Способ прогнозирования необходимости включения безглютеновой диеты в схему терапии расстройств аутистического спектра Российский патент 2020 года по МПК G01N33/50 A23L33/20 

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии и может быть использовано в качестве вспомогательного метода при составлении плана лечения пациентов с нарушениями аутистического спектра.

В исследованиях последних лет, посвященных вопросам этиологии, патогенеза и терапии нарушений аутистического спектра, многие ученые относят эту патологию к числу глютензависимых заболеваний [Нарушение толерантности к глютену и казеину у детей с расстройствами аутистического спектра / Саванович И.И., Третьяк И.Г. // Психиатрия, психотерапия и клиническая психология.-2015.-№ 1(19).-С.106-113]. В этом случае логично предположить, что коррекция диеты и неукоснительное её соблюдение позволит достичь положительных клинических эффектов у детей с расстройствами аутистического спектра.

Известен способ лечения общих расстройств развития (пат. RU 2441652) в котором авторы предлагают применять перорально вводимый питательный состав. Изготавливают лекарственное средство для введения в качестве единственного суточного источника белка или в качестве питательной добавки для исключающих диет, где указанные аминокислоты в питательном составе являются единственным суточным источником белка или частично дополняют дефициты, вызванные исключением конкретных белков из диеты, для лечения общих расстройств развития. Авторы утверждают, что изобретение обеспечивает усовершенствованное лечение общих расстройств развития, например, аутизма, с использованием диетотерапии.

Известны методы лечения неврологических расстройств с использованием питания (пат. US 09931365 от 03.04.2018). Метод включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, композиции питательных веществ, ослабляющих один или несколько симптомов аутизма и/или других неврологических нарушений. Композиция содержит эффективное количество смеси трех или более экстрактов лекарственных растений.

Авторы приведенных выше патентов подтвердили высокую эффективность использования диетотерапии для лечения расстройств аутистического спектра, однако в описании способов не приведены сведения о возможности оценки индивидуальной эффективности такого способа коррекции расстройств аутистического спектра.

Известен способ психопатологической оценки психического состояния детей раннего и дошкольного возраста (пат. RU 2497453).

Учитывают негативные и позитивные симптомы психического состояния пациента, а именно нарушений мышления, импульсивности, агрессии и депрессии. Оценку негативных и позитивных симптомов проводят в процессе определения психического и неврологического состояния пациента по девяти сферам. Далее суммируют средние баллы всех девяти сфер и определяют тяжесть состояния в соответствии с установленными значениями, а именно при суммарном значении средних баллов от 0 до 9 оценивают психическое состояние как практическое здоровье ребенка; при оценке от 10 до 18 баллов - оценивают как наличие пограничных психических расстройств, от 19 до 27 баллов - как легкую тяжесть психических расстройств, от 28 до 36 - как умеренную, от 37 до 45 баллов - как среднюю, от 46 до 54 - как тяжелую, от 55 до 63 баллов оценивают психическое состояние как крайне тяжелую степень психических расстройств.

Авторы предлагают проводить подробную оценку выраженности психопатологической симптоматики, однако невозможно использовать такой способ для прогнозирования индивидуальной динамики улучшения состояния пациента в результате определенных лечебных воздействий.

Технический результат – индивидуальная количественная оценка эффективности соблюдения безглютеновой диеты для снижения интенсивности проявлений гастроэнтерологических и поведенческих нарушений у детей с расстройствами аутистического спектра до начала её назначения.

Технический результат достигнут путем обследования и наблюдения 65 детей с диагнозом расстройства аутистического спектра в возрасте 3-15 лет, проживающих на территории Воронежской области. С родителями, как законными опекунами ребенка, заключали договоры информированного согласия на участие в исследовании ребенка не достигшего совершеннолетия.

Все пациенты придерживались безглютеновой диеты.

Выраженность гастроэнтерологической симптоматики оценивали при помощи анкетного опроса родителей. Вопросы включали наличие запоров, диареи, вздутия, рвоты, отрыжки, тошноты, изжоги. Каждый из перечисленных выше симптомов предлагали оценивать по четырехбальной шкале, где цифра ноль соответствовала отсутствию симптома, цифра один – незначительной, реже раза в месяц, частоте проявлений одного или нескольких гастероэнтерологических симптомов; цифра два соответствовала частоте проявлений 1-2 раза в месяц, цифра три – частоте проявлений 3 - 4 раза в месяц, цифра четыре – частоте проявлений 5 и более раз в месяц.

