Область, к которой относится изобретение

[0001]

Настоящее изобретение относится к пиперазиновому производному или его соли, которое обладает агонистическим действием на меланокортиновый рецептор 4 (далее указан как MC₄ рецептор), и которое можно использовать в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, в частности, фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей.

Предпосылки создания изобретения

[0002]

Важной ролью нижних мочевыводящих путей является накопление мочи и мочеиспускание, которые регулируются скоординированным действием мочевого пузыря и уретры. А именно, в процессе накопления мочи гладкая мышца мочевого пузыря расслабляется, а гладкая мышца уретры и сфинктер уретры сокращаются, таким образом поддерживается состояние высокого сопротивления мочевыводящих путей и поддерживается таким образом удерживание мочи. С другой стороны, в процессе мочеиспускания, в то время как гладкая мышца мочевого пузыря сокращается, гладкая мышца уретры расслабляется, и сокращение внешнего сфинктера уретры также подавляется. Примеры дисфункций нижних мочевыводящих путей включают нарушения накопления мочи, такие как гиперактивный мочевой пузырь, в котором моча не может удерживаться в процессе накопления мочи, и нарушения мочеиспускания, когда моча не может выделяться в достаточной степени в процессе мочеиспускания из-за повышения сопротивления мочевыводящих путей или снижения сократительной способности мочевого пузыря. Эти два типа дисфункций могут развиваться одновременно в некоторых случаях.

[0003]

Нарушения мочеиспускания вызываются повышением сопротивления мочевыводящих путей или снижением сократительной способности мочевого пузыря в процессе мочеиспускания и приводят к затрудненному мочеиспусканию, напряжению в процессе мочеиспускания, ослаблению потока мочи, продлению времени мочеиспускания, увеличению остаточной мочи, снижению эффективности мочеиспускания или подобным нарушениям. В качестве причины повышения сопротивления мочевыводящих путей хорошо известно нарушение мочеиспускания, ассоциированное с доброкачественной гиперплазией простаты, которое характеризуется частичной обструкцией уретры из-за нодулярной гипертрофии тканей предстательной железы. Антагонисты адренергического α₁ рецептора в настоящее время используются в качестве терапевтических средств для лечения нарушения мочеиспускания, ассоциированного с доброкачественной гиперплазией простаты (Pharmacology, 65, 119-128 (2002)). Повышение сопротивления мочевыводящих путей также вызывается функциональной обструкцией при детрузорно-сфинктерной диссинергии из-за неврологических заболеваний или неврологических расстройств или подобных причин. Что касается пациентов с этими заболеваниями, эффективность антагонистов адренергического α₁ рецептора не совсем ясна (Journal of Pharmacological Sciences, 112, 121-127 (2010)).

[0004]

С другой стороны, старение, диабет, доброкачественная гиперплазия простаты, неврологические заболевания, такие как болезнь Паркинсона и рассеянный склероз, травма спинного мозга, повреждение нервов, вызванное операцией на органах таза, и т.п. известны как факторы, приводящие к снижению сократительной способности мочевого пузыря в процессе мочеиспускания (Reviews in Urology, 15, 11-22 (2013)). В качестве терапевтического лекарственного средства для снижения сократительной способности мочевого пузыря в процессе мочеиспускания известны бетанехол хлорид, который является неселективным агонистом мускаринового рецептора, дистигмин бромид, который является ингибитором холинэстеразы, и подобные. Однако известно, что эти лекарственные средства имеют холинергические побочные эффекты, такие как диарея, абдоминальная боль, потение и подобные. Кроме того, холинергический кризис иногда выражается как серьезный побочный эффект, и поэтому необходимо соблюдать осторожность при приеме такого средства (UBRETID (зарегистрированная торговая марка) таблетка 5 мг, инструкция по применению, Torii Pharmaceutical Co., Ltd., Besacolin (зарегистрированная торговая марка) порошок 5%, инструкция по применению, Eisai Co., Ltd.).

[0005]

При нарушениях мочеиспускания, вызванных повышением сопротивления мочевыводящих путей или снижением сократительной способности мочевого пузыря, как описано выше, в некоторых случаях может наблюдаться остаточная моча после мочеиспускания. Повышенное содержание остаточной мочи может вызывать уменьшение эффективной емкости мочевого пузыря и, таким образом, вызывать симптомы гиперактивного мочевого пузыря, такие как частое мочеиспускание, или в некоторых случаях тяжелые симптомы, такие как гидронефроз. Поэтому существует потребность в терапевтическом средстве, которое является более эффективным для лечения заболеваний мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей или их симптомов, вызываемых повышением сопротивления мочевыводящих путей в процессе мочеиспускания или снижением сократительной способности мочевого пузыря (Reviews in Urology, 15, 11-22 (2013)).

[0006]

Меланокортины представляют собой пептиды, которые образуются как результат процессинга из проопиомеланокортина, и их примеры включают адренокортикотропный гормон и α-, β- и γ- меланоцитстимулирующие гормоны (α-, β- и γ-MSH). Имеются сообщения о пяти подтипах (MC₁- MC₅) в качестве меланокортинового рецептора. Любой из этих подтипов относится к G белок-конъюгированному рецептору класса A и активирует аденилатциклазу через Gs белок, увеличивая количество cAMPs. MC₄ рецепторы широко распространены в центральной нервной системе, и известно, что они играют важную роль в пищевом поведении, регуляции энергетического метаболизма, сексуальной функции и т.п. (Journal of Pharmacological Sciences, 128, 53-55 (2006)).

