином. На фиг. 14B представлены результаты вестерн-блоттинга, из которых видно, что клетки HCT 116, трансфицированные EP53^r9, характеризуются увеличением экспрессии EP53^r9, которая коррелирует с увеличением дозы доксициклина.

Подробное раскрытие настоящего изобретения

[0023] Настоящее раскрытие основано, по меньшей мере частично, на выявлении того факта, что африканские слоны более устойчивы к развитию злокачественной опухоли, чем люди. Смертность от злокачественной опухоли у людей составляет приблизительно 11-25%, тогда как у слонов злокачественная опухоль встречается у приблизительно 3-6%. Такая повышенная устойчивость к развитию злокачественной опухоли частично может быть объяснена увеличением генетических копий гена TP53 у слонов, который кодирует белок p53. В то время как у людей есть лишь одна копия TP53 (два аллеля), слоны имеют по меньшей мере 20 копий (40 аллелей) гена p53 слона (EP53). В исследованиях на клеточной культуре было обнаружено, что лимфоциты слонов с большей вероятностью осуществляют апоптоз в ответ на повреждение ДНК в результате воздействия ионизирующим излучением, что свидетельствует о более низком пороге повреждения ДНК до запуска апоптоза, опосредованного p53 слона. р53 слона, по-видимому, более эффективен, чем человеческий р53, в детекции повреждения ДНК и удалении мутантных клеток из организма. Применение р53 слона ранее не было изучено в качестве механизма целенаправленного воздействия на злокачественные опухоли человека.

Последовательности p53 слона

[0024] Настоящее изобретение относится к способу ингибирования злокачественной опухоли, который предусматривает приведение в контакт клетки злокачественной опухоли с одной или несколькими последовательностями нуклеиновой кислоты, каждая из которых кодирует белок p53 слона, или одним или несколькими белками p53 слона.

[0025] Нуклеиновые кислоты могут быть одноцепочечными или двухцепочечными или могут содержать части двухцепочечных и одноцепочечных последовательностей. Нуклеиновая кислота может представлять собой ДНК и содержать дезоксирибонуклеотиды или представлять собой РНК и содержать рибонуклеотиды. Нуклеиновые кислоты можно получить способами химического синтеза или рекомбинантными способами. Конкретная последовательность нуклеиновой кислоты может охватывать консервативно модифицированные варианты (например, замены на уровне кодонов), аллели, ортологи, однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) и комплементарные последовательности, а также саму указанную последовательность.

[0026] Клетку злокачественной опухоли можно привести в контакт с любой подходящей последовательностью нуклеиновой кислоты, кодирующей белок p53 слона, в любой подходящей комбинации. Например, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, клетку злокачественной опухоли можно привести в контакт с одной последовательностью нуклеиновой кислоты, кодирующей белок p53 слона. В соответствии с другими вариантами осуществления, клетку злокачественной опухоли можно привести в контакт с несколькими последовательностями нуклеиновой кислоты, каждая из которых кодирует белок p53 лона. Поскольку слоны содержат по меньшей мере 20 копий гена TP53, клетку злокачественной опухоли можно привести в контакт с 2-25 последовательностями нуклеиновой кислоты (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 последовательностями нуклеиновой кислоты), каждая из которых кодирует белок p53 слона. В соответствии с одним вариантом осуществления, одна или несколько последовательностей нуклеиновой кислоты, кодирующих белок слоновьего p53, представляют собой ретроген. Применяемый в контексте настоящего документа термин «ретроген» обозначает РНК, транскрибируемую с ДНК-гена, скопированного обратно в геном с помощью обратной транскрипции. Ретроген может не иметь интронов. Клетку злокачественной опухоли можно привести в контакт с несколькими последовательностями нуклеиновых кислот, каждая из которых содержит один и тот же ретроген, несколько различных ретрогенов или их комбинации. Кроме того, или альтернативно, последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая белок слоновьего p53, может представлять собой предковый ген. Применяемый в контексте настоящего документа термин «предковый ген» обозначает общий ген, из которого происходит семейство генов. Предковый ген может быть получен путем «воскрешения» предкового гена или восстановления предкового гена, при этом получают предковый белок с помощью филогенетических способов и синтезируют молекулу ДНК, кодирующую такой белок (Chang et al., Integr Comp Biol; 43(4): 500-507 (2003)). Клетку злокачественной опухоли можно привести в контакт с несколькими последовательностями нуклеиновых кислот, каждая из которых содержит один и тот же предковый ген, несколько различных предковых генов или их комбинации. В соответствии с другими вариантами осуществления, клетку злокачественной опухоли можно привести в контакт с комбинацией одного или нескольких ретрогенов, кодирующих p53, и одного или нескольких предковых генов, кодирующих p53 генов.

[0027] К примерам последовательностей нуклеиновой кислоты ретрогенов, кодирующих белки p53 слона, относятся без ограничения SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 74 и SEQ ID NO: 76. К примеру последовательности нуклеиновой кислоты предкового гена, кодирующего белок p53 слона, относится без ограничения SEQ ID NO: 2.

[0028] Для доставки в клетки (например, клетки злокачественной опухоли) одну или несколько последовательностей нуклеиновой кислоты можно встроить в вектор для переноса генов. «Вектор для переноса генов» или «вектор» представляет собой любую молекулу или композицию, которая обладает способностью переносить генетические материалы (например, последовательность нуклеиновой кислоты) в подходящую клетку-хозяина, где происходит синтез кодируемого белка. К подходящим векторам относятся без ограничения плазмиды, вирусные векторы, липосомы, липиды, полимеры, неорганические наночастицы или химерные векторы, содержащие любую комбинацию вышеуказанных (например, плазмидно-липидный комплекс или плазмидно-полимерный комплекс). К подходящим вирусным векторам относятся, например, ретровирусные векторы, векторы на основе вируса простого герпеса (HSV), векторы на основе парвовируса, векторы на основе вируса Сендай (SeV), векторы на основе аденоассоциированного вируса (AAV), AAV-аденовирусные химерные векторы и векторы на основе аденовируса, и их можно получить с помощью стандартных методик рекомбинантной ДНК, описанных, например, в Sambrook et al., Molecular Cloning, a Laboratory Manual, 4^th edition, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2012), и в Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons, New York, N.Y. (2016). Подходящие полимеры, липиды и неорганические наночастицы описаны, например, в Peer et al., Nature Nanotechnology, 2:751-760 (2007), и Boussif et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 92: 7297-7301 (1995)).

[0029] В соответствии с другими вариантами осуществления, клетку злокачественной опухоли можно привести в контакт с одним или несколькими белками p53 слона. Клетку злокачественной опухоли можно привести в контакт с любым подходящим белком p53 слона в любой подходящей комбинации. Как рассмотрено выше, поскольку слоны содержат по меньшей мере 20 копий гена TP53, клетку злокачественной опухоли можно привести в контакт с 2-25 белками p53 (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 белками). Один или несколько белков слоновьего p53 могут кодироваться одним или несколькими ретрогенами, такими как описанные в настоящем документе ретрогены. Например, клетку злокачественной опухоли можно привести в контакт с несколькими белками, каждый из которых кодируется одним и тем же ретрогеном, несколькими различными ретрогенами или их комбинациями. Кроме того, или альтернативно, один или несколько белков слоновьего p53 могут кодироваться предковым геном, таким как описанный в настоящем документе предковый ген. Клетку злокачественной опухоли можно привести в контакт с несколькими белками р53, каждый из которых кодируется одним и тем же предковым геном, несколькими различными предковыми генами или их комбинациями. В соответствии с другими вариантами осуществления, клетку злокачественной опухоли можно привести в контакт с комбинацией одного или нескольких белков р53, кодируемых ретрогеном, и одним или несколькими белками р53, кодируемыми предковым геном.

[0030] К примерам кодируемых ретрогеном аминокислотных последовательностей p53 слона относятся без ограничения SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 75 и SEQ ID NO: 77. К примеру кодируемой предковым геном аминокислотной последовательности p53 слона относится без ограничения SEQ ID NO: 3.

Композиции

[0031] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одна или несколько последовательностей нуклеиновой кислоты слоновьего TP53, кодирующих один или несколько белков p53 слона, находятся в форме композиции. Таким образом, настоящее раскрытие также относится к композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и (а) одну или несколько последовательностей нуклеиновой кислоты, каждая из которых кодирует белок p53 слона, или (b) один или несколько белков p53 слона. В контексте настоящего раскрытия можно применять любой подходящий фармацевтически приемлемый носитель, и такие носители хорошо известны в настоящей области техники. Выбор носителя будет определяться, в том числе, конкретной локализацией, в которую должна быть введена композиция, и конкретным способом, применяемым для введения композиции. К иллюстративным составам для композиции относятся без ограничения пероральные, инъекционные и аэрозольные составы.

[0032] Составы, подходящие для перорального введения, могут содержать (а) жидкие растворы, такие как эффективное количество одной или нескольких последовательностей нуклеиновой кислоты или белков, растворенное в разбавителях, таких как вода, физиологический раствор или напиток, (b) капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит заданное количество одной или нескольких последовательностей нуклеиновой кислоты или белков в виде твердых веществ или гранул, (c) суспензии в соответствующей жидкости и (d) подходящие эмульсии. Таблеточные формы могут включать одно или несколько из лактозы, маннита, кукурузного крахмала, картофельного крахмала, микрокристаллической целлюлозы, аравийской камеди, желатина, коллоидного диоксида кремния, кроскармеллозы натрия, талька, стеарата магния, стеариновой кислоты и других вспомогательных средств, красителей, разбавителей, буферных средств, увлажняющих средств, консервантов, ароматизаторов и фармакологически совместимых вспомогательных средств. Пастилочные формы могут включать одну или несколько последовательностей нуклеиновой кислоты или белков в ароматизаторе, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагаканте, а также пастилки, содержащие активный ингредиент в инертном основании, таком как желатин и глицерин, или сахароза и аравийская камедь, эмульсии, гели и тому подобное, содержащие, в дополнение к одной или нескольким последовательностям нуклеиновой кислоты или белкам, такие вспомогательные средства, которые известны в настоящей области техники.

[0033] Составы, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные изотонические стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические средства и растворенные вещества, которые делают композицию изотоничной с кровью предполагаемого реципиента, и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие средства, солюбилизаторы, загустители, стабилизаторы и консерванты. Составы могут быть представлены в емкостях с единичной дозой или с несколькими дозами, таких как ампулы и флаконы, и их можно хранить в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требующем лишь добавления стерильного жидкого вспомогательного средства, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Приготовленные для немедленного введения инъекционные растворы и суспензии могут быть приготовлены из описанных ранее стерильных порошков, гранул и таблеток.

[0034] Составы, подходящие для аэрозольного введения, содержащие одну или несколько последовательностей нуклеиновой кислоты или белков, отдельно или в комбинации с другими подходящими компонентами, которые могут быть приготовлены в виде составов для аэрозольного введения, вводят путем ингаляции. Такие составы для аэрозольного введения могут быть помещены в приемлемые пропелленты под давлением, такие как дихлордифторметан, пропан, азот и тому подобное. Их также можно составить в виде фармацевтических средств для препаратов без давления, например, в небулайзере или аэрозольном ингаляторе.

[0035] Составы, подходящие для местного применения, могут включать кремы, лосьоны, гели, мази или т. п. Возможны другие подходящие составы, например, суппозитории можно приготовить с применением различных оснований, таких как эмульгирующие основания или водорастворимые основания. Составы, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозольных составов, содержащих, в дополнение к одной или нескольким последовательностям нуклеиновой кислоты или белкам, такие носители, которые известны в настоящей области техники.

[0036] В соответствии с одним из вариантов осуществления, подходящие составы композиции могут иметь температуру фазового перехода, которая равна или ниже термостабильности белка. Например, белок с термостабильностью 25°С можно составить с фосфолипидом, имеющим температуру плавления 23°С (например, 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфохолином (DMPC)). Подходящие фосфолипиды хорошо известны из уровня техники.

[0037] В соответствии с одним аспектом вышеуказанного способа, композиция содержит липосому. Применяемый в контексте настоящего документа термин «липосома» относится к искусственно полученной везикуле, состоящей из липидного бислоя. Применяемый в контексте настоящего документа термин «липидный бислой» относится к мембране, состоящей из двух слоев липидных молекул. Липидный бислой может иметь такую же толщину, что и у существующего в природе бислоя, такого как клеточная мембрана, ядерная мембрана и вирусная оболочка. Например, липидный бислой может иметь толщину приблизительно 10 нм или менее, например, в диапазоне от приблизительно 1 нм до приблизительно 9 нм, от приблизительно 2 нм до приблизительно 8 нм, от приблизительно 2 нм до приблизительно 6 нм, от приблизительно 2 нм до приблизительно 4 нм или от приблизительно 2,5 нм до приблизительно 3,5 нм. Липидный бислой является барьером, который сохраняет нуклеиновые кислоты, белки, ионы и другие молекулы, а также препятствует их диффузии в нежелательные области.

[0038] «Липидные молекулы», образующие липидный бислой, могут представлять собой молекулу, включающую гидрофильную головку и гидрофобный хвост. Липидная молекула может содержать от приблизительно 14 до приблизительно 50 атомов углерода. К примерам липидных молекул, которые могут формировать липидный бислой, относятся фосфолипиды, липиды, конъюгированные с полиэтиленгликолем (ПЭГ), холестерин или любая их комбинация. Липосому можно классифицировать на однослойную везикулу или многослойную везикулу. Однослойная везикула, согласно определению в настоящем документе, представляет собой один бислой амфифильного липида или смеси таких липидов, содержащий водный раствор внутри камеры. Многослойная везикула состоит из множества концентрических амфифильных липидных бислоев.

[0039] В соответствии с другим аспектом вышеуказанного способа, липосома может представлять собой мицеллу, бицеллу или липидный нанодиск. Применяемый в контексте настоящего документа термин «мицелла» относится к скоплению молекул поверхностно-активного вещества, содержащему гидрофобную внутреннюю область. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, мицелла может быть включена в гидрофильное внутреннее пространство липосомы. «Бицелла» представляет собой мицеллу в форме диска. Мицелла или бицелла может содержать гидрофобную нуклеиновую кислоту, белок, ион или другую молекулу. Применяемый в контексте настоящего документа термин «нанодиск» относится по меньшей мере к одному фосфолипидному бислою, у которого гидрофобный край стабилизирован по меньшей мере одним амфипатическим белком.

[0040] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, одна или несколько последовательностей нуклеиновой кислоты или одна или несколько аминокислотных последовательностей p53 слона инкапсулированы в липосоме.

[0041] В соответствии с другим вариантом осуществления, одна или несколько последовательностей нуклеиновой кислоты или один или несколько белков p53 слона могут быть инкапсулированы в наночастице. «Наночастица», согласно определению в настоящем документе, представляет собой трехмерную частицу, имеющую по меньшей мере один размер, который не превышает 100 нм. В контексте настоящего раскрытия наночастица может содержать гидрофобное ядро сердцевину и гидрофильный слой, окружающий ядро. Наночастица может также иметь внешнюю поверхность, на которой расположен один или несколько фрагментов. Применяемый в контексте настоящего документа термин «фрагмент» обозначает часть или функциональную группу молекулы. В ядро наночастицы могут быть включены один или несколько фрагментов, содержащихся в ядре, которые присоединены к молекуле, которая образует по меньшей мере часть ядра, присоединенную к молекуле, присоединенной к ядру, или непосредственно присоединенной к ядру. Можно подобрать такой фрагмент, чтобы он уменьшал взаимодействие наночастицы с ретикулоэндотелиальной системой. К таким фрагментам относится, например, полиэтиленгликоль (ПЭГ).

[0042] В соответствии с одним вариантом осуществления, один или несколько фрагментов могут содержать нацеливающий фрагмент. Применяемый в контексте настоящего документа термин «нацеливающий фрагмент» направляет наночастицу к определенному типу клеток, например, к клетке злокачественной опухоли. Нацеливающие фрагменты предпочтительно выступают из ядра так, чтобы они были доступны для взаимодействия с клеточными компонентами, или так, чтобы они влияли на поверхностные свойства наночастицы. В соответствии с одним вариантом осуществления, нацеливающие фрагменты могут быть привязаны к ядру или компонентам, которые взаимодействуют с ядром. Нацеливающий фрагмент может содержать низкомолекулярный носитель, такой как холестерин, сахар или инсулин, для облегчения метаболического поглощения наночастицы. Нацеливающий фрагмент может дополнительно содержать антитело или лиганд, который специфичен к молекуле, например, рецептору, на внешней поверхности целевой клетки. Один или несколько нацеливающих фрагментов могут нацеливать наночастицу на конкретную клеточную органеллу с тем, чтобы наночастица накапливалась в конкретной клеточной органелле, относительно других органелл или цитоплазмы, в большей концентрации, чем практически аналогичная нецелевая наночастица. Практически аналогичная нецелевая наночастица включает в себя те же компоненты практически в такой же относительной концентрации (например, приблизительно 5%), что и у целевой наночастицы, но не имеет нацеливающего фрагмента. К клеточным органеллам, на которые может оказывать целенаправленное воздействие наночастица, относятся, например, клеточная мембрана, ядро, ядрышко, митохондрия, аппарат Гольджи, везикула Гольджи, гранулярный эндоплазматический ретикулум, гладкий эндоплазматический ретикулум, лизосома, пероксисома, цитоплазма, цитозоль, вакуоль и секреторные везикулы.

[0043] В соответствии с другим вариантом осуществления, нацеливающий фрагмент, например, нацеливающий пептид, холестерин, сахар или полиэтиленгликоль, может быть конъюгирован с вариантом белка p53 слона для облегчения нацеливания на конкретный тип клеток и/или увеличения периода полужизни белка.

[0044] Наночастица может также содержать одно или несколько терапевтических средств (например, описанные в настоящем документе нуклеиновые кислоты, кодирующие слоновий TP53, или белки p53 слона). В соответствии с одним вариантом осуществления, терапевтическое средство может содержать короткий пептидный сегмент белка p53 слона, например, пептид длиной в 13 мономеров. Терапевтическое средство может высвобождаться в клетках конкретного типа после клеточного поглощения наночастицы, например, слияния наночастицы с клеткой конкретного типа. В соответствии с другим вариантом осуществления, терапевтическое средство может высвобождаться за пределами клетки определенного типа и поглощаться при помощи такого клеточного механизма, как макропиноцитоз. Терапевтические средства могут содержаться в ядре наночастицы и высвобождаться из ядра с требуемой скоростью. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, ядро может быть биоразлагаемым, высвобождая по мере разложения или разрушения ядра одно или несколько терапевтических средств.

[0045] Композиция может дополнительно содержать одно или несколько дополнительных средств или добавок, которые ингибируют злокачественную опухоль или усиливают активность описанных в настоящем документе нуклеиновых кислот и белков р53 слона. Средство может необязательно улучшать эффективность терапевтического средства и/или предупреждать инактивацию, денатурацию или разложение терапевтического средства. Например, композиция может дополнительно содержать низкомолекулярное химиотерапевтическое средство, моноклональное антитело или визуализирующее средство (например, контрастное вещество, сахар, комплекс железа или гадолиний (Gd)).

[0046] Вышеописанная композиция, одна или несколько последовательностей нуклеиновой кислоты, кодирующих p53 слона, или один или несколько белков p53 слона могут быть представлены в наборе, т. е. упакованной комбинации реагентов в заданных количествах с инструкциями по осуществлению диагностического анализа или терапевтического способа. Набор может включать добавки, такие как стабилизаторы, буферы и т. п., а также инструкции по применению набора. Относительные количества различных реагентов могут варьировать для обеспечения концентраций в растворе реагентов, которые существенно оптимизируют чувствительность анализа.

Способ ингибирования злокачественной опухоли

[0047] Настоящее раскрытие относится к способу ингибирования злокачественной опухоли с помощью одной или нескольких последовательностей нуклеиновой кислоты, каждая из которых кодирует описанный в настоящем документе белок p53 слона, одного или нескольких описанных в настоящем документе белков p53 слона или композиций, содержащих одну или несколько последовательностей нуклеиновой кислоты слоновьих белков, описанных в настоящем документе. Применяемый в контексте настоящего документа термин «ингибирование злокачественной опухоли» относится к предупреждению, подавлению, блокированию или замедлению роста, пролиферации и/или метастазирования одной или нескольких клеток злокачественной опухоли. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, например, описанный в настоящем документе способ может способствовать ингибированию пролиферации клеток злокачественной опухоли, ингибированию васкуляризации клеток злокачественной опухоли, элиминации клеток злокачественной опухоли и/или уменьшению размера по меньшей мере одной злокачественной опухоли, с тем чтобы подвергнуть человека лечению злокачественной опухоли.

[0048] Описанный в настоящем документе способ можно применять для ингибирования роста, пролиферации и/или метастазирования любого типа известных из уровня техники клеток злокачественной опухоли, таких как, например, злокачественная опухоль мочевого пузыря, злокачественная опухоль кости, злокачественная опухоль головного мозга, злокачественная опухоль молочной железы, злокачественная опухоль шейки матки, злокачественная опухоль толстой кишки, злокачественная опухоль пищевода, злокачественная опухоль желчного пузыря, злокачественная опухоль головы и шеи (например, злокачественная опухоль полости рта, глотки, гортани, слюнной железы и придаточных пазух носа и полости носа), лейкоз, злокачественная опухоль печени, злокачественная опухоль легких, лимфома, меланома, злокачественная опухоль яичника, злокачественная опухоль поджелудочной железы, злокачественная опухоль предстательной железы, злокачественная опухоль прямой кишки, почечно-клеточная карцинома, злокачественная опухоль желудка (гастральная), злокачественная опухоль тонкой кишки и злокачественная опухоль щитовидной железы. Клетка злокачественной опухоли может происходить от субъекта, согласно определению в настоящем документе, который желательно является млекопитающим и предпочтительно является человеком (например, человеком, имеющим злокачественную опухоль). Клетка злокачественной опухоли также может происходить от отличных от человека животных, например, всех млекопитающих и не млекопитающих позвоночных животных (таких как без ограничения отличные от человека приматы, овцы, собаки, кошки, собаки, коровы, свиньи, лошади, грызуны, птицы, амфибии и рептилии).

[0049] В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, клетка злокачественной опухоли может представлять собой популяцию клеток злокачественной опухоли, такую как, например, первичная злокачественная опухоль или бластома, метастатическая злокачественная опухоль или бластома или возобновившая рост злокачественная опухоль. В соответствии с одним вариантом осуществления, клетка злокачественной опухоли или популяция клеток злокачественной опухоли содержит дефектный (например, мутантный) ген или белок TP53, такой как ген TP53, содержащий делецию, точечную мутацию, вставку, замену или генетическую перегруппировку гена TP53, что приводит к измененной экспрессии TP53 (например, сверхэкспрессии или недостаточной экспрессии), экспрессии белка p53 с аномальной функцией или полному устранению экспрессии белка p53. Дефектный ген или делетированный ген могут присутствовать в одном аллеле (гетерозиготно измененном) или в двух аллелях (гомозиготно измененных). Клетка злокачественной или популяция клеток злокачественной опухоли могут содержать нормальный ген или белок TP53 с другими геномными изменениями в геноме клеток злокачественной опухоли.

[0050] В соответствии с описанными в настоящем документе способами, клетка злокачественной опухоли может быть ex vivo, in vivo или in vitro. «Ex vivo» обозначает способы, проводимые внутри или на клетках или тканях в искусственной среде вне организма с минимальным изменением естественных условий. В отличие от этого, термин «in vivo» обозначает способ, который проводят внутри живых организмов в их нормальном, интактном состоянии, тогда как «in vitro» способ осуществляют с применением компонентов организма, которые были выделены из его обычного биологического контекста.

[0051] В соответствии с вариантами осуществления, если способы проводят in vitro или ex vivo, клетка злокачественной опухоли может представлять собой линию бластомных клеток или клеток злокачественной опухоли. Линии бластомных клеток и клеток злокачественной опухоли можно приобрести коммерчески или получить из общедоступных источников. К примерам коммерчески или общедоступных источников, от которых могут быть получены линии бластомных клеток или клеток злокачественной опухоли, относятся без ограничения Американская коллекция типовых культур (АТСС), Манассас, Виргиния; Deutsche Sammlung von Mikroorganismen и Zellkulturen GmbH (DSMZ), Брауншвейг, Германия; Cell Line Service (CLS), Германия; и Европейская коллекция клеточных культур (ECACC), Солсбери, Великобритания.

[0052] В соответствии с другими вариантами осуществления, описанные в настоящем документе способы осуществляют in vivo, т. е. одну или несколько последовательностей нуклеиновой кислоты, кодирующих слоновий TP53, один или несколько белков p53 слона или композиции на их основе вводят непосредственно нуждающемуся в том животному, желательно млекопитающему (такому как описанные в настоящем документе) и предпочтительно человеку, страдающему от злокачественной опухоли. Описанные в настоящем документе способы хорошо подходят для in vivo введения млекопитающему, например, человеку, собаке и т. д. Одну или несколько слоновьих последовательностей нуклеиновой кислоты, белков или композиций можно вводить млекопитающему (например, человеку, собаке и т. д.) с помощью стандартных методов введения, включая пероральное, внутривенное, внутрибрюшинное, подкожное, легочное, трансдермальное, внутримышечное, интраназальное, трансбуккальное, сублингвальное или суппозиториальное введение. Композиция предпочтительно подходит для парентерального введения. Применяемый в контексте настоящего документа термин «парентеральный» включает внутривенное, внутримышечное, подкожное, ректальное, вагинальное и внутрибрюшинное введение. Более предпочтительно, композицию вводят млекопитающему с помощью периферической системной доставки путем внутривенной, внутрибрюшинной или подкожной инъекции. В соответствии с определенными вариантами осуществления, эффект доставки в клетку злокачественной опухоли одной или нескольких описанных в настоящем документе слоновьих последовательностей нуклеиновой кислоты, белков или композиции является терапевтическим, т. е. такой эффект частично или полностью излечивает заболевание и/или неблагоприятные симптомы, связанные с таким заболеванием (например, злокачественной опухолью). В этой связи описанный в настоящем документе способ предусматривает введение «терапевтически эффективного количества» одной или нескольких описанных в настоящем документе слоновьих последовательностей нуклеиновой кислоты, белков или композиции. «Терапевтически эффективное количество» обозначает количество, эффективное в дозировках и в течение периодов времени, необходимых для достижения требуемого терапевтического результата. Терапевтически эффективное количество может варьировать в зависимости от таких факторов, как стадия заболевания, возраст, пол и масса индивидуума, а также способности одной или нескольких слоновьих последовательностей нуклеиновой кислоты, белков или композиции вызывать требуемый ответ у индивидуума. Например, терапевтически эффективное количество нуклеиновой кислоты или белка слоновьего TP53 может быть количеством, которое увеличивает биологическую активность белка р53 у человека и/или усиливает сигнальные пути р53 против злокачественной опухоли. Желательно, чтобы терапевтический эффект приводил к гибели клетки злокачественной опухоли.

[0053] Альтернативно, фармакологический и/или физиологический эффект может быть профилактическим, т. е. эффект полностью или частично предупреждает заболевание или его симптомы (например, злокачественную опухоль). В этом отношении описанный в настоящем документе способ предусматривает введение «профилактически эффективного количества» одной или нескольких описанных в настоящем документе слоновьих последовательностей нуклеиновой кислоты, белков или композиции. «Профилактически эффективное количество» обозначает количество, эффективное в дозировках и в течение периодов времени, необходимых для достижения требуемого профилактического результата (например, предупреждения начала заболевания). Предпочтительно, профилактика приводит к предупреждению злокачественной опухоли.

Примеры

Приведенные далее примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, но, разумеется, не должны истолковываться как каким-либо образом ограничивающие его объем.

Пример 1

[0054] В настоящем примере описаны частоты развития злокачественной опухоли у различных видов млекопитающих (включая слонов) для определения, коррелирует ли масса тела с частотой возникновения злокачественной опухоли.

[0055] Исследовали данные аутопсии животных зоопарка с целью определения, увеличивается ли частота возникновения злокачественной опухоли с размером тела или продолжительностью жизни. Формировали данные за четырнадцать лет аутопсии, собранные зоопарком Сан-Диего (Feng et al., PNAS; 104(42): 16633-16638 (2007)), и рассчитывали частоту возникновения опухолей для 36 видов млекопитающих, охватывающих до 6 порядков размера и продолжительности жизни (American Cancer Society; Cancer Facts & Figures (2015)). Данные из базы данных «Слоновья энциклопедия» («Elephant Encyclopedia») (Griner et al., Pathology of Zoo Animals; Zoological Society of San Diego (1983)) использовали для анализа причины смерти для находящихся в неволе африканских (Loxodonta africana) и азиатских (Elephas maximus) слонов и для оценки частоты возникновения в связи с возрастом и общего риска развития злокачественной опухоли в течение всей жизни. С помощью ранее созданной трансформационной модели злокачественной опухоли (de Magalhaes et al., J Evol Biol; 22(8): 1770-1774 (2009)) рассчитывали процент снижения частоты клеточных мутаций с учетом 100-кратного увеличения клеточной массы (разница между слонами и людьми) без развития злокачественной опухоли.