Выраженность изменений поведения оценивали с использованием анкетирования родителей по следующим критериям.

Усидчивость оценивали по продолжительности обучающих занятий, которые ребенок мог выдержать, не прерываясь: 45 минут и более – 1 балл; 30-45 минут – 2 балла; 15-30 минут – 3 балла; менее 15 минут – 4 балла.

Способность к запоминанию оценивали по числу занятий с педагогом, после которых ребенок способен запоминать простые стихотворения: одно занятие – 1 балл; два занятий – 2 балла; после 3-4 занятий – 3 балла; пять и более занятий – 4 балла.

Способность к осваиванию новых навыков оценивали по числу занятий с педагогом, после которых ребенок мог удовлетворительно воспроизводить навык самостоятельно: одно занятие – 1 балл; два занятий – 2 балла; после 3-4 занятий – 3 балла; пять и более занятий – 4 балла.

Детям, до начала обследования выполняли оценку нутритивного статуса, а именно длины и массы тела, концентрации железа и кальция в сыворотке венозной крови. Выполнены генетические исследования с оценкой наличия маркера HLA DQ2/DQ8, уровня антител к глиадину и уровня антител к диамидированным пептидам глиадина.

Через шесть месяцев от начала исследования выполняли повторный анкетный опрос с оценкой тщательности соблюдения безглютеновой диетотерапии, а также выраженности нарушений гастроэнтерологической симптоматики и расстройств поведения.

Оценку результатов исследования строили следующим образом. Суммировали баллы выраженности изменений гастроэнтерологической симптоматики и расстройств поведения для каждого ребенка до начала исследования, ту же процедуру выполняли для баллов, проставленных родителями в повторном анкетном опросе через полгода от начала исследования. Далее рассчитывали разницу между суммой балов до начала обследования и суммой баллов через полгода после начала обследования.

Устранение проявлений и гастроэнтерологической симптоматики и поведенческих расстройств обозначали цифрой 2, улучшение только одного из нарушений обозначали цифрой 1, отсутствие положительных изменений обозначали цифрой 0.

Далее строили регрессионное уравнение, где в качестве зависимой переменной выступала динамика устранения гастроэнтерологической симптоматики и поведенческих расстройств на протяжении полугода, в качестве влияющих – другие измеренные в процесс наблюдения показатели.

На обучающей выборке рассчитывали величину индивидуальных коэффициентов прогнозирования эффективности устранения затруднений в процессе обучения.

Формула для расчета имела вид:

К_{пр(эффективность)} = 4,49379 + 0,0136937*P01 + 0,365712*P02 - 0,00844719*P03 -0,0331371*P04 + 0,157128*P05 - 0,364487*P06 + 0,00581463*P07 +0,991345*P08 - 0,17628*P09 - 0,0251441*P10 + 0,0832984*P11

где :

P01 – длительность соблюдения диеты в месяцах; P02 – пол, обозначенный цифрой 1 для мальчиков, цифрой 2 для девочек; P03 – возраст, количество полных лет; P04 – рост в сантиметрах; P05 – вес в килограммах; P06 – индекс массы тела условные единицы; P07 – уровень железа в сыворотке венозной крови ммоль/л; P08 – уровень кальция в сыворотке венозной крови ммоль/л; P09 – наличие маркера HLA DQ2/DQ8, ноль отсутствует, единица выявлен; P10 – уровень антител класса G к глиадину Ед/мл; P11 – уровень антител класса А к деамидированным пептидам глиадина Ед/мл.

Установлено, что у пациентов с заболевания аутистического спектра при наличии положительной динамики устранения и гастроэнтерологических и поведенческих нарушений величины индивидуальных коэффициентов прогнозирования превышали 1,7 усл. ед. Для пациентов, у которых произошло улучшение только по одному из исследуемых параметров – либо поведенческих расстройств, либо гастросимптоматики величина коэффициента находилась в диапазоне от 1,7 до 0,8 усл. ед. Если величина коэффициента была менее 0,8 усл. ед., то положительной динамики не наблюдалось ни по одному из исследуемых параметров.

Таким образом, разработанный нами способ прогнозирования эффективности соблюдения безглютеновой диеты у детей с расстройствами аутистического спектра позволяет получить инструмент прогнозирования, учитывающий исходный уровень индивидуальных показателей нутритивного статуса и генетических маркеров для назначения диетотерапии с целью коррекции и поведенческих и гастроэнтерологических нарушений.