[0007]

В качестве репрезентативного агониста MC₄ рецептора были описаны следующие.

[0008]

В патентном документе 1 раскрывается, что лиганд MC рецептора, представленный следующей общей формулой, является полезным при расстройстве пищевого поведения, сексуальной дисфункции, кожном расстройстве, хронической боли, беспокойстве, депрессии, ожирении и т.п.

[Хим. формула 1]

(В формуле: A представляет собой C_5-7 циклоалкил, арил, или гетероарил. Значения других символов см. в патентном документе 1).

[0009]

В патентном документе 2 раскрывается, что агонист MC₄ рецептора, представленный следующей общей формулой, является полезным при ожирении, диабете, женской сексуальной дисфункции, эректильной дисфункции и т.п.

[Хим. формула 2]

(В формуле: R₁ представляет собой C_1-6 алкильную группу, X представляет собой -(CH₂)_n-фенил или -(CH₂)_nC(R⁵)(R⁶)(R⁷), где (CH₂) может иметь заместитель, такой как C_1-4 алкил, R⁵ представляет собой -(CH₂)_n-фенил или т.п., R⁶ представляет собой H, R⁷ представляет собой -(CH₂)_nN(R⁸)₂, и m имеет значение 0. Значения других символов см. в патентном документе 2).

[0010]

В патентном документе 3 раскрывается, что модулятор MC₄ рецептора, представленный следующей общей формулой, является полезным при ожирении, диабете, мужской эректильной дисфункции или т.п.

[Хим. формула 3]

(Значения символов в формуле см. в патентном документе 3).

[0011]

В патентном документе 4 раскрывается, что агонист MC₄ рецептора, представленный следующей общей формулой, является полезным при ожирении, диабете, женской сексуальной дисфункци, эректильной дисфункции или т.п.

[Хим. формула 4]

(Значения символов в формуле см. в патентном документе 4).

[0012]

В патентном документе 5 раскрывается, что агонист MC₄ рецептора является полезным при расстройстве нижних мочевыводящих путей, особенно недержания мочи, и раскрывается агонист MC₄ рецептора, представленный следующей общей формулой.

[Хим. формула 5]

(Значения символов в формуле см. в патентном документе 5).

В патентном документе 5 описано, что соединение Примера 8 обладает действием повышения уретрального давления, в фармакологических данных.

[0013]

В патентном документе 6 раскрывается, что агонист MC₄ рецептора, представленный следующей общей формулой, является полезным при сексуальной дисфункции, ожирении, диабете, расстройстве нижних мочевыводящих путей или т.п.

[Хим. формула 6]

(Значения других символов см. в патентном документе 6).

[0014]

В патентном документе 7 раскрывается, что агонист MC₄ рецептора, представленный следующей общей формулой, является полезным при сексуальной дисфункции, ожирении, диабете, расстройстве нижних мочевыводящих путей или т.п.

[Хим. формула 7]

(В формуле: R³ представляет собой фенил или пиридил, и n имеет значение 0 или 1. Значения других символов см. в патентном документе 7).

Предшествующий уровень техники

Патентный документ

[0015]

[Патентный документ 1] WO 2005/040109

[Патентный документ 2] WO 2004/078716

[Патентный документ 3] WO 2008/039418

[Патентный документ 4] WO 2005/077935

[Патентный документ 5] WO 2007/015157

[Патентный документ 6] WO 2007/096763

[Патентный документ 7] WO 2010/015972

Раскрытие изобретения

Задачи, решаемые настоящим изобретением

[0016]

Целью настоящего изобретения является обеспечение пиперазинового производного, которое обладает агонистическим действием на MC₄ рецептор и которое можно использовать в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей.

Средства для решения задач

[0017]

Авторами настоящего изобретения были осуществлены всесторонние исследования для создания нового терапевтического средства для лечения заболеваний мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей, и в результате было обнаружено, что агонист MC₄ рецептор разжимает уретру, снижая уретральное давление. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что в крысиной модели лекарственно-индуцированного нарушения мочеиспускания присутствует действие, ингибирующее снижение эффективности мочеиспускания, и действие, ингибирующее повышение количества остаточной мочи.

С другой стороны, известные агонисты MC₄ рецептора все обладают действием против заболеваний центральной нервной системы, таких как расстройства пищевого поведения, ожирение, сексуальное расстройство и подобные. В случае, когда их используют для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей, предпочтительно, чтобы агонисты MC₄ рецептора не оказывали действие на заболевания центральной нервной системы (включая, например, эрекция-индуцирующее действие) при введении в эффективном количестве. С этой точки зрения, авторы настоящего изобретения сочли предпочтительным отделить действие на заболевания мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей от действия на заболевания центральной нервной системы. Поэтому авторы настоящего изобретения провели дополнительные глубокие исследования с целью создания соединения, обладающего сильным действием на заболевания мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей.

[0018]

В результате авторами настоящего изобретения было обнаружено, что пиперазиновое производное формулы (I) обладает отличной агонистической активностью в отношении MC₄ рецептора, и также было обнаружено, что пиперазиновое производное является полезным в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей, таким образом, было создано настоящее изобретение.