Таблица 1

Возрастной диапазон Всего аутопсий Кол-во усыпленных не по причине злокачественной опухоли Кол-во не относящихся к злокачественной опухоли заболеваний Кол-во гибелей от внешних факторов Кол-во усыпленных по неопределенной причине Кол-во неуточненных заболеваний Кол-во усыпленных по причине злокачественной опухоли Кол-во злокачественных опухолей Наблюдаемый % со злокачественной опухолью
[95% ДИ] Предполагаемый % со злокачественной опухолью
[95% ДИ] 0-5 125 15 77 28 1 2 0 2 1,60
[0,00, 4,24] 2,40
[0,00, 5,44] 6-15 83 20 36 19 4 1 1 2 3,61
[0,00, 8,02] 6,02
[0,58, 11,47] 16-25 121 35 48 25 7 2 2 2 3,31
[0,00, 6,69] 4,96
[0,86, 9,05] 26-35 108 27 51 15 8 4 3 0 2,78
[0,00, 6,11] 3,70
[0,00, 7,60] 36-45 94 32 27 13 12 5 0 5 5,32%
[0,47, 10,16] 6,38
[1,18, 11,58] 46-55 70 14 23 7 7 17 1 1 2,86
[0,00, 7,37] 5,71
[0,00, 11,59] 56+ 43 3 7 6 7 19 1 0 2,33
[0,00, 8,16] 6,98
[0,00, 15,29] Продолжительность жизни [0-56+] 644 146 269 113 46 50 8 12 3,11
[1,74, 4,47] 4,81
[3,14, 6,49]

[0056] На графике строили 36 проанализированных видов млекопитающих от полосатой мыши (масса 51 г, максимальная продолжительность жизни 4,5 года) для слона (масса 4800 кг, максимальная продолжительность жизни 65 лет). Риск развития злокачественной опухоли не увеличивался с размером тела млекопитающих и максимальной продолжительностью жизни среди 36 проанализированных видов (например, для горного дамана - 1% [95% ДИ, 0-5%], гиеновой собаки - 8% [95% ДИ, 0-16%], и льва - 2% [95% ДИ, 0-7%]) (фиг. 1). Никаких значимых взаимосвязей не было обнаружено ни с одной из комбинаций массы, продолжительности жизни и интенсивности основного обмена и частотой возникновения злокачественной опухоли. Среди 644 отмеченных смертей среди слонов из базы данных «Слоновая энциклопедия» было установлено, что частота возникновения злокачественной опухоли на протяжении жизни составляла 3,11% (95% ДИ, 1,74-4,47%) (таблица 1). Для получения более консервативной оценки предполагаемую частоту возникновения злокачественной опухоли рассчитывали для случаев, когда не было достаточных подробностей о причине смерти, что в результате давало оценочную смертность слонов от злокачественной опухоли 4,81% (95% ДИ, 3,14-6,49%). На основе алгебраической модели канцерогенеза (de Magalhaes et al., J Evol Biol; 22(8): 1770-1774 (2009)) было рассчитано, что 2,17-кратное снижение частоты мутаций является достаточным для защиты слонов от развития злокачественной опухоли с учетом их 100-кратной клеточной массы по сравнению с людьми. В целом, уровень смертности от злокачественной опухоли у слонов составлял менее 5% по сравнению со смертностью от злокачественной опухоли у людей, составлявшей от 11% до 25% (25).

[0057] Из результатов этого примера видно, что у более крупных животных с более длительной продолжительностью жизни, включая слонов, может развиться меньше злокачественных опухолей по сравнению с менее крупными животными.

Пример 2

[0058] В этом примере описан геномный анализ связанных со злокачественной опухолью генов у слонов.

[0059] Анализ геномной последовательности проводили на общедоступных матрицах генома африканского слона в базе данных Ensembl (релиз 72) и в базе данных NCBI GenBank; в частности, изучали связанные со злокачественной опухолью гены (включая онкогены и опухолевые супрессоры). Изучали результаты выравнивания последовательностей TP53 у родственных видов, а ретрогены TP53 африканских и азиатских слонов клонировали и секвенировали. Капиллярное секвенирование проводили на отдельных слонах, чтобы избежать проблем однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) между слонами. Полногеномное секвенирование (система секвенирования ILLUMINA® HISEQ 2500®, Illumina Inc., Сан-Диего, Калифорния) проводили на свежевыделенной ДНК из африканского слона при 40× среднем охвате последовательностей, с более чем 100× охватом в областях гена TP53.

[0060] Филогенез по принципу максимального правдоподобия использовали для кластеризации секвенированных клонов ретрогена TP53 и для подтверждения количества уникальных генов, обнаруженных в геноме африканского слона. Филогенез позволял визуализировать сходство среди ретрогенов TP53, а также их связь с предковой последовательностью TP53 у слона и дамана. Полученные в этом исследовании методом капиллярного секвенирования клоны показаны кружочками, а опубликованные последовательности из GenBank показаны квадратами. Черновой геном LoxAfr3 африканского слона (L. africana) содержал 19 копий TP53 (фиг. 2). Филогенетический анализ позволял выявить по меньшей мере 18 отдельных кластеров процессированных копий TP53. Эти кластеры подразделялись на 2 группы, обозначенные группой А и группой В. Гаплоидный геном человека содержит 1 копию TP53, в то время как в Ensembl и GenBank аннотировано большое количество паралогов TP53 в геноме африканских слонов (соответственно 12 и 20 гаплоидных копий). По результатам выравнивания последовательностей слонов было видно, что у других видов млекопитающих была обнаружена одна копия TP53 с сопоставимой с TP53 структурой гена (предковая копия).

[0061] В других 19 экземплярах отсутствовали истинные интроны, что свидетельствовало, что они возникли в результате ретротранспозиции (ретрогенов). Полногеномное секвенирование с глубоким охватом подтверждало одну предковую копию и 19 суммарных копий ретрогенов, что аналогично 20 суммарным копиям, аннотированным в GenBank для TP53. Одиннадцать из 18 ретрогенов, полученных в результате капиллярного секвенирования, были схожими, но не идентичными, с ранее аннотированными в Gen-Bank и локальными данными полногеномного секвенирования. Высокая дисперсия в охвате эталонных копий TP53 указывала на дополнительные копии TP53 слона, которые, возможно, еще не были успешно собраны.

[0062] Не было данные в пользу 8 опубликованных копий ретрогена, возможно, из-за недостаточной выборки клонов, неправильной сборки в опубликованном геноме или различий среди отдельных слонов. Еще 7 клонированных последовательностей имели подтверждение от нескольких клонов, но не были найдены ни в одной из баз данных. Возможно также, что копии TP53 в геноме могли не детектироваться праймерами в полимеразной цепной реакции (ПЦР). Было обнаружено, что ДНК азиатского слона содержит от 15 до 20 копий ретрогенов TP53 группы A и B.

[0063] Чтобы установить, экспрессируются ли у слонов ретрогены TP53 (EP53^r), проводили функциональный молекулярный анализ TP53 и его ретрогенов на мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) африканских и азиатских слонов и фибробластах африканского слона. Выделяли РНК из РВМС и фибробластов, которые были подвергнуты воздействию 2 Гр ионизирующего излучения, и проводили полимеразную цепную реакцию с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР). Конструировали ПЦР-праймеры, чтобы позволить отличить ретрогены TP53 от предковой последовательности (EP53^anc) и сплайс-вариантов. Наблюдали продукты ОТ-ПЦР на уровне 201 п. о. и 185 п. о. на геле (фиг. 3А), ожидаемые размеры для ретрогенов EP53 соответственно группы А и группы В, а секвенирование по Сенгеру подтверждало их идентичности в качестве ретрогенов. Изображение с более высоким разрешением показано на фиг. 3B.

[0064] Результаты этого примера свидетельствуют, что слоны имеют 19 ретрогенов TP53 (EP53^r), которые можно разделить на две группы (группу A и группу B), и один предковый ген TP53 (EP53^anc).

Пример 3

[0065] В настоящем примере продемонстрировано, могут ли ретрогены EP53 слона, трансфицированные в клеточные линии человека, транслироваться в белки.

[0066] Клонировали векторы экспрессии млекопитающих с получением белков ретрогена p53 слона (EP53^r), слитых с эпитопом из белка myc. Метку myc использовали для иммунопреципитации транслированного белка из клеточных лизатов и/или для зондирования белка на вестерн-блоте. Разрабатывали конструкции для пяти разных EP53^r: ретрогена 1, ретрогена 5, ретрогена 7, ретрогена 9 и ретрогена 17. Эти ретрогены были выбраны, потому что они представляют собой спектр различных генов EP53. Все 5 EP53^r экспрессировались в виде укороченных белков, по сравнению с полноразмерным белком EP53, который при разгонке на геле имеет массу около 53 кДа (аналогично человеческому p53).

[0067] Эмбриональные клетки почек человека (HEK293), мышиные фибробласты (NIH 3T3) и клетки остеосаркомы человека (U-2OS) трансфицировали одной из EP53^r-плазмид с myc-меткой (myc-EP53^r). Показаны данные, полученные от клеток HEK293, и они типичны для экспериментов, проведенных на клетках других типов. Проводили липидную трансфекцию, а также клетки трансфицировали пустым вектором в качестве отрицательного контроля. Спустя 24 ч после трансфекции клетки помещали в среду, содержащую антибиотики, для селективной гибели клеток, которые не экспрессировали представляющий интерес ген. После завершения отбора добавляли доксициклин для индукции экспрессии генов, которую подтверждали с помощью вестерн-блоттинга.

[0068] Линии клеток злокачественной опухоли U-2OS (остеосаркомы) и HCT116 (злокачественная опухоль толстой кишки) также инфицировали лентивирусными векторами для создания стабильных клеточных линий, экспрессирующих белки слоновьего EP53^r. Плазмиды, которые были использованы для получения лентивирусов, представляли собой индуцируемые тетрациклином плазмиды для генной экспрессии, в которых представляющий интерес ген экспрессировался лишь тогда, когда клетки обрабатывали доксициклином. Спустя 24 часа после вирусной трансдукции клетки помещали в среду, содержащую антибиотики, для устранения клеток, которые не экспрессировали представляющий интерес ген. После завершения отбора экспрессию представляющего интерес гена подтверждали с помощью вестерн-блоттинга.

[0069] P53 активируется в ответ на повреждение ДНК, поэтому для подтверждения того, что трансфицированные или трансдуцированные клетки могли экспрессировать представляющие интерес гены, клетки обрабатывали либо MG132 (ингибитором протеаз), либо доксорубицином (интеркалирует в ДНК, предотвращая макромолекулярный биосинтез) для индукции повреждения ДНК. В случае с индуцируемыми тетрациклином клетками, клетки обрабатывали доксициклином в течение 24-48 часов перед обработкой MG132 или доксорубицином. После индукции повреждения ДНК клетки собирали и осаждали центрифугованием. Клеточные осадки замораживали, а затем лизировали в буфере для лизиса клеток, содержащем ингибиторы фосфатаз и протеаз. Клеточные лизаты гнали на гелях для SDS-PAGE белков, а затем переносили в ПВДФ-мембраны (вестерн-блоты). Мембраны блокировали, а затем зондировали первичными антителами для определения уровней белка р53. Блоты зондировали вторичными конъюгированными с HRP антителами и детектировали уровни белка с использованием субстрата и хемилюминометра. GAPDH применяли в качестве контроля загрузки для каждого вестерн-блота. Клетки также зондировали в отношении фосфорилированного EP53^r в 15-м остатке серина (фосфо-EP53^r). Повреждение ДНК индуцировало фосфорилирование р53, что уменьшало взаимодействие этого белка с его отрицательным регулятором, mouse double minute 2 (MDM2) (Milczarek et al. Life Sci; 60: 1-11 (1997)).

[0070] После обработки трансфицированных клеток посредством 10 мкМ MG132 или 1 мкМ доксорубицина наблюдали увеличение мечения белков для всех пяти EP53^r в клетках HEK293, а также увеличение мечения для фосфо-EP53^r (фиг. 4A и 4B). Это свидетельствовало об успешной передаче генов в клетки и о том, что гены EP53^r могли транслироваться в белки. Увеличение фосфо-EP53^r подтверждало, что MG132 предотвращал протеасомный распад слоновьего белка. Затем определяли, может ли EP53^r взаимодействовать с отрицательным регулятором MDM2. Для определения, может ли EP53^r связываться с MDM2, клетки HEK293 трансфицировали посредством EP53^r9 и подвергали воздействию 6 Гр ионизирующего излучения для индукции повреждения ДНК. Экспрессированный белок EP53^r9 затем подвергали иммунопреципитации с антителом к метке myc и гнали на вестерн-блоттинге. На иммуноблотах было видно, что 6 Гр ионизирующего излучения увеличивало экспрессию и фосфорилирование EP53^r9, что свидетельствовало о стабилизации белка при повреждении ДНК, и дополнительно, что MDM2 подвергался совместной иммунопреципитации с myc-EP53^r9, что свидетельствовало о том, что оба белка действительно взаимодействуют (фиг. 4C).

[0071] Из результатов этого примера видно, что myc-EP53^r9 можно трансфицировать в клетки и получить белок в ответ на повреждение ДНК, и что он взаимодействует с MDM2.

Пример 4

[0072] В настоящем примере описан клеточный ответ на повреждение ДНК в лимфоцитах периферической крови слонов и людей.

[0073] Эксперименты проводили на лимфоцитах периферической крови (PBL) от трех групп субъектов: африканских и азиатских слонов, репрезентативной клинической когорты пациентов с синдромом Ли-Фраумени (LFS), включенных в исследование генетики злокачественной опухоли (Cancer Genetics Study) в Университете штата Юта (University of Utah), и контрольных, соответствующих по возрасту людей без сведений о злокачественной опухоли в семейном анамнезе (также участвовавших в исследовании генетики злокачественной опухоли). Пациентов с LFS отбирали для включения в качестве репрезентативной выборки на основе их мутационного статуса TP53, различной истории болезни в отношении злокачественной опухоли и доступности для взятия крови. Для подтверждения результатов также проводили последующие лабораторные эксперименты на фибробластах африканских слонов, фибробластах человека и клетках HEK293.

[0074] Ионизирующее излучение (0,5, 2, 5, 6, 10 и 20 Гр) или доксорубицин (0,005-30 мкМ) использовали для индукции повреждения ДНК в культивируемых первичных PBL, которые затем оценивали в отношении признаков апоптоза, эффективности репарации ДНК и блокировки клеточного цикла. Апоптоз оценивали путем измерения количества клеток, которые окрашивались по аннексину В (AV) и йодиду пропидия (PI); клетки относили к категории как находящиеся в позднем апоптозе, если они были AV+ PI+, и в раннем апоптозе, если они были AV+ PI−. Апоптоз также измеряли с помощью набора для анализа APO-TOX GLO™ (Promega, Мэдисон, Висконсин) или CASPASE-GLO® 3/7 (Promega) и CELLTITER-GLO® (Promega). Результаты нормализовали к жизнеспособности клеток либо с помощью результатов подсчета, полученных в анализе MULTI-TOX-FLUOR™ (Promega), входящего в состав APO-TOX GLO™, либо с помощью CELLTITER-GLO® при измерении активности каспазы. Статистически значимые различия в апоптозе рассчитывали в GRAPHPAD PRISM®.

[0075] После 2 Гр и 6 Гр ионизирующего излучения у PBL африканского слона наблюдали апоптоз со значительно повышенными скоростями по сравнению с человеческими PBL через 18 часов (поздний апоптоз: соответственно 33,20% по сравнению с 14,07%; P<0,001 (фиг. 5A); ранний апоптоз: соответственно 21,07% по сравнению с 11,73%; P<0,001 (фиг. 5B)). В случае лимфоцитов африканского слона также наблюдали значимое увеличение позднего (фиг. 6А) и раннего (фиг. 6В) апоптоза через 18 часов и 24 часа при воздействии 5 мкМ доксорубицина.

[0076] У лимфоцитов периферической крови от индивидуумов с LFS (n=10), здоровых контролей (n=10) и 1 африканского слона, обработанных 2 Гр ионизирующего излучения, выявляли различные уровни апоптоза (апоптоз, рассчитанный путем вычитания процента AV+ PI+ клеток, обработанных 2 Гр ионизирующего излучения, из процента AV+ PI+ клеток, культивируемых без обработки). Клетки пациентов с LFS подвергались значимо меньшему апоптозу по сравнению с PBL от здоровых людей (2,71% относительно 7,17%, P<0,001) и PBL слонов (14,64%, P<0,001) (фиг. 7).

[0077] Как и в случае лимфоцитов, более высокую скорость апоптоза (как показатель увеличения расщепления каспазами 3/7) также наблюдали у фибробластов слонов (фиг. 8), у которых было индуцировано повреждение ДНК посредством 10 мкМ и 30 мкМ доксорубицина (слон: 9,1-кратное увеличение; человек: 2,24-кратное увеличение; P<0,001). Кроме того, у фибробластов слона наблюдали снижение жизнеспособности, что согласовывалось с блокировкой клеточного цикла после 0,5 Гр ионизирующей радиации (слон: 80,81% по сравнению с человеком: 95,87%; P=0,01).

[0078] P53 играет важную роль в индукции белка p21 и MDM2 после повреждения ДНК (Macleod et al, Genes Dev; 9(8): 935-944 (1995); Yoon et al. PNAS; 99(24): 15632-15637 (2002)), поэтому экспрессию p21 оценивали на иммуноблотах для проверки, что реакция в виде повреждения ДНК в клетках слонов в ответ на излучение зависела от P53. Как у PBL слона, так и у PBL человека наблюдали увеличение экспрессии белка p53 и p21 после воздействия ионизирующего излучения (фиг. 9). Более выраженную экспрессию белка p21 наблюдали через 5 часов у PBL слона, обработанных 0,5 Гр ионизирующего излучения, по сравнению с PBL человека (20,1-кратное увеличение по сравнению с 3,5-кратным увеличением, P=0,004). У фибробластов слонов также наблюдали повышенную экспрессию белка p21 после 2 Гр ионизирующего излучения через 5 часов (1,9-кратное увеличение) по сравнению с отсутствием увеличения у фибробластов человека.

[0079] В качестве ретроспективного анализа те же самые эксперименты повторяли на PBL от нескольких азиатских слонов (n=6) разных возрастов (2, 12, 17, 38, 57 и 69 лет). В случае лимфоцитов азиатских слонов также наблюдали повышенную скорость апоптоза (50,63% по сравнению с клетками человека 23,67%, P<0,001) при воздействии 2 Гр ионизирующего излучения (фиг. 10А) и увеличение экспрессии р21 (фиг. 10В). Кроме того, апоптозный ответ у PBL уменьшался с возрастом азиатских слонов при тестировании как с помощью линейной регрессии, так и с помощью критерия Джонкхиера-Терпстра, который учитывал нелинейные связи (фиг. 10C) (2-летний слон с 2 Гр излучения через 18 часов, 52,53% [95% ДИ, 35,86–69,2%] и 69-летний слон, 40,03% [95% ДИ, 30,64–49,43%]; P=0,002 при линейной регрессии; P<0,001 при критерии Джонкхиера-Терпстра).

[0080] Клетки HEK293 экспрессируют аденовирусные белки, которые обычно ингибируют функцию р53; однако у линии фибробластов мыши NIH3T3 экспрессируется функциональный ген TP53. Поэтому проводили дополнительные исследования на клетках NIH3T3 для тестирования влияния на выживаемость клеток экспрессии EP53^r5 и EP53^r9 у клеток, которые также экспрессируют функциональный TP53 дикого типа. Клетки NIH3T3 трансфицировали посредством EP53^r5 или EP53^r9, а затем обрабатывали доксорубицином для индуцирования повреждения ДНК. Как видно на фиг. 11, наблюдали значимое увеличение активности каспазы у клеток NIH3T3, трансфицированных посредством EP53^r5 (фиг. 11А) и EP53^r9 (фиг. 11В), по сравнению с контрольными клетками, что свидетельствовало, что экспрессия EP53^r5 и EP53^r9 увеличивала апоптоз в клетках, которые уже экспрессировали функциональный TP53.

Таблица 2

% жизнеспособных клеток с указанными количествами очагов pH2AX 0-5 очагов 6-10 очагов 11-15 очагов 16-20+ очагов Обработка Человек Слон Человек Слон Человек Слон Человек Слон Б/О, 1 ч 97,3 98,7 2,7 1,3 0,0 0,0 0,0 0,0 Б/О, 5 ч 97,7 98,0 2,3 1,3 0,0 0,7 0,0 0,0 Б/О, 24 ч 99,7 99,7 0,3 0,3 0,0 0,0 0,0 0,0 2 Гр, 1 ч 23,0 26,3 25,3 33,7 19,0 17,0 32,7 23,0 2 Гр, 5 ч 46,7 51,0 32,7 39,0 14,3 9,0 6,3 1,0 2 Гр, 24 ч 94,3 92,3 5,3 7,3 0,3 0,0 0,0 0,0

[0081] Затем эффективность репарации ДНК оценивали путем определения количества меченых фосфогистоном H2AX (pH2AX) очагов, показателя двухцепочечных разрывов в ДНК. Клетки культивировали в течение 1, 5, 10, 18, 24 и 72 часов после индукции повреждения ДНК 2 Гр ионизирующего излучения, а затем оценивали. Лимфоциты подвергаются p53-зависимому апоптозу в ответ на повреждение ДНК (Heinrichs et al. Oncogene; 22(4): 555-571 (2003); Lowe et al. Cell; 74(6): 957-967 (1993)), в то время как фибробласты подвергаются как p53-зависимому апоптозу, так и блокировке клеточного цикла (Antoccia et al. J Radiat Res; 50(5): 457-468 (2009); Kastan et al. Cell; 71(4): 587-597 (1992); Attardi et al. Oncogene; 23(4): 973-980 (2004)); в связи с этим тестировали слоновьи клетки обоих типов.

[0082] Ионизирующее излучение не вызывало значимого различия в процентах клеток с pH2AX-мечеными очагами у PBL человека и слона, что означало, что увеличенный апоптоз у слонов не мог быть связан с более интенсивным повреждением ДНК (таблица 2). Клетки группировали по количеству очагов pH2AX (0-5, 6-10, 11-15, 16-20+) и не наблюдали значимого различия между людьми и слонами в скорости репарации повреждений ДНК.

[0083] Для выявления изменений экспрессии генов в клетках слонов в ответ на повреждение ДНК лимфоциты периферической крови слона обрабатывали 2 Гр ионизирующего излучения. Облученные и необработанные клетки культивировали при 37°С в течение 5 часов. РНК экстрагировали из клеток и обрабатывали ДНКазой для удаления геномной ДНК. Проводили секвенирование РНК и собирали 20 подвергавшихся наиболее сильной активации генов в клетках слонов после облучения. В таблице 3 гены, выделенные серым цветом, являются известными мишенями или регуляторами р53 в клетках человека. Эти результаты свидетельствуют, что повреждение ДНК индуцировало p53-зависимые сигнальные пути в слоновьих клетках, аналогичные сигнальным путям p53, которые индуцировались повреждением ДНК в клетках человека.

[0084] Из результатов этого примера видно, что клетки слонов производили более высокие уровни апоптоза в ответ на повреждение ДНК и что при трансдукции белков EP53 в клетки человека эти клетки способны производить более высокие уровни апоптоза в ответ на повреждение ДНК.

Пример 5

[0085] В этом примере оценивали, может ли экспрессия EP53 увеличивать апоптоз линии клеток злокачественной опухоли человека U-2OS (остеосаркомы), трансфицированной различными генами EP53.

[0086] Клетки U-2OS трансфицировали посредством EP53^r5 или предкового EP53 (EP53^anc), а затем обрабатывали доксициклином для индукции экспрессии EP53^r. Затем клетки обрабатывали доксорубицином для повреждения ДНК. Как можно видеть на фиг. 12А, наблюдали значимое увеличение активности каспазы у трансдуцированной посредством EP53^r5 линии клеток по сравнению с контрольными клетками с пустым вектором, что свидетельствовало, что экспрессия EP53^r5 увеличивала апоптоз клеток злокачественной опухоли, которые также экспрессировали функциональный TP53.

[0087] Клетки U-2OS также трансдуцировали посредством EP53^anc. Затем в этих клетках индуцировали экспрессию EP53^anc и обрабатывали доксорубицином для запуска повреждения ДНК. Как видно на фиг. 12B, клетки, у которых была индуцирована экспрессия EP53^anc, имели 20-кратное увеличение активности каспазы по сравнению с клетками, которых трансдуцировали пустым вектором. У этих клеток наблюдали больше фосфор-EP53^anc, равно как и увеличение у целевых р53 генов, р21 и MDM2 (фиг. 12C). Клетки, которые экспрессировали EP53^anc, также меньше экспрессировали эндогенный человеческий р53. Даже при отсутствии обработки доксорубицином клетки U-2OS, которые экспрессировали EP53^anc, подвергались значимому апоптозу по сравнению с клетками, которые были трансдуцированы пустым вектором.

[0088] Проводили дополнительные эксперименты, в которых клетки U-2OS трансфицировали посредством EP53^r9, меченным GFP (GFP-EP53^r9). Спустя 24, 48 или 72 часа после трансфекции клетки собирали и лизаты цельных клеток подвергали вестерн-блоттингу. Клетки зондировали в отношении фосфо-EP53^r9, а также эндогенного фосфор-p53 человека. Было обнаружено, что, в дополнение к повышенной экспрессии EP53R9, у клеток U-2OS наблюдали восстановление ответа р53 дикого типа, который индуцировал апоптоз этих клеток (фиг. 13).

[0089] Клетки U-2OS также подвергали трансфекции посредством EP53^anc и TP53 человека и через 72 часа наблюдали жизнеспособность клеток после индукции доксициклином. Было обнаружено, что у клеток, трансфицированных слоновьим р53, жизнеспособность клеток снижалась до 35,6% (SEM 1,85), тогда как у клеток, трансдуцированных человеческим р53, жизнеспособность клеток снижалась лишь на 46,1% (SEM 1.12), что свидетельствовало о том, что слоновий р53 способен уничтожать больше человеческих клеток злокачественной опухоли, чем человеческий p53. В клетках U-2OS, трансфицированных посредством EP53^anc, также наблюдали увеличение активности каспазы (14,22%, SEM 0,23) по сравнению с клетками, трансфицированными человеческим p53 (10,89%, SEM 0,12), что согласовывалось с увеличением апоптозной активности после индукции белков слоновьего р53.

[0090] Для исследования влияния экспрессии EP53^r9 на клеточное старение у клеток злокачественной опухоли толстой кишки человека клетки злокачественной опухоли HCT116 трансдуцировали тетрациклин-индуцируемым вектором, кодирующим EP53^r9. Затем экспрессию белка индуцировали с помощью доксициклина, а затем клетки обрабатывали доксорубицином для повреждения ДНК. У клеток HCT116-EP53^r9 наблюдали значимо большую активность каспазы по сравнению с контрольными клетками (фиг. 14А). Проводили вестерн-блоттинг для подтверждения экспрессии EP53^r9 у этих клеток (фиг. 14B). Было обнаружено, что клетки, обработанные увеличивающимися концентрациями доксициклина, экспрессировали больше эндогенного человеческого фосфорилированного p53 (Ser15) по сравнению с клетками, которые не экспрессировали EP53^r9. Клетки трансдуцировали flag-меченым EP53^r9, а для проверки экспрессии EP53^r9 использовали антитело к flag. Клетки обрабатывали посредством 5-FU для активации пути р53. Эти результаты свидетельствовали, что EP53^r9 увеличивал апоптоз путем увеличения количества активированного эндогенного p53 в этих клетках.

[0091] Из результатов этого примера видно, что индукция EP53 в линиях клеток злокачественной опухоли вызывала значимое увеличение апоптоза.

[0092] Все источники, включая публикации, заявки на патенты и патенты, упомянутые в настоящем документе, таким образом включены посредством ссылки в той же степени, как если бы каждый источник был индивидуально и конкретно указан как включенный посредством ссылки и был изложен в настоящем документе во всей его полноте.

[0093] Применение форм единственного числа и выражения «по меньшей мере один» и подобных референтов в контексте описания настоящего изобретения (особенно в контексте приведенной далее формулы изобретения) следует истолковывать как охватывающее как единственное, так и множественное число, если в настоящем документе не указано иное или если это явно не противоречит контексту. Применение выражения «по меньшей мере один», за которым следует перечень из одного или нескольких элементов (например, «по меньшей мере один из A и B»), следует истолковывать как означающее один элемент, выбранный из приведенных в перечне элементов (A или B), или любую комбинацию из двух или более приведенных в перечне элементов (A и B), если в настоящем документе не указано иное или если это явно не противоречит контексту. Термины «содержащий», «имеющий» и «включающий» должны истолковываться как открытые термины (т. е. означающие «включая без ограничения»), если не указано иное. Упоминание диапазонов значений в настоящем документе предполагается лишь как служащее в качестве сокращенного способа индивидуальной отсылки к каждому отдельному значению, попадающему в такой диапазон, если в настоящем документе не указано иное, и каждое отдельное значение включено в описание, как если бы оно было отдельно упомянуто в настоящем документе. Все описанные в настоящем документе способы могут быть осуществлены в любом подходящем порядке, если в настоящем документе не указано иное или если это явно не противоречит контексту. Использование всех без исключения примеров или иллюстративной формулировки (например, «такой как»), представленных в настоящем документе, предназначено лишь для лучшего освещения настоящего изобретения и не представляет собой ограничение объема настоящего изобретения, если не заявлено иное. Ни одну из формулировок в описании не следует истолковывать как указание какого-либо незаявленного элемента как существенного для осуществления на практике настоящего изобретения.

[0094] В настоящем документе описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, включая наилучший известный авторам настоящего изобретения способ осуществления настоящего изобретения. После прочтения вышеприведенного описания специалистам в настоящей области техники могут быть очевидны различные видоизменения таких предпочтительных вариантов осуществления. Авторы изобретения ожидают, что специалисты в настоящей области техники будут надлежащим образом использовать такие видоизменения, и авторы настоящего изобретения предполагают, что настоящее изобретение может быть осуществлено на практике иными способами, чем конкретно описанные в настоящем документе. Соответственно, настоящее изобретение включает все модификации и эквиваленты предмета изобретения, указанного в формуле изобретения, прилагаемой к настоящему документу, которые разрешены действующим законодательством. Более того, любая комбинация вышеописанных элементов во всех возможных его вариантах охватывается настоящим изобретением, если в настоящем документе не указано иное или если это явно не противоречит контексту.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> UNIVERSITY OF UTAH RESEARCH FOUNDATION

Schiffman, Joshua D.

Schroeder, Avi

Abegglen, Lisa M.

