НАСТОЙКА ИЗ ЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2020 года по МПК A61K36/28 A61K133/00 B01D11/02 A61P1/16 A61P29/00 A61P31/02 

Предшествующий уровень техники

Изобретение относится химико-фармацевтической промышленности, а именно к настойке из цветков ноготков, которая обладает антисептическим, желчегонным, спазмолитическим и местным противовоспалительным действием.

Известен ряд традиционных настоек из лекарственного растительного сырья, а также различные способы их приготовления.

Настойка календулы по качественным показателям характеризуется по наличию кофейной и хлорогеновой кислот, по количественным показателям - по наличию флавоноидов.

При этом известно, что различные методы получения (мацерация, перколяция) не оказывают существенное влияние на содержание и соотношение извлекаемых из растительного сырья веществ и соединений (Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств: [Учебник. В 2-х т. Том 2 / В.И. Чуешов, М.Ю. Чернов, Л.М. Хохлова и др.]; Под редакцией профессора В.И. Чуешова. - X.: МТК-Книга; Издательство НФАУ, 2002. - 716 с.).

Известны общие способы получения настоек методом мацерации и перколяции с использованием этилового спирта 70% (Настойки, экстракты, эликсиры и их стандартизация / под ред. проф. В.Л. Багировой, проф. В.А. Северцева. - Спб.: СпецЛит, 2001. - 223 с.). Метод мацерации по которому, проводят экстракцию растительного сырья 70%-ным этиловым спиртом при соотношении сырье : экстрагент, равном от 1:5 до 1:10, причем загружается сразу весь экстрагент и сырье, проводится настаивание в течение 7 суток. Недостатком данного способа является неполный выход экстрагируемых биологически активных веществ (не достигает и 90%) а так же длительность и трудоемкость технологического процесса, необходимость использовать дополнительную технологическую стадию по возвращению экстрагента (этилового спирта) в производство. Часто используются модификации метода мацерации позволяющие увеличить интенсивность перехода биологически активных веществ в раствор из сырья (патент RU 2542493 С1, опубликованный 20.02.2015). Сущность данного способа заключается в том, что средство на основе растительного сырья получают по способу, состоящему из трехкратной экстракции методом дробной мацерации, извлечения объединяют, отстаивают в течение суток, фильтруют, сгущают, сепарируют, сушат, при определенных условиях. Техническим недостатком данного способа получения является не экономичность технологического процесса за счет потери экстрагента в отработанном растительном сырье.

Известен способ получения лекарственного средства ИСЛАЦЕТ (патент RU 2203081 С2, 13.12.2001). Растительное сырье перед экстрагированием предварительно измельчают, а экстрагирование осуществляют методом дробной мацерации или перколяции спиртом этиловым различной концентрации или очищенной водой с последующим сгущением спиртового и водного экстракта и его сушкой. Данный способ обеспечивает максимальное извлечение веществ, а также сохранение биологически активных веществ (полисахаридов, лишайниковых кислот) в течение длительного срока. Недостатком данного способа получения является значительное количество экстрагента остающееся в отработанном сырье.

Известен способ получения растительного экстракта (патент RU 2337951 С2, 10.11.2008), когда измельченное растительное сырье настаивают при комнатной температуре не менее 2 суток в 70% этиловом спирте при весовом соотношении сырья и спирта от 1:4 до 1:6. Затем снижают содержание спирта в экстракте до концентрации 55-35% преимущественно путем его отгонки при пониженном давлении, разбавляют полученный экстракт водой до концентрации спирта не выше 1,5% при поддержании рН экстракта в пределах 3,5-6,5. Для длительного хранения в экстракт добавляют консервант - бензоат натрия или сорбат калия, рН экстракта поддерживают путем добавления лимонной и/или аскорбиновой кислоты. Это позволяет получать экстракт с пониженным содержанием спирта, но сохраняющим полезные свойства и годным к употреблению в течение длительного времени такого же, как и у традиционных спиртовых настоек. Техническим недостатком данного способа получения является сложность и взрывоопасность технологического процесса (отгонка спирта).