[0019]

А именно, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли, а также к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) или его соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.

[Хим. формула 8]

(В формуле:

R¹ представляет собой H, C_1-6 алкил, который может быть замещен OH, C_3-8 циклоалкил, который может быть замещен R⁰⁰, гетероциклоалкил, который может быть замещен R⁰⁰, фенил, который может быть замещен R⁰⁰, гетероарил, который может быть замещен R⁰⁰, -CO-C_1-6 алкил или -CO-C_3-8 циклоалкил, где R⁰⁰ представляет собой заместители, выбранные из группы, состоящей из C_1-6 алкила, галогено-C_1-6 алкила и галогена,

R^2a представляет собой C_1-6 алкил, который может быть замещен R⁰¹, где R⁰¹ представляет собой заместители, выбранные из группы, состоящей из C_3-8 циклоалкила, -O-(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -NH(C_1-6 алкил) и -NH₂,

R^2b представляет собой H или C_1-6 алкил,

R^2a и R^2b могут быть объединены с одним и тем же атомом углерода в пиперазиновом кольце с образованием C_3-8 циклоалкила,

R³ представляет собой H или C_1-6 алкил,

R⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил,

X представляет собой *-CR⁷=CR⁸-, *-CR⁷=N-, *-N=CR⁸- или S, где * представляет собой связь с атомом углерода, замещенным группой R⁶,

R⁵, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой H, C_1-6 алкил, -O-(C_1-6 алкил), галоген или CN,

R⁵ и R⁶ могут быть объединены друг с другом с образованием C_5-7 циклоалкенила,

R⁸ представляет собой H или F, и

кольцо A представляет собой арил, который может быть замещен R⁰², C_5-7 циклоалкенил-конденсированный фенил, который может быть замещен R⁰², гетероарил, который может быть замещен R⁰², или C_6-8 циклоалкил, который может быть замещен R⁰², где R⁰² представляет собой заместители, выбранные из группы, состоящей из C_1-6 алкила, галогено-C_1-6 алкила, C_3-8 циклоалкила, -O-(C_1-6 алкил), -O-(галогено-C_1-6 алкил), галогена и -CN.)

[0020]

Кроме того, если не указано иное, когда символы, используемые в одной химической формуле в настоящем описании, также используются в другой химической формуле, одинаковый символ имеет одинаковое значение.

[0021]

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в частности фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей, включающей соединение формулы (I) или его соль. Кроме того, фармацевтическая композиция в настоящем изобретении включает фармацевтическую композицию, в частности, фармацевтическую композицию для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей, включающую соединение формулы (I) или его соль и фармацевтически приемлемый эксципиент, и средство для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей, включающее соединение формулы (I) или его соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.

Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его соли для получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей; к применению соединения формулы (I) или его соли для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей; к соединению формулы (I) или его соли для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей; и к способу для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей, включающему введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его соли. Кроме того, "субъект" представляет собой человека или другое животное, нуждающееся в такой профилактике или лечении, и, в определенном аспекте, человека, нуждающегося в такой профилактике или лечении.

Кроме того, настоящее изобретение также включает фармацевтическую композицию для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей, включающую агонист MC₄ рецептора в качестве активного ингредиента.

Эффекты настоящего изобретения

[0022]

Соединение формулы (I) или его соль представляет собой соединение, обладающее агонистической активностью в отношении MC₄ рецептора, и его можно использовать в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей.

Варианты осуществления изобретения

[0023]

Далее настоящее изобретение будет описано подробно.

В настоящем описании "заболевания мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей", в частности, относится к нарушениям мочеиспускания при заболеваниях мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей, и они представляют собой, например, нарушения мочеиспускания при гипоактивном мочевом пузыре, гипотоническом мочевом пузыре, аконтрактильном мочевом пузыре, недостаточной активности детрузора, нейрогенном мочевом пузыре, недостаточной уретральной релаксации, детрузорно-сфинктерной диссинергии, гиперактивном мочевом пузыре, частом мочеиспускании, никтурии, недержании мочи, доброкачественной гиперплазии простаты, интерстициальном цистите, хроническом простатите и камнях в уретре или т.п., и предпочтительно нарушения мочеиспускания при гипоактивном мочевом пузыре, гипотоническом мочевом пузыре, аконтрактильном мочевом пузыре, недостаточной активности детрузора, нейрогенном мочевом пузыре, недостаточной уретральной релаксации, детрузорно-сфинктерной диссинергии и доброкачественной гиперплазии простаты.

[0024]

"C_1-6 алкил" относится к линейному или разветвленному алкилу, содержащему 1-6 атомов углерода (далее указан сокращенно C_1-6). Его примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и подобные. В определенном аспекте C_1-6 алкил представляет собой C_1-4 алкил; в определенном аспекте - метил, этил, н-пропил или трет-бутил; в определенном аспекте - метил или трет-бутил; в определенном аспекте - метил; и в определенном аспекте - трет-бутил.

[0025]

"Галогено-C_1-6 алкил" относится к C_1-6 алкилу, замещенному одним или несколькими атомами галогена. В определенном аспекте галогено-C_1-6 алкил представляет собой C_1-6 алкил, замещенный 1-5 атомами галогена; в определенном аспекте - дифторметил или трифторметил; и в определенном аспекте - трифторметил.