<120> СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ

<130> 026389-9173-WO00

<150> US 62/239,103

<151> 2015-10-08

<150> US 62/379,179

<151> 2016-08-24

<160> 77

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 393

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 1

Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Pro Ser Val Glu Pro Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Glu Thr Phe Ser Asp Leu Trp Lys Leu Leu Pro Glu Asn Asn Val Leu

20 25 30

Ser Pro Leu Pro Ser Gln Ala Met Asp Asp Leu Met Leu Ser Pro Asp

35 40 45

Asp Ile Glu Gln Trp Phe Thr Glu Asp Pro Gly Pro Asp Glu Ala Pro

50 55 60

Arg Met Pro Glu Ala Ala Pro Pro Val Ala Pro Ala Pro Ala Ala Pro

65 70 75 80

Thr Pro Ala Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ser Trp Pro Leu Ser Ser Ser

85 90 95

Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Gln Gly Ser Tyr Gly Phe Arg Leu Gly

100 105 110

Phe Leu His Ser Gly Thr Ala Lys Ser Val Thr Cys Thr Tyr Ser Pro

115 120 125

Ala Leu Asn Lys Met Phe Cys Gln Leu Ala Lys Thr Cys Pro Val Gln

130 135 140

Leu Trp Val Asp Ser Thr Pro Pro Pro Gly Thr Arg Val Arg Ala Met

145 150 155 160

Ala Ile Tyr Lys Gln Ser Gln His Met Thr Glu Val Val Arg Arg Cys

165 170 175

Pro His His Glu Arg Cys Ser Asp Ser Asp Gly Leu Ala Pro Pro Gln

180 185 190

His Leu Ile Arg Val Glu Gly Asn Leu Arg Val Glu Tyr Leu Asp Asp

195 200 205

Arg Asn Thr Phe Arg His Ser Val Val Val Pro Tyr Glu Pro Pro Glu

210 215 220

Val Gly Ser Asp Cys Thr Thr Ile His Tyr Asn Tyr Met Cys Asn Ser

225 230 235 240

Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr

245 250 255

Leu Glu Asp Ser Ser Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val

260 265 270

Arg Val Cys Ala Cys Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn

275 280 285

Leu Arg Lys Lys Gly Glu Pro His His Glu Leu Pro Pro Gly Ser Thr

290 295 300

Lys Arg Ala Leu Pro Asn Asn Thr Ser Ser Ser Pro Gln Pro Lys Lys

305 310 315 320

Lys Pro Leu Asp Gly Glu Tyr Phe Thr Leu Gln Ile Arg Gly Arg Glu

325 330 335

Arg Phe Glu Met Phe Arg Glu Leu Asn Glu Ala Leu Glu Leu Lys Asp

340 345 350

Ala Gln Ala Gly Lys Glu Pro Gly Gly Ser Arg Ala His Ser Ser His

355 360 365

Leu Lys Ser Lys Lys Gly Gln Ser Thr Ser Arg His Lys Lys Leu Met

370 375 380

Phe Lys Thr Glu Gly Pro Asp Ser Asp

385 390

<210> 2

<211> 1173

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 2

atggaggagc cccagtcaga tctcagcacc gagctccctc tgagtcaaga gacgttttca 60

tacttatggg aactccttcc tgagaatccg gttctgtccc ccacactacc cccggcagtg 120

gaggtcatgg acgatctgct actctcagaa gacactgcaa actggctaga aagccaagtg 180

gaggctcagg gaatgtccac aacccctgca ccagccaccc ctacaccggt ggcccccgca 240

ccagccacct cctggaccct gtcatcttcc gtcccttccc aaaagaccta ccctggcacc 300

tatggtttcc gtctgggctt cctacattct gggacagcca agtccgtcac ctgcacgtac 360

tcccctgacc ttaacaagct gttttgccag ctggcaaaaa cctgcccagt gcagctgtgg 420

gtcgcctcac cacccccgcc cggcacccgt gttcgcacca tggccatcta caagaagtca 480

gagcatatga cggaggtcgt caagcgctgc ccccaccatg agcgctgctc tgactctagc 540

gatggcctgg cccctcctca gcacctcatc cgggtggaag gaaacctgcg tgctgagtat 600

ctggaggaca gcatcactct ccgacacagt gtggtggtgc cctacgagcc gcccgaggtc 660

gggtctgact gtaccaccat ccacttcaac ttcatgtgta acagctcctg catggggggc 720

atgaaccggc ggcccatcct caccatcatc acactggaag actccagtgg taatctgctg 780

ggacgtaaca gctttgaggt gcgcatttgt gcctgtcctg gaagagacag acgtacagaa 840

gaagaaaatt tccacaagaa gggagagcct tgcccagagc cgccaccccc tgggaggagc 900

actaagcgag cactgcccac caacaccagc tcctctaccc agccaaagaa gaagccactg 960

gatgaagaat atttcaccct tcagatccgt gggcgtgaac gcttcaagat gttcctagag 1020

ctaaatgagg ccttggagct gaaggatgcc caggctggga aggagccaga ggggagccgg 1080

gctcactcca gcccttcgaa gtctaagaag ggacagtcta cctcccgcca taaaaaacca 1140

atgttcaaga gagagggacc tgactcagac tga 1173

<210> 3

<211> 390

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 3

Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Glu Thr Phe Ser Tyr Leu Trp Glu Leu Leu Pro Glu Asn Pro Val Leu

20 25 30

Ser Pro Thr Leu Pro Pro Ala Val Glu Val Met Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Ser Glu Asp Thr Ala Asn Trp Leu Glu Ser Gln Val Glu Ala Gln Gly

50 55 60

Met Ser Thr Thr Pro Ala Pro Ala Thr Pro Thr Pro Val Ala Pro Ala

65 70 75 80

Pro Ala Thr Ser Trp Thr Leu Ser Ser Ser Val Pro Ser Gln Lys Thr

85 90 95

Tyr Pro Gly Thr Tyr Gly Phe Arg Leu Gly Phe Leu His Ser Gly Thr

100 105 110

Ala Lys Ser Val Thr Cys Thr Tyr Ser Pro Asp Leu Asn Lys Leu Phe

115 120 125

Cys Gln Leu Ala Lys Thr Cys Pro Val Gln Leu Trp Val Ala Ser Pro

130 135 140

Pro Pro Pro Gly Thr Arg Val Arg Thr Met Ala Ile Tyr Lys Lys Ser

145 150 155 160

Glu His Met Thr Glu Val Val Lys Arg Cys Pro His His Glu Arg Cys

165 170 175

Ser Asp Ser Ser Asp Gly Leu Ala Pro Pro Gln His Leu Ile Arg Val

180 185 190

Glu Gly Asn Leu Arg Ala Glu Tyr Leu Glu Asp Ser Ile Thr Leu Arg

195 200 205

His Ser Val Val Val Pro Tyr Glu Pro Pro Glu Val Gly Ser Asp Cys

210 215 220

Thr Thr Ile His Phe Asn Phe Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly

225 230 235 240

Met Asn Arg Arg Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser Ser

245 250 255

Gly Asn Leu Leu Gly Arg Asn Ser Phe Glu Val Arg Ile Cys Ala Cys

260 265 270

Pro Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn Phe His Lys Lys Gly

275 280 285

Glu Pro Cys Pro Glu Pro Pro Pro Pro Gly Arg Ser Thr Lys Arg Ala

290 295 300

Leu Pro Thr Asn Thr Ser Ser Ser Thr Gln Pro Lys Lys Lys Pro Leu

305 310 315 320

Asp Glu Glu Tyr Phe Thr Leu Gln Ile Arg Gly Arg Glu Arg Phe Lys

325 330 335

Met Phe Leu Glu Leu Asn Glu Ala Leu Glu Leu Lys Asp Ala Gln Ala

340 345 350

Gly Lys Glu Pro Glu Gly Ser Arg Ala His Ser Ser Pro Ser Lys Ser

355 360 365

Lys Lys Gly Gln Ser Thr Ser Arg His Lys Lys Pro Met Phe Lys Arg

370 375 380

Glu Gly Pro Asp Ser Asp

385 390

<210> 4

<211> 1129

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 4

atggaggagc ccgagtcaga tctcagtact gagctccctc tgagtcaaga gacttttttg 60

tacttgggga aactccttcc tgagaagctg gttctgtccc cctcactgtc cccagcagcg 120

gaggcaggag acgatctgct actcccagaa gatgctgcag actggctaga aagccaagct 180

ggggctcaag aaacatcagc agcccctgca ccagccaccc ttataccagc ctcctcctgg 240

acactctcgt cctctgtccc ttcccagaag acctactgca gcaactgtgg tttccgtctt 300

ggcttcctgc attctgggac agccaagtct gtcacctgca tgtactcccc tgaccttaac 360

aagctgtttt gccagctggc aaagacctgt ccagtgcagc cgtagctcag ctcaccaccc 420

caccccagca cctgtgttca caccatggcc atctaccaga cgtcagcata tgacagaggt 480

catgcagcac tgcccccacc ttgagtgctg ctctgactat agcgacggcc tggccgctcc 540

tcagcatctt atccaggtgg gagaaatcct gtgtgctgat atttgtagga caccatcact 600

ctttgacata gtgtggggta ccctatgagc tacctcaggt cggctctgac taccaccatc 660

cacttcaact tcatgtgtag cagctcctgc aaggggggga ggaacccatc ctcaccatca 720

tcacactgga agactccagt ggtaatctgc taggacacaa cagtttcgaa gtgcatattt 780

gtacctgttc tgggagagac agacgtacag aggaagaaaa tttccacaac aagtgggagc 840

caccctctga gaggatcact aagtaagcac tgccaccagc actagctccc ctaccgagcc 900

aaagaagaag ccagtggatg aaaaatattt cacccttcag atccatgggc atgaatgatt 960

caagatattc ctagagttga atgaggcact ggagctgaag gatgcccagg ctgggaagca 1020

gccagagggg agcagggctc aatgcagcct tccaaactct aagaaagggg aatctaccac 1080

ccactgtaaa aaactaatgt tcaagagaga ggggcctgac tcagactga 1129

<210> 5

<211> 361

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 5

Met Glu Glu Pro Glu Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Glu Thr Phe Leu Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Ser Pro Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Gly Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Trp Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Glu

50 55 60

Thr Ser Ala Ala Pro Ala Pro Ala Thr Leu Ile Pro Ala Ser Ser Trp

65 70 75 80

Thr Leu Ser Ser Ser Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Cys Ser Asn Cys

85 90 95

Gly Phe Arg Leu Gly Phe Leu His Ser Gly Thr Ala Lys Ser Val Thr

100 105 110

Cys Met Tyr Ser Pro Asp Leu Asn Lys Leu Phe Cys Gln Leu Ala Lys

115 120 125

Thr Cys Pro Val Gln Pro Leu Ser Ser Pro Pro His Pro Ser Thr Cys

130 135 140

Val His Thr Met Ala Ile Tyr Gln Thr Ser Ala Tyr Asp Arg Gly His

145 150 155 160

Ala Ala Leu Pro Pro Pro Val Leu Leu Leu Arg Arg Pro Gly Arg Ser

165 170 175

Ser Ala Ser Tyr Pro Gly Gly Arg Asn Pro Val Cys Tyr Leu Asp Thr

180 185 190

Ile Thr Leu His Ser Val Gly Tyr Pro Met Ser Tyr Leu Arg Ser Ala

195 200 205

Leu Thr Thr Thr Ile His Phe Asn Phe Met Cys Ser Ser Ser Cys Lys

210 215 220

Gly Gly Arg Asn Pro Ser Ser Pro Ser Ser His Trp Lys Thr Pro Val

225 230 235 240

Val Ile Cys Asp Thr Thr Val Ser Lys Cys Ile Phe Val Pro Val Leu

245 250 255

Gly Glu Thr Asp Val Gln Arg Lys Lys Ile Ser Thr Thr Ser Gly Ser

260 265 270

His Pro Leu Arg Gly Ser Leu Ser Lys His Cys His Gln His Leu Pro

275 280 285

Tyr Arg Ala Lys Glu Glu Ala Ser Gly Lys Ile Phe His Pro Ser Asp

290 295 300

Pro Trp Ala Met Ile Gln Asp Ile Pro Arg Val Glu Gly Thr Gly Ala

305 310 315 320

Glu Gly Cys Pro Gly Trp Glu Ala Ala Arg Gly Glu Gln Gly Ser Met

325 330 335

Gln Pro Ser Lys Leu Glu Arg Gly Ile Tyr His Pro Leu Lys Thr Asn

340 345 350

Val Gln Glu Arg Gly Ala Leu Arg Leu

355 360

<210> 6

<211> 1136

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 6

atggaggagc ccgagtcaga tctcagtact gagctccttc tgagtcaaga gactttttcg 60

tacttgggga aactccttcc tgagaagctg gttctgtccc cctcactgtc cccagcagcg 120

gaggcagtag acgatctgct actcccagaa gatgctgcag actggctaga aagccaagct 180

ggggctcaag gaatatcagc agcccctgca ccagccaccc ttacaccagc cacctcctag 240

acactttcat cctctgtccc ttcccagaag acctactgca gcaactgtgg tttccatctt 300

ggcttcctgc attctgggac agccaagtct gtcacctgca cgtactcccc tgaccttaac 360

aagctgttct gccagctggc aaagacctgt ccagtgcagc cgtagctcag ctcaccaccc 420

cactccaccc cagcacctgt gttcacacca tggccatcta ccagatgtca gcacatgaca 480

gaggtcgtgc agcactgccc ccatcttgag tgctactccg actatagcga tggcctggcc 540

gctcctcagc atcttatcca ggtgggagga atcctgcgtg ctgatatttg taggacacca 600

ttactcttcg acatagtgtg gggtacccta tgagctacct caggtcggtt ctgactacca 660

ccatccactt caacttcatg tgtagcagct cctgcatggg gggggggaac ccatcctcac 720

catcatcaca ctggaagact ccgatggtaa tctgctagga cacaacagtt tcgaggtgca 780

tatttgtact gttctgggag agacagacgt acagaggaag aaaattttcc acaacaagtg 840

gggagccagc ctctgagagg atcactgagt aagcactgcc caccagcacc agctcctcta 900

ccgagccaaa gaagaagcca gtggacgaaa aatatttcac ccttaagatc catgggcatg 960

aatgcttcaa gatgttccta gagttgaacg aggcattgga gctgaaggat gcccaggctg 1020

ggaagcagtc agaggggagc agggatcaat gcagccttcc aaactctagg aaaggggaat 1080

ctaccaccca ctgtaaaaaa ctaatgttca agagagaggg gcctgactca gactga 1136

<210> 7

<211> 369

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 7

Met Glu Glu Pro Glu Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Leu Leu Ser Gln

1 5 10 15

Glu Thr Phe Ser Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Ser Pro Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Val Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Trp Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Ile Ser Ala Ala Pro Ala Pro Ala Thr Leu Thr Pro Ala Thr Ser Thr

65 70 75 80

Leu Ser Ser Ser Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Cys Ser Asn Cys Gly

85 90 95

Phe His Leu Gly Phe Leu His Ser Gly Thr Ala Lys Ser Val Thr Cys

100 105 110

Thr Tyr Ser Pro Asp Leu Asn Lys Leu Phe Cys Gln Leu Ala Lys Thr

115 120 125

Cys Pro Val Gln Pro Leu Ser Ser Pro Pro His Ser Thr Pro Ala Pro

130 135 140

Val Phe Thr Pro Trp Pro Ser Thr Arg Cys Gln His Met Thr Glu Val

145 150 155 160

Val Gln His Cys Pro His Leu Glu Cys Tyr Ser Asp Tyr Ser Asp Gly

165 170 175

Leu Ala Ala Pro Gln His Leu Ile Gln Val Gly Gly Ile Leu Arg Ala

180 185 190

Asp Ile Cys Arg Thr Pro Leu Leu Phe Asp Ile Val Trp Gly Thr Leu

195 200 205

Ala Thr Ser Gly Arg Phe Leu Pro Pro Ser Thr Ser Thr Ser Cys Val

210 215 220

Ala Ala Pro Ala Trp Gly Gly Gly Thr His Pro His His His His Thr

225 230 235 240

Gly Arg Leu Arg Trp Ser Ala Arg Thr Gln Gln Phe Arg Gly Ala Tyr

245 250 255

Leu Tyr Cys Ser Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn Phe Pro

260 265 270

Gln Gln Val Gly Ser Gln Pro Leu Arg Gly Ser Leu Ser Lys His Cys

275 280 285

Pro Pro Ala Pro Ala Pro Leu Pro Ser Gln Arg Arg Ser Gln Trp Thr

290 295 300

Lys Asn Ile Ser Pro Leu Arg Ser Met Gly Met Asn Ala Ser Arg Cys

305 310 315 320

Ser Ser Thr Arg His Trp Ser Arg Met Pro Arg Leu Gly Ser Ser Gln

325 330 335

Arg Gly Ala Gly Ile Asn Ala Ala Phe Gln Thr Leu Gly Lys Gly Asn

340 345 350

Leu Pro Pro Thr Val Lys Asn Cys Ser Arg Glu Arg Gly Leu Thr Gln

355 360 365

Thr

<210> 8

<211> 1130

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 8

atggaggagc ctcagtcaga tctcagtact gagctccctc tgagtcaaga gactttttca 60

tgcttgggga aactccttcc tgagaagctg gttctgtccc cctcactgtc cccagcagcg 120

gaggcagtag acgatctgct actcccagaa gatgctgcag actgcctaga aagccaagct 180

ggggctcaag gaatatcagc agcccctgca ccagccaccc ttacaccagc caccgcctgg 240

acactctcat cctctgtccc ttcccagaag acctactgca gcaactgtgg tttccgtctt 300

ggcttcctgc attctgggac agccaagtct gtcacctgca tgtactcccc tggccttaac 360

aagctgtttt gccagctggc aaagacctgt ccagtgcaac cgtagctcag ctcaccaccc 420

caccccagca cctgtgttca caccatggcc atctaccaga tgtcagcata tgacagaggt 480

cgtgcagcac tgcccccacc ttgagtgctg ctccgactat agcgatggcc tggccgctcc 540

tcagcatctt atccaggtgg gaggaatcct gcgtgctgat atttgtagga caccatcact 600

cttcgacata gtgtggggta tcctatgagc tacctcaggt cggttctgac taccaccatc 660

cacttcaact tcatgtgtag cagctcctgc atggggcggg gcgaacccat cctcaccatc 720

atcacactgg aagactccga tggtaatctg ctaggacaca acagtttcga ggtgcatatt 780

tgtactgttc tgggagagac agacgtacag aggaagaaaa tttccacaac aagtgggagc 840

caccctctga gaggatcact aagtaagcac tgcgcaccag caccagctcc tctaccgagc 900

caaagaagaa gccagtggat gaaaaatatt tcacccttaa gatccgtggg catgaatgct 960

tcaagatgtt cctagagttg aatgaggcat tggagctgaa ggatgcccag gctgggaagc 1020

agccagaagg gagcagggct caatgcagcc ttccaaactc taagaaaggg gaatctacca 1080

cccactgtaa aaaactaatg ttcaagagag aggggcctga ctcagactga 1130

<210> 9

<211> 367

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 9

Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Glu Thr Phe Ser Cys Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Ser Pro Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Val Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Cys Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Ile Ser Ala Ala Pro Ala Pro Ala Thr Leu Thr Pro Ala Thr Ala Trp

65 70 75 80

Thr Leu Ser Ser Ser Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Cys Ser Asn Cys

85 90 95

Gly Phe Arg Leu Gly Phe Leu His Ser Gly Thr Ala Lys Ser Val Thr

100 105 110

Cys Met Tyr Ser Pro Gly Leu Asn Lys Leu Phe Cys Gln Leu Ala Lys

115 120 125

Thr Cys Pro Val Gln Pro Leu Ser Ser Pro Pro His Pro Ser Thr Cys

130 135 140

Val His Thr Met Ala Ile Tyr Gln Met Ser Ala Tyr Asp Arg Gly Arg

145 150 155 160

Ala Ala Leu Pro Pro Pro Val Leu Leu Arg Leu Arg Trp Pro Gly Arg

165 170 175

Ser Ser Ala Ser Tyr Pro Gly Gly Arg Asn Pro Ala Cys Tyr Leu Asp

180 185 190

Thr Ile Thr Leu Arg His Ser Val Gly Tyr Pro Met Ser Tyr Leu Arg

195 200 205

Ser Val Leu Thr Thr Thr Ile His Phe Asn Phe Met Cys Ser Ser Ser

210 215 220

Cys Met Gly Arg Gly Glu Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp

225 230 235 240

Ser Asp Gly Asn Leu Leu Gly His Asn Ser Phe Glu Val His Ile Cys

245 250 255

Thr Val Leu Gly Glu Thr Asp Val Gln Arg Lys Lys Ile Ser Thr Thr

260 265 270

Ser Gly Ser His Pro Leu Arg Gly Ser Leu Ser Lys His Cys Ala Pro

275 280 285

Ala Pro Ala Pro Leu Pro Ser Gln Arg Arg Ser Gln Trp Met Lys Asn

290 295 300

Ile Ser Pro Leu Arg Ser Val Gly Met Asn Ala Ser Arg Cys Ser Ser

305 310 315 320

Met Arg His Trp Ser Arg Met Pro Arg Leu Gly Ser Ser Gln Lys Gly

325 330 335

Ala Gly Leu Asn Ala Ala Phe Gln Thr Leu Arg Lys Gly Asn Leu Pro

340 345 350

Pro Thr Val Lys Asn Cys Ser Arg Glu Arg Gly Leu Thr Gln Thr

355 360 365

<210> 10

<211> 1130

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 10

atggaggagg ctcagtcaga tctcagtact gagctccctc tgagtcaaga gactttttca 60

tgcttgggga aactccttcc tgagaaggtg gttctgtccc cctcactgtc cccagcagcg 120

gaggcagtag acgatctgct actcccagaa gatgctgcag actgcctaga aagccaagct 180

ggggctcaag gaatatcagc agcccctgca ccagccaccc ttacaccagc cacctcctgg 240

acactctcat cctctgtccc ttcccagaag acctactgca gcaactgtgg tttccgtctt 300

ggcttcctgc attctgggac agccaagtct gtcacctgca tgtactcccc tggccttaac 360

aagctgtttt gccagctggc aaagacctgt ccagtgcagc cgtagctcac ctcaccagcc 420

caccccagca cctgtgttca caccatggcc atctaccaga tgtcagcata tgacagaggt 480

cgtgcagcac tgcccccacc ttgagtgctg ctccgactat agcgatggcc tggccgctcc 540

tcagcatctt atccaggtgg gaggaatcct gcgtgctgat atttgtagga caccatcact 600

cttcgacata gtgtggggta tcctatgagc tacctcaggt cggttctgac taccaccatc 660

cacttcaact tcatgtgtag cagctcctgc atggggcggg gggaacccat cctcaccatc 720

atcacactgg aagactccga tggtaatctg ctaggacaca acagtttcga ggtgcatatt 780

tgtactgttc tgggagagac agacgtacag aggaagaaaa tttccacaac aagtgggagc 840

caccctctga gaggatcact aagtaagcac tgcccaccag caccagctcc tctaccgagc 900

caaagaagaa gccagcggat gaaaaatatt tcacccttaa gatccgtggg catgaatgct 960

tcaagatgtt cctagagttg aatgaggcat tggagctgaa ggatgcccag gctgggaagc 1020

agccagaagg gagcagggct cgatgcagcc ttccaaactc taagaaaggg gaatctacca 1080

cccactgtaa aaaactaatg ttcaagagag aggggcctga ctcagactga 1130

<210> 11

<211> 367

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 11

Met Glu Glu Ala Gln Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Glu Thr Phe Ser Cys Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Val Val Leu

20 25 30

Ser Pro Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Val Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Cys Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Ile Ser Ala Ala Pro Ala Pro Ala Thr Leu Thr Pro Ala Thr Ser Trp

65 70 75 80

Thr Leu Ser Ser Ser Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Cys Ser Asn Cys

85 90 95

Gly Phe Arg Leu Gly Phe Leu His Ser Gly Thr Ala Lys Ser Val Thr

100 105 110

Cys Met Tyr Ser Pro Gly Leu Asn Lys Leu Phe Cys Gln Leu Ala Lys

115 120 125

Thr Cys Pro Val Gln Pro Leu Thr Ser Pro Ala His Pro Ser Thr Cys

130 135 140

Val His Thr Met Ala Ile Tyr Gln Met Ser Ala Tyr Asp Arg Gly Arg

145 150 155 160

Ala Ala Leu Pro Pro Pro Val Leu Leu Arg Leu Arg Trp Pro Gly Arg

165 170 175

Ser Ser Ala Ser Tyr Pro Gly Gly Arg Asn Pro Ala Cys Tyr Leu Asp

180 185 190

Thr Ile Thr Leu Arg His Ser Val Gly Tyr Pro Met Ser Tyr Leu Arg

195 200 205

Ser Val Leu Thr Thr Thr Ile His Phe Asn Phe Met Cys Ser Ser Ser

210 215 220

Cys Met Gly Arg Gly Glu Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp

225 230 235 240

Ser Asp Gly Asn Leu Leu Gly His Asn Ser Phe Glu Val His Ile Cys

245 250 255

Thr Val Leu Gly Glu Thr Asp Val Gln Arg Lys Lys Ile Ser Thr Thr

260 265 270

Ser Gly Ser His Pro Leu Arg Gly Ser Leu Ser Lys His Cys Pro Pro

275 280 285

Ala Pro Ala Pro Leu Pro Ser Gln Arg Arg Ser Gln Arg Met Lys Asn

290 295 300

Ile Ser Pro Leu Arg Ser Val Gly Met Asn Ala Ser Arg Cys Ser Ser

305 310 315 320

Met Arg His Trp Ser Arg Met Pro Arg Leu Gly Ser Ser Gln Lys Gly

325 330 335

Ala Gly Leu Asp Ala Ala Phe Gln Thr Leu Arg Lys Gly Asn Leu Pro

340 345 350

Pro Thr Val Lys Asn Cys Ser Arg Glu Arg Gly Leu Thr Gln Thr

355 360 365

<210> 12

<211> 1129

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 12

atggaggagc ccaagtcaga tctcagtact gagctccctc tgagtcaaga gactttttca 60

tacttgggga aactccttcc tgagaagctg gttctgtccc cctcactgtc cccagcagcg 120

gaggcagtag acgatctgct gctcccagaa gatgctgcag actgcctaga aagccaagct 180

ggggctcaag aaatatcagc agcccctgca ccagccacac ttacaccagc cacctcctgg 240

acactctcat cctctgtccc ttcccagaag acctactgca gcaactgtgg tttccgtctt 300

ggcttcctgc attctgggac agccaagtct gtcacctgca tgtactcccc tggccttaac 360

aagctgtttt gccagctggc aaagacctgt ccagtgcagc cgtagctcag ctcaccaccc 420

caccccagca cctgtgttca caccatggcc atctaccaga tgtcagcata tgacagaggt 480

cgtgcagcac tgcccccacc ttgagtgctg ctctgactat accgatggcc tggccgctcc 540

tcagcatctt atccaggtgg gaggaatcct gcgtgctgat atttgtagga caccatcact 600

cttcaacata gtgtggggta ccctatgagc tacctcaggt cggttctgac taccaccatc 660

cacttcaact tcatgtgtag caggctcctg catggggggg ggaacccatc ctcaccatca 720

tcacactgga agactccgat ggtaatctgc taggacacaa cagtttcgag gtgcatattt 780

gtactgttct gggagagaca gatgtacaga ggaagaaaat ttccacaaca agtgggagcc 840

accctctgag aggatcacta agtaagcact gcacaccagc accagctcct ctactgagcc 900

aaagaagaag ccagtggatg aaaaatattt cacccttaag atccgtgggc atgaatgttt 960

caagatgttc ctagagttga atgaggcatt ggagctgaag gatgcccagg ctgggaagca 1020

gccagagggg agcagggctc aatgcagcct tccaaactct aagaaagggg aatctaccac 1080

ccactgtaaa aaactaatgt tcaagagaga ggggcctgac tcagactga 1129

<210> 13

<211> 360

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 13

Met Glu Glu Pro Lys Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Glu Thr Phe Ser Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Ser Pro Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Val Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Cys Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Glu

50 55 60

Ile Ser Ala Ala Pro Ala Pro Ala Thr Leu Thr Pro Ala Thr Ser Trp

65 70 75 80

Thr Leu Ser Ser Ser Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Cys Ser Asn Cys