Практическое применение способа можно проиллюстрировать клиническими примерами.

Пример 1. Мальчик С., 3 года, с 2-х лет болен расстройствами аутистического спектра. Родители отмечают цикличность поведения, ребенок ходит по определенному маршруту по квартире, не откликается на имя, не взаимодействует в игре со своей сестрой. После приема пищи родители отмечают отрыжку, вздутие живота, запоры. Обратились к педиатру за консультацией по вопросу необходимости исключения глютена из рациона питания. При осмотре длина тела 92 см, масса тела 13 кг, индекс массы тела 15,4, уровень железа сыворотки 4,92 мкмоль/л, общего кальция – 2,01 ммоль/л, лабораторная диагностика показала наличие маркера HLA DQ2/DQ8, уровень антител к глиадину (Ig G) находился в пределах нормы и составил 1,61 Ед/мл, значение антител к деамидированным пептидам глиадина (Ig А) также не выходили за пределы референсных показателей и равнялись 0,53 Ед/мл.

Был выполнен расчет индивидуального коэффициента прогнозирования эффективности соблюдения безглютеновой диеты с использованием формулы:

К_{пр(эффективность)} = 4,49379 + 0,0136937*P01 + 0,365712*P02 - 0,00844719*P03 -0,0331371*P04 + 0,157128*P05 - 0,364487*P06 + 0,00581463*P07 +0,991345*P08 - 0,17628*P09 - 0,0251441*P10 + 0,0832984*P11;

К_{пр(эффективность)} = 4,49379 + 0,0136937*6 + 0,365712*1 - 0,00844719*3 -0,0331371*92 + 0,157128*13 - 0,364487*15,4 + 0,00581463*1,92 + 0,991345*2,01 - 0,17628*1 - 0,0251441*1,61 + 0,0832984*053;

К_{пр(эффективность)} = 4,49379 + 0,0821622 + 0,365712 - 0,02534157 - 3,0486132 + 2,042664 - 5,6130998 + 0,02860798 + 1,99260345 -0,17628 - 0,040482001 + 0,044148152

К_{пр(эффективность)} = 0,145871211

Таким образом, у ребенка прогноз эффективности соблюдения безглютеновой диеты был отрицательным в отношении улучшения поведения и устранения гастроэнтерологических нарушений, педиатр не рекомендовал такую диету.

Однако, родителями принято самостоятельное решение исключить глютен из рациона питания у ребенка. С родителями проведена беседа о правилах соблюдения строгой диетотерапии, предупреждены о возможных негативных последствиях исключения глютена. Через полгода ребенок вновь обследован с целью изучения последствий включения безглютеновой диеты в терапевтический курс. Согласно результатам сбора анамнеза, ребенок строго соблюдал диетотерапию, исключена возможность употребления, скрытого глютена и его следов. Однако, поведенческая симптоматика не претерпела изменений после исключения глютена. Родители не отметили улучшения усидчивости, внимание концентрирует плохо, взаимодействие в игре с ровесниками возможно только краткосрочное и только с определенными игрушками. Со стороны жалоб на нарушегние работы желудочно-кишечного тракта родители так же не отметили существенных улучшений.

Пример 2. Девочка Е., 8 лет, диагноз расстройства аутистического спектра с 1,5 лет. Родители ребенка обратились за консультацией педиатра по вопросу включения безглютеновой диеты в основной терапевтический курс основного заболевания. При осмотре длина тела 124 см, масса тела 21,5 кг, индекс массы тела 13,6, уровень железа сыворотки 10,01 мкмоль/л, общего кальция – 2,36 ммоль/л, лабораторная диагностика показала наличие маркера HLA DQ2/DQ8, уровень антител к глиадину (Ig G) находился в пределах нормы и составил 3,45 Ед/мл, значение антител к деамидированным пептидам глиадина (Ig А) также не выходили за пределы референсных показателей и равнялись 2,23 Ед/мл. Родители предъявляли жалобы на низкую сосредоточенность ребенка, стереотипность движений, плохую память, низкую обучаемость, постоянную отрыжку, вздутие живота. После проведения лабораторных анализов установлено, что ни одной из известных форм непереносимости глютена у ребенка нет.