[0026]

"C_3-8 циклоалкил" относится к C_3-8 насыщенной углеводородной кольцевой группе, которая может содержать мостик и может образовывать спиро кольцо. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2,2,1]гептил, бицикло[3,1,0]гексил, бицикло[3,1,1]гептил, спиро[2,5]октил и подобные. В определенном аспекте C_3-8 циклоалкил представляет собой C_3-5 циклоалкил; и в определенном аспекте - C_6-8 циклоалкил. В определенном аспекте C_3-5 циклоалкил представляет собой циклопропил. В определенном аспекте C_6-8 циклоалкил представляет собой циклогексил или циклогептил; в определенном аспекте - циклогексил; и в определенном аспекте - циклогептил. Кроме того, "C_6-8 циклоалкил" относится к C_6-8 насыщенной углеводородной кольцевой группе, включенной в "C_3-8 циклоалкил".

[0027]

"C_5-7 циклоалкенил" относится к C_5-7 углеводородной кольцевой группе, содержащей одну или несколько ненасыщенных связей, которая может содержать мостик и образовывать спиро кольцо. Примеры таких групп включают циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиенил и подобные. Кроме того, "C_5-7 циклоалкенил-конденсированный фенил" относится к фенилу, конденсированному на участке ненасыщенной связи C_5-7 циклоалкенила, и примеры включают 1-тетрагидронафтил, 2-тетрагидронафтил, дигидроинден-4-ил, 2,3-дигидро-1H-инден-5-ил, 1-инденил, 2-инденил и подобные. В определенном аспекте C_5-7 циклоалкенил-конденсированный фенил представляет собой 2-тетрагидронафтил; и в определенном аспекте - 2,3-дигидро-1H-инден-5-ил.

[0028]

"Арил" представляет собой моноциклическую - трициклическую ароматическую углеводородную кольцевую группу, содержащую 6-14 атомов углерода, и примеры включают фенил, нафтил, антраценил и подобные. В определенном аспекте арил представляет собой фенил; и в определенном аспекте - нафтил.

[0029]

"Гетероарил" относится к 5- или 6-членному моноциклическому гетероарилу, включающему один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N и S, в качестве образующих кольцо атомов, или бициклическому гетероарилу, в котором моноциклический гетероарил конденсирован с бензольным кольцом. Кроме того, некоторые из связей могут быть ненасыщенными. Также атом углерода, который является образующим кольцо атомом, может быть замещен оксо группой. Примеры 5-членного гетероарила включают имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиенил, фурил, пирролил и подобные; примеры 6-членного гетероарила включают пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 1,6-дигидро-6-оксопиридазинил и подобные; и примеры бициклического гетероарила, в котором моноциклический гетероарил конденсирован с бензольным кольцом, включают индолил, изоиндолил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензоимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил и подобные. В определенном аспекте гетероарил представляет собой тиазолил, тиенил, пиридил, пиридазинил, 1,6-дигидро-6-оксопиридазинил или индолил; в определенном аспекте - пиридил; в определенном аспекте - пиридазинил; и в определенном аспекте - 1,6-дигидро-6-оксопиридазинил.

[0030]

"Гетероциклоалкил" относится к 3-7-членному моноциклическому гетероциклоалкилу, включающему один или несколько гетероатомов, выбранных из O, N и S в качестве образующих кольцо атомов. Примеры включают азиридинил, азетидинил, оксетанил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, оксазолидинил, пиперидил, пиперазинил, 4-тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, азепанил, диазепанил и подобные. В определенном аспекте гетероциклоалкил представляет собой тетрагидрофуранил или 4-тетрагидропиранил; и в определенном аспекте - 4-тетрагидропиранил.

[0031]

В настоящем описании выражение "который может быть замещен" означает "который не является замещенным" или "который замещен 1-5 заместителями". Кроме того, когда содержатся несколько заместителей, эти заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

[0032]

R⁰⁰ представляет собой заместители, выбранные из группы, состоящей из C_1-6 алкила, галогено-C_1-6 алкила и галогена. Примеры включают, в определенном аспекте, заместители, выбранные из группы, состоящей из метила, дифторметила, трифторметила и -F; и, в определенном аспекте, заместители, выбранные из группы, состоящей из метила и дифторметила.

[0033]

R⁰¹ представляет собой заместители, выбранные из группы, состоящей из C_3-8 циклоалкила, -O-(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂, -NH(C_1-6 алкил) и -NH₂; и примеры включают, в определенном аспекте, заместители, выбранные из группы, состоящей из R⁰³.

[0034]

R⁰² представляет собой заместители, выбранные из группы, состоящей из C_1-6 алкила, галогено-C_1-6 алкила, C_3-8 циклоалкила, -O-(C_1-6 алкил), -O-(галогено-C_1-6 алкил), галогена и -CN. Примеры включают, в определенном аспекте, заместители, выбранные из группы, состоящей из метила, трет-бутила, трифторметила, циклопропила, метокси, дифторметокси, трифторметокси, галоген и -CN; в определенном аспекте, заместители, выбранные из группы, состоящей из метила, трет-бутила, циклопропила и галогена; и, в определенном аспекте, заместители, выбранные из группы, состоящей из метила и галогена.