85 90 95

Gly Phe Arg Leu Gly Phe Leu His Ser Gly Thr Ala Lys Ser Val Thr

100 105 110

Cys Met Tyr Ser Pro Gly Leu Asn Lys Leu Phe Cys Gln Leu Ala Lys

115 120 125

Thr Cys Pro Val Gln Pro Leu Ser Ser Pro Pro His Pro Ser Thr Cys

130 135 140

Val His Thr Met Ala Ile Tyr Gln Met Ser Ala Tyr Asp Arg Gly Arg

145 150 155 160

Ala Ala Leu Pro Pro Pro Val Leu Leu Leu Tyr Arg Trp Pro Gly Arg

165 170 175

Ser Ser Ala Ser Tyr Pro Gly Gly Arg Asn Pro Ala Cys Tyr Leu Asp

180 185 190

Thr Ile Thr Leu Gln His Ser Val Gly Tyr Pro Met Ser Tyr Leu Arg

195 200 205

Ser Val Leu Thr Thr Thr Ile His Phe Asn Phe Met Cys Ser Arg Leu

210 215 220

Leu His Gly Gly Gly Asn Pro Ser Ser Pro Ser Ser His Trp Lys Thr

225 230 235 240

Pro Met Val Ile Cys Asp Thr Thr Val Ser Arg Cys Ile Phe Val Leu

245 250 255

Phe Trp Glu Arg Gln Met Tyr Arg Gly Arg Lys Phe Pro Gln Gln Val

260 265 270

Gly Ala Thr Leu Glu Asp His Val Ser Thr Ala His Gln His Gln Leu

275 280 285

Leu Tyr Ala Lys Glu Glu Ala Ser Gly Lys Ile Phe His Pro Asp Pro

290 295 300

Trp Ala Met Phe Gln Asp Val Pro Arg Val Glu Gly Ile Gly Ala Glu

305 310 315 320

Gly Cys Pro Gly Trp Glu Ala Ala Arg Gly Glu Gln Gly Ser Met Gln

325 330 335

Pro Ser Lys Leu Glu Arg Gly Ile Tyr His Pro Leu Lys Thr Asn Val

340 345 350

Gln Glu Arg Gly Ala Leu Arg Leu

355 360

<210> 14

<211> 1129

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 14

atggaggagc ccaagtcaga tctcagtact gagctccctc tgagtcaaga gactttttca 60

tacttgggga aactccttcc tgagaagctg gttctgtccc cctcactgtc cccagcagcg 120

gaggcagtag acgatctgct gctcccagga gatgctgcag actgcctaga aagccaagct 180

ggggctcaag gaatatcagc agcccctgca ccagccaccc ttacaccagc cacctcctgg 240

acactctcat cctctgtccc ttcccagaag acctactgca gcaactgtgg tttccgtctt 300

ggcttcctgc attctgggac agccaagtct gtcacctgca tgtactcccc tggccttaac 360

aagctgtttt gccagctggc aaagacctgt ccagtgcagc cgtagctcag ctcaccaccc 420

caccccagca cctgtgttca caccatggcc atctaccaga cgtcagcata tgacagaggt 480

ggtgcagcac tgcccccacc ttgagtgctg ctccgactat agcgatggcc tggccgctcc 540

tcagcatctt atccaggtgg gaggaatcct gcgtgctgat atttgtagga caccatcact 600

cttcgacata gtgtggggta ccctatgagc tacctcaggt cggttctgac taccaccatc 660

cacttcaact tcatgtgtag cagctcctgc gtgggggcgg gaaacccatc ctcaccatca 720

tcacactgga agactccgat ggtaatctgc taggacacaa cagtttcgag gtgcatattt 780

gtactgttct gggagagaca gacgtacaga ggaagaaaat ttccacaaca agtgggagcc 840

accctctgag aggatcacta agtaagcact gcacaccagc accagctcct ctaccgagcc 900

aaagaagaag ccagtggatg aaaaatattt cacccttaag atccgtgggc atgaatgctt 960

caagatgttc ctagagttga atgaggcatt ggagctgaag gatgcccagg ctgggaagca 1020

gccagagggg agcagggctc aatgcagcct tccaaactct aagaaagggg aatctaccac 1080

ccactgtaaa aaactaatgt tcaagagaga ggggcctgac tcagactga 1129

<210> 15

<211> 361

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 15

Met Glu Glu Pro Lys Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Glu Thr Phe Ser Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Ser Pro Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Val Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Gly Asp Ala Ala Asp Cys Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Ile Ser Ala Ala Pro Ala Pro Ala Thr Leu Thr Pro Ala Thr Ser Trp

65 70 75 80

Thr Leu Ser Ser Ser Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Cys Ser Asn Cys

85 90 95

Gly Phe Arg Leu Gly Phe Leu His Ser Gly Thr Ala Lys Ser Val Thr

100 105 110

Cys Met Tyr Ser Pro Gly Leu Asn Lys Leu Phe Cys Gln Leu Ala Lys

115 120 125

Thr Cys Pro Val Gln Pro Leu Ser Ser Pro Pro His Pro Ser Thr Cys

130 135 140

Val His Thr Met Ala Ile Tyr Gln Thr Ser Ala Tyr Asp Arg Gly Gly

145 150 155 160

Ala Ala Leu Pro Pro Pro Val Leu Leu Arg Leu Arg Trp Pro Gly Arg

165 170 175

Ser Ser Ala Ser Tyr Pro Gly Gly Arg Asn Pro Ala Cys Tyr Leu Asp

180 185 190

Thr Ile Thr Leu Arg His Ser Val Gly Tyr Pro Met Ser Tyr Leu Arg

195 200 205

Ser Val Leu Thr Thr Thr Ile His Phe Asn Phe Met Cys Ser Ser Ser

210 215 220

Cys Val Gly Ala Gly Asn Pro Ser Ser Pro Ser Ser His Trp Lys Thr

225 230 235 240

Pro Met Val Ile Cys Asp Thr Thr Val Ser Arg Cys Ile Phe Val Leu

245 250 255

Phe Trp Glu Arg Gln Thr Tyr Arg Gly Arg Lys Phe Pro Gln Gln Val

260 265 270

Gly Ala Thr Leu Glu Asp His Val Ser Thr Ala His Gln His Gln Leu

275 280 285

Leu Tyr Arg Ala Lys Glu Glu Ala Ser Gly Lys Ile Phe His Pro Asp

290 295 300

Pro Trp Ala Met Leu Gln Asp Val Pro Arg Val Glu Gly Ile Gly Ala

305 310 315 320

Glu Gly Cys Pro Gly Trp Glu Ala Ala Arg Gly Glu Gln Gly Ser Met

325 330 335

Gln Pro Ser Lys Leu Glu Arg Gly Ile Tyr His Pro Leu Lys Thr Asn

340 345 350

Val Gln Glu Arg Gly Ala Leu Arg Leu

355 360

<210> 16

<211> 1129

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 16

atggaggagc ctcagtcaga tctcagcact gagctccctc tgagtcaaga gacgttttca 60

tacttgggga aactccttcc tgagaagctg gttctgtccc cctcactgtc cccagaagcg 120

gaggcagtag acaatctgct actcccagaa gatgctgcag actggctaga aagccaagct 180

ggggctcaag gaatatcaga agcccctaca ctagccacct cctggatgct gtcatcctct 240

gtcccttctc agaagacctg cccagcacct atcgtttctg tctgggcttc ttgcattctg 300

ggacagccaa gtccgtcacc tacacatact cccctgaact taacatgctg ttttgccagc 360

tggcaaaggc ctgcccagtg cagctgtggg tcacctcaac acccccgccc agcacctgtg 420

ttcacaccat ggccatctac cagacgtcag catatgatgg aggtcatgaa gcactgccgc 480

caccttgagt gccgctctga ctatagcaat tgcttggacc ctcctcagca cctcatccag 540

tgggaggaaa cctgcatgct gagtatttgg aggacaccat cactctatga catagtgtgg 600

ggtgccctag tagccaccag aggtcggttc tgactaccac catccacttc aacttcatgt 660

gtaacagctc ctgcatgggg ggcaggaacc tatcctcacc atcatcacac tggaagactc 720

caacggtaat ccgctgggac acaacagttt cgaggtgcat atttgtacct gtcctgggag 780

acacagatgt acagaggaag acagtttcca caagaagtgg gagccttgcc ctgagccagc 840

ctctgggaag gatcactaag cgaacactgc ccaccagcac cagctcctct accaagccaa 900

agaagaagcc actggataaa aaatacttca cccttcagat ccatgggcat gaatgattca 960

agatgttcct aaagctcaac gaggccttgg agctgaagga tgcccaggct gggaggcagc 1020

cagaggggag cagggctcaa cccagccttc ccaagtctaa gaaaaggcaa tctacctcct 1080

gccataaaaa aaactaatgt tctagagaga gcagcctgac tcagactga 1129

<210> 17

<211> 370

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 17

Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Glu Thr Phe Ser Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Ser Pro Ser Leu Ser Pro Glu Ala Glu Ala Val Asp Asn Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Trp Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Ile Ser Glu Ala Pro Thr Leu Ala Thr Ser Trp Met Leu Ser Ser Ser

65 70 75 80

Val Pro Ser Gln Lys Thr Cys Pro Ala Pro Ile Val Ser Val Trp Ala

85 90 95

Ser Cys Ile Leu Gly Gln Pro Ser Pro Ser Pro Thr His Thr Pro Leu

100 105 110

Asn Leu Thr Cys Cys Phe Ala Ser Trp Gln Arg Pro Ala Gln Cys Ser

115 120 125

Cys Gly Ser Pro Gln His Pro Arg Pro Ala Pro Val Phe Thr Pro Trp

130 135 140

Pro Ser Thr Arg Arg Gln His Met Met Glu Val Met Lys His Cys Arg

145 150 155 160

His Leu Glu Cys Arg Ser Asp Tyr Ser Asn Cys Leu Asp Pro Pro Gln

165 170 175

His Leu Ile Gln Trp Glu Glu Thr Cys Met Leu Ser Ile Trp Arg Thr

180 185 190

Pro Ser Leu Tyr Asp Ile Val Trp Gly Ala Leu Val Ala Thr Arg Gly

195 200 205

Arg Phe Leu Pro Pro Ser Thr Ser Thr Ser Cys Val Thr Ala Pro Ala

210 215 220

Trp Gly Ala Gly Thr Tyr Pro His His His His Thr Gly Arg Leu Gln

225 230 235 240

Arg Ser Ala Gly Thr Gln Gln Phe Arg Gly Ala Tyr Leu Tyr Leu Ser

245 250 255

Trp Glu Thr Gln Met Tyr Arg Gly Arg Gln Phe Pro Gln Glu Val Gly

260 265 270

Ala Leu Pro Ala Ser Leu Trp Glu Gly Ser Leu Ser Glu His Cys Pro

275 280 285

Pro Ala Pro Ala Pro Leu Pro Ser Gln Arg Arg Ser His Trp Ile Lys

290 295 300

Asn Thr Ser Pro Phe Arg Ser Met Gly Met Asn Asp Ser Arg Cys Ser

305 310 315 320

Ser Ser Thr Arg Pro Trp Ser Arg Met Pro Arg Leu Gly Gly Ser Gln

325 330 335

Arg Gly Ala Gly Leu Asn Pro Ala Phe Pro Ser Leu Arg Lys Gly Asn

340 345 350

Leu Pro Pro Ala Ile Lys Lys Thr Asn Val Leu Glu Arg Ala Ala Leu

355 360 365

Arg Leu

370

<210> 18

<211> 1126

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 18

atggaggagc ctctgtcaga tctcagcact gagctccctc tgagtcaaga gacgttttca 60

tacttgggga aactccttcc tgagaagctg gttctgtccc cctcactgtc cccagcagcg 120

gaggcagtag acgatctgct actcccagaa gatgctgcag actggctaga aagccaagct 180

ggggctcaag gaatatcaga agcccctaca ctagccacct cctggacgct gtcatcctct 240

gtcccttctc aaaagaccta cccagcacct atcgtttctg tctgggcttc ttgcattctg 300

ggacagccaa gtctgtcacc tacacgtact cccctgaact taacatgctg ttttgccagc 360

tggcaaaggc ctgtccagtg cagccgtggg tcacctcaac aaccccgccc agcacctgtg 420

ttcacaccat ggccatctac cagacgtcag catatgatgg aggtcgtgaa gcactgcccc 480

caccttgagt gccgctgtga ctatagcgat tgcttggacc ctcctcagca cctcatccag 540

tgggaggaaa cctgcatgct gagtatttgg aggacaccat cactctatga catagtgtgg 600

ggtgccctat gagccaccag aggtcggttc tgactaccac catccacttc aacttcatgt 660

gtaacagctc ctgcatgggg ggcaggaacc catcctcacc atcatcactc tggaatactc 720

caatggtaat ccgctgggac acaacagttt cgaggtgcat atttgtacct gtcctgggag 780

acacagatgt acagaggaag acaatttcca gaagaagtgg gagccttgcc ctgagccacc 840

ctctgggagg atcactaagc aaacactgcc caccagcacc agctcctcta tcaagccaaa 900

gaagaagcca ctggatgaaa aatacttcac ccttcagatc catgggcatg aatgtttcaa 960

gatgttccta aagctcaacg aggccttgga gctgaaggat gcccaggctg ggaagcaacc 1020

aggggggagc agggctcaat ccagccttcc caagtctaag aaaaggcaat ctatctccca 1080

ccataaaaaa ataatgttca agagagagca gcctgactca gactga 1126

<210> 19

<211> 365

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 19

Met Glu Glu Pro Leu Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Glu Thr Phe Ser Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Ser Pro Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Val Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Trp Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Ile Ser Glu Ala Pro Thr Leu Ala Thr Ser Trp Thr Leu Ser Ser Ser

65 70 75 80

Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Pro Ala Pro Ile Val Ser Val Trp Ala

85 90 95

Ser Cys Ile Leu Gly Gln Pro Ser Leu Ser Pro Thr Arg Thr Pro Leu

100 105 110

Asn Leu Thr Cys Cys Phe Ala Ser Trp Gln Arg Pro Val Gln Cys Ser

115 120 125

Arg Gly Ser Pro Gln Gln Pro Arg Pro Ala Pro Val Phe Thr Pro Trp

130 135 140

Pro Ser Thr Arg Arg Gln His Met Met Glu Val Val Lys His Cys Pro

145 150 155 160

His Leu Glu Cys Arg Cys Asp Tyr Ser Asp Cys Leu Asp Pro Pro Gln

165 170 175

His Leu Ile Gln Trp Glu Glu Thr Cys Met Leu Ser Ile Trp Arg Thr

180 185 190

Pro Ser Leu Tyr Asp Ile Val Trp Gly Ala Leu Ala Thr Arg Gly Arg

195 200 205

Phe Leu Pro Pro Ser Thr Ser Thr Ser Cys Val Thr Ala Pro Ala Trp

210 215 220

Gly Ala Gly Thr His Pro His His His His Ser Gly Ile Leu Gln Trp

225 230 235 240

Ser Ala Gly Thr Gln Gln Phe Arg Gly Ala Tyr Leu Tyr Leu Ser Trp

245 250 255

Glu Thr Gln Met Tyr Arg Gly Arg Gln Phe Pro Glu Glu Val Gly Ala

260 265 270

Leu Pro Ala Thr Leu Trp Glu Asp His Ala Asn Thr Ala His Gln His

275 280 285

Gln Leu Leu Tyr Gln Ala Lys Glu Glu Ala Thr Gly Lys Ile Leu His

290 295 300

Pro Ser Asp Pro Trp Ala Met Phe Gln Asp Val Pro Lys Ala Gln Arg

305 310 315 320

Gly Leu Gly Ala Glu Gly Cys Pro Gly Trp Glu Ala Thr Arg Gly Glu

325 330 335

Gln Gly Ser Ile Gln Pro Ser Gln Val Glu Lys Ala Ile Tyr Leu Pro

340 345 350

Pro Lys Asn Asn Val Gln Glu Arg Ala Ala Leu Arg Leu

355 360 365

<210> 20

<211> 1126

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 20

atggaggagc ctcagtcaga tctcagcact gagctccctc tgagtcaaga gacattttca 60

tacttgggga aactccttcc tgagaagctg gttctgtccc cctcactgtc cccagcagcg 120

gaggcagtag atgatctgct actcccagaa gatgctgcag actggctaga aagccaagct 180

ggggctcaag gaatatcaga agcccctaca ctagccacct cctggacgct gtcatcctct 240

gtcccttctc agaagaccta cccagcacct atcgtttctg tctgggcttc ttgcattctg 300

ggacagccaa gtctgtcacc tacacgtact cccctgaact taacatgctg ttttgccggc 360

tggcaaaggc ctgtccagtg cagctgtggg tcacctcaac acccccgccc agcacctgtg 420

ttcacaccat ggccatctac cagacgtcag catatgatgg aggtcgtgaa gcactgcccc 480

caccttgagt gccgctgtga ctatagcgat tgcttggacc ctcctcagca cctcatccag 540

taggaggaaa cctgcatgct gagtatttgg aggacaccat cactctatga catagtgtgg 600

ggtgccctag gagccaccag aggtcggttc tgactaccac catccacttc aacttcatgt 660

gtaacagctc ctgcatgggg ggcatgaacc catcctcacc atcatcactc tggaatactc 720

caatggtaat ccgctgggac acaacagttt cgaggtgcat atttgtacct gtcctgggag 780

acacagatgt acagaggaag acaatttcca gaagaagtgg gagccttgcc ctgagccacc 840

ctctgggagg atcactaagc aaacactgcc caccagcacc agctcctcta tcaagccaaa 900

gaagaagcca ctggatgaaa aatacttcac ccttcagatc catggccatg aatgtttcaa 960

gatgttccta aagctcaacg aggccttgga gctgaaggat gcccaggctg ggaagcaacc 1020

agggggaagc agggctcaat ccagccttcc caagtctaag aaaaggcaat ctatctccca 1080

ccataaaaaa ctaatgttca agaaagagca gcctgactca gactga 1126

<210> 21

<211> 364

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 21

Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Glu Thr Phe Ser Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Ser Pro Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Val Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Trp Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Ile Ser Glu Ala Pro Thr Leu Ala Thr Ser Trp Thr Leu Ser Ser Ser

65 70 75 80

Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Pro Ala Pro Ile Val Ser Val Trp Ala

85 90 95

Ser Cys Ile Leu Gly Gln Pro Ser Leu Ser Pro Thr Arg Thr Pro Leu

100 105 110

Asn Leu Thr Cys Cys Phe Ala Gly Trp Gln Arg Pro Val Gln Cys Ser

115 120 125

Cys Gly Ser Pro Gln His Pro Arg Pro Ala Pro Val Phe Thr Pro Trp

130 135 140

Pro Ser Thr Arg Arg Gln His Met Met Glu Val Val Lys His Cys Pro

145 150 155 160

His Leu Glu Cys Arg Cys Asp Tyr Ser Asp Cys Leu Asp Pro Pro Gln

165 170 175

His Leu Ile Gln Glu Glu Thr Cys Met Leu Ser Ile Trp Arg Thr Pro

180 185 190

Ser Leu Tyr Asp Ile Val Trp Gly Ala Leu Gly Ala Thr Arg Gly Arg

195 200 205

Phe Leu Pro Pro Ser Thr Ser Thr Ser Cys Val Thr Ala Pro Ala Trp

210 215 220

Gly Ala Thr His Pro His His His His Ser Gly Ile Leu Gln Trp Ser

225 230 235 240

Ala Gly Thr Gln Gln Phe Arg Gly Ala Tyr Leu Tyr Leu Ser Trp Glu

245 250 255

Thr Gln Met Tyr Arg Gly Arg Gln Phe Pro Glu Glu Val Gly Ala Leu

260 265 270

Pro Ala Thr Leu Trp Glu Asp His Ala Asn Thr Ala His Gln His Gln

275 280 285

Leu Leu Tyr Gln Ala Lys Glu Glu Ala Thr Gly Lys Ile Leu His Pro

290 295 300

Ser Asp Pro Trp Pro Met Phe Gln Asp Val Pro Lys Ala Gln Arg Gly

305 310 315 320

Leu Gly Ala Glu Gly Cys Pro Gly Trp Glu Ala Thr Arg Gly Lys Gln

325 330 335

Gly Ser Ile Gln Pro Ser Gln Val Glu Lys Ala Ile Tyr Leu Pro Pro

340 345 350

Lys Thr Asn Val Gln Glu Arg Ala Ala Leu Arg Leu

355 360

<210> 22

<211> 1126

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 22

gtggaggagc ctcagtcaga tctgagcatt gagctccctc tgagtcaaga gacattttca 60

tacttgggga aactcctttc tgagaagctg gttctatccc cctcactgtc cccagcagcg 120

gaggcagtag tcaatctgct actcccagaa gatgctgcag actggctaga aagccaaggt 180

ggggctcaag gaatatcaga agcacctaca ctagccacct cctggacgct gtcatcctct 240

gttccttctc agaagaccta cccagcacct atcatttctg tctgggcttc ttgcattctg 300

ggacagccaa gtccgtcacc tacacgtact cccctgaact taacatgctg ttttgccagc 360

tggcaaaggc ctgtccagtg cagccgtggg tcacctcaac acccccgccc agcacctgtg 420

ttcacaccat ggccatctac cagacatcag catatgatgg aggtcgtgaa gcactgcccc 480

caccttgagt gccgctctga ctatagcgat tgcttggacc ctcctcagca cctcatgcag 540

tgggaggaaa cctgcatgct gagtatttgg aggacaccat cactctatga catagtgtgg 600

ggtgccctag gagccaccag aggtcggttc tgactaccac catccacttc aacttcatgt 660

gtaacagctc ctgcatgggg cgcatgaacc cattctcacc attatgacaa tggaagactc 720

caatggtaat ccgctgggac acaacagttt cgaggtgcat atttgtacct gtcctgggag 780

acacagatgt acagaggaag acaatttcca caacaagtgg gagccttgcc ctgagccacc 840

ctctgggagg atcactacgc aaacactgcc caccagcacc agctcctcta cgaagccaaa 900

gaagaagcca ctggatgaaa aatacttcac ccttcagatc catgggcatg aatgtttcaa 960

gatgttccta aagctcaacg aggccttgga gctgaaggat gcccaggctg ggaagcagcc 1020

agaggggagc agggctcaat ctagccttcc caagtctaag aaaaggcaat ctacctcctg 1080

ccataaaaaa ctaatgttca agagagagca gcctgactca gactga 1126

<210> 23

<211> 365

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 23

Val Glu Glu Pro Gln Ser Asp Leu Ser Ile Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Glu Thr Phe Ser Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Ser Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Ser Pro Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Val Val Asn Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Trp Leu Glu Ser Gln Gly Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Ile Ser Glu Ala Pro Thr Leu Ala Thr Ser Trp Thr Leu Ser Ser Ser

65 70 75 80

Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Pro Ala Pro Ile Ile Ser Val Trp Ala

85 90 95

Ser Cys Ile Leu Gly Gln Pro Ser Pro Ser Pro Thr Arg Thr Pro Leu

100 105 110

Asn Leu Thr Cys Cys Phe Ala Ser Trp Gln Arg Pro Val Gln Cys Ser

115 120 125

Arg Gly Ser Pro Gln His Pro Arg Pro Ala Pro Val Phe Thr Pro Trp

130 135 140

Pro Ser Thr Arg His Gln His Met Met Glu Val Val Lys His Cys Pro

145 150 155 160

His Leu Glu Cys Arg Ser Asp Tyr Ser Asp Cys Leu Asp Pro Pro Gln

165 170 175

His Leu Met Gln Trp Glu Glu Thr Cys Met Leu Ser Ile Trp Arg Thr

180 185 190

Pro Ser Leu Tyr Asp Ile Val Trp Gly Ala Leu Gly Ala Thr Arg Gly

195 200 205

Arg Phe Leu Pro Pro Ser Thr Ser Thr Ser Cys Val Thr Ala Pro Ala

210 215 220

Trp Gly Ala Thr His Ser His His Tyr Asp Asn Gly Arg Leu Gln Trp

225 230 235 240

Ser Ala Gly Thr Gln Gln Phe Arg Gly Ala Tyr Leu Tyr Leu Ser Trp

245 250 255

Glu Thr Gln Met Tyr Arg Gly Arg Gln Phe Pro Gln Gln Val Gly Ala

260 265 270

Leu Pro Ala Thr Leu Trp Glu Asp His Tyr Ala Asn Thr Ala His Gln

275 280 285

His Gln Leu Leu Tyr Glu Ala Lys Glu Glu Ala Thr Gly Lys Ile Leu

290 295 300

His Pro Ser Asp Pro Trp Ala Met Phe Gln Asp Val Pro Lys Ala Gln

305 310 315 320

Arg Gly Leu Gly Ala Glu Gly Cys Pro Gly Trp Glu Ala Ala Arg Gly

325 330 335

Glu Gln Gly Ser Ile Pro Ser Gln Val Glu Lys Ala Ile Tyr Leu Leu

340 345 350

Pro Lys Thr Asn Val Gln Glu Arg Ala Ala Leu Arg Leu

355 360 365

<210> 24

<211> 1126

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 24

atggaggagc ctcagtcaga tctcagcact gagctccctc tgagtcaaga gacgttttca 60

tacttgggga aactccttcc tgagaagctg gttctatccc cctcactgtc cccagcagcg 120

gaggcagtag tcaatctgct actcccagaa gatgctgcag actggctaga aagccaagct 180

ggggctcaag gaatatcaga agcgcctaca ctagccacct cctggacgct gtcatcctct 240

gttccttctc agaagaccta cccagcacct atcatttctg tctgggcttc ttgcattctg 300

ggacagccaa gtccgtcacc tacacgtact cccctgaact taacatgctg ttttgccagc 360

tggcaaaggc ctgtccagtg cagccatggg tcacctcaac acccccgccc agcacctgtg 420

ttcacaccat ggccatctac cagacatcag catatgatgg aggtcgtgaa gcactgcccc 480

caccttgagt gccgctctaa ctatagcgat tgcttggacc ctactcagca cctcatgcag 540

tgggaggaaa cctgcatgct gagtatttgg aggacaccat cactctatga catagtgtgg 600

ggtgccctag gagccaccag aggtcggttc tgactaccac catccacttc aacttcatgt 660

gtaacagctc ctgcatgggg cgcatgaacc cattctcacc attatgacaa tggaagactc 720

caatggtaat ccgctgggac acaacagttt cgaggtgcat atttgtacct gtcctgggag 780

acacagatgt acagaggaag acaatttcca caacaagtgg gagccttgcc ctgagccacc 840

ctctgggagg atcactacgc aaacactgcc caccagcacc agctcctcta cgaagccaaa 900

gaagaagcca ctggatgaaa aatacttcac ccttcagatc catgggcatg aatgtttcaa 960

gatgttccta aagctcaatg aggccttgga gctgaaggat gcccaggccg ggaaacagcc 1020

agaggggagc agggctcaat ctagccttcc caagtctaag aaaaggcaat ctacctcccg 1080

ccataaaaaa ctaatgttca agagagagca gcctgactca gactga 1126

<210> 25

<211> 364

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 25

Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Glu Thr Phe Ser Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Ser Pro Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Val Val Asn Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Trp Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Ile Ser Glu Ala Pro Thr Leu Ala Thr Ser Trp Thr Leu Ser Ser Ser

65 70 75 80

Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Pro Ala Pro Ile Ile Ser Val Trp Ala

85 90 95

Ser Cys Ile Leu Gly Gln Pro Ser Pro Ser Pro Thr Arg Thr Pro Leu

100 105 110

Asn Leu Thr Cys Cys Phe Ala Ser Trp Gln Arg Pro Val Gln Cys Ser

115 120 125

His Gly Ser Pro Gln His Pro Arg Pro Ala Pro Val Phe Thr Pro Trp

130 135 140

Pro Ser Thr Arg His Gln His Met Met Glu Val Val Lys His Cys Pro

145 150 155 160

His Leu Glu Cys Arg Ser Asn Tyr Ser Asp Cys Leu Asp Pro Thr Gln

165 170 175

His Leu Met Gln Trp Glu Glu Thr Cys Met Leu Ser Ile Trp Arg Thr

180 185 190

Pro Ser Leu Tyr Asp Ile Val Trp Gly Ala Leu Gly Ala Thr Arg Gly

195 200 205

Arg Phe Leu Pro Pro Ser Thr Ser Thr Ser Cys Val Thr Ala Pro Ala

210 215 220

Trp Gly Ala Thr His Ser His His Tyr Asp Asn Gly Arg Leu Gln Trp

225 230 235 240

Ser Ala Gly Thr Gln Gln Phe Arg Gly Ala Tyr Leu Tyr Leu Ser Trp

245 250 255

Glu Thr Gln Met Tyr Arg Gly Arg Gln Phe Pro Gln Gln Val Gly Ala

260 265 270

Leu Pro Ala Thr Leu Trp Glu Asp His Tyr Ala Asn Thr Ala His Gln

275 280 285

His Gln Leu Leu Tyr Glu Ala Lys Glu Glu Ala Thr Gly Lys Ile Leu

290 295 300

His Pro Ser Asp Pro Trp Ala Met Phe Gln Asp Val Pro Lys Ala Gln

305 310 315 320

Gly Leu Gly Ala Glu Gly Cys Pro Gly Arg Glu Thr Ala Arg Gly Glu

325 330 335

Gln Gly Ser Ile Pro Ser Gln Val Glu Lys Ala Ile Tyr Leu Pro Pro

340 345 350

Lys Thr Asn Val Gln Glu Arg Ala Ala Leu Arg Leu

355 360

<210> 26

<211> 1127

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 26

atggaggagc ctcagtcaga tctcagcact gagctccctc tgagtcaagg gacgttttca 60

tacttgggga aactccttcc tgagaagctg gttctgttcc cctcactgtc cccagcagca 120

gaggcaatag acgatctgct actcccagaa gatgctgcag actggctaga aagccaagct 180

ggggctcaag gagtatcaga agcccctaca ctagccacct cctggacgct gtcatcctct 240

gtcccttctc agaagaccta cccagcacct atcgtttctg tctgggcttc ttgcattctg 300

ggacagccaa gtccgtcacc tacacgtact cccctgaact taacatgctg ttttgccagc 360

tggcaaaggc ctgtccagtg cagccgtggg tcacctcaac acccccgccc agcacctgtg 420

ttcacaccat ggccatctac cagacgtcag catatgatgg aggtcacgaa gcactgccgc 480

caccttgagt gccgctctgt actatagcga ttgcttggac cctcctcagc acctcatgca 540

gtgggaggaa acctgcatgc tgagtatttg gaggacacca tcactctatg acatagtgtg 600

gggtgcccta ggagccacca gaggtcagtt ctgactacca ccatccactt caacttcatg 660

tgtaacagct cctgcatggg gggcaggaac ccatcctcac catcatcaca ctggaagact 720

ccaatggtaa tccgctggga cacaacagtt tcgaggtgca tatttgtact tgtcctggga 780

gacacagatg tacagaggaa gacaatttcc agaagaagtg ggagccttgc cctgagccag 840

gctcggggag gatcactaag caaacactgc ccaccagcac cagctcctct accaagccaa 900

agaagaagcc actggatgaa aaatacttca ctcttcagat ccatggccat gaatgtttca 960

agatgttcct aaagctcaac gaggccttgg agctgaagga tgcccaggct gggaagcagc 1020

cagaggggag cagggctcaa tccagccttc ccaagtctaa caaaaggcaa tcttcctccc 1080

gccataaaaa actaatgttc aagagagagc agcctgactc agactga 1127

<210> 27

<211> 370

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 27

Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Gly Thr Phe Ser Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Phe Pro Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Ile Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Trp Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Val Ser Glu Ala Pro Thr Leu Ala Thr Ser Trp Thr Leu Ser Ser Ser

65 70 75 80

Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Pro Ala Pro Ile Val Ser Val Trp Ala