Известен способ получения экстрактов из корневищ эхинацеи ангустифолия, заключающийся в экстракции сырья сначала экстрагентом с содержанием воды не более 40% (об/об), затем экстрагентом с содержанием воды 60% (об/об) и выше, смешивание экстрактов, полученных на предыдущих стадиях (RU 2317095 С2, 20.02.2008). Недостатком данного способа получения является значительное количество экстрагента остающееся в отработанном сырье.

Известно применение жидкого спиртового экстракта плодов рябины обыкновенной (Sorbus aucuparia L.) (RU 2578457 C1, 04.02.2015), полученного путем экстрагирования методом динамической дробной мацерации измельченных плодов рябины обыкновенной подкисленным этиловым спиртом, отстаивания экстракта, фильтрования, при определенных условиях, в качестве средства, обладающего противоопухолевой, противометастатической активностью и одновременно повышающего противометастатическую активность циклофосфана. Недостатком данного способа получения является значительное количество экстрагента остающееся в отработанном сырье, требующее затрат на возвращение его в производство.

Наиболее близким к предложенному решению являются:

- документ RU 2213570 С2, 10.05.2003 «ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ИЗ ЛИСТЬЕВ ЛИПЫ Folia Tilia И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭКСТРАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ». Средство представляет водное извлечение из листьев, заготовленных в фазу от начала распускания почек до листопада, при следующем соотношении компонентов, мас. %: экстрактивные вещества 0,1-47, 10-95%-ный спирт этиловый и вода очищенная остальное. Проводят экстракцию сначала водой, затем 15-96%-ным спиртом этиловым при 40-90°С методом дробной мацерации или перколяции в течение 1-168 ч при соотношении сырье-экстрагент 1:(5-100), полученные извлечения объединяют и выделяют сумму экстрактивных веществ. Недостатком приведенного способа является высокое содержание этилового спирта, остающееся в отработанном растительном сырье.

- документ RU 2223110 С1, 14.10.2002 «ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКИЙ РАСТИТЕЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ МЕЛИЛОТИН И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ». Препарат обладает антикоагулянтным, антиоксидантным, актопротекторным, нейропротекторным, анальгетическим, капилляроукрепляющим, антиальтеративным, антиэкссудативным, анипролиферативным, ранозаживляющим, иммуномодулирующим действием на основе экстрактивных веществ травы донника лекарственного при следующем соотношении компонентов, экстрактивные вещества - 0,1-40 мас. %; 20-95%-ный спирт этиловый или вода очищенная - остальное. Проводят экстрагирование растительного сырья методом дробной мацерации очищенной водой при 80-90°С или перколяцией этиловым спиртом различной концентрации в течение 1-168 ч при соотношении сырье : экстрагент 1:(5-100) с последующим сгущением спиртового или водного извлечения экстрактивных веществ в виде кумаринов и флавоноидов и их сушкой до получения сухого экстракта.

Недостатком приведенных способов является высокое содержание спирта этилового, остающееся в отработанном растительном сырье.

Цель и сущность изобретения

Задачей изобретения является разработка нового метода - модифицированной дробной мацерации для получения настоек из лекарственного растительного сырья цветков ноготков и создание лекарственного средства на их основе с содержанием спирта этилового от 30 до 65% об.

Технический результат заключается в получении настойки календулы методом модифицированной дробной мацерации при сохранении биологической активности компонентов, входящих в состав настойки, лечебных качеств и свойств.

Технический результат достигается путем осуществления способа, заключающегося в том, что измельченное растительное сырье экстрагируют поочередно сначала 70% этиловым спиртом в соотношении сырье : экстрагент 1:4 при температуре 20-25°С, настаивают с периодическим перемешиванием в течение 12-24 часа, сливают весь экстракт, после слива экстракта к растительному сырью добавляют экстрагент спирт этиловый 70% в соотношении сырье : экстрагент 1:4 при температуре 20-25°С, настаивают с периодическим перемешиванием в течение 12-24 часа, сливают весь экстракт, после слива экстракта к растительному сырью добавляют воду очищенную в соотношении сырье : экстрагент 1:4 при температуре 20-25°С, настаивают с периодическим перемешиванием в течение 6-12 ч., затем весь экстракт сливают; полученные экстракты объединяют и проводят осветление в течение 7 суток при температуре не менее 2°С, фильтруют.