[0035]

R⁰³ представляет собой заместители, выбранные из группы, состоящей из C_3-5 циклоалкила, -O-(C_1-6 алкил) и -N(C_1-6 алкил)₂; и примеры включают, в определенном аспекте, заместители, выбранные из группы, состоящей из циклопропила, метокси и -N-диметила.

[0036]

"Галоген" относится к F, Cl, Br или I; и, в определенном аспекте, F или Cl.

[0037]

В определенном аспекте формулы (I) соединение представляет собой соединение, определяемое следующей формулой (Ia), или его соль.

[Хим. формула 9]

В определенном аспекте формул (I) и (Ia) соединение представляет собой соединение, определяемое следующей формулой (Ib), или его соль.

[Хим. формула 10]

[0038]

Некоторые аспекты соединений формул (I), (Ia) и (Ib) по настоящему изобретению показаны ниже.

(1-1) Соединение или его соль, в котором

R¹ представляет собой

i. трет-бутил, который может быть замещен OH,

ii. C_3-5 циклоалкил, который может быть замещен C_1-6 алкилом,

iii. 4-тетрагидропиранил, который может быть замещен C_1-6 алкилом,

iv. фенил, который может быть замещен галогеном,

v. гетероарил, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила и галогено-C_1-6 алкила,

vi. -CO-C_1-6 алкил или

vii. -CO-C_3-5 циклоалкил.

(1-2) Соединение или его соль, в котором

R¹ представляет собой

i. трет-бутил,

ii. 4-тетрагидропиранил,

iii. пиридил, который может быть замещен галогено-C_1-6 алкилом, или

iv. 1,6-дигидро-6-оксопиридазинил, который может быть замещен C_1-6 алкилом.

(1-3) Соединение или его соль, в котором

R¹ представляет собой

i. трет-бутил,

ii. 4-тетрагидропиранил,

iii. пиридил, который может быть замещен дифторметилом, или

iv. 1,6-дигидро-6-оксопиридазинил, который может быть замещен метилом.

(1-4) Соединение или его соль, в котором

R¹ представляет собой

i. трет-бутил или

ii. 4-тетрагидропиранил.

[0039]

(2-1) Соединение или его соль, в котором

R^2a представляет собой C_1-6 алкил, который может быть замещен R⁰³, и

R⁰³ представляет собой заместители, выбранные из группы, состоящей из C_3-5 циклоалкила, -O-(C_1-6 алкил) и -N(C_1-6 алкил)₂.

(2-2) Соединение или его соль, где R^2a представляет собой C_1-6 алкил.

(2-3) Соединение или его соль, где R^2a представляет собой метил, этил или н-пропил.

(2-4) Соединение или его соль, где R^2a представляет собой метил.

[0040]

(3-1) Соединение или его соль, где R^2b представляет собой H или C_1-6 алкил.

(3-2) Соединение или его соль, где R^2b представляет собой H.

[0041]

(4-1) Соединение или его соль, где R³ представляет собой H или C_1-6 алкил.

(4-2) Соединение или его соль, где R³ представляет собой H или метил.

(4-3) Соединение или его соль, где R³ представляет собой H.

[0042]

(5-1) Соединение или его соль, где R⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил.

(5-2) Соединение или его соль, где R⁴ представляет собой H или метил.

(5-3) Соединение или его соль, где R⁴ представляет собой H.

[0043]

(6-1) Соединение или его соль, в котором

X представляет собой*-CR⁷=CR⁸-, *-CR⁷=N-, *-N=CR⁸- или S, и

* представляет собой связь с атомом углерода, замещенным группой R⁶.

(6-2) Соединение или его соль, в котором

X представляет собой*-CR⁷=CR⁸- или *-N=CR⁸-, и

* представляет собой связь с атомом углерода, замещенным группой R⁶.

(6-3) Соединение или его соль, в котором

X представляет собой*-CR⁷=CR⁸-, и

* представляет собой связь с атомом углерода, замещенным группой R⁶.

[0044]

(7-1) Соединение или его соль, где R⁵, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой H, C_1-6 алкил или галоген.

[0045]

(8-1) Соединение или его соль, где R⁵ представляет собой H или галоген.

(8-2) Соединение или его соль, где R⁵ представляет собой H.

[0046]

(9-1) Соединение или его соль, где R⁶ представляет собой галоген.

(9-2) Соединение или его соль, где R⁶ представляет собой F или Cl.

(9-3) Соединение или его соль, где R⁶ представляет собой F.

(9-4) Соединение или его соль, где R⁶ представляет собой Cl.

[0047]

(10-1) Соединение или его соль, где R⁷ представляет собой H или галоген.

(10-2) Соединение или его соль, где R⁷ представляет собой H.

[0048]

(11-1) Соединение или его соль, где R⁸ представляет собой H или F.

(11-2) Соединение или его соль, где R⁸ представляет собой F.

[0049]

(12-1) Соединение или его соль, в котором

кольцо A представляет собой

i. арил, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила, галогено-C_1-6 алкила, C_3-5 циклоалкила, -O-(C_1-6 алкил), -O-(галогено-C_1-6 алкил), галогена и -CN,

ii. C_5-7 циклоалкенил-конденсированный фенил, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила и галогена,

iii. гетероарил, который может быть замещен галогеном, или

iv. C_6-8 циклоалкил, который может быть замещен C_1-6 алкилом.