85 90 95

Ser Cys Ile Leu Gly Gln Pro Ser Pro Ser Pro Thr Arg Thr Pro Leu

100 105 110

Asn Leu Thr Cys Cys Phe Ala Ser Trp Gln Arg Pro Val Gln Cys Ser

115 120 125

Arg Gly Ser Pro Gln His Pro Arg Pro Ala Pro Val Phe Thr Pro Trp

130 135 140

Pro Ser Thr Arg Arg Gln His Met Met Glu Val Thr Lys His Cys Arg

145 150 155 160

His Leu Glu Cys Arg Ser Val Leu Arg Leu Leu Gly Pro Ser Ser Ala

165 170 175

Pro His Ala Val Gly Gly Asn Leu His Ala Glu Tyr Leu Glu Asp Thr

180 185 190

Ile Thr Leu His Ser Val Gly Cys Pro Arg Ser His Gln Arg Ser Val

195 200 205

Leu Thr Thr Thr Ile His Phe Asn Phe Met Cys Asn Ser Ser Cys Met

210 215 220

Gly Gly Arg Asn Pro Ser Ser Pro Ser Ser His Trp Lys Thr Pro Met

225 230 235 240

Val Ile Arg Trp Asp Thr Thr Val Ser Arg Cys Ile Phe Val Leu Val

245 250 255

Leu Gly Asp Thr Asp Val Gln Arg Lys Thr Ile Ser Arg Arg Ser Gly

260 265 270

Ser Leu Ala Leu Ser Gln Ala Arg Gly Gly Ser Leu Ser Lys His Cys

275 280 285

Pro Pro Ala Pro Ala Pro Leu Pro Ser Gln Arg Arg Ser His Trp Met

290 295 300

Lys Asn Thr Ser Leu Phe Arg Ser Met Ala Met Asn Val Ser Arg Cys

305 310 315 320

Ser Ser Ser Thr Arg Pro Trp Ser Arg Met Pro Arg Leu Gly Ser Ser

325 330 335

Gln Arg Gly Ala Gly Leu Asn Pro Ala Phe Pro Ser Leu Thr Lys Gly

340 345 350

Asn Leu Pro Pro Ala Ile Lys Asn Cys Ser Arg Glu Ser Ser Leu Thr

355 360 365

Gln Thr

370

<210> 28

<211> 1126

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 28

atggaggagg ctcagtcaga tctcagcact gagctccctc tgagtcaaga gacgttttca 60

tacttgggga aactccttcc tgagaagctg gttctgttcc cctcactgtc cccagcagca 120

gaggcagtag acgatctgct actcccagaa gatgctgcag actggctaga aagccaagct 180

ggggctcaag gaatatcaga agcccctacg ctagccacct cctggacgct gtcatcctct 240

gtcccttctc agaagaccta cccagcacct atcacttctg tctgggcttc ttgcattctg 300

ggacagccaa gtctgtcacc tacacgtact cccctgaact taacgtgctg ttttgccagc 360

tggcaaaggc ctgtccagtg cagctgtggg tcacctcaac acccccgccc agcacctgtg 420

ttcacaccat ggccatctac cagatgtcag catatgatgg aggtcgtgaa gcactgcccc 480

caccttgagt gccgctctga ctatagcgat tgcttagacc ctcctcagca ccttatccag 540

tgggaggaaa cctgcatgct gagtatttgg aggacaccat cactctatga catagtgtgg 600

ggtgccctag gagccaccag aggtcggttc tgactaccac catccacttc aacttcatgt 660

gtaacagctc ctgcatgggg ggcaggaact catcctcacc atcatcacac tggaagactc 720

caatggtaat ccgctgggac acaacagttt cgaggtgcat atttgtactt gtcctgggag 780

acacagatgt acagaggaag acaatttcca taagaagtgg gagccttgcc ctgagccagg 840

ctcgggaagg atcactaagc gaacactgcc caccagcacc agctcctcta ccaagccaaa 900

gaagaagcca ctggatgaaa aatacttcac tcttcagatc catggccatg aatgcttcaa 960

gatgttccta aagctcaacg aggccttgga gctcaaggat gcccaggctg ggaagcagcc 1020

agaggggaac agggctcaat ccagccttcc caagtctaag aaaaggcaat ctacctcccg 1080

ccataaaaaa cttatgttca agagagagca gcctgactca gactga 1126

<210> 29

<211> 365

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 29

Met Glu Glu Ala Gln Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Glu Thr Phe Ser Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Phe Pro Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Val Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Trp Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Ile Ser Glu Ala Pro Thr Leu Ala Thr Ser Trp Thr Leu Ser Ser Ser

65 70 75 80

Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Pro Ala Pro Ile Thr Ser Val Trp Ala

85 90 95

Ser Cys Ile Leu Gly Gln Pro Ser Leu Ser Pro Thr Arg Thr Pro Leu

100 105 110

Asn Leu Thr Cys Cys Phe Ala Ser Trp Gln Arg Pro Val Gln Cys Ser

115 120 125

Cys Gly Ser Pro Gln His Pro Arg Pro Ala Pro Val Phe Thr Pro Trp

130 135 140

Pro Ser Thr Arg Cys Gln His Met Met Glu Val Val Lys His Cys Pro

145 150 155 160

His Leu Glu Cys Arg Ser Asp Tyr Ser Asp Cys Leu Asp Pro Pro Gln

165 170 175

His Leu Ile Gln Trp Glu Glu Thr Cys Met Leu Ser Ile Trp Arg Thr

180 185 190

Pro Ser Leu Tyr Asp Ile Val Trp Gly Ala Leu Gly Ala Thr Arg Gly

195 200 205

Arg Phe Leu Pro Pro Ser Thr Ser Thr Ser Cys Val Thr Ala Pro Ala

210 215 220

Trp Gly Ala Gly Thr His Pro His His His His Thr Gly Arg Leu Gln

225 230 235 240

Trp Ser Ala Gly Thr Gln Gln Phe Arg Gly Ala Tyr Leu Tyr Leu Ser

245 250 255

Trp Glu Thr Gln Met Tyr Arg Gly Arg Gln Phe Pro Glu Val Gly Ala

260 265 270

Leu Pro Ala Arg Leu Gly Lys Asp His Ala Asn Thr Ala His Gln His

275 280 285

Gln Leu Leu Tyr Gln Ala Lys Glu Glu Ala Thr Gly Lys Ile Leu His

290 295 300

Ser Ser Asp Pro Trp Pro Met Leu Gln Asp Val Pro Lys Ala Gln Arg

305 310 315 320

Gly Leu Gly Ala Gln Gly Cys Pro Gly Trp Glu Ala Ala Arg Gly Glu

325 330 335

Gln Gly Ser Ile Gln Pro Ser Gln Val Glu Lys Ala Ile Tyr Leu Pro

340 345 350

Pro Lys Thr Tyr Val Gln Glu Arg Ala Ala Leu Arg Leu

355 360 365

<210> 30

<211> 1126

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 30

aaggaggagc ctcagtcaga tctcagcact gagctccctc tgagtcaagg gacgttttca 60

tacttgggga aactccttcc tgagaagctg gttctgttcc cctcactgtc cccagcagca 120

gaggcagtag acgatctgct actcccagaa gatgctgcag actggctaga aagccaagct 180

ggggctcaag gaatatcaga agcccctaca ctagccacct cctggacgct gtcatcctct 240

gtcccttctc agaagaccta cccagcacct atcatttctg tctgggcttc ttgcattctg 300

ggacagccaa gtctgtcacc tacacgtact cccctgaact taacatgctg ttttgccagc 360

tggcaaaggc ctgtccagtg cagctgtggg tcacctcaac acccccgccc agcacctgtg 420

ttcacaccat ggccatctac cagacgtcag catatgatgg aggtcgtgaa gcactgcccc 480

caccttgagt gccgctctga ctatagcgat tgcttagacc ctcctcagca ccttatccag 540

tgggaggaaa cctgcatgct gagtatttgg aggacaccat cactctatga catagtgtgg 600

ggtgccctag gagccaccag aggtcggttc tgactaccac catccacttc aacttcatgt 660

gtaacagctc ctgcatgggg ggcaggaacc catcctcacc atcatcacac tggaagactc 720

caatggtaat ccgctgggac acaacagttt cgaggtgcat atttgtactt gtcctgggag 780

acacagatgt acagaggaag acaatttcca taagaagtgg gagccttgcc ctgagccagg 840

ctcggggagg atcactaagc gaacactgcc caccagcacc agctcctcta ccaagccaaa 900

gaagaagcca ctggatgaaa aatacttcac tcttcagatc catggccatg aatgcttcaa 960

gatgttccta aagctcaacg aggccttgga gctcaaggat gcccaggctg ggaagcagcc 1020

agaggggaac agggctcaat ccagccttcc caagtctaag aaaaggcaat ctacctcccg 1080

ccataaaaaa cttatgttca agagagagca gcctgactca gactga 1126

<210> 31

<211> 365

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 31

Lys Glu Glu Pro Gln Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Gly Thr Phe Ser Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Phe Pro Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Val Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Trp Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Ile Ser Glu Ala Pro Thr Leu Ala Thr Ser Trp Thr Leu Ser Ser Ser

65 70 75 80

Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Pro Ala Pro Ile Ile Ser Val Trp Ala

85 90 95

Ser Cys Ile Leu Gly Gln Pro Ser Leu Ser Pro Thr Arg Thr Pro Leu

100 105 110

Asn Leu Thr Cys Cys Phe Ala Ser Trp Gln Arg Pro Val Gln Cys Ser

115 120 125

Cys Gly Ser Pro Gln His Pro Arg Pro Ala Pro Val Phe Thr Pro Trp

130 135 140

Pro Ser Thr Arg Arg Gln His Met Met Glu Val Val Lys His Cys Pro

145 150 155 160

His Leu Glu Cys Arg Ser Asp Tyr Ser Asp Cys Leu Asp Pro Pro Gln

165 170 175

His Leu Ile Gln Trp Glu Glu Thr Cys Met Leu Ser Ile Trp Arg Thr

180 185 190

Pro Ser Leu Tyr Asp Ile Val Trp Gly Ala Leu Gly Ala Thr Arg Gly

195 200 205

Arg Phe Leu Pro Pro Ser Thr Ser Thr Ser Cys Val Thr Ala Pro Ala

210 215 220

Trp Gly Ala Gly Thr His Pro His His His His Thr Gly Arg Leu Gln

225 230 235 240

Trp Ser Ala Gly Thr Gln Gln Phe Arg Gly Ala Tyr Leu Tyr Leu Ser

245 250 255

Trp Glu Thr Gln Met Tyr Arg Gly Arg Gln Phe Pro Glu Val Gly Ala

260 265 270

Leu Pro Ala Arg Leu Gly Glu Asp His Ala Asn Thr Ala His Gln His

275 280 285

Gln Leu Leu Tyr Gln Ala Lys Glu Glu Ala Thr Gly Lys Ile Leu His

290 295 300

Ser Ser Asp Pro Trp Pro Met Leu Gln Asp Val Pro Lys Ala Gln Arg

305 310 315 320

Gly Leu Gly Ala Gln Gly Cys Pro Gly Trp Glu Ala Ala Arg Gly Glu

325 330 335

Gln Gly Ser Ile Gln Pro Ser Gln Val Glu Lys Ala Ile Tyr Leu Pro

340 345 350

Pro Lys Thr Tyr Val Gln Glu Arg Ala Ala Leu Arg Leu

355 360 365

<210> 32

<211> 1126

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 32

atggaggagc ctcagtcaga tctcagcact gagctccctc tgagtcaagg gacgttttca 60

tacttgggga aactccttcc tgagaagctg gttctgttcc cctcactgtc cccagcagca 120

gaggcagtag acgatctgct actcccagaa gatgctgcag actggctaga aagccaagct 180

ggggctcaag gaatatcaga agcccctaca ctagccacct cctggacgct gtcatcctct 240

gtcccttctc agaagaccta cccagcacct atcatttctg tctgggcttc ttgcattctg 300

ggacagccaa gtctgtcacc tacacgtact cccctgaact taacatgctg ttttgccagc 360

tggcaaaggc ctgtccagtg cagctgtggg tcacctcaac atccccgccc agcacctgtg 420

ttcacaccat ggccatctac cagacgtcag catatgatgg aggtcgtgaa gcactgcccc 480

caccttgagt gccgctctga ctatagtgat tgcttagacc ctcctcagca ccttatccag 540

tgggaggaaa cctgcatgct gagcatttgg aggacaccat cactctatga catagtgtgg 600

ggtgccctag gagccaccag aggtcggttc tgactaccac catccacttc aacttcatgt 660

gtaacagctc ctgcatgggg ggcaggaacc catcctcacc atcatcacac tggaagactc 720

caatggtaat ccgctgggac acaacagttt cgaggtgcat atttgtactt gtcctgggag 780

acacagatat acagaggaag acaatttcca taagaagtgg gagccttgcc ctgagccagg 840

ctcggggagg atcactaagt gaacactgcc caccagcacc agctcctcta ccaagccaaa 900

gaagaagcca ctggatgaaa aatacttcac tcttcagatc catggccatg aatgcttcaa 960

gatgttccta aagctcaacg aggccttgga gctcaaggat gcccagactg ggaagcagcc 1020

agaggggaac agggctcaat ccagccttcc caagtctaag aaaaggcaat ctacctcccg 1080

ccataaaaaa cttatgttca acagagagca gcctgactca gactga 1126

<210> 33

<211> 365

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 33

Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Gly Thr Phe Ser Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Phe Pro Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Val Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Trp Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Ile Ser Glu Ala Pro Thr Leu Ala Thr Ser Trp Thr Leu Ser Ser Ser

65 70 75 80

Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Pro Ala Pro Ile Ile Ser Val Trp Ala

85 90 95

Ser Cys Ile Leu Gly Gln Pro Ser Leu Ser Pro Thr Arg Thr Pro Leu

100 105 110

Asn Leu Thr Cys Cys Phe Ala Ser Trp Gln Arg Pro Val Gln Cys Ser

115 120 125

Cys Gly Ser Pro Gln His Pro Arg Pro Ala Pro Val Phe Thr Pro Trp

130 135 140

Pro Ser Thr Arg Arg Gln His Met Met Glu Val Val Lys His Cys Pro

145 150 155 160

His Leu Glu Cys Arg Ser Asp Tyr Ser Asp Cys Leu Asp Pro Pro Gln

165 170 175

His Leu Ile Gln Trp Glu Glu Thr Cys Met Leu Ser Ile Trp Arg Thr

180 185 190

Pro Ser Leu Tyr Asp Ile Val Trp Gly Ala Leu Gly Ala Thr Arg Gly

195 200 205

Arg Phe Leu Pro Pro Ser Thr Ser Thr Ser Cys Val Thr Ala Pro Ala

210 215 220

Trp Gly Ala Gly Thr His Pro His His His His Thr Gly Arg Leu Gln

225 230 235 240

Trp Ser Ala Gly Thr Gln Gln Phe Arg Gly Ala Tyr Leu Tyr Leu Ser

245 250 255

Trp Glu Thr Gln Ile Tyr Arg Gly Arg Gln Phe Pro Glu Val Gly Ala

260 265 270

Leu Pro Ala Arg Leu Gly Glu Asp His Val Asn Thr Ala His Gln His

275 280 285

Gln Leu Leu Tyr Gln Ala Lys Glu Glu Ala Thr Gly Lys Ile Leu His

290 295 300

Ser Ser Asp Pro Trp Pro Met Leu Gln Asp Val Pro Lys Ala Gln Arg

305 310 315 320

Gly Leu Gly Ala Gln Gly Cys Pro Asp Trp Glu Ala Ala Arg Gly Glu

325 330 335

Gln Gly Ser Ile Gln Pro Ser Gln Val Glu Lys Ala Ile Tyr Leu Pro

340 345 350

Pro Lys Thr Tyr Val Gln Gln Arg Ala Ala Leu Arg Leu

355 360 365

<210> 34

<211> 1121

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 34

gtggaggagc ctcagtcaga tctcagcact gagctccctc tgagtcaagg gacgttttca 60

tacttgggga aactccttcc tgagaagctg gttctgtccc tctcactgtc cccagcagca 120

gaggcagtag acgatctgct actcccagaa gatgctgcag actggctaga aagccaagct 180

ggggctcaag gagtatcaga agcccctaca ctagccacct cctggacgct gtcatcctct 240

gtcccttctc agaagaccta cccagcacct atcgtttctg tctgggcttc tagcattctg 300

ggacagccca gttcgtcact tacacgtact cccctgaact taacatgctg ttttgccagc 360

tggcaaaggc ctgtccagcg cagctgtggg tcaccctcaa cacccccgcc cagcacctgt 420

gttcacacca tggccatcta ccagacgtca gcatatgatg gaggtcgtga agcactgccc 480

ccaccttgag tgccgctcta actatagcga ttgcttggac cctcctcagc acctcatcca 540

gtgggaggaa acctgcatgc tgagtatttg gaggacacca tcactctatg acatagtgtg 600

gggtgcccta ggagccacca gaggtcggtt ctgactacca ccatccactt catgtgtaac 660

agctcctgca tggggggcag gaagccatcc tcaccatcat cacactggaa gactccaaag 720

gtaatccgct gggacacaac agtttcgagg tgcatatttg tacttgtcct gggagacaca 780

gatatacaga ggaagacaat ttccataaga agtgggagcc ttgccctgag ccaggctcgg 840

ggaggatcac taagcgaaca ctgcccacca gcaccagctc ctctaccaag ccaaagaaga 900

agccactgga tgaaaaatac ttcactcttc agatccatgg ccatgaatgc ttcaagatgt 960

tcctaaagct caacgaggcc ttggagctca aggatgccca ggctgggaag cagccagagg 1020

ggagcagggc tcaatccagc cttcccaagt ctaagaaaag gcaatctacc tcccgccata 1080

aaaaacttat gttcaagaga gagcagcctg actcagactg a 1121

<210> 35

<211> 368

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 35

Val Glu Glu Pro Gln Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Gly Thr Phe Ser Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Val Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Trp Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Val Ser Glu Ala Pro Thr Leu Ala Thr Ser Trp Thr Leu Ser Ser Ser

65 70 75 80

Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Pro Ala Pro Ile Val Ser Val Trp Ala

85 90 95

Ser Ser Ile Leu Gly Gln Pro Ser Ser Ser Leu Thr Arg Thr Pro Leu

100 105 110

Asn Leu Thr Cys Cys Phe Ala Ser Trp Gln Arg Pro Val Gln Arg Ser

115 120 125

Cys Gly Ser Pro Ser Thr Pro Pro Pro Ser Thr Cys Val His Thr Met

130 135 140

Ala Ile Tyr Gln Thr Ser Ala Tyr Asp Gly Gly Arg Glu Ala Leu Pro

145 150 155 160

Pro Pro Val Pro Leu Leu Arg Leu Leu Gly Pro Ser Ser Ala Pro His

165 170 175

Pro Val Gly Gly Asn Leu His Ala Glu Tyr Leu Glu Asp Thr Ile Thr

180 185 190

Leu His Ser Val Gly Cys Pro Arg Ser His Gln Arg Ser Val Leu Thr

195 200 205

Thr Thr Ile His Phe Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly Arg Lys

210 215 220

Pro Ser Ser Pro Ser Ser His Trp Lys Thr Pro Lys Val Ile Arg Trp

225 230 235 240

Asp Thr Thr Val Ser Arg Cys Ile Phe Val Leu Val Leu Gly Asp Thr

245 250 255

Asp Ile Gln Arg Lys Thr Ile Ser Ile Arg Ser Gly Ser Leu Ala Leu

260 265 270

Ser Gln Ala Arg Gly Gly Ser Leu Ser Glu His Cys Pro Pro Ala Pro

275 280 285

Ala Pro Leu Pro Ser Gln Arg Arg Ser His Trp Met Lys Asn Thr Ser

290 295 300

Leu Phe Arg Ser Met Ala Met Asn Ala Ser Arg Cys Ser Ser Ser Thr

305 310 315 320

Arg Pro Trp Ser Ser Arg Met Pro Arg Leu Gly Ser Ser Gln Arg Gly

325 330 335

Ala Gly Leu Asn Pro Ala Phe Pro Ser Leu Arg Lys Gly Asn Leu Pro

340 345 350

Pro Ala Ile Lys Asn Leu Cys Ser Arg Glu Ser Ser Leu Thr Gln Thr

355 360 365

<210> 36

<211> 1127

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 36

atggaggagc ctcagtcaga tctcagcact gagctccctc tgagtcaaga gacgttttca 60

tacttgggga aactccttcc tgagaagctg gttctgttcc cctcactgtc cccagcagca 120

gaggcaatag acgatctgct actcccagaa gatgctgcag actggctaga aagccaagct 180

ggggctcaag gaatatcaga agcctctaca ctagccacct cctggacgct gtcatcctct 240

gtcccttctc agaagaccta cccagcacct atcgtttctg tctgggcttc ttgcattctg 300

ggacagccaa gttcgtcacc tacacgtact cccctgaact taacatgctg ttttgccagc 360

tggcaaaggc ctgtccagtg cagctgtggg tcacctcaac acccccgccc agcacctgtg 420

ttcacaccat ggccatctac cagacgtcag catatgatgg aggtcgtgaa gcattgcccc 480

ccaccttgag tgccgctctg actatagcga ttgcttggac cctcctcagc acctcatcca 540

gtgggaggaa acctgcatgc tgagtatttg gaggacacca tcactctatg acatagtgtg 600

gggtgcccta tgagccacca gaggtcggtt ctgactacca ccatccactt caacttcatg 660

tgtaacagct cctgcatggg gggcaggaag ccatcctcac catcatcaca ctggaagact 720

ccaatggtaa tccgctgaga cacaacagtt tcgaggtgca tatttgtact tgtcctggga 780

gacacagatg tacagaggaa gacaatttcc agaagaagtg ggagccttgc cctgagccag 840

gctcggggag gatcactaag cgaacactgc ccaccagcac cagctcctct accaagccaa 900

agaagaagcc actggatgaa aaatacttca ctcttcagat ccatggccat gaatgcttca 960

agatgttcct aaagctcaac gaggccttgg agttgaagga tgcccaggct gggaagcagc 1020

cagaggggag cagggctcaa tccagccttc ccaagtctaa gaaaaggcaa tctacctccc 1080

gccataaaaa acatatgttc aagagagagc agcctgactc agactga 1127

<210> 37

<211> 368

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 37

Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Glu Thr Phe Ser Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Phe Pro Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Ile Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Trp Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Ile Ser Glu Ala Ser Thr Leu Ala Thr Ser Trp Thr Leu Ser Ser Ser

65 70 75 80

Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Pro Ala Pro Ile Val Ser Val Trp Ala

85 90 95

Ser Cys Ile Leu Gly Gln Pro Ser Ser Ser Pro Thr Arg Thr Pro Leu

100 105 110

Asn Leu Thr Cys Cys Phe Ala Ser Trp Gln Arg Pro Val Gln Cys Ser

115 120 125

Cys Gly Ser Pro Gln His Pro Arg Pro Ala Pro Val Phe Thr Pro Trp

130 135 140

Pro Ser Thr Arg Arg Gln His Met Met Glu Val Val Lys His Cys Pro

145 150 155 160

Pro Pro Val Pro Leu Leu Arg Leu Leu Gly Pro Ser Ser Ala Pro His

165 170 175

Pro Val Gly Gly Asn Leu His Ala Glu Tyr Leu Glu Asp Thr Ile Thr

180 185 190

Leu His Ser Val Gly Cys Pro Met Ser His Gln Arg Ser Val Leu Thr

195 200 205

Thr Thr Ile His Phe Asn Phe Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Gly

210 215 220

Arg Lys Pro Ser Ser Pro Ser Ser His Trp Lys Thr Pro Met Val Ile

225 230 235 240

Arg Asp Thr Thr Val Ser Arg Cys Ile Phe Val Leu Val Leu Gly Asp

245 250 255

Thr Asp Val Gln Arg Lys Thr Ile Ser Arg Arg Ser Gly Ser Leu Ala

260 265 270

Leu Ser Gln Ala Arg Gly Gly Ser Leu Ser Glu His Cys Pro Pro Ala

275 280 285

Pro Ala Pro Leu Pro Ser Gln Arg Arg Ser His Trp Met Lys Asn Thr

290 295 300

Ser Leu Phe Arg Ser Met Ala Met Asn Ala Ser Arg Cys Ser Ser Ser

305 310 315 320

Thr Arg Pro Trp Ser Arg Met Pro Arg Leu Gly Ser Ser Gln Arg Gly

325 330 335

Ala Gly Leu Asn Pro Ala Phe Pro Ser Leu Arg Lys Gly Asn Leu Pro

340 345 350

Pro Ala Ile Lys Asn Ile Cys Ser Arg Glu Ser Ser Leu Thr Gln Thr

355 360 365

<210> 38

<211> 1126

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 38

atggaagagc ctcagtcaga tctcagcact gagctccctc tgagtcaagg gacgttttca 60

tacttgggga aactccttcc tgagaagctg gttctgttcc cctcactgtc cccagcagca 120

gaggcaatag acgatctact actcccagaa gatgctgcag actggctaga aagccaagct 180

ggggctcaag gaatatcaga agcctctaca ctagccacct cctggacgct gtcatcctct 240

gtcccttctc agaagaccta cccagcacct atcgtttctg tctgggcttc ttgcattctg 300

ggacagccaa gttcgtcacc tagacgtact cccctgaact taacatgctg ttttgccagc 360

tggcaaaggc ctgtccagtg cagctgtggg tcacctcaac acccccgcca agcacctgtg 420

ttcacaccat ggccatctac cagacgtcag catatgatgg aggtcgtgaa gcactgcccc 480

caccttgagt gccgctctga ctatagcgat tgcttggacc ctcctcagca cctcatccag 540

tgggaggaaa cctgcatgct gagtatttgg aggacaccat cactctatga catagcgtgg 600

ggtgccctat gagccaccag aggtcggttc tgactaccac catccacttc aacctcatgt 660

gtaacagctc ctgcatgggg ggcaggaagc catcctcacc atcatcacac tggaagactc 720

caatggtaat ccgctgggac acaacagttt cgaggtgcat atttgtactt gtcctgggag 780

acacagatgt acagaggaag acaatttcca taagaagtgg gagccttgcc ctgagccagg 840

ctcggggagg atcactaagc gaacactgcc caccagcacc agctcctcta tcaagccaaa 900

gaagaagcca ctggatgaaa aatacttcac tcttcagatc catggccatg aatgcttcaa 960

gatgttccta aagctcaacg aggccttgga gctgaaggat gcccaggctg ggaagcagcc 1020

agaggggagc agggctcaat ccagccttcc caagtctaag aaaaggcaat ctacctcccg 1080

ccataaaaaa cttatgttca agagagagca gcctgactca gactga 1126

<210> 39

<211> 364

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 39

Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Gly Thr Phe Ser Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Phe Pro Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Ile Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Trp Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Ile Ser Glu Ala Ser Thr Leu Ala Thr Ser Trp Thr Leu Ser Ser Ser

65 70 75 80

Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Pro Ala Pro Ile Val Ser Val Trp Ala