При использовании данного метода модифицированной дробной мацерации получают лекарственные средства растительного происхождения в виде настоек, оказывающие антисептическое, желчегонное, спазмолитическое и местное противовоспалительное действие. Данный метод позволяет получать настойки с пониженным содержанием спирта, но сохраняющим полезные свойства в течение срока годности 4 года, так как основная экстракция проводится, как и у официнальных настоек спиртом этиловым 70%.

Получаемая настойка из цветков ноготков содержит экстрактивные вещества, сумму флавоноидов и этиловый спирт, при следующем соотношении компонентов, об. %:

экстрактивные вещества цветков ноготков не менее 2,1% сумма флавоноидов не менее 0,05% спирт этиловый 30-40%

Экспериментально установлено, что именно в результате этого, заявляемого в качестве изобретения метода, получаем извлечения целевых фармакологически активных компонентов при одновременном сохранении их биологической активности, лечебных качеств и терапевтического действия, а также экономии спирта этилового.

Заявляемые параметры метода модифицированной дробной мацерации являются оптимальными с позиций обеспечения возможности извлечения целевых веществ из лекарственного растительного сырья при сохранении свойств, качеств и биологической активности извлекаемых веществ и соединений при значительной экономии экстрагента. Календулы настойка, полученная предложенным способом, оказывает антисептическое, желчегонное, спазмолитическое и местное противовоспалительное действие.

Изобретение осуществляют следующим образом.

Сущность изобретения поясняется нижеприведенным примером практической промышленной реализации изобретения.

Экстрагент (спирт этиловый 70%) готовят в реакторе с мешалкой. В реактор подают спирт этиловый 95% (ГФ РФ, ФС.2.1.0036.15) и туда же подают в необходимом количестве воду очищенную (ГФ РФ, ФС.2.2.0020.15).

Растительное сырье загружают в две стальные корзины с перфорированным верхом и дном, которые помещают в перколятор (по две корзины в каждый перколятор). Перколятор снабжен рубашкой, для возможности поддержания температуры мацерации в пределах от 20 до 25°С.

В перколятор заливают экстрагент (спирт этиловый 70%) в соотношении сырье : экстрагент 1:4 и настаивают в закрытом аппарате при температуре от 20 до 25°С периодический перемешивая содержимого перколятора в течение 24 ч. Следующим этапом проводят слив всего экстракта с перколятора в промежуточную емкость. После слива экстракта к растительному сырью добавляют экстрагент спирт этиловый 70% в соотношении сырье: экстрагент 1:4 при температуре 20-25°С, настаивают с периодическим перемешиванием в течение 24 часа, сливают весь экстракт, после слива экстракта к растительному сырью добавляют воду очищенную в соотношении сырье : экстрагент 1:4 при температуре 20-25°С, настаивают с периодическим перемешиванием в течение 12 ч., затем весь экстракт сливают; полученные экстракты объединяют и проводят осветление в течение 7 суток при температуре 2°С. Осветленная настойка фильтруется.

Полученная настойка календулы представляет собой прозрачную жидкость желтовато-коричневого цвета со специфическим запахом. Концентрация экстрактивных веществ цветков ноготков в настойке в объемных процентах не менее 2,1%. Содержание суммы флавоноидов не менее 0.05% и содержание спирта этилового в объемных процентах 30-40%. Срок годности настойки - 3 года.

Способ применения настоек осуществляется следующим образом.

Настойку календулы применяют наружно как антисептическое и противовоспалительное средство при порезах, ожогах, ушибах, экземах, угрях, фурункулах; местно - для полоскания горла при воспалительных заболеваниях глотки (тонзиллиты, фарингиты, ларингиты, фаринголарингиты) и слизистой оболочки полости рта (стоматит, гингивит, пародонтит).