(12-2) Соединение или его соль, в котором кольцо A представляет собой

i. фенил, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила, C_3-5 циклоалкила и галогена,

ii. нафтил,

iii. 2,3-дигидро-1H-инден-5-ил, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила и галогена,

iv. циклогексил, который может быть замещен C_1-6 алкилом, или

v. циклогептил, который может быть замещен C_1-6 алкилом.

(12-3) Соединение или его соль, в котором

кольцо A представляет собой

i. фенил, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила, C_3-5 циклоалкила и галогена,

ii. нафтил,

iii. 2,3-дигидро-1H-инден-5-ил, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила и галогена, или

iv. циклогексил, который может быть замещен C_1-6 алкилом.

(12-4) Соединение или его соль, в котором

кольцо A представляет собой

i. фенил, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила и галогена,

ii. нафтил или

iii. 2,3-дигидро-1H-инден-5-ил.

(12-5) Соединение или его соль, в котором

кольцо A представляет собой

i. фенил, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила и F,

ii. нафтил или

iii. 2,3-дигидро-1H-инден-5-ил.

(12-6) Соединение или его соль, в котором кольцо A представляет собой фенил, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила и галогена.

[0050]

(13) Соединение или его соль, которое представляет собой комбинацию любых двух или более аспектов, описанных в (1-1) - (12-6) в формулах (I), (Ia) и (Ib), где эти два или более аспектов не являются противоречащими друг другу.

[0051]

Примеры аспекта (13) настоящего изобретения включают соединения или соль такого соединения, которые показаны ниже.

[0052]

(14-1)

Соединение формулы (I) или его соль, в котором

R¹ представляет собой

i. трет-бутил, который может быть замещен OH,

ii. C_3-5 циклоалкил, который может быть замещен C_1-6 алкилом,

iii. 4-тетрагидропиранил, который может быть замещен C_1-6 алкилом,

iv. фенил, который может быть замещен галогеном,

v. гетероарил, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила и галогено-C_1-6 алкила,

vi. -CO-C_1-6 алкил или

vii. -CO-C_3-5 циклоалкил,

R^2a представляет собой C_1-6 алкил, который может быть замещен R⁰³,

где R⁰³ представляет собой заместители, выбранные из группы, состоящей из C_3-5 циклоалкила, -O-(C_1-6 алкил) и -N(C_1-6 алкил)₂,

R^2b представляет собой H или C_1-6 алкил,

R³ представляет собой H или C_1-6 алкил,

R⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил,

X представляет собой*-CR⁷=CR⁸-, *-CR⁷=N-, *-N=CR⁸- или S,

где * представляет собой связь с атомом углерода, замещенным группой R⁶,

R⁵, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой H, C_1-6 алкил или галоген,

R⁸ представляет собой H или F, и

кольцо A представляет собой

i. арил, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила, галогено-C_1-6 алкила, C_3-5 циклоалкила, -O-(C_1-6 алкил), -O-(галогено-C_1-6 алкил), галогена и -CN,

ii. C_5-7 циклоалкенил-конденсированный фенил, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила и галогена,

iii. гетероарил, который может быть замещен галогеном, или

iv. C_6-8 циклоалкил, который может быть замещен C_1-6 алкилом.

[0053]

(14-2) Соединение формулы (I) или его соль, в котором

R¹ представляет собой

i. трет-бутил,

ii. 4-тетрагидропиранил,

iii. пиридил, который может быть замещен галогено-C_1-6 алкилом, или

iv. 1,6-дигидро-6-оксопиридазинил, который может быть замещен C_1-6 алкилом,

R^2a представляет собой C_1-6 алкил,

R^2b представляет собой H,

R³ представляет собой H или метил,

R⁴ представляет собой H или метил,

X представляет собой*-CR⁷=CR⁸- или *-N=CR⁸-,

где * представляет собой связь с атомом углерода, замещенным группой R⁶,

R⁵ представляет собой H или галоген,

R⁶ представляет собой галоген,

R⁷ представляет собой H или галоген,

R⁸ представляет собой F, и

кольцо A представляет собой

i. фенил, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила, C_3-5 циклоалкила и галогена,

ii. нафтил,

iii. 2,3-дигидро-1H-инден-5-ил, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила и галогена,

iv. циклогексил, который может быть замещен C_1-6 алкилом, или

v. циклогептил, который может быть замещен C_1-6 алкилом.

[0054]

(14-3)

Соединение формулы (I) или его соль, описанное в (14-2), в котором формула (I) представляет собой следующую формулу (Ia):

[Хим. формула 11]

R¹ представляет собой

i. трет-бутил,

ii. 4-тетрагидропиранил,

iii. пиридил, который может быть замещен дифторметилом, или

iv. 1,6-дигидро-6-оксопиридазинил, который может быть замещен метилом,

R^2a представляет собой метил, этил или н-пропил,

R³ представляет собой H или метил,

R⁴ представляет собой H или метил,

X представляет собой*-CR⁷=CR⁸-,

где * представляет собой связь с атомом углерода, замещенным группой R⁶,

R⁵ представляет собой H,

R⁶ представляет собой F или Cl,

R⁷ представляет собой H,

R⁸ представляет собой F, и

кольцо A представляет собой

i. фенил, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила, C_3-5 циклоалкила и галогена,

ii. нафтил,

iii. 2,3-дигидро-1H-инден-5-ил, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила и галогена, или

iv. циклогексил, который может быть замещен C_1-6 алкилом.