85 90 95

Ser Cys Ile Leu Gly Gln Pro Ser Ser Ser Pro Arg Arg Thr Pro Leu

100 105 110

Asn Leu Thr Cys Cys Phe Ala Ser Trp Gln Arg Pro Val Gln Cys Ser

115 120 125

Cys Gly Ser Pro Gln His Pro Arg Gln Ala Pro Val Phe Thr Pro Trp

130 135 140

Pro Ser Thr Arg Arg Gln His Met Met Glu Val Val Lys His Cys Pro

145 150 155 160

His Leu Glu Cys Arg Ser Asp Tyr Ser Asp Cys Leu Asp Pro Pro Gln

165 170 175

His Leu Ile Gln Trp Glu Glu Thr Cys Met Leu Ser Ile Trp Arg Thr

180 185 190

Pro Ser Leu Tyr Asp Ile Ala Trp Gly Ala Leu Ala Thr Arg Gly Arg

195 200 205

Phe Leu Pro Pro Ser Thr Ser Thr Ser Cys Val Thr Ala Pro Ala Trp

210 215 220

Gly Ala Gly Ser His Pro His His His His Thr Gly Arg Leu Gln Trp

225 230 235 240

Ser Ala Gly Thr Gln Gln Phe Arg Gly Ala Tyr Leu Tyr Leu Ser Trp

245 250 255

Glu Thr Gln Met Tyr Arg Gly Arg Gln Phe Pro Glu Val Gly Ala Leu

260 265 270

Pro Ala Arg Leu Gly Glu Asp His Ala Asn Thr Ala His Gln His Gln

275 280 285

Leu Leu Tyr Gln Ala Lys Glu Glu Ala Thr Gly Lys Ile Leu His Ser

290 295 300

Ser Asp Pro Trp Pro Met Leu Gln Asp Val Pro Lys Ala Gln Arg Gly

305 310 315 320

Leu Gly Ala Glu Gly Cys Pro Gly Trp Glu Ala Ala Arg Gly Glu Gln

325 330 335

Gly Ser Ile Gln Pro Ser Gln Val Glu Lys Ala Ile Tyr Leu Pro Pro

340 345 350

Lys Thr Tyr Val Gln Glu Arg Ala Ala Leu Arg Leu

355 360

<210> 40

<211> 1143

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 40

aagagaggag ccccagtaag atctcagcac tgacttccct ctgagccaag agaccttttc 60

atacttaggg gaactccttc ctgagaagct ggttcagtcc ccctcactgt ccccagcagt 120

ggaggtagtg gatgatctgc tactcacaga agatgttgca gactggctag aaagccaagc 180

tggggctcaa agaatatcag cagcccctgc accacccacc cctacaccag ccacctgctt 240

gaccctgtca tcctctgtcc cttcccagaa gacctaccca acacctatgg tttctgtctg 300

gacttcctac attctgggac agccatttcc gtcacctaca tgtactcccc tgaccttaac 360

aagctgtttt gccagctggc aaagacctgt ccggtgcagc tgtgggtgac ctcaccaccc 420

cggcccagca tctgtgttca caccacagcc atctaccaca agtcagcatg tgacggaggt 480

ggtgcagcac tgcccccacc ttgagtgccg ctctgactat ggcgatggcc tggcccctcc 540

tcagcatctc atccgggggg ggaggaaatc tgcttgccga gtatttggag gacaccatca 600

ctcttcgaca cggtgtgggg tgccctatga accaccagag atcggctctg actaccacca 660

tccaattcaa cttcgtgcgt aacaacttct gcatgggggg caggaatcca tcctcaccat 720

caacacactg gaagactcca aagataatct gctgggacac aacagtttcg aggtgcatat 780

ttgcacctgt cctggtagag acagacgtac agagaaagaa aatttccaca agacgtggga 840

gccttgccat gaaccaccct ctgggaggat cactaagcaa gcactgccca cgagcaccag 900

atcctctacc cagccaaaga agaagccact ggatgaaaaa tacttcaccc atcagatctg 960

tgggcatgaa tgcttcaaga cattcctaga gctgaatgaa gccttggagc tgaggatgcc 1020

cagcctggga agcagccaca ggggagcagg gctcaatcca ggcttctaaa gtctaagaaa 1080

gggccatcta cctcccgcca taaaaaacta atgttcaata gagatgggcc tgactcagac 1140

tga 1143

<210> 41

<211> 366

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 41

Lys Arg Gly Ala Pro Val Arg Ser Gln His Leu Pro Ser Glu Pro Arg

1 5 10 15

Asp Leu Phe Ile Leu Arg Gly Thr Pro Ser Glu Ala Gly Ser Val Pro

20 25 30

Leu Thr Val Pro Ser Ser Gly Gly Ser Gly Ser Ala Thr His Arg Arg

35 40 45

Cys Cys Arg Leu Ala Arg Lys Pro Ser Trp Gly Ser Lys Asn Ile Ser

50 55 60

Ser Pro Cys Thr Thr His Pro Tyr Thr Ser His Leu Leu Asp Pro Val

65 70 75 80

Ile Leu Cys Pro Phe Pro Glu Asp Leu Pro Asn Thr Tyr Gly Phe Cys

85 90 95

Leu Asp Phe Leu His Ser Gly Thr Ala Ile Ser Val Thr Tyr Met Tyr

100 105 110

Ser Pro Asp Leu Asn Lys Leu Phe Cys Gln Leu Ala Lys Thr Cys Pro

115 120 125

Val Gln Leu Trp Val Thr Ser Pro Pro Arg Pro Ser Ile Cys Val His

130 135 140

Thr Thr Ala Ile Tyr His Lys Ser Ala Cys Asp Gly Gly Gly Ala Ala

145 150 155 160

Leu Pro Pro Pro Val Pro Leu Leu Trp Arg Trp Pro Gly Pro Ser Ser

165 170 175

Ala Ser His Pro Gly Gly Glu Glu Ile Cys Leu Pro Ser Ile Trp Arg

180 185 190

Thr Pro Ser Leu Phe Asp Thr Val Trp Gly Ala Leu Thr Thr Arg Asp

195 200 205

Arg Leu Leu Pro Pro Ser Asn Ser Thr Ser Cys Val Thr Thr Ser Ala

210 215 220

Trp Gly Ala Gly Ile His Pro His His Gln His Thr Gly Arg Leu Gln

225 230 235 240

Arg Ser Ala Gly Thr Gln Gln Phe Arg Gly Ala Tyr Leu His Leu Ser

245 250 255

Trp Arg Gln Thr Tyr Arg Glu Arg Lys Phe Pro Gln Asp Val Gly Ala

260 265 270

Leu Pro Thr Thr Leu Trp Glu Asp His Ala Ser Thr Ala His Glu His

275 280 285

Gln Ile Leu Tyr Pro Ala Lys Glu Glu Ala Thr Gly Lys Ile Leu His

290 295 300

Pro Ser Asp Leu Trp Ala Met Leu Gln Asp Ile Pro Arg Ala Glu Ser

305 310 315 320

Leu Gly Ala Glu Asp Ala Gln Pro Gly Lys Gln Pro Gln Gly Ser Arg

325 330 335

Ala Gln Ser Arg Leu Leu Lys Ser Lys Lys Gly Pro Ser Thr Ser Arg

340 345 350

His Lys Lys Leu Met Phe Asn Arg Asp Gly Pro Asp Ser Asp

355 360 365

<210> 42

<211> 1143

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 42

acggagcagc cccagtcgga tctcagcact gagctccctc tgagtcaaga gacgttttca 60

tacttgggga aactcattcc tgagaagctg gttttgtccc cctcgttacg cccagcagta 120

gaggttgtag acgatctgct actcccagaa gatgctgcac actggctaga atgccatgtt 180

ggggttcaaa gaatatcagc agcctctgca ccagccaccc ccacacaagc cacctcctgg 240

actctgtcat cctctgtccc ttctcagaag acctacccca gcacctatgg tttctgtctg 300

ggcttcttgc attctgggac agtcaagtcc gtcacctaca cgtactcccc tgaacataac 360

atggtgtttt gccagcaggc aaagacctgt ccagtgcagc cgtgggtcac ctcaccaccc 420

ctgcccagca cctgtgttca caccatggcc atctaccaga cgtcagcata tgatggaggt 480

tgtgaagcaa tgcccccacc ttgagtgccg ctctgactat agcgattgcc tcgcccctcc 540

tcagcatctc atctaggtgg ggggaaaccc gcatgctgag tatttggagg acaccatcac 600

tctatgacat agtgtggggt gccctatgag ccaccagagg tcggttctga ctaccactat 660

ccacttcaac ttcatgtgta acagctcctg cactgggggc acgaacccat cctcaccatc 720

atcacactgg aagactccaa tggtaatctg ctggcacaca acagtttcga ggtgcgtatt 780

tgtacctgtc ctgggaaaga cagatgtaca gaggaagacg atttccacag gaaatgggag 840

ccttgacctg acccatcctc tgagaggatc actaagtgag cactgcccac cagcaccagc 900

tcaactacta agccaaagaa gccgccactg gatgaaaaat atttcaccct tcagatccgt 960

gggcatgaat gcttcaagat gttcctagag ctgaatgagg ccttggagct aaggatgccc 1020

aggctgggaa gcagccagag gggaaaaggg ctcaatccag ccttcccaag tctaagaaaa 1080

ggcaatttac ctcccgccac agaagactaa tgttcaagag agagcagcct gacttagact 1140

gat 1143

<210> 43

<211> 363

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 43

Gly Ala Ala Pro Val Gly Ser Gln His Ala Pro Ser Glu Ser Arg Asp

1 5 10 15

Val Phe Ile Leu Gly Glu Thr His Ser Glu Ala Gly Phe Val Pro Leu

20 25 30

Val Thr Pro Ser Ser Arg Gly Cys Arg Arg Ser Ala Thr Pro Arg Arg

35 40 45

Cys Cys Thr Leu Ala Arg Met Pro Cys Trp Gly Ser Lys Asn Ile Ser

50 55 60

Ser Leu Cys Thr Ser His Pro His Thr Ser His Leu Leu Asp Ser Val

65 70 75 80

Ile Leu Cys Pro Phe Ser Glu Asp Leu Pro Gln His Leu Trp Phe Leu

85 90 95

Ser Gly Leu Leu Ala Phe Trp Asp Ser Gln Val Arg His Leu His Val

100 105 110

Leu Pro Thr His Gly Val Leu Pro Ala Gly Lys Asp Leu Ser Ser Ala

115 120 125

Ala Val Gly His Leu Thr Thr Pro Ala Gln His Leu Cys Ser His His

130 135 140

Gly His Leu Pro Asp Val Ser Ile Trp Arg Leu Ser Asn Ala Pro Thr

145 150 155 160

Leu Ser Ala Ala Leu Thr Ile Ala Ile Ala Ser Pro Leu Leu Ser Ile

165 170 175

Ser Ser Arg Trp Gly Glu Thr Arg Met Leu Ser Ile Trp Arg Thr Pro

180 185 190

Ser Leu Tyr Asp Ile Val Trp Gly Ala Leu Ala Thr Arg Gly Arg Phe

195 200 205

Leu Pro Leu Ser Thr Ser Thr Ser Cys Val Thr Ala Pro Ala Leu Gly

210 215 220

Ala Arg Thr His Pro His His His His Thr Gly Arg Leu Gln Trp Ser

225 230 235 240

Ala Gly Thr Gln Gln Phe Arg Gly Ala Tyr Leu Tyr Leu Ser Trp Glu

245 250 255

Arg Gln Met Tyr Arg Gly Arg Arg Phe Pro Gln Glu Met Gly Ala Leu

260 265 270

Thr Pro Ile Leu Glu Asp His Val Ser Thr Ala His Gln His Gln Leu

275 280 285

Asn Tyr Ala Lys Glu Ala Ala Thr Gly Lys Ile Phe His Pro Ser Asp

290 295 300

Pro Trp Ala Met Leu Gln Asp Val Pro Arg Ala Glu Gly Leu Gly Ala

305 310 315 320

Lys Asp Ala Gln Ala Gly Lys Gln Pro Glu Gly Lys Arg Ala Gln Ser

325 330 335

Ser Leu Pro Lys Ser Lys Lys Arg Gln Phe Thr Ser Arg His Arg Arg

340 345 350

Leu Met Phe Lys Arg Glu Gln Pro Asp Leu Asp

355 360

<210> 44

<211> 1130

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 44

atggaggagc ccgagtcaga tctcagtact gagctccctc tgagtcaaga gacttttttg 60

tacttgggga aactccttcc tgagaagctg gttctgtccc cctcactgtc cccagcagcg 120

gaggcaggag acgatctgct actcccagaa gatgctgcag actggctaga aagccaagct 180

ggggctcaag aaacatcagc agcccctgca ccagccaccc ttataccagc ctcctcctgg 240

acactctcgt cctctgtccc ttcccagaag acctactgca gcaactgtgg tttccgtctt 300

ggcttcctgc attctgggac agccaagtct gtcacctgca tgtactcccc tgaccttaac 360

aagctgtttt gccagctggc aaagacctgt ccagtgcagc cgtagctcag ctcaccaccc 420

caccccagca cctgtgttca caccatggcc atctaccaga cgtcagcata tgacagaggt 480

catgcagcac tgcccccacc ttgagtgctg ctctgactat agcgacggcc tggccgctcc 540

tcagcatctt atccaggtgg gagaaatcct gtgtgctgat atttgtagga caccatcact 600

ctttgacata gtgtggggta ccctatgagc tacctcaggt cggctctgac taccaccatc 660

cacttcaact tcatgtgtag cagctcctgc aaggggggga ggaacccatc ctcaccatca 720

tcacactgga agactccagt ggtaatctgc taggacacaa cagtttcgaa gtgcatattt 780

gtacctgttc tgggagagac agacgtacag aggaagaaaa tttccacaac aagtgggagc 840

caccctctga gaggatcact aagtaagcac tgccaccagc actagctccc ctaccgagcc 900

aaagaagaag ccagtggatg aaaaatattt cacccttcag atccatgggc atgaatgatt 960

caagatattc ctagagttga atgaggcact ggagctgaag gatgcccagg ctgggaagca 1020

gccagagggg agcagggctc aatgcagcct tccaaactct aagaaagggg aatctaccac 1080

ccactgtaaa aaactaatgt tcaagagaga ggggcctgac tcagactgac 1130

<210> 45

<211> 361

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 45

Met Glu Glu Pro Glu Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Glu Thr Phe Leu Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Ser Pro Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Gly Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Trp Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Glu

50 55 60

Thr Ser Ala Ala Pro Ala Pro Ala Thr Leu Ile Pro Ala Ser Ser Trp

65 70 75 80

Thr Leu Ser Ser Ser Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Cys Ser Asn Cys

85 90 95

Gly Phe Arg Leu Gly Phe Leu His Ser Gly Thr Ala Lys Ser Val Thr

100 105 110

Cys Met Tyr Ser Pro Asp Leu Asn Lys Leu Phe Cys Gln Leu Ala Lys

115 120 125

Thr Cys Pro Val Gln Pro Leu Ser Ser Pro Pro His Pro Ser Thr Cys

130 135 140

Val His Thr Met Ala Ile Tyr Gln Thr Ser Ala Tyr Asp Arg Gly His

145 150 155 160

Ala Ala Leu Pro Pro Pro Val Leu Leu Leu Arg Arg Pro Gly Arg Ser

165 170 175

Ser Ala Ser Tyr Pro Gly Gly Arg Asn Pro Val Cys Tyr Leu Asp Thr

180 185 190

Ile Thr Leu His Ser Val Gly Tyr Pro Met Ser Tyr Leu Arg Ser Ala

195 200 205

Leu Thr Thr Thr Ile His Phe Asn Phe Met Cys Ser Ser Ser Cys Lys

210 215 220

Gly Gly Arg Asn Pro Ser Ser Pro Ser Ser His Trp Lys Thr Pro Val

225 230 235 240

Val Ile Cys Asp Thr Thr Val Ser Lys Cys Ile Phe Val Pro Val Leu

245 250 255

Gly Glu Thr Asp Val Gln Arg Lys Lys Ile Ser Thr Thr Ser Gly Ser

260 265 270

His Pro Leu Arg Gly Ser Leu Ser Lys His Cys His Gln His Leu Pro

275 280 285

Tyr Arg Ala Lys Glu Glu Ala Ser Gly Lys Ile Phe His Pro Ser Asp

290 295 300

Pro Trp Ala Met Ile Gln Asp Ile Pro Arg Val Glu Gly Thr Gly Ala

305 310 315 320

Glu Gly Cys Pro Gly Trp Glu Ala Ala Arg Gly Glu Gln Gly Ser Met

325 330 335

Gln Pro Ser Lys Leu Glu Arg Gly Ile Tyr His Pro Leu Lys Thr Asn

340 345 350

Val Gln Glu Arg Gly Ala Leu Arg Leu

355 360

<210> 46

<211> 1131

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 46

aatggaggag cccaagtcag atctcagtac tgagctccct ctgagtcaag agactttttc 60

atgcttgggg aaactccttc ctgagaaggt ggttctgtcc ccctcactgt ccccagcagc 120

ggaggcagta gacgatctgc tactcccaga agatgctgca gactgcctag aaagccaagc 180

tggggctcaa ggaatatcag cagcccctgc accagccacc cttacaccag ccacctcctg 240

gacactctca tcctctgtcc cttcccagaa gacctactgc agcaactgtg gtttccgtct 300

tggcttcctg cattctggga cagccaagtc tgtcacctgc atgtactccc ctggccttaa 360

caagctgttt tgccagctgg caaagacctg tccagtgcag ccgtagctca cctcaccagc 420

ccaccccagc acctgtgttc acaccatggc catctaccag atgtcagcat atgacagagg 480

tcgtgcagca ctgcccccac cttgagtgct gctccgacta tagcgatggc ctggccgctc 540

ctcagcatct tatccaggtg ggaggaatcc tgcgtgctga tatttgtagg acaccatcac 600

tcttcgacat agtgtggggt atcctatgag ctacctcagg tcggttctga ctaccaccat 660

ccacttcaac ttcatgtgta gcagctcctg catggggcgg ggggaaccca tcctcaccat 720

catcacactg gaagactccg atggtaatct gctaggacac aacagtttcg aggtgcatat 780

ttgtactgtt ctgggagaga cagacgtaca gaggaagaaa atttccacaa caagtgggag 840

ccaccctctg agaggatcac taagtaagca ctgcccacca gcaccagctc ctctaccgag 900

ccaaagaaga agccagtgga tgaaaaatat ttcaccctta agatccgtgg gcatgaatgc 960

ttcaagatgt tcctagagtt gaatgaggca ttggagctga aggatgccca ggctgggaag 1020

cagccagaag ggagcagggc ccaatgcagc cttccaaact ctaagaaagg ggaatctacc 1080

acccactgta aaaaactaat gttcaagaga gaggggcctg actcagactg a 1131

<210> 47

<211> 367

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 47

Met Glu Glu Pro Lys Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Glu Thr Phe Ser Cys Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Val Val Leu

20 25 30

Ser Pro Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Val Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Cys Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Ile Ser Ala Ala Pro Ala Pro Ala Thr Leu Thr Pro Ala Thr Ser Trp

65 70 75 80

Thr Leu Ser Ser Ser Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Cys Ser Asn Cys

85 90 95

Gly Phe Arg Leu Gly Phe Leu His Ser Gly Thr Ala Lys Ser Val Thr

100 105 110

Cys Met Tyr Ser Pro Gly Leu Asn Lys Leu Phe Cys Gln Leu Ala Lys

115 120 125

Thr Cys Pro Val Gln Pro Leu Thr Ser Pro Ala His Pro Ser Thr Cys

130 135 140

Val His Thr Met Ala Ile Tyr Gln Met Ser Ala Tyr Asp Arg Gly Arg

145 150 155 160

Ala Ala Leu Pro Pro Pro Val Leu Leu Arg Leu Arg Trp Pro Gly Arg

165 170 175

Ser Ser Ala Ser Tyr Pro Gly Gly Arg Asn Pro Ala Cys Tyr Leu Asp

180 185 190

Thr Ile Thr Leu Arg His Ser Val Gly Tyr Pro Met Ser Tyr Leu Arg

195 200 205

Ser Val Leu Thr Thr Thr Ile His Phe Asn Phe Met Cys Ser Ser Ser

210 215 220

Cys Met Gly Arg Gly Glu Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp

225 230 235 240

Ser Asp Gly Asn Leu Leu Gly His Asn Ser Phe Glu Val His Ile Cys

245 250 255

Thr Val Leu Gly Glu Thr Asp Val Gln Arg Lys Lys Ile Ser Thr Thr

260 265 270

Ser Gly Ser His Pro Leu Arg Gly Ser Leu Ser Lys His Cys Pro Pro

275 280 285

Ala Pro Ala Pro Leu Pro Ser Gln Arg Arg Ser Gln Trp Met Lys Asn

290 295 300

Ile Ser Pro Leu Arg Ser Val Gly Met Asn Ala Ser Arg Cys Ser Ser

305 310 315 320

Met Arg His Trp Ser Arg Met Pro Arg Leu Gly Ser Ser Gln Lys Gly

325 330 335

Ala Gly Pro Asn Ala Ala Phe Gln Thr Leu Arg Lys Gly Asn Leu Pro

340 345 350

Pro Thr Val Lys Asn Cys Ser Arg Glu Arg Gly Leu Thr Gln Thr

355 360 365

<210> 48

<211> 1128

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 48

aatggaggag cctcagtcag atctcagcac tgagctccct ctgagtcaag agacgttttc 60

atacttgggg aaactccttc ctgagaagct ggttctgttc ccctcactgt ccccagcagc 120

agaggcaata gacgatctgc tactcccaga agatgctgca gactggctag aaagccaagc 180

tggggctcaa ggaatatcag aagcctctac actagccacc tcctggacgc tgtcatcctc 240

tgtcccttct cagaagacct acccagcacc tatcgtttct gtctgggctt cttgcattct 300

gggacagcca agttcgtcac ctacacgtac tcccctgaac ttaacatgct gttttgccag 360

ctggcaaagg cctgtccagt gcagctgtgg gtcacctcaa cacccccgcc cagcacctgt 420

gttcacacca tggccatcta ccagacgtca gcatatgatg gaggtcgtga agcattgccc 480

cccaccttga gtgccgctct aactatagcg attgcttgga ccctactcag cacctcatgc 540

agtgggagga aacctgcatg ctgagtattt ggaggacacc atcactctat gacatagtgt 600

ggggtgccct atgagccacc agaggtcggt tctgactacc accatccact tcaacttcat 660

gtgtaacagc tcctgcatgg ggcgcatgaa cccattctca ccattatgac aatggaagac 720

tccaatggta atccgctggg acacaacagt ttcgaggtgc atatttgtac ctgtcctggg 780

agacacagat gtacagagga agacaatttc cacaacaagt gggagccttg ccctgagcca 840

ccctctggga ggatcactac gcaaacactg cccaccagca ccagctcctc tacgaagcca 900

aagaagaagc cactggatga aaaatacttc acccttcaga tccatgggca tgaatgtttc 960

aagatgttcc taaagctcaa tgaggccttg gagctgaagg atgcccaggc cgggaaacag 1020

ccagagggga gcagggctca atctagcctt cccaagtcta agaaaaggca atctacctcc 1080

cgccataaaa aactaatgtt caagagagag cagcctgact cagactga 1128

<210> 49

<211> 367

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 49

Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Glu Thr Phe Ser Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Phe Pro Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Ile Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Trp Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Ile Ser Glu Ala Ser Thr Leu Ala Thr Ser Trp Thr Leu Ser Ser Ser

65 70 75 80

Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Pro Ala Pro Ile Val Ser Val Trp Ala

85 90 95

Ser Cys Ile Leu Gly Gln Pro Ser Ser Ser Pro Thr Arg Thr Pro Leu

100 105 110

Asn Leu Thr Cys Cys Phe Ala Ser Trp Gln Arg Pro Val Gln Cys Ser

115 120 125

Cys Gly Ser Pro Gln His Pro Arg Pro Ala Pro Val Phe Thr Pro Trp

130 135 140

Pro Ser Thr Arg Arg Gln His Met Met Glu Val Val Lys His Cys Pro

145 150 155 160

Pro Pro Val Pro Leu Leu Arg Leu Leu Gly Pro Tyr Ser Ala Pro His

165 170 175

Ala Val Gly Gly Asn Leu His Ala Glu Tyr Leu Glu Asp Thr Ile Thr

180 185 190

Leu His Ser Val Gly Cys Pro Met Ser His Gln Arg Ser Val Leu Thr

195 200 205

Thr Thr Ile His Phe Asn Phe Met Cys Asn Ser Ser Cys Met Gly Arg

210 215 220

Met Asn Pro Phe Ser Pro Leu Gln Trp Lys Thr Pro Met Val Ile Arg

225 230 235 240

Trp Asp Thr Thr Val Ser Arg Cys Ile Phe Val Pro Val Leu Gly Asp

245 250 255

Thr Asp Val Gln Arg Lys Thr Ile Ser Thr Thr Ser Gly Ser Leu Ala

260 265 270

Leu Ser His Pro Leu Gly Gly Ser Leu Arg Lys His Cys Pro Pro Ala

275 280 285

Pro Ala Pro Leu Arg Ser Gln Arg Arg Ser His Trp Met Lys Asn Thr

290 295 300

Ser Pro Phe Arg Ser Met Gly Met Asn Val Ser Arg Cys Ser Ser Ser

305 310 315 320

Met Arg Pro Trp Ser Arg Met Pro Arg Pro Gly Asn Ser Gln Arg Gly

325 330 335

Ala Gly Leu Asn Leu Ala Phe Pro Ser Leu Arg Lys Gly Asn Leu Pro

340 345 350

Pro Ala Ile Lys Asn Cys Ser Arg Glu Ser Ser Leu Thr Gln Thr

355 360 365

<210> 50

<211> 1121

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 50

aatggaggag cctcagtcag atctcagcac tgagctccct ctgagtcaag ggacgttttc 60

atacttgggg aaactccttc ctgagaagct ggttctgtcc ccctcattgt ccccagcagc 120

ggaggcagta gatgatctgc tactctcaga agatgctgca gactggctag aaagccaagc 180

tggggctcaa ggaatatcag aagcgcctac actagccacc tcctggacgc tgtcatcctc 240

tgttccttct cagaagacct acccagcacc tatcatttct gtctgggctt cttgcattct 300

gggacagcca agtccgtcac ctacacgtac tcccctgaac ttaacatgct gttttgccag 360

ctggcaaagg cctgtccagt gcagccgtgg gtcacctcaa aacccccgtc cagcacctgt 420

gttcacacca tggccatcta ctagacgtca gcatatgatg gaggtcgtga agcactgccc 480

ccaccttgag tgccgctgtg actatagcga ttgcttggac cctcctcagc acctcatgca 540

gtgggaggaa acctgcatgc tgagtatttg gaggacacta tcactctatg acatagtgtg 600

gggtgcccta tgagccacca gaggtcagtt ctgactacca ccatccactt catgtgtaac 660

agctcctgca tggggggcag gaacccatcc tcaccatcat cacactggaa gactccaatg 720

gtaatccgct gggacacaac agtttcgagg tgcatatttg tacctgtcct gggagacgca 780

gatgtacaga ggaagacaat ttccacaaga agtgggagcc ttgccctgag ccaccctctg 840

ggaggatcac taagcaaaca ctgcccacca gcaccagctc ctctaccaag ccaaagaaga 900

agccactgga tgaaaaatac ttcacccttc agatccatgg gcatgaatgt ttcaagatgt 960

tcctaaagct caacgagacc ttggagctga aggatgccca ggctgggaag caaccagagg 1020

ggagcagggc tcaatgcagc cttcccaagt ctaagaaaag gcaatctatc tcccgccata 1080

aaaaaataat gttcaagaga gagcagcctg actcagactg a 1121

<210> 51

<211> 363

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 51

Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Gly Thr Phe Ser Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Ser Pro Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Val Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Ser Glu Asp Ala Ala Asp Trp Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Ile Ser Glu Ala Pro Thr Leu Ala Thr Ser Trp Thr Leu Ser Ser Ser

65 70 75 80

Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Pro Ala Pro Ile Ile Ser Val Trp Ala

85 90 95

Ser Cys Ile Leu Gly Gln Pro Ser Pro Ser Pro Thr Arg Thr Pro Leu

100 105 110

Asn Leu Thr Cys Cys Phe Ala Ser Trp Gln Arg Pro Val Gln Cys Ser

115 120 125

Arg Gly Ser Pro Gln Asn Pro Arg Pro Ala Pro Val Phe Thr Pro Trp

130 135 140

Pro Ser Thr Arg Arg Gln His Met Met Glu Val Val Lys His Cys Pro

145 150 155 160

His Leu Glu Cys Arg Cys Asp Tyr Ser Asp Cys Leu Asp Pro Pro Gln

165 170 175

His Leu Met Gln Trp Glu Glu Thr Cys Met Leu Ser Ile Trp Arg Thr

180 185 190

Leu Ser Leu Tyr Asp Ile Val Trp Gly Ala Leu Ala Thr Arg Gly Gln

195 200 205

Phe Leu Pro Pro Ser Thr Ser Cys Val Thr Ala Pro Ala Trp Gly Ala

210 215 220

Gly Thr His Pro His His His His Thr Gly Arg Leu Gln Trp Ser Ala

225 230 235 240

Gly Thr Gln Gln Phe Arg Gly Ala Tyr Leu Tyr Leu Ser Trp Glu Thr

245 250 255

Gln Met Tyr Arg Gly Arg Gln Phe Pro Gln Glu Val Gly Ala Leu Pro

260 265 270

Ala Thr Leu Trp Glu Asp His Ala Asn Thr Ala His Gln His Gln Leu

275 280 285

Leu Tyr Gln Ala Lys Glu Glu Ala Thr Gly Lys Ile Leu His Pro Ser

290 295 300

Asp Pro Trp Ala Met Phe Gln Asp Val Pro Lys Ala Gln Arg Asp Leu

305 310 315 320

Gly Ala Glu Gly Cys Pro Gly Trp Glu Ala Thr Arg Gly Glu Gln Gly

325 330 335

Ser Met Gln Pro Ser Gln Val Glu Lys Ala Ile Tyr Leu Pro Pro Lys

340 345 350

Asn Asn Val Gln Glu Arg Ala Ala Leu Arg Leu

355 360

<210> 52

<211> 1129

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 52

aatggaggag cctcagtcag atctcagcac tgagctccct ctgagtcaag agacgttttc 60

atacttgggg aaactccttc ctgagaagct ggttctgtcc ccctcactgt ccccagaagc 120

ggaggcagta gacaatctgc tactcccaga agatgctgca gactggctag aaagccaagc 180

tggggctcaa ggaatatcag aagcccctac actagccacc tcctggatgc tgtcatcctc 240

tgtcccttct cagaagacct gcccagcacc tatcgtttct gtctgggctt cttgcattct 300

gggacagcca agtccgtcac ctacacatac tcccctgaac ttaacatgct gttttgccag 360

ctggcaaagg cctgcccagt gcagctgtgg gtcacctcaa cacccccgcc cagcacctgt 420

gttcacacca tggccatcta ccagacgtca gcatatgatg gaggtcatga agcactgccg 480

ccaccttgag tgccgctctg actatagcaa ttgcttggac cctcctcagc acctcatcca 540

gtgggaggaa acctgcatgc tgagtatttg gaggacacca tcactctatg acatagtgtg 600

gggtgcccta gtagccacca gaggtcggtt ctgactacca ccatccactt caacttcatg 660

tgtaacagct cctgcatggg gggcaggaac ctatcctcac catcatcaca ctggaagact 720

ccaacggtaa tccgctggga cacaacagtt tcgaggtgca tatttgtacc tgtcctggga 780

gacacagatg tacagaggaa gacagtttcc acaagaagtg ggagccttgc cctgagccag 840

cctctgggag gatcactaag cgaacactgc ccaccagcac cagctcctct accaagccaa 900

agaagaagcc actggataaa aaatacttca cccttcagat ccatgggcat gaatgattca 960

agatgttcct aaagctcaac gaggccttgg agctgaagga tgcccaggct gggaggcagc 1020

cagaggggag cagggctcaa cccagccttc ccaagtctaa gaaaaggcaa tctacctcct 1080

gccataaaaa aaactaatgt tctagagaga gcagcctgac tcagactga 1129

<210> 53

<211> 366

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 53

Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Glu Thr Phe Ser Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Ser Pro Ser Leu Ser Pro Glu Ala Glu Ala Val Asp Asn Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Trp Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Ile Ser Glu Ala Pro Thr Leu Ala Thr Ser Trp Met Leu Ser Ser Ser