Участки с поверхностными повреждениями кожных покровов (порезы) обрабатывают настойкой с помощью тампона. При ушибах и экземе применяют водный раствор настойки (1 чайную ложку на стакан воды) в виде примочек. Для полоскания горла и слизистой оболочки полости рта используют 1/2-1 стакан водного раствора настойки. Внутрь настойку календулы применяют при холецистите, холангите за 15 минут до еды применяют по 10-20 капель, разведенных в 1/4 стакана воды 3 раза в день.

Учет и интерпретация результатов

Определение количественных и качественных показателей полученных настоек проводят следующим образом:

Испытание 1: Определения проводят методом тонкослойной хроматографии на наличие флавоноидов, кофейной и хлорогеновой кислот.

Испытание 2: Определение суммы флавоноидов в пересчете на рутин в настойке календулы проводят методом спектрофотометрии.

Раствор рутина

Около 0,05 г (точная навеска) рутина (ФС 42-2508-87, ГФУ ФСО или другой аналогичный фармакопейного качества) растворяют в 85 мл этилового спирта 95% в мерной колбе вместимостью 100 мл при нагревании на кипящей водяной бане, охлаждают, доводят объем раствора тем же спиртом до метки и перемешивают (раствор А).

1 мл раствора А. 5 мл 2% спиртового раствора алюминия хлорида, 0,1 мл кислоты уксусной и доведенного этиловым спиртом 95% до метки.

Раствор сравнения для раствора рутина

1 мл раствора А и 0,1 мл уксусной кислоты ледяной помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, доводят объем раствора спиртом 95% до метки и перемешивают.

Испытуемый раствор

0,5 мл препарата помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляют 5 мл 2% раствора алюминия хлорида, 0,1 мл кислоты уксусной и объем раствора доводят этиловым спиртом 95% до метки. Через 30 мин измеряют оптическую плотность полученного раствора на спектрофотометре в максимуме поглощения при длине волны 408±2 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм.

Раствор сравнения для испытуемого раствора

В качестве раствора сравнения используют раствор, состоящий из 0,5 мл настойки, 0,1 мл кислоты уксусной, доведенного спиртом этиловым 95% до метки.

Содержание суммы флавоноидов в пересчете на рутин (X, %) в процентах, вычисляют по формуле:

где: А - оптическая плотность испытуемого раствора;

А₀ - оптическая плотность раствора рутина;

а₀ - масса навески рутина, в граммах;

Р - содержание основного вещества в образце рутина, в %.

Содержание суммы флавоноидов в календуле настойке в пересчете на рутин должно быть не менее 0,05%.

Испытание 3: Содержание сухого остатка в настойках определяют по методике, описанной в ГФ РФ, ОФС.1.4.1.0019.15 «Настойки».

Содержание сухого остатка в Календулы настойке не менее 2,1%.

Испытание 4: Содержание этилового спирта в настойках определяют по методике, описанной в ГФ РФ, ОФС.1.2.1.0016.15 «Определение спирта этилового в лекарственных средствах». Содержание спирта этилового в настойке должно быть 30-40%.

Испытание 5: Определения наличия микроорганизмов в настойках проводят в соответствии с требованиями ГФ РФ, ОФС.1.2.4.0003.15 «Микробиологическая чистота», категория 2.

Настойка календулы зарегистрирована как лекарственный препарат и является спазмолитическим, антисептическим, противовоспалительным и желчегонным средством растительного происхождения. Ее фармакологические свойства - желчегонное, спазмолитическое действие, подтверждены многолетней практикой применения настойки внутрь при гастрите, язвенной болезни желудка, и двенадцатиперстной кишки, колитах и энтероколитах, кольпитах, болезнях печени и желчевыводящих путей или применение наружно как местное противовоспалительное и антисептическое средство для лечения ран, ожогов, язв, угрей, фурункулов, а также для полоскания при ангине, тонзиллите, стоматите, воспалении десен, при лечении лучевого и пеленочного дерматита.