[0055]

(14-4)

Соединение или его соль, описанное в (14-3), в котором формула (Ia) представляет собой следующую формулу (Ib):

[Хим. формула 12]

R¹ представляет собой

i. трет-бутил или

ii. 4-тетрагидропиранил,

R^2a представляет собой метил, этил или н-пропил,

R³ представляет собой H,

R⁴ представляет собой H,

X представляет собой *-CR⁷=CR⁸-,

где * представляет собой связь с атомом углерода, замещенным группой R⁶,

R⁵ представляет собой H,

R⁶ представляет собой F или Cl,

R⁷ представляет собой H,

R⁸ представляет собой F, и

кольцо A представляет собой

i. фенил, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила и галогена,

ii. нафтил или

iii. 2,3-дигидро-1H-инден-5-ил.

[0056]

Примеры конкретных соединений, включенных в настоящее изобретение, включают следующие соединения или их соли.

Соединения, выбранные из группы, состоящей из следующих соединений или их солей:

(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-фтор-4-метилфенил)пропановая кислота,

(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-фтор-4,6-диметилфенил)пропановая кислота,

(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлор-2-фторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-мезитилпропановая кислота,

(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлор-2-фторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-фтор-4-метилфенил)пропановая кислота,

(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)пропановая кислота,

(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-пропилпиперазин-1-ил]-3-(2-нафтил)пропановая кислота и

(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлор-2-фторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(4-метилфенил)пропановая кислота.

[0057]

Следующее описание соединения формулы (I) также относится к соединениям формулы (Ia) и формулы (Ib), если не указано иное.

Соединение формулы (I) может существовать в форме таутомеров или геометрических изомеров, в зависимости от типа заместителей. В настоящем описании соединение формулы (I) будет описано только в одной изомерной форме, но настоящее изобретение включает любые другие изомеры в их выделенной форме или в виде их смесей.

Кроме того, соединение формулы (I) может иметь асимметричные атомы углерода или осевую хиральность без указания стереохимии в некоторых случаях, и, следовательно, на основании этого могут существовать оптические изомеры. Настоящее изобретение включает выделенные формы оптических изомеров соединения формулы (I) или любую их смесь.

[0058]

Кроме того, настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемое пролекарство соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемое пролекарство представляет собой соединение, содержащее группу, которая может быть преобразована в амино группу, гидроксильную группу, карбоксильную группу или подобные через сольволиз или в физиологических условиях. Примеры группы, образующей пролекарство, включают группы, описанные в Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) и "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publishing Company, 1990), Vol. 7, Molecular Design, 163-198.

[0059]

Кроме того, соль соединения формулы (I) представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I), и могут быть образованы кислотно-аддитивные соли или соли с основанием, в зависимости от типа заместителей. Конкретные примеры включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, и с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота, и соли с неорганическими основаниями, такие как соли натрия, калия, магния, кальция и алюминия, или с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин и орнитин, соли с различными аминокислотами или производными аминокислот, такими как ацетиллейцин, аммониевые соли и подобные.

Соль соединения формулы (I) также можно получить обычным способом.

[0060]

Выделение и очистку осуществляют с использованием обычных химических процедур, таких как экстракция, фракционная кристаллизация и различные типы фракционной хроматографии.

Различные изомеры можно получить путем выбора подходящих исходных соединений или путем разделения с использованием разницы в физико-химических свойствах между изомерами. Например, оптические изомеры можно получить общими способами оптического разделения рацемических продуктов (например, фракционная кристаллизация для индукции диастереомерных солей с использованием оптически активных оснований или кислот и хроматография с использованием хиральной колонки или подобные методы), и, кроме того, изомеры также можно получить из подходящего оптически активного исходного соединения.

[0061]

Кроме того, настоящее изобретение также включает различные гидраты или сольваты и полиморфные кристаллические формы соединения формулы (I) или его соли. Кроме того, настоящее изобретение также включает соединения, меченные различными радиоактивными или нерадиоактивными изотопами.

[0062]

В порошковой рентгеновской дифрактограмме, описанной в настоящем описании, численные значения, полученные от различных образцов, в некоторых случаях содержат некоторые ошибки, вызванные направлением роста кристалла, размером частиц, условиями измерения или подобными факторами. Пределы погрешности угла дифракции (2θ (°)) в порошковой рентгеновской дифракции в определенном аспекте составляют ±0,2°. Кроме того, например, в случае осуществления измерения в состоянии смеси фармацевтического продукта с добавками, пик может явно смещаться примерно на ±0,3° в пике, который существует вблизи пика, образованного добавками фармацевтического продукта, и в некоторых случаях находится на наклоне пика, образованного добавками фармацевтического продукта. Кроме того, в порошковой рентгеновской дифрактограмме расстояния в кристаллической решетке или картины в целом являются важными для идентификации кристаллов, что касается свойств данных, и поскольку угол дифракции и интенсивность дифракционной картины могут слегка варьироваться в зависимости от направления роста кристалла, размера частиц и условий измерения, они должны четко интерпретироваться.