65 70 75 80

Val Pro Ser Gln Lys Thr Cys Pro Ala Pro Ile Val Ser Val Trp Ala

85 90 95

Ser Cys Ile Leu Gly Gln Pro Ser Pro Ser Pro Thr His Thr Pro Leu

100 105 110

Asn Leu Thr Cys Cys Phe Ala Ser Trp Gln Arg Pro Ala Gln Cys Ser

115 120 125

Cys Gly Ser Pro Gln His Pro Arg Pro Ala Pro Val Phe Thr Pro Trp

130 135 140

Pro Ser Thr Arg Arg Gln His Met Met Glu Val Met Lys His Cys Arg

145 150 155 160

His Leu Glu Cys Arg Ser Asp Tyr Ser Asn Cys Leu Asp Pro Pro Gln

165 170 175

His Leu Ile Gln Trp Glu Glu Thr Cys Met Leu Ser Ile Trp Arg Thr

180 185 190

Pro Ser Leu Tyr Asp Ile Val Trp Gly Ala Leu Val Ala Thr Arg Gly

195 200 205

Arg Phe Leu Pro Pro Ser Thr Ser Thr Ser Cys Val Thr Ala Pro Ala

210 215 220

Trp Gly Ala Gly Thr Tyr Pro His His His His Thr Gly Arg Leu Gln

225 230 235 240

Arg Ser Ala Gly Thr Gln Gln Phe Arg Gly Ala Tyr Leu Tyr Leu Ser

245 250 255

Trp Glu Thr Gln Met Tyr Arg Gly Arg Gln Phe Pro Gln Glu Val Gly

260 265 270

Ala Leu Pro Ala Ser Leu Trp Glu Asp His Ala Asn Thr Ala His Gln

275 280 285

His Gln Leu Leu Tyr Gln Ala Lys Glu Glu Ala Thr Gly Lys Ile Leu

290 295 300

His Pro Ser Asp Pro Trp Ala Met Ile Gln Asp Val Pro Lys Ala Gln

305 310 315 320

Arg Gly Leu Gly Ala Glu Gly Cys Pro Gly Trp Glu Ala Ala Arg Gly

325 330 335

Glu Gln Gly Ser Thr Gln Pro Ser Gln Val Glu Lys Ala Ile Tyr Leu

340 345 350

Leu Pro Lys Lys Leu Met Phe Arg Glu Gln Pro Asp Ser Asp

355 360 365

<210> 54

<211> 1127

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 54

atggaggagc ctcagtcaga tctcagcact gagctccctt tgagtcaagg gacgttttca 60

tacttgggga aactccttcc tgagaagctg gttctgtccc tctcactgtc cccagcagca 120

gaggcagtag acgatctgtt actcccagaa gatgctgcag actggctaga aagccaagct 180

ggggctcaag gagtatcaga agcccctaca ctagccacct cctggacgtt gtcatcctct 240

gtcccttctc agaagaccta cccagcacct atcgtttctg tctgggcttc ttgcattctg 300

ggacagccaa gtccgtcacc tacacgtact cccctgaact taacatgctg ttttgccagc 360

tggcaaaggc ctgtccagtg cagccgtggg tcacctcaac aaccccgccc agcacctgtg 420

ttcacaccat ggccatctac cagacgtcag catatgatgg aggtcacgaa gcactgccgc 480

caccttgagt gccgctgtga ctatagcgat tgcttggacc ctcctcagca cctcatgcag 540

tgggaggaaa cctgcatgct gagtatttgg aggacaccat cactctatga catagtgtgg 600

ggtgccctag gagccaccag aggtcggttc tgactaccac catccacttc aacttcatgt 660

gtaacagctc ctgcatgggg ggcaggaacc catcctcacc atcatcacac tggaagactc 720

caatggtaat ccgctgggac acaacagttt cgaggtgcat atttgtactt gtcctgggag 780

acacagatgt acagaggaag acaatttcca taagaagtgg gagccttgcc ctgagccagg 840

ctcggggagg ttcactaagc gaacactgcc caccagcacc agctcctcta ccaagccaaa 900

gaagaagcca ctggatgaaa aatacttcac tcttcagatc catggccatg aatgtttcaa 960

gatgttccta aagctcaacg aggccttgga gctgaaggat gcccaggctg ggaagcagcc 1020

agaggggagc agggctcaat ccagacttcc caagtctaag aaaaggcaat ctacctcccg 1080

ccataaaaaa ctaatgttca agagagagca gcctgactca gactgac 1127

<210> 55

<211> 365

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 55

Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Gly Thr Phe Ser Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Val Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Trp Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Val Ser Glu Ala Pro Thr Leu Ala Thr Ser Trp Thr Leu Ser Ser Ser

65 70 75 80

Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Pro Ala Pro Ile Val Ser Val Trp Ala

85 90 95

Ser Cys Ile Leu Gly Gln Pro Ser Pro Ser Pro Thr Arg Thr Pro Leu

100 105 110

Asn Leu Thr Cys Cys Phe Ala Ser Trp Gln Arg Pro Val Gln Cys Ser

115 120 125

Arg Gly Ser Pro Gln Gln Pro Arg Pro Ala Pro Val Phe Thr Pro Trp

130 135 140

Pro Ser Thr Arg Arg Gln His Met Met Glu Val Thr Lys His Cys Arg

145 150 155 160

His Leu Glu Cys Arg Cys Asp Tyr Ser Asp Cys Leu Asp Pro Pro Gln

165 170 175

His Leu Met Gln Trp Glu Glu Thr Cys Met Leu Ser Ile Trp Arg Thr

180 185 190

Pro Ser Leu Tyr Asp Ile Val Trp Gly Ala Leu Gly Ala Thr Arg Gly

195 200 205

Arg Phe Leu Pro Pro Ser Thr Ser Thr Ser Cys Val Thr Ala Pro Ala

210 215 220

Trp Gly Ala Gly Thr His Pro His His His His Thr Gly Arg Leu Gln

225 230 235 240

Trp Ser Ala Gly Thr Gln Gln Phe Arg Gly Ala Tyr Leu Tyr Leu Ser

245 250 255

Trp Glu Thr Gln Met Tyr Arg Gly Arg Gln Phe Pro Glu Val Gly Ala

260 265 270

Leu Pro Ala Arg Leu Gly Glu Val His Ala Asn Thr Ala His Gln His

275 280 285

Gln Leu Leu Tyr Gln Ala Lys Glu Glu Ala Thr Gly Lys Ile Leu His

290 295 300

Ser Ser Asp Pro Trp Pro Met Phe Gln Asp Val Pro Lys Ala Gln Arg

305 310 315 320

Gly Leu Gly Ala Glu Gly Cys Pro Gly Trp Glu Ala Ala Arg Gly Glu

325 330 335

Gln Gly Ser Ile Gln Thr Ser Gln Val Glu Lys Ala Ile Tyr Leu Pro

340 345 350

Pro Lys Thr Asn Val Gln Glu Arg Ala Ala Leu Arg Leu

355 360 365

<210> 56

<211> 1126

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 56

agtggaggag cctcagtcag atctcagcac tgagctccct ctgagtcaag ggatgttttc 60

atacttgggg aaactccttc ctgagaagct ggttctgtcc ctctcactgt ccccagcagc 120

agaggcagta gacgatctgc tactcccaga agatgctgca gactggctag aaagccaagc 180

tggggctcaa ggaatatcag aagcccctac gctagccacc tcctggacgc tgtcatcctc 240

tgtcccttct cagaagacct acccagcacc tatcacttct gtctgggctt cttgcattct 300

gggacagcca agtctgtcac ctacacgtac tcccctgaac ttaacgtgct gttttgccag 360

ctggcaaagg cctgtccagt gcagctgtgg gtcacctcaa catccctgcc cagcacctgt 420

gttcacacca tggccatcta ccagacgtca gcatatgatg gaggtcgtga agcactgccc 480

ccaccttgag tgccgctctg actatagcga ttgcttagac cctcctcagc accttatcca 540

gtgggaggaa acctgcatgc tgagtatttg gaggacacca tcactctatg acatagcgtg 600

gggtgcccta tgagccacca gaggtcggtt ctgactacca ccatccactt caacttcatg 660

tgtaacagct cctgcatggg gggcaggaac ccatcctcac catcatcaca ctggaagact 720

ccaatggtaa tccgctggga cacaacagtt tcgaggtgca tatttgtact tgtcctggga 780

gacacagatg tacagaggaa gacaatttcc ataagaagtg ggagccttgc cctgagccag 840

gctcggggag gatcactaag gaacactgcc caccagcacc agctcctcta ccaagccaaa 900

gaagaagcca ctggatgaaa aatacttcac tcttcagatc catggccatg aatgcttcaa 960

gatgttccta aagctcaatg aggccttgga gctcaaggat gcccaggctg ggaagcagcc 1020

agaggggaac agggctcaat ccagccttcc caagtctaag aaaaggcaat ctacctcccg 1080

ccataaaaaa cttatgttca agagagagca gcctgactca gactga 1126

<210> 57

<211> 368

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 57

Val Glu Glu Pro Gln Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Gly Met Phe Ser Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Val Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Trp Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Ile Ser Glu Ala Pro Thr Leu Ala Thr Ser Trp Thr Leu Ser Ser Ser

65 70 75 80

Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Pro Ala Pro Ile Thr Ser Val Trp Ala

85 90 95

Ser Cys Ile Leu Gly Gln Pro Ser Leu Ser Pro Thr Arg Thr Pro Leu

100 105 110

Asn Leu Thr Cys Cys Phe Ala Ser Trp Gln Arg Pro Val Gln Cys Ser

115 120 125

Cys Gly Ser Pro Gln His Pro Cys Pro Ala Pro Val Phe Thr Pro Trp

130 135 140

Pro Ser Thr Arg Arg Gln His Met Met Glu Val Val Lys His Cys Pro

145 150 155 160

His Leu Glu Cys Arg Ser Asp Tyr Ser Asp Cys Leu Asp Pro Pro Gln

165 170 175

His Leu Ile Gln Trp Glu Glu Thr Cys Met Leu Ser Ile Trp Arg Thr

180 185 190

Pro Ser Leu Tyr Asp Ile Ala Trp Gly Ala Leu Ala Thr Arg Gly Arg

195 200 205

Phe Leu Pro Pro Ser Thr Ser Thr Ser Cys Val Thr Ala Pro Ala Trp

210 215 220

Gly Ala Gly Thr His Pro His His His His Thr Gly Arg Leu Gln Trp

225 230 235 240

Ser Ala Gly Thr Gln Gln Phe Arg Gly Ala Tyr Leu Tyr Leu Ser Trp

245 250 255

Glu Thr Gln Met Tyr Arg Gly Arg Gln Phe Pro Glu Val Gly Ala Leu

260 265 270

Pro Ala Arg Leu Gly Glu Asp His Gly Thr Leu Pro Thr Ser Thr Ser

275 280 285

Ser Ser Thr Lys Pro Lys Lys Lys Pro Leu Asp Glu Lys Tyr Phe Thr

290 295 300

Leu Gln Ile His Gly His Glu Cys Phe Lys Met Phe Leu Lys Leu Asn

305 310 315 320

Glu Ala Leu Glu Leu Lys Asp Ala Gln Ala Gly Lys Gln Pro Glu Gly

325 330 335

Asn Arg Ala Gln Ser Ser Leu Pro Lys Ser Lys Lys Arg Gln Ser Thr

340 345 350

Ser Arg His Lys Lys Leu Met Phe Lys Arg Glu Gln Pro Asp Ser Asp

355 360 365

<210> 58

<211> 1135

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 58

atggaggagc ccgagtcaga tctcagtact gagctccttc tgagtcaaga gactttttcg 60

tacttgggga aactccttcc tgagaagctg gttctgtccc cctcactgtc cccagcagcg 120

gaggcagtag acgatctgct actcccagaa gatgctgcag actggctaga aagccaagct 180

ggggctcaag gaatatcagc agcccctgca ccagccaccc ttacaccagc cacctcctag 240

acactttcat cctctgtccc ttcccagaag acctactgca gcaactgtgg tttccatctt 300

ggcttcctgc attctgggac agccaagtct gtcacctgca cgtactcccc tgaccttaac 360

aagctgttct gccagctggc aaagacctgt ccagtgcagc cgtagctcag ctcaccaccc 420

cactccaccc cagcacctgt gttcacacca tggccatcta ccagatgtca gcacatgaca 480

gaggtcgtgc agcactgccc ccatcttgag tgctactccg actatagcga tggcctggcc 540

gctcctcagc atcttatcca ggtgggagga atcctgcgtg ctgatatttg taggacacca 600

ttactcttcg acatagtgtg gggtacccta tgagctacct caggtcggtt ctgactacca 660

ccatccactt caacttcatg tgtagcagct cctgcatggg gggggggaac ccatcctcac 720

catcatcaca ctggaagact ccgatggtaa tctgctagga cacaacagtt tcgaggtgca 780

tatttgtact gttctgggag agacagacgt acagaggaag aaaatttcca caacaagtgg 840

gagccagcct ctgagaggat cactgagtaa gcactgccca ccagcaccag ctcctctacc 900

gagccaaaga agaagccagt ggacgaaaaa tatttcaccc ttaagatcca tgggcatgaa 960

tgcttcaaga tgttcctaga gttgaacgag gcattggagc tgaaggatgc ccaggctggg 1020

aagcagtcag aggggagcag ggatcaatgc agccttccaa actctaggaa aggggaatct 1080

accacccact gtaaaaaact aatgttcaag agagaggggc ctgactcaga ctgac 1135

<210> 59

<211> 371

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 59

Met Glu Glu Pro Glu Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Leu Leu Ser Gln

1 5 10 15

Glu Thr Phe Ser Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Ser Pro Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Val Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Trp Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Ile Ser Ala Ala Pro Ala Pro Ala Thr Leu Thr Pro Ala Thr Ser Thr

65 70 75 80

Leu Ser Ser Ser Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Cys Ser Asn Cys Gly

85 90 95

Phe His Leu Gly Phe Leu His Ser Gly Thr Ala Lys Ser Val Thr Cys

100 105 110

Thr Tyr Ser Pro Asp Leu Asn Lys Leu Phe Cys Gln Leu Ala Lys Thr

115 120 125

Cys Pro Val Gln Pro Leu Ser Ser Pro Pro His Ser Thr Pro Ala Pro

130 135 140

Val Phe Thr Pro Trp Pro Ser Thr Arg Cys Gln His Met Thr Glu Val

145 150 155 160

Val Gln His Cys Pro His Leu Glu Cys Tyr Ser Asp Tyr Ser Asp Gly

165 170 175

Leu Ala Ala Pro Gln His Leu Ile Gln Val Gly Gly Ile Leu Arg Ala

180 185 190

Asp Ile Cys Arg Thr Pro Leu Leu Phe Asp Ile Val Trp Gly Thr Leu

195 200 205

Ala Thr Ser Gly Arg Phe Leu Pro Pro Ser Thr Ser Thr Ser Cys Val

210 215 220

Ala Ala Pro Ala Trp Gly Gly Gly Thr His Pro His His His His Thr

225 230 235 240

Gly Arg Leu Arg Trp Ser Ala Arg Thr Gln Gln Phe Arg Gly Ala Tyr

245 250 255

Leu Tyr Cys Ser Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn Phe His

260 265 270

Asn Lys Trp Glu Pro Ala Ser Glu Arg Ile Thr Glu Ala Leu Pro Thr

275 280 285

Ser Thr Ser Ser Ser Thr Glu Pro Lys Lys Lys Pro Val Asp Glu Lys

290 295 300

Tyr Phe Thr Leu Lys Ile His Gly His Glu Cys Phe Lys Met Phe Leu

305 310 315 320

Glu Leu Asn Glu Ala Leu Glu Leu Lys Asp Ala Gln Ala Gly Lys Gln

325 330 335

Ser Glu Gly Ser Arg Asp Gln Cys Ser Leu Pro Asn Ser Arg Lys Gly

340 345 350

Glu Ser Thr Thr His Cys Lys Lys Leu Met Phe Lys Arg Glu Gly Pro

355 360 365

Asp Ser Asp

370

<210> 60

<211> 1127

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 60

agtggaggag cctcagtcag atctcagcac tgagctccct ctgagtcaag ggacgttttc 60

atacttgggg aaactccttc ctgagaagct ggttctgtcc ctctcactgt ccccagcagc 120

agaggcagta gacgatctgc tactcccaga agatgctgca gactggctag aaagccaagc 180

tggggctcaa ggaatatcag aagcccctac actagccacc tcctggacgc tgtcatcctc 240

tgtcccttct cagaagacct acccagcacc tatcgtttct gtctgggctt cttgcattct 300

gggacagcca agtctgtcac ctacacgtac tcccctgaac ttaacatgct gttttgccgg 360

ctggcaaagg cctgtccagt gcagctgtgg gtcacctcaa cacccccgcc cagcacctgt 420

gttcacacca tggccatcta ccagacgtca gcatatgatg gaggtcgtga agcactgccc 480

ccaccttgag tgccgctgtg actatagcga ttgcttggac cctcctcagc acctcatcca 540

gtaggaggaa acctgcatgc tgagtatttg gaggacacca tcactctatg acatagtgtg 600

gggtgcccta ggagccacca gaggtcggtt ctgactacca ccatccactt caacttcatg 660

tgtaacagct cctgcatggg gggcaggaac ccatcctcac catcatcact ctggaatact 720

ccaatggtaa tccgctggga cacaacagtt tcgaggtgca tatttgtacc tgtcctggga 780

gacacagatg tacagaggaa gacaatttcc agaagaagtg ggagccttgc cctgagccac 840

cctctgggag gatcactaag caaacactgc ccaccagcac cagctcctct atcaagccaa 900

agaagaagcc actggatgaa aaatacttca cccttcagat ccatgggcat gaatgtttca 960

agatgttcct aaagctcaac gaggccttgg agctgaagga tgcccaggct gggaagcaac 1020

caggggggag cagggctcaa tccagccttc ccaagtctaa gaaaaggcaa tctatctccc 1080

accataaaaa aataatgttc aagagagagc agcctgactc agactga 1127

<210> 61

<211> 365

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 61

Val Glu Glu Pro Gln Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Gly Thr Phe Ser Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Val Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Trp Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Ile Ser Glu Ala Pro Thr Leu Ala Thr Ser Trp Thr Leu Ser Ser Ser

65 70 75 80

Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Pro Ala Pro Ile Val Ser Val Trp Ala

85 90 95

Ser Cys Ile Leu Gly Gln Pro Ser Leu Ser Pro Thr Arg Thr Pro Leu

100 105 110

Asn Leu Thr Cys Cys Phe Ala Gly Trp Gln Arg Pro Val Gln Cys Ser

115 120 125

Cys Gly Ser Pro Gln His Pro Arg Pro Ala Pro Val Phe Thr Pro Trp

130 135 140

Pro Ser Thr Arg Arg Gln His Met Met Glu Val Val Lys His Cys Pro

145 150 155 160

His Leu Glu Cys Arg Cys Asp Tyr Ser Asp Cys Leu Asp Pro Pro Gln

165 170 175

His Leu Ile Gln Glu Glu Thr Cys Met Leu Ser Ile Trp Arg Thr Pro

180 185 190

Ser Leu Tyr Asp Ile Val Trp Gly Ala Leu Gly Ala Thr Arg Gly Arg

195 200 205

Phe Leu Pro Pro Ser Thr Ser Thr Ser Cys Val Thr Ala Pro Ala Trp

210 215 220

Gly Ala Gly Thr His Pro His His His His Ser Gly Ile Leu Gln Trp

225 230 235 240

Ser Ala Gly Thr Gln Gln Phe Arg Gly Ala Tyr Leu Tyr Leu Ser Trp

245 250 255

Glu Thr Gln Met Tyr Arg Gly Arg Gln Phe Pro Glu Glu Val Gly Ala

260 265 270

Leu Pro Ala Thr Leu Trp Glu Asp His Ala Asn Thr Ala His Gln His

275 280 285

Gln Leu Leu Tyr Gln Ala Lys Glu Glu Ala Thr Gly Lys Ile Leu His

290 295 300

Pro Ser Asp Pro Trp Ala Met Phe Gln Asp Val Pro Lys Ala Gln Arg

305 310 315 320

Gly Leu Gly Ala Glu Gly Cys Pro Gly Trp Glu Ala Thr Arg Gly Glu

325 330 335

Gln Gly Ser Ile Gln Pro Ser Gln Val Glu Lys Ala Ile Tyr Leu Pro

340 345 350

Pro Lys Asn Asn Val Gln Glu Arg Ala Ala Leu Arg Leu

355 360 365

<210> 62

<211> 1126

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 62

aatggaggag cctcagtcag atctcagcac tgagctccct ctgagtcaag ggacgttttc 60

atacttgggg aaactccttc ctgagaagct ggttctgtcc ctctcactgt ccccagcagc 120

agaggcagta gacgatctgt tactcccaga agatgctgca gactggctag aaagccaagc 180

tggggctcaa ggagtatcag aagcccctac actagccacc tcctggacgt tgtcatcctc 240

tgtcccttct cagaagacct acccagcacc tatcgtttct gtctgggctt cttgcattct 300

gggacagcca agtctgtcac ctacacgtac tccctgaact taacatgctg ttttgccggc 360

tggcaaaggc ctgtccagtg cagctgtggg tcacctcaac acccccgccc agcacctgtg 420

ttcacaccat ggccatctac cagacgtcag catatgatgg aggtcgtgaa gcactgcccc 480

caccttgagt gccgctgtga ctatagcgat tgcttggacc ctcctcagca cctcatgcag 540

tgggaggaaa cctgcatgct gagtatttgg aggacaccat cactctatga catagtgtgg 600

ggtgccctag gagccaccag aggtcggttc tgactaccac catccacttc aacttcatgt 660

gtaacagctc ctgcatgggg agcatgaacc catcctcacc atcatcacac tggaagactc 720

caatggtaat ctgctgggac acaacacttt tgaggtgcat atttgtacct gtcccgggag 780

acacagatgt acagaggaag acaatttcca caacaagtgg gagccttgcc ctgagccacc 840

ctctgggagg atcactaagc aaacactgcc caccagcacc agctcctcta ccaagccaaa 900

gaagaagcca ctggatgaaa aatacttcac tcttcagatc catggccatg aatgcttcaa 960

gatgttccta aagctcaacg aggccttgga gttgaaggat gcccaggctg ggaagcagcc 1020

agaggggaac agggctcaat ccagccttcc caagtctaag aaaaggcaat ctacctccca 1080

ccataaaaaa ctaacgttca agagagagca gcctgactca gactga 1126

<210> 63

<211> 366

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 63

Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Gly Thr Phe Ser Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Val Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Trp Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Val Ser Glu Ala Pro Thr Leu Ala Thr Ser Trp Thr Leu Ser Ser Ser

65 70 75 80

Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Pro Ala Pro Ile Val Ser Val Trp Ala

85 90 95

Ser Cys Ile Leu Gly Gln Pro Ser Leu Ser Pro Thr Arg Thr Pro Thr

100 105 110

His Ala Val Leu Pro Ala Gly Lys Gly Leu Ser Ser Ala Ala Val Gly

115 120 125

His Leu Asn Thr Pro Ala Gln His Leu Cys Ser His His Gly His Leu

130 135 140

Pro Asp Val Ser Ile Trp Arg Ser Ser Thr Ala Pro Thr Leu Ser Ala

145 150 155 160

Ala Val Thr Ile Ala Ile Ala Trp Thr Leu Leu Ser Thr Ser Cys Ser

165 170 175

Gly Arg Lys Pro Ala Cys Val Phe Gly Gly His His His Ser Met Thr

180 185 190

Cys Gly Val Pro Glu Pro Pro Glu Val Gly Ser Asp Tyr His His Pro

195 200 205

Leu Gln Leu His Val Gln Leu Leu His Gly Glu His Glu Pro Ile Leu

210 215 220

Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser Asn Gly Asn Leu Leu Gly His Asn

225 230 235 240

Thr Phe Glu Val His Ile Cys Thr Cys Pro Gly Arg His Arg Cys Thr

245 250 255

Glu Glu Asp Asn Phe His Asn Lys Trp Glu Pro Cys Pro Glu Pro Pro

260 265 270

Ser Gly Arg Ile Thr Lys Gln Thr Leu Pro Thr Ser Thr Ser Ser Ser

275 280 285

Thr Lys Pro Lys Lys Lys Pro Leu Asp Glu Lys Tyr Phe Thr Leu Gln

290 295 300

Ile His Gly His Glu Cys Phe Lys Met Phe Leu Lys Leu Asn Glu Ala

305 310 315 320

Leu Glu Leu Lys Asp Ala Gln Ala Gly Lys Gln Pro Glu Gly Asn Arg

325 330 335

Ala Gln Ser Ser Leu Pro Lys Ser Lys Lys Arg Gln Ser Thr Ser His

340 345 350

His Lys Lys Leu Thr Phe Lys Arg Glu Gln Pro Asp Ser Asp

355 360 365

<210> 64

<211> 1126

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 64

atggaagagc ctcagtcaga tctcagcact gagctccctc tgagtcaagg gacgttttca 60

tacttgggga aactccttcc tgagaagctg gttctgtccc tctcactgtc cccagcagca 120

gaggcaatag acgatctact actcccagaa gatgctgcag actggctaga aagccaagct 180

ggggctcaag gagtatcaga agcccctaca ctagccacct cctggacgtt gtcatcctct 240

gtcccttctc agaagaccta cccagcacct atcgtttctg tctgggcttc ttgcattctg 300

ggacagccaa gtctgtcacc tacacgtact ccctgaactt aacatgctgt tttgccagct 360

ggcaaaggcc tgtccagtgc agctgtgggt cacctcaaca cccccgccaa gcacctgtgt 420

tcacaccatg gccatctacc agacgtcagc atatgatgga ggtcgtgaag cactgccccc 480

accttgagtg ccgctctgac tatagcgatt gcttggaccc tcctcagcac ctcatccagt 540

gggaggaaac ctgcatgctg agtatttgga ggacaccatc actctatgac atagcgtggg 600

gtgccctatg agccaccaga ggtcggttct gactaccacc atccacttca acctcatgtg 660

taacagctcc tgcatggggg gcaggaagcc atcctcacca tcatcacact ggaagactcc 720

aatggtaatc cgctgggaca caacagtttc gaggtgcata tttgtacttg tcctgggaga 780

cacagatgta cagaggaaga caatttccat aagaagtggg agccttgccc tgagccaggc 840

tcggggagga tcactaagcg aacactgccc accagcacca gctcctctat caagccaaag 900

aagaagccac tggatgaaaa atacttcact cttcagatcc atggccatga atgcttcaag 960

atgttcctaa agctcaacga ggccttggag ctgaaggatg cccaggctgg gaagcagcca 1020

gaggggagca gggctcaatc cagccttccc aagtctaaga aaaggcaatc tacctcccgc 1080

cataaaaaac ttatgttcaa gagagagcag cctgactcag actgat 1126

<210> 65

<211> 367

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 65

Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Gly Thr Phe Ser Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Ile Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Trp Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Val Ser Glu Ala Pro Thr Leu Ala Thr Ser Trp Thr Leu Ser Ser Ser

65 70 75 80

Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Pro Ala Pro Ile Val Ser Val Trp Ala

85 90 95

Ser Cys Ile Leu Gly Gln Pro Ser Leu Ser Pro Thr Arg Thr Pro Thr

100 105 110

His Ala Val Leu Pro Ala Gly Lys Gly Leu Ser Ser Ala Ala Val Gly

115 120 125

His Leu Asn Thr Pro Ala Lys His Leu Cys Ser His His Gly His Leu

130 135 140

Pro Asp Val Ser Ile Trp Arg Ser Ser Thr Ala Pro Thr Leu Ser Ala

145 150 155 160

Ala Leu Thr Ile Ala Ile Ala Trp Thr Leu Leu Ser Thr Ser Ser Ser

165 170 175

Gly Arg Lys Pro Ala Cys Val Phe Gly Gly His His His Ser Met Thr

180 185 190

Arg Gly Val Pro Tyr Glu Pro Pro Glu Val Gly Ser Asp Tyr His His

195 200 205

Pro Leu Gln Pro His Val Gln Leu Leu His Gly Gly Gln Glu Ala Ile

210 215 220

Leu Thr Ile Ile Thr Leu Glu Asp Ser Asn Gly Asn Pro Leu Gly His

225 230 235 240

Asn Ser Phe Glu Val His Ile Cys Thr Cys Pro Gly Arg His Arg Cys

245 250 255

Thr Glu Glu Asp Asn Phe His Lys Lys Trp Glu Pro Cys Pro Glu Pro

260 265 270

Gly Ser Gly Arg Ile Thr Lys Arg Thr Leu Pro Thr Ser Thr Ser Ser

275 280 285

Ser Ile Lys Pro Lys Lys Lys Pro Leu Asp Glu Lys Tyr Phe Thr Leu

290 295 300

Gln Ile His Gly His Glu Cys Phe Lys Met Phe Leu Lys Leu Asn Glu

305 310 315 320

Ala Leu Glu Leu Lys Asp Ala Gln Ala Gly Lys Gln Pro Glu Gly Ser

325 330 335

Arg Ala Gln Ser Ser Leu Pro Lys Ser Lys Lys Arg Gln Ser Thr Ser

340 345 350

Arg His Lys Lys Leu Met Phe Lys Arg Glu Gln Pro Asp Ser Asp

355 360 365

<210> 66

<211> 1129

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 66

aatggagaag cccaagtcag atctcagtac tgagctccct ctgagtcaag agactttttc 60

atacttgggg aaactccttc ctgagaagct ggttctgtcc ccctcactgt ccccagcagc 120

ggaggcagta gacgatctgc tgctcccagg agatgctgca gactgcctag aaagccaagc 180

tggggctcaa ggaatatcag cagcccctgc accagccacc ctgacaccag ccacctcctg 240

gacactctca ttctctgtcc cttcccagaa gacctactgc agtaactgtg gtttccgtct 300

tggcttcctg cattctggga cagccaagtc tgtcacctgc atgtactccc ctggccttaa 360

caagctgttt tgccagctgg caaagacctg tccagtgcag ccgtagctca gctcaccacc 420

ccaccccagc acctgtgttc acaccatggc catctaccag acgtcagcat atgacagagg 480

tcgtgcagca ctgcccccac cttgagtgct gctccgacta tagcgatggc ctggccgctc 540

ctcagcatct tatccaggtg ggaggaatcc tgcgtgctga tatttgtagg acaccatcac 600

tcttcgacat agtgtggggt accgtatgag ctacctcagg tcggttctga ctaccaccat 660

ccacttcaac ttcatgtgta gcagctcctg catggcgggg ggaacccatc ctcaccatca 720

tcacactgga agactccgat ggtaatctgc taggacacaa cagttttgag gtgcatattt 780

gtactgttct gggagagaca gacgtacaga ggaagaaaat ttccacaaca agtgggagcc 840

accctctgag aggatcacta agtaagcact gcacaccagc accagctcct ctaccgagcc 900

aaagaagaag ccagtggatg aaaaatattt cacccttaag atccgtgggc atgaatgctt 960

caagatgttc ctagagttga atgaggcatt ggagctgaag gatgcccagg ctgggaagca 1020

gccagagggg agcagggctc aatgcagcct tccaaactct aagaaagggg aatctaccac 1080

ccactgtaaa aaactaatgt tcaagagaga ggggcctgac tcagactga 1129

<210> 67

<211> 367

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 67

Met Glu Lys Pro Lys Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Glu Thr Phe Ser Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Ser Pro Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Val Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Gly Asp Ala Ala Asp Cys Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Ile Ser Ala Ala Pro Ala Pro Ala Thr Leu Thr Pro Ala Thr Ser Trp