Экспериментально и клинически подтверждено, что при местном применении календулы настойка оказывает выраженное противовоспалительное, бактерицидное действие, уменьшает воспаление и нагноение, ускоряет процессы регенерации тканей, рост и улучшает качество грануляций, способствует быстрой эпителизации ран и формированию нежного рубца за счет усиления антиоксидантных защитных механизмов.

Препараты цветков ноготков в виде настойки при однократном внутрижелудочном введении крысам в дозе 50 мкл/кг проявляют выраженные диуретические свойства, достоверно увеличивая относительно контроля объем выделяемой мочи, экскрецию электролитов и креатинина. Учитывая, что препараты на основе цветков календулы лекарственной обладают также антисептическим и противовоспалительным действием, полученные результаты представляют большой интерес в плане комплексной терапии острых и хронических заболеваний почек и мочевыводящих путей, при этом побочного негативного действия не обнаружено.

Результаты исследований показали отсутствие токсичности настойки полученной методом модифицированной дробной мацерации в сравнении с фармакопейной настойкой календулы (регистрационное удостоверение Р N001887/01 от 26.12.2008). Предлагаемая настойка календулы не обладает раздражающим и сенсибилизирующим действием и не токсична.

По результатам анализа для настойки цветков календулы со сниженным содержанием спирта подтверждена антибактериальная активность в отношении таких возбудителей, как Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus, Bacillus cereus и Candida albicans.

Таким образом, предлагаемый нами метод модифицированной дробной мацерации получения настоек из лекарственного растительного сырья, в частности из цветков ноготков, позволяет получать препарат с сохраненными биологически активными компонентами, лечебными качествами и свойствами, но с меньшим содержанием спирта.

Изобретение относится химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения настойки из цветков ноготков. Способ получения настойки методом модифицированной дробной мацерации из цветков ноготков, заключающийся в том, что измельченное растительное сырье экстрагируют поочередно сначала 70%-ным этиловым спиртом, настаивают с периодическим перемешиванием, сливают весь экстракт, после слива экстракта к растительному сырью добавляют спирт этиловый 70%-ный, настаивают с периодическим перемешиванием, сливают весь экстракт, после слива экстракта к растительному сырью добавляют воду очищенную, настаивают с периодическим перемешиванием, затем весь экстракт сливают; полученные экстракты объединяют и проводят осветление, фильтруют, при определенных условиях. Представлена настойка календулы, обладающая антисептическим, желчегонным, спазмолитическим и местным противовоспалительным действием. Применение способа для получения календулы настойки. Вышеописанный способ позволяет получить настойку из цветков ноготков с пониженным содержанием спирта, но сохраняющую полезные свойства и срок годности 3 года. 3 н.п. ф-лы.

1. Способ получения настойки методом модифицированной дробной мацерации из цветков ноготков, заключающийся в том, что измельченное растительное сырье экстрагируют поочередно сначала 70%-ным этиловым спиртом в соотношении сырье:экстрагент 1:4 при температуре 20-25°С, настаивают с периодическим перемешиванием в течение 24 часа, сливают весь экстракт, после слива экстракта к растительному сырью добавляют экстрагент - спирт этиловый 70%-ный в соотношении сырье:экстрагент 1:4 при температуре 20-25°С, настаивают с периодическим перемешиванием в течение 24 часа, сливают весь экстракт, после слива экстракта к растительному сырью добавляют воду очищенную в соотношении сырье:экстрагент 1:4 при температуре 20-25°С, настаивают с периодическим перемешиванием в течение 12 ч., затем весь экстракт сливают; полученные экстракты объединяют и проводят осветление в течение 7 суток при температуре 2°С, фильтруют.

2. Календулы настойка, обладающая антисептическим, желчегонным, спазмолитическим и местным противовоспалительным действием, полученная способом по п. 1

3. Применение способа по п. 1 для получения календулы настойки, обладающей антисептическим, желчегонным, спазмолитическим и местным противовоспалительным действием.