Был выполнен расчет индивидуального коэффициента прогнозирования эффективности соблюдения безглютеновой диеты с использованием формулы:

К_{пр(эффективность)} = 4,49379 + 0,0136937*P01 + 0,365712*P02 - 0,00844719*P03 -0,0331371*P04 + 0,157128*P05 - 0,364487*P06 + 0,00581463*P07 +0,991345*P08 - 0,17628*P09 - 0,0251441*P10 + 0,0832984*P11;

К_{пр(эффективность)} = 4,49379 + 0,0136937*6 + 0,365712*2 - 0,00844719*8 -0,0331371*124 + 0,157128*1,5 - 0,364487*13,6 + 0,00581463*10,01 +0,991345*2,36 - 0,17628*2 - 0,0251441*2,35 + 0,0832984*3,23;

К_{пр(эффективность)} = 4,49379 + 0,0821622 + 0,731424 - 0,06757752 -4,1090004 + 3,378252 - 4,9570232 + 0,058204446 + 2,3395742 - 0,35256 - 0,086747145 + 0,185755432

К_{пр(эффективность)} = 1,696254013

Таким образом, у ребенка хороший прогноз эффективности соблюдения безглютеновой диеты в отношении улучшения и поведенческих и гастроэнтерологических проявлений.

После полгода исключения глютена из рациона питания, ребенок приглашен на повторную консультацию. В результате беседы с родителями установлено, что в течение первых 2-х месяцев соблюдения диетотерапии, у ребенка стало отмечаться повышение усидчивости, что проявилось в улучшении обучаемости, были устранены отрыжка и вздутие живота. Девочка легче стала запоминать, выучила несколько несложных стихотворений. Через три-четыре месяца отрыжка практически не наблюдалась, эпизоды вздутия живота после приема пищи отсутствовали.

Изобретение относится к области медицины, в частности к педиатрии. Предложен способ прогнозирования необходимости включения безглютеновой диеты в схему терапии расстройств аутистического спектра. Строят регрессионное уравнение К_{пр(эффективность)}. Если К_{пр(эффективность)} больше 1,7 усл. ед., то назначение безглютеновой диеты приведет к коррекции поведенческих расстройств и гастроэнтерологических нарушений. Если величина К_{пр(эффективность)} менее 0,8 усл. ед., то положительной динамики поведенческих расстройств и гастроэнтерологических нарушений не наступит. Для пациентов, у которых произошло улучшение только по одному из исследуемых параметров – либо поведенческих расстройств, либо гастросимптоматики - величина коэффициента находится в диапазоне от 1,7 до 0,8 усл. ед. Изобретение обеспечивает индивидуальную количественную оценку эффективности соблюдения безглютеновой диеты до начала её назначения для снижения интенсивности проявлений гастроэнтерологических и поведенческих нарушений у детей с расстройствами аутистического спектра. 2 пр.

Способ прогнозирования необходимости включения безглютеновой диеты в схему терапии расстройств аутистического спектра, включающий сбор данных анамнеза, определение параметров нутритивного статуса, серологических и генетических маркеров непереносимости глютена, отличающийся тем, что строят регрессионное уравнение: Кпр(эффективность) = 4,49379 + 0,0136937*P01 + 0,365712*P02 - 0,00844719*P03 - 0,0331371*P04 + 0,157128*P05 - 0,364487*P06 + 0,00581463*P07 +0,991345*P08 - 0,17628*P09 - 0,0251441*P10 + 0,0832984*P11, где P01 – длительность соблюдения диеты в месяцах; P02 – пол, обозначенный цифрой 1 для мальчиков, цифрой 2 для девочек; P03 – возраст, количество полных лет; P04 – рост в сантиметрах; P05 – вес в килограммах; P06 – индекс массы тела, условные единицы; P07 – уровень железа в сыворотке венозной крови, ммоль/л; P08 – уровень кальция в сыворотке венозной крови, ммоль/л; P09 – наличие маркера HLA DQ2/DQ8, ноль отсутствует, единица выявлен; P10 – уровень антител класса G к глиадину, Ед/мл; P11 – уровень антител класса А к деамидированным пептидам глиадина, Ед/мл; если Кпр(эффективность) больше 1,7 усл. ед., то назначение безглютеновой диеты приведет к коррекции поведенческих расстройств и гастроэнтерологических нарушений; если величина Кпр(эффективность) менее 0,8 усл. ед., то положительной динамики поведенческих расстройств и гастроэнтерологических нарушений не наступит, для пациентов, у которых произошло улучшение только по одному из исследуемых параметров – либо поведенческих расстройств, либо гастросимптоматики - величина коэффициента находится в диапазоне от 1,7 до 0,8 усл. ед.