65 70 75 80

Thr Leu Ser Phe Ser Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Cys Ser Asn Cys

85 90 95

Gly Phe Arg Leu Gly Phe Leu His Ser Gly Thr Ala Lys Ser Val Thr

100 105 110

Cys Met Tyr Ser Pro Gly Leu Asn Lys Leu Phe Cys Gln Leu Ala Lys

115 120 125

Thr Cys Pro Val Gln Pro Leu Ser Ser Pro Pro His Pro Ser Thr Cys

130 135 140

Val His Thr Met Ala Ile Tyr Gln Thr Ser Ala Tyr Asp Arg Gly Arg

145 150 155 160

Ala Ala Leu Pro Pro Pro Val Leu Leu Arg Leu Arg Trp Pro Gly Arg

165 170 175

Ser Ser Ala Ser Tyr Pro Gly Gly Arg Asn Pro Ala Cys Tyr Leu Asp

180 185 190

Thr Ile Thr Leu Arg His Ser Val Gly Tyr Arg Met Ser Tyr Leu Arg

195 200 205

Ser Val Leu Thr Thr Thr Ile His Phe Asn Phe Met Cys Ser Ser Ser

210 215 220

Cys Met Ala Gly Gly Thr His Pro His His His His Thr Gly Arg Leu

225 230 235 240

Arg Trp Ser Ala Arg Thr Gln Gln Phe Gly Ala Tyr Leu Tyr Cys Ser

245 250 255

Gly Arg Asp Arg Arg Thr Glu Glu Glu Asn Phe His Asn Lys Trp Glu

260 265 270

Pro Pro Ser Glu Arg Ile Thr Lys Ala Leu His Thr Ser Thr Ser Ser

275 280 285

Ser Thr Glu Pro Lys Lys Lys Pro Val Asp Glu Lys Tyr Phe Thr Leu

290 295 300

Lys Ile Arg Gly His Glu Cys Phe Lys Met Phe Leu Glu Leu Asn Glu

305 310 315 320

Ala Leu Glu Leu Lys Asp Ala Gln Ala Gly Lys Gln Pro Glu Gly Ser

325 330 335

Arg Ala Gln Cys Ser Leu Pro Asn Ser Lys Lys Gly Glu Ser Thr Thr

340 345 350

His Cys Lys Lys Leu Met Phe Lys Arg Glu Gly Pro Asp Ser Asp

355 360 365

<210> 68

<211> 1126

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 68

atggaggagg ctcagtcaga tctcagcact gagctccctc tgagtcaaga gacgttttca 60

tacttgggga aactccttcc tgagaagctg gttctgttcc cctcactgtc cccagcagca 120

gaggcagtag acgatctgct actcccagaa gatgctgcag actggctaga aagccaagct 180

ggggctcaag gaatatcaga agcccctacg ctagccacct cctggacgct gtcatcctct 240

gtcccttctc agaagaccta cccagcacct atcacttctg tctgggcttc ttgcattctg 300

ggacagccaa gtctgtcacc tacacgtact cccctgaact taacgtgctg ttttgccagc 360

tggcaaaggc ctgtccagtg cagctgtggg tcacctcaac acccccgccc agcacctgtg 420

ttcacaccat ggccatctac cagatgtcag catatgatgg aggtcgtgca gcactgtccc 480

caccttgagt gccgctctga ctatagcgat tgcttagacc ctcctcagca ccttatccag 540

tgggaggaaa cctgcatgct gagtatttgg aggacaccat cactctatga catagtgtgg 600

ggtgccctag gagccaccag aggtcggttc tgactaccac catccacttc aacttcatgt 660

gtaacagctc ctgcatgggg ggcaggaacc catcctcacc atcatcacac tggaagactc 720

caatggtaat ccgctgggac acaacagttt cgaggtgcat atttgtactt gtcctgggag 780

acacagatgt acagaggaag acaatttcca taagaagtgg gagccttgcc ctgagccagg 840

ctcggggagg atcactaagg aacactgccc accagcacca gctcctctac caagccaaag 900

aagaagccac tggatgaaaa atacttcact cttcagatcc atggccatga atgcttcaag 960

atgttcctaa agctcaacga ggccttggag ctcaaggatg cccaggctgg gaagcagcca 1020

gaggggaaca gggctcaatc cagccttccc aagtctaaga aaaggcaatc tacctcccgc 1080

cataaaaaac ttatgttcaa gagagagcag cctgactcag actgat 1126

<210> 69

<211> 369

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 69

Met Glu Glu Ala Gln Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Glu Thr Phe Ser Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Phe Pro Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Val Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Trp Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Ile Ser Glu Ala Pro Thr Leu Ala Thr Ser Trp Thr Leu Ser Ser Ser

65 70 75 80

Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Pro Ala Pro Ile Thr Ser Val Trp Ala

85 90 95

Ser Cys Ile Leu Gly Gln Pro Ser Leu Ser Pro Thr Arg Thr Pro Leu

100 105 110

Asn Leu Thr Cys Cys Phe Ala Ser Trp Gln Arg Pro Val Gln Cys Ser

115 120 125

Cys Gly Ser Pro Gln His Pro Arg Pro Ala Pro Val Phe Thr Pro Trp

130 135 140

Pro Ser Thr Arg Cys Gln His Met Met Glu Val Val Gln His Cys Pro

145 150 155 160

His Leu Glu Cys Arg Ser Asp Tyr Ser Asp Cys Leu Asp Pro Pro Gln

165 170 175

His Leu Ile Gln Trp Glu Glu Thr Cys Met Leu Ser Ile Trp Arg Thr

180 185 190

Pro Ser Leu Tyr Asp Ile Val Trp Gly Ala Leu Gly Ala Thr Arg Gly

195 200 205

Arg Phe Leu Pro Pro Ser Thr Ser Thr Ser Cys Val Thr Ala Pro Ala

210 215 220

Trp Gly Ala Gly Thr His Pro His His His His Thr Gly Arg Leu Gln

225 230 235 240

Trp Ser Ala Gly Thr Gln Gln Phe Arg Gly Ala Tyr Leu Tyr Leu Ser

245 250 255

Trp Glu Thr Gln Met Tyr Arg Gly Arg Gln Phe Pro Glu Val Gly Ala

260 265 270

Leu Pro Ala Arg Leu Gly Glu Asp His Gly Thr Leu Pro Thr Ser Thr

275 280 285

Ser Ser Ser Thr Lys Pro Lys Lys Lys Pro Leu Asp Glu Lys Tyr Phe

290 295 300

Thr Leu Gln Ile His Gly His Glu Cys Phe Lys Met Phe Leu Lys Leu

305 310 315 320

Asn Glu Ala Leu Glu Leu Lys Asp Ala Gln Ala Gly Lys Gln Pro Glu

325 330 335

Gly Asn Arg Ala Gln Ser Ser Leu Pro Lys Ser Lys Lys Arg Gln Ser

340 345 350

Thr Ser Arg His Lys Lys Leu Met Phe Lys Arg Glu Gln Pro Asp Ser

355 360 365

Asp

<210> 70

<211> 1154

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 70

aatggaggag ccccagtcag atctcagcac tgagctccct ctgagtcaag agaccttttc 60

atacttgggg aaactccttc ctgagaagct ggttctgtcc ccaccactgt ccccagcagt 120

ggaggtagca gacgatctgc tactcccaga agatgctgca gactggctag aaagccaagc 180

tggggctcaa ggaatatcag tagcccctgc accagcctct cctgagccag ccacctcctg 240

gacactgtca tcctctgtcc cttctcagaa gacctacccc agcatctatg gtttccatct 300

gggcttcttg cattctggga cagccaagtc catcacctac atgtactccc ctgaccttaa 360

caagctgttt tgacagctag caaagacctg tccagtgcag ccgtgggtca cctcaccaac 420

cctgcccagc acctgtgttc acaccatggc catttaccat aagtcagcat atgacggcgg 480

ttgtgcagca ctgcccccac cttgggcgct gctctgacta tagcgatggc ctcgtccctc 540

ctcagcacct catccagcgg ggagaaaacc tgcgtgctga gtatttggag gacactatca 600

ctctttgaca tagtgtgggg tgccctatga gccaccagag gtcggtgccc tatgagccac 660

cagaggtcgg ttctgactac caccatccac ttcatgtgta acagctcctg cagcaaccca 720

tcctcaccat catcacactg gaagactcca atggtaatct gctgggatgc aacaggttcg 780

aggtgcatat ttgtacctgt cctgggagag gcagatgtat agaggaagac aatttccaca 840

tgaagtggga gccttgcccc gagctaccct ctgggaggat cactaagcga gtgctgccca 900

ccagcaccag ctcctctacc aagccaaaga agccgccact ggatgaaaga tatttcaccc 960

ttcagatccg tggacatgaa tgctacaaga tgttctagag ctgaatgcgg ccttggagct 1020

gaaggatgcc gaggctggga agcagccaga ggggagcagg gctcaattca gccttcccaa 1080

gccttagaaa gggcaatcta cctcccacca taaaaaaaca aacattcaag agagaagggc 1140

ctgactcaga ctaa 1154

<210> 71

<211> 371

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 71

Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Glu Thr Phe Ser Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Ser Pro Pro Leu Ser Pro Ala Val Glu Val Ala Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Trp Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Ile Ser Val Ala Pro Ala Pro Ala Ser Pro Glu Pro Ala Thr Ser Trp

65 70 75 80

Thr Leu Ser Ser Ser Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Pro Ser Ile Tyr

85 90 95

Gly Phe His Leu Gly Phe Leu His Ser Gly Thr Ala Lys Ser Ile Thr

100 105 110

Tyr Met Tyr Ser Pro Asp Leu Asn Lys Leu Phe Gln Leu Ala Lys Thr

115 120 125

Cys Pro Val Gln Pro Trp Val Thr Ser Pro Thr Leu Pro Ser Thr Cys

130 135 140

Val His Thr Met Ala Ile Tyr His Lys Ser Ala Tyr Asp Gly Gly Cys

145 150 155 160

Ala Ala Leu Pro Pro Pro Trp Ala Leu Leu Leu Arg Trp Pro Arg Pro

165 170 175

Ser Ser Ala Pro His Pro Ala Gly Arg Lys Pro Ala Cys Val Phe Gly

180 185 190

Gly His Tyr His Ser Leu Thr Cys Gly Val Pro Tyr Glu Pro Pro Glu

195 200 205

Val Gly Ala Leu Ala Thr Arg Gly Arg Phe Leu Pro Pro Ser Thr Ser

210 215 220

Cys Val Thr Ala Pro Ala Ala Thr His Pro His His His His Thr Gly

225 230 235 240

Arg Leu Gln Trp Ser Ala Gly Met Gln Gln Val Arg Gly Ala Tyr Leu

245 250 255

Tyr Leu Ser Trp Glu Arg Gln Met Tyr Arg Gly Arg Gln Phe Pro His

260 265 270

Glu Val Gly Ala Leu Pro Arg Ala Thr Leu Trp Glu Asp His Ala Ser

275 280 285

Ala Ala His Gln His Gln Leu Leu Tyr Gln Ala Lys Glu Ala Ala Thr

290 295 300

Gly Lys Ile Phe His Pro Ser Asp Pro Trp Thr Met Leu Gln Asp Val

305 310 315 320

Leu Glu Leu Asn Ala Ala Leu Glu Leu Lys Asp Ala Glu Ala Gly Lys

325 330 335

Gln Pro Glu Gly Ser Arg Ala Gln Phe Ser Leu Pro Lys Pro Lys Gly

340 345 350

Gln Ser Thr Ser His His Lys Lys Thr Asn Ile Gln Glu Arg Arg Ala

355 360 365

Leu Arg Leu

370

<210> 72

<211> 1127

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 72

agtggaggag cctcagtcag atctgagcat tgagctccct ctgagtcaag agacattttc 60

atacttgggg aaactccttt ctgagaagct ggttctatcc ccctcactgt ccccagcagc 120

ggaggcagta gtcaatctgc tactcccaga agatgctgca gactggctag aaagccaagg 180

tggggctcaa ggaatatcag aagcacctac actagccacc tcctggacgc tgtcatcctc 240

tgttccttct cagaagacct acccagcacc tatcatttct gtctgggctt cttgcattct 300

gggacagcca agtccgtcac ctacacgtac tcccctgaac ttaacatgct gttttgccag 360

ctggcaaagg cctgtccagt gcagccgtgg gtcacctcaa cacccccgcc cagcacctgt 420

gttcacacca tggccatcta ccagacgtca gcatatgatg gaggtcgtga agcactgccc 480

ccaccttgag tgccgctctg actatagcga ttgcttggac cctcctcagc acctcatgca 540

gtgggaggaa acctgcatgc tgagtatttg gaggacacca tcactctatg acatagtgtg 600

gggtgcccta ggagccacca gaggtcggtt ctgactacca ccatccactt caacttcatg 660

tgtaacagct cctgcatggg gcgcatgaac ccattctcac cattatgaca atggaagact 720

ccaatggtaa tccgctggga cacaacagtt tcgaggtgca tatttgtacc tgtcctggga 780

gacacagatg tacagaggaa gacaatttcc acaacaagtg ggagccttgc cctgagccac 840

cctctgggag gatcactacg caaacactgc ccaccagcac cagctcctct acgaagccaa 900

agaagaagcc actggatgaa aaatacttca cccttcagat ccatgggcat gaatgcttca 960

agatgttcct aaagctcaac gaggccttgg agctgaagga tgcccaggct gggaagcagc 1020

cagaggggaa cagggctcaa tccagccttc ccaagtctaa gaaaaggcaa tctacctccc 1080

accataaaaa actaacgttc aagagagagc agcctgactc agactga 1127

<210> 73

<211> 366

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 73

Val Glu Glu Pro Gln Ser Asp Leu Ser Ile Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Glu Thr Phe Ser Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Ser Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Ser Pro Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Val Val Asn Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Trp Leu Glu Ser Gln Gly Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Ile Ser Glu Ala Pro Thr Leu Ala Thr Ser Trp Thr Leu Ser Ser Ser

65 70 75 80

Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Pro Ala Pro Ile Ile Ser Val Trp Ala

85 90 95

Ser Cys Ile Leu Gly Gln Pro Ser Pro Ser Pro Thr Arg Thr Pro Leu

100 105 110

Asn Leu Thr Cys Cys Phe Ala Ser Trp Gln Arg Pro Val Gln Cys Ser

115 120 125

Arg Gly Ser Pro Gln His Pro Arg Pro Ala Pro Val Phe Thr Pro Trp

130 135 140

Pro Ser Thr Arg Arg Gln His Met Met Glu Val Val Lys His Cys Pro

145 150 155 160

His Leu Glu Cys Arg Ser Asp Tyr Ser Asp Cys Leu Asp Pro Pro Gln

165 170 175

His Leu Met Gln Trp Glu Glu Thr Cys Met Leu Ser Ile Trp Arg Thr

180 185 190

Pro Ser Leu Tyr Asp Ile Val Trp Gly Ala Leu Gly Ala Thr Arg Gly

195 200 205

Arg Phe Leu Pro Pro Ser Thr Ser Thr Ser Cys Val Thr Ala Pro Ala

210 215 220

Trp Gly Ala Thr His Ser His His Tyr Asp Asn Gly Arg Leu Gln Trp

225 230 235 240

Ser Ala Gly Thr Gln Gln Phe Arg Gly Ala Tyr Leu Tyr Leu Ser Trp

245 250 255

Glu Thr Gln Met Tyr Arg Gly Arg Gln Phe Pro Gln Gln Val Gly Ala

260 265 270

Leu Pro Ala Thr Leu Trp Glu Asp His Tyr Ala Asn Thr Ala His Gln

275 280 285

His Gln Leu Leu Tyr Glu Ala Lys Glu Glu Ala Thr Gly Lys Ile Leu

290 295 300

His Pro Ser Asp Pro Trp Ala Met Leu Gln Asp Val Pro Lys Ala Gln

305 310 315 320

Arg Gly Leu Gly Ala Glu Gly Cys Pro Gly Trp Glu Ala Ala Arg Gly

325 330 335

Glu Gln Gly Ser Ile Gln Pro Ser Gln Val Glu Lys Ala Ile Tyr Leu

340 345 350

Pro Pro Lys Thr Asn Val Gln Glu Arg Ala Ala Leu Arg Leu

355 360 365

<210> 74

<211> 1127

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 74

aatggaggag cctcagtcag atctcagcac tgagctccct ctgagtcaag agacattttc 60

atacttgggg aaactccttc ctgagaagct ggttctgtcc ccctcactgt ccccagcagc 120

ggaggcagta gatgatctgc tactcccaga agatgctgca gactggctag aaagccaagc 180

tggggctcaa ggaatatcag aagcccctac actagccacc tcctggacgc tgtcatcctc 240

tgtcccttct cagaagacct acccagcacc tatcgtttct gtctgggctt cttgcattct 300

gggacagcca agtctgtcac ctacacgtac tcccctgaac ttaacatgct gttttgccgg 360

ctggcaaagg cctgtccagt gcagctgtgg gtcacctcaa caaccccgcc cagcacctgt 420

gttcacacca tggccatcta ccagacgtca gcatatgatg gaggtcgtga agcactgccc 480

ccaccttgag tgccgctgtg actatagcga ttgcttggac cctcctcagc acctcatcca 540

gtaggaggaa acctgcatgc tgagtatttg gaggacacca tcactctatg acatagtgtg 600

gggtgcccta ggagccacca gaggtcggtt ctgactacca ccatccactt caacttcatg 660

tgtaacagct cctgcatggg gggcatgaac ccatcctcac catcatcact ctggaatact 720

ccaatggtaa tccgctggga cacaacagtt tcgaggtgca tatttgtacc tgtcctggga 780

gacacagatg tacagaggaa gacaatttcc agaagaagtg ggagccttgc cctgagccac 840

cctctgggag gatcactaag caaacactgc ccaccagcac cagctcctct atcaagccaa 900

agaagaagcc actggatgaa aaatacttca cccttcagat ccatggccat gaatgtttca 960

agatgttcct aaagctcaac gaggccttgg agctgaagga tgcccaggct gggaagcaac 1020

caggggggag cagggctcaa tccagccttc ccaagtctaa gaaaaggcaa tctatctccc 1080

accataaaaa actaatgttc aagaaagagc agcctgactc agactga 1127

<210> 75

<211> 364

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 75

Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Glu Thr Phe Ser Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Ser Pro Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Val Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Trp Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Ile Ser Glu Ala Pro Thr Leu Ala Thr Ser Trp Thr Leu Ser Ser Ser

65 70 75 80

Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Pro Ala Pro Ile Val Ser Val Trp Ala

85 90 95

Ser Cys Ile Leu Gly Gln Pro Ser Leu Ser Pro Thr Arg Thr Pro Leu

100 105 110

Asn Leu Thr Cys Cys Phe Ala Gly Trp Gln Arg Pro Val Gln Cys Ser

115 120 125

Cys Gly Ser Pro Gln Gln Pro Arg Pro Ala Pro Val Phe Thr Pro Trp

130 135 140

Pro Ser Thr Arg Arg Gln His Met Met Glu Val Val Lys His Cys Pro

145 150 155 160

His Leu Glu Cys Arg Cys Asp Tyr Ser Asp Cys Leu Asp Pro Pro Gln

165 170 175

His Leu Ile Gln Glu Glu Thr Cys Met Leu Ser Ile Trp Arg Thr Pro

180 185 190

Ser Leu Tyr Asp Ile Val Trp Gly Ala Leu Gly Ala Thr Arg Gly Arg

195 200 205

Phe Leu Pro Pro Ser Thr Ser Thr Ser Cys Val Thr Ala Pro Ala Trp

210 215 220

Gly Ala Thr His Pro His His His His Ser Gly Ile Leu Gln Trp Ser

225 230 235 240

Ala Gly Thr Gln Gln Phe Arg Gly Ala Tyr Leu Tyr Leu Ser Trp Glu

245 250 255

Thr Gln Met Tyr Arg Gly Arg Gln Phe Pro Glu Glu Val Gly Ala Leu

260 265 270

Pro Ala Thr Leu Trp Glu Asp His Ala Asn Thr Ala His Gln His Gln

275 280 285

Leu Leu Tyr Gln Ala Lys Glu Glu Ala Thr Gly Lys Ile Leu His Pro

290 295 300

Ser Asp Pro Trp Pro Met Phe Gln Asp Val Pro Lys Ala Gln Arg Gly

305 310 315 320

Leu Gly Ala Glu Gly Cys Pro Gly Trp Glu Ala Thr Arg Gly Glu Gln

325 330 335

Gly Ser Ile Gln Pro Ser Gln Val Glu Lys Ala Ile Tyr Leu Pro Pro

340 345 350

Lys Thr Asn Val Gln Glu Arg Ala Ala Leu Arg Leu

355 360

<210> 76

<211> 1127

<212> DNA

<213> Loxodonta africana

<400> 76

aatggaggag cctcagtcag atctcagcac tgagctccct ctgagtcaag ggacgttttc 60

atacttgggg aaactccttc ctgagaagct ggttctgttc ccctcactgt ccccagcagc 120

agaggcaata gacgatctgc tactcccaga agatgctgca gactggctag aaagccaagc 180

tggggctcaa ggactatcag aagcctctac actagccacc tcctggacgc tgtcatcctc 240

tgtcccttct cagaagacct acccagcacc tatcgtttct gtctgggctt cttgcattct 300

gggacagcca agttcgtcac ctacacgtac tcccctgaac ttaacatgct gttttgccag 360

ctggcaaagg cctgtccagt gcagctgtgg gtcacctcaa cacccctgcc cagcacctgt 420

gttcacacca tggccatcta ccagacgtca gcatatgatg gaggtcgtga agcactgccc 480

ccaccttgag tgccgctctg actatagcga ttgcttggac cctcctcagc acctcatcca 540

gtgggaggaa acctgcatgc tgagtatttg gaggacacca tcactctatg acatagtgtg 600

gggtgcccta ggagccacca gaggtcggtt ctgactacca ccatccactt caacttcatg 660

tgtaacagct cctgcatggg gggcaggaag ccatcctcac catcatcaca ctggaaaact 720

ccaatggtaa tccgctgaga cacaacagtt tcgaggtgca tatttgtact tgtcctggga 780

gacacagata tacagaggaa gacaatttcc ataagaagtg ggagccttgc cctgagccag 840

gctcggggag gatcactaag cgaacactgc ccaccagcac cagctcctct accaagccaa 900

agaagaagcc actggatgaa aaatacttca ctcttcagat ccatggccat gaatgcttca 960

agatgttcct aaagctcaac gaggccttgg agctcaagga tgcccagact gggaagcagc 1020

cagaggggaa cagggctcaa tccagccttc ccaagtctaa gaaaaggcaa tctacctccc 1080

gccataaaaa acttatgttc aagagagagc agcctgactc agactga 1127

<210> 77

<211> 365

<212> PRT

<213> Loxodonta africana

<400> 77

Met Glu Glu Pro Gln Ser Asp Leu Ser Thr Glu Leu Pro Leu Ser Gln

1 5 10 15

Gly Thr Phe Ser Tyr Leu Gly Lys Leu Leu Pro Glu Lys Leu Val Leu

20 25 30

Phe Pro Ser Leu Ser Pro Ala Ala Glu Ala Ile Asp Asp Leu Leu Leu

35 40 45

Pro Glu Asp Ala Ala Asp Trp Leu Glu Ser Gln Ala Gly Ala Gln Gly

50 55 60

Leu Ser Glu Ala Ser Thr Leu Ala Thr Ser Trp Thr Leu Ser Ser Ser

65 70 75 80

Val Pro Ser Gln Lys Thr Tyr Pro Ala Pro Ile Val Ser Val Trp Ala

85 90 95

Ser Cys Ile Leu Gly Gln Pro Ser Ser Ser Pro Thr Arg Thr Pro Leu

100 105 110

Asn Leu Thr Cys Cys Phe Ala Ser Trp Gln Arg Pro Val Gln Cys Ser

115 120 125

Cys Gly Ser Pro Gln His Pro Cys Pro Ala Pro Val Phe Thr Pro Trp

130 135 140

Pro Ser Thr Arg Arg Gln His Met Met Glu Val Val Lys His Cys Pro

145 150 155 160

His Leu Glu Cys Arg Ser Asp Tyr Ser Asp Cys Leu Asp Pro Pro Gln

165 170 175

His Leu Ile Gln Trp Glu Glu Thr Cys Met Leu Ser Ile Trp Arg Thr

180 185 190

Pro Ser Leu Tyr Asp Ile Val Trp Gly Ala Leu Gly Ala Thr Arg Gly

195 200 205

Arg Phe Leu Pro Pro Ser Thr Ser Thr Ser Cys Val Thr Ala Pro Ala

210 215 220

Trp Gly Ala Gly Ser His Pro His His His His Thr Gly Lys Leu Gln

225 230 235 240

Trp Ser Ala Glu Thr Gln Gln Phe Arg Gly Ala Tyr Leu Tyr Leu Ser

245 250 255

Trp Glu Thr Gln Ile Tyr Arg Gly Arg Gln Phe Pro Glu Val Gly Ala

260 265 270

Leu Pro Ala Arg Leu Gly Glu Asp His Ala Asn Thr Ala His Gln His

275 280 285

Gln Leu Leu Tyr Gln Ala Lys Glu Glu Ala Thr Gly Lys Ile Leu His

290 295 300

Ser Ser Asp Pro Trp Pro Met Leu Gln Asp Val Pro Lys Ala Gln Arg

305 310 315 320

Gly Leu Gly Ala Gln Gly Cys Pro Asp Trp Glu Ala Ala Arg Gly Glu

325 330 335

Gln Gly Ser Ile Gln Pro Ser Gln Val Glu Lys Ala Ile Tyr Leu Pro

340 345 350

Pro Lys Thr Tyr Val Gln Glu Arg Ala Ala Leu Arg Leu

355 360 365

<---

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложен способ ингибирования злокачественной опухоли с применением нуклеиновых кислот, кодирующих р53 слона, или белков p53 слона. Также предложена композиция, содержащая указанные нуклеиновые кислоты или белки. Изобретение позволяет эффективно восстанавливать функции р53 в клетках злокачественной опухоли и значительно увеличивать апоптоз опухолевых клеток. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 14 ил., 3 табл., 5 пр.

1. Способ ингибирования злокачественной опухоли, включающий введение в клетку злокачественной опухоли (а) одной или нескольких нуклеиновых кислот, каждая из которых кодирует белок p53 слона, или (b) одного или нескольких белков p53 слона, в результате чего происходит ингибирование злокачественной опухоли.

2. Способ по п. 1, который включает введение в клетку злокачественной опухоли одной или нескольких последовательностей нуклеиновой кислоты, каждая из которых кодирует белок p53 слона.

3. Способ по п. 2, где последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая белок p53 слона, представляет собой ретроген.

4. Способ по п. 2, где последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая белок p53 слона, представляет собой предковый ген.

5. Способ по п. 2, который включает введение в клетку злокачественной опухоли нескольких последовательностей нуклеиновой кислоты, каждая из которых кодирует белок p53 слона.

6. Способ по п. 5, где несколько последовательностей нуклеиновой кислоты содержат несколько различных ретрогенов.

7. Способ по п. 6, где по меньшей мере одна из нескольких последовательностей нуклеиновой кислоты содержит предковый ген.

8. Способ по любому из пп. 1-7, где одна или несколько последовательностей нуклеиновой кислоты содержат РНК или ДНК.

9. Способ по п. 3 или 6, где ретроген содержит последовательность нуклеиновой кислоты под SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 50, SEQ ID NO: 52, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 74 или SEQ ID NO: 76.

10. Способ по п. 4 или 7, где предковый ген содержит последовательность нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 2.

11. Способ по п. 1, который включает введение в клетку злокачественной опухоли одного или нескольких белков p53 слона.

12. Способ по п. 11, который включает введение в клетку злокачественной опухоли одного белка p53 слона.

13. Способ по п. 12, где белок p53 слона кодируется ретрогеном.

14. Способ по п. 13, где белок p53 слона кодируется предковым геном.

15. Способ по п. 11, который включает введение в клетку злокачественной опухоли нескольких различных белков p53 слона.

16. Способ по п. 15, где несколько различных белков p53 слона кодируются несколькими различными ретрогенами.

17. Способ по п. 16, где по меньшей мере один из нескольких различных белков p53 слона представляет собой предковый белок p53.

18. Способ по п. 13 или 16, где белок P53 содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 49, SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 53, SEQ ID NO: 55, SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 59, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 65, SEQ ID NO: 67, SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 71, SEQ ID NO: 73, SEQ ID NO: 75 и SEQ ID NO: 77.

19. Способ по п. 14 или 17, где белок p53 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3.

20. Композиция для ингибирования злокачественной опухоли, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и (а) одну или несколько нуклеиновых кислот, каждая из которых кодирует белок p53 слона, или (b) один или несколько белков p53 слона.