[0063]

(Способы получения)

Соединение формулы (I) или его соль можно получить с использованием характеристик, основанных на базовой структуре или типе заместителей, и с использованием различных известных способов синтеза. В процессе получения замещение соответствующей функциональной группы подходящей защитной группой (группой, которую легко можно преобразовать в соответствующую функциональную группу) на стадии от исходного вещества до промежуточного соединения в некоторых случаях может быть эффективным, в зависимости от типа используемой функциональной группы в технологии получения. Защитная группа для такой функциональной группы может включать, например, защитные группы, описанные в "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4^th edition, 2006)", P. G. M. Wuts and T. W. Greene, и одну из них можно выбрать и использовать, при необходимости, в зависимости от реакционных условий. В такого рода способе целевое соединение можно получить путем введения защитной группы, осуществления реакции и удаления защитной группы, при необходимости.

Кроме того, пролекарства соединения формулы (I) можно получить путем введения специальной группы или путем осуществления реакции с использованием полученного соединения формулы (I) на стадии от исходного вещества до промежуточного соединения, также как в случае с вышеуказанной защитной группой. Реакцию можно осуществить с использованием способов, известных специалистам в данной области, таких как обычные способы этерификации, амидирования, дегидратации и подобные.

[0064]

Ниже описаны репрезентативные способы получения соединения формулы (I). Каждый способ получения также можно осуществить, руководствуясь прилагаемыми ссылочными документами, указанными в настоящем описании. Кроме того, способы получения по настоящему изобретению не ограничиваются примерами, показанными ниже.

[0065]

(Способ получения 1)

[Хим. формула 13]

(В формуле: R представляет собой защитную группу. То же применимо к нижеследующему.)

Представленный способ получения представляет собой способ для получения соединения формулы (I), которое является соединением по настоящему изобретению.

В данном случае, примеры защитной группы R включают метильную группу, этильную группу, трет-бутильную группу и подобные.

[0066]

(Стадия 1)

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения формулы (c) путем реакции амидирования, которой подвергают соединение формулы (a) и соединение формулы (b).

В этой реакции соединение формулы (a) и соединение формулы (b) используют в эквивалентных количествах, или любое из них используют в избыточном количестве, и их смесь перемешивают в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температуре в пределах от -20°C до 60°C, обычно в течение 0,1 часа - 5 дней, в растворителе, который инертен к реакции, в присутствии агента конденсации. Примеры используемого растворителя конкретно не ограничиваются, но включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и подобные, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и подобные, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил или воду и любую смесь вышеуказанных. Примеры агента конденсации включают, но не ограничиваются этим, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид или его гидрохлорид, дициклогексилкарбодиимид, 1,1'-карбонилдиимидазол, дифенилфосфорилазид, оксихлорид фосфора, O-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (HATU) и подобные. В некоторых случаях для реакции предпочтительно использовать добавку (например, 1-гидроксибензотриазол). В некоторых случаях для постепенного развития реакции возможно будет предпочтительным осуществлять реакцию в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и подобные, или неорганических оснований, таких как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и подобные.

Кроме того, также можно использовать способ, в котором карбоновую кислоту (a) преобразовывают в реакционноспособное производное и затем подвергают взаимодействию с амином (b). Примеры реакционноспособного производного карбоновой кислоты включают галогенангидриды кислот, которые можно получить путем взаимодействия с галогенирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора, тионилхлорид и подобные, смешанные ангидриды кислот, полученные путем взаимодействия с изобутилхлороформиатом или т.п., и активные сложные эфиры, полученные путем конденсации с 1-гидроксибензотриазолом или т.п. Взаимодействие этих реакционноспособных производных с соединением (b) можно осуществить в условиях от охлаждения до нагревания, и предпочтительно от -20°C до 60°C, в растворителе, который инертен к реакции, таком как галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды, простые эфиры и подобные.

Для справочной информации, касающейся данной реакции, можно указать, например, следующий ссылочный документ:

"Courses in Experimental Chemistry (5^th edition)" edited by The Chemical Society of Japan, Vol. 16 (2005) (Maruzen).

[0067]

(Стадия 2)

Эта стадия представляет собой способ для получения соединения формулы (I), которое является соединением по настоящему изобретению, путем снятия защиты с соединения формулы (c).

Эту реакцию осуществляют путем перемешивания в условиях от охлаждения до нагревания и кипячения с обратным холодильником, обычно в течение 0,1 часа - 5 дней. Примеры используемого растворителя конкретно не ограничиваются, но включают спирты, такие как метанол, этанол и подобные, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и подобные, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и подобные, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил или воду и смесь таких растворителей. Примеры реагента для снятия защиты конкретно не ограничиваются, но включают основания, такие как водный раствор гидроксида натрия, водный раствор гидроксида калия, водный раствор гидроксида лития и подобные, и кислоты, такие как хлористоводородная кислота, трифторуксусная кислота и подобные.

Для справочной информации, касающейся данной реакции, можно указать, например, следующий ссылочный документ:

"Courses in Experimental Chemistry (5^th edition)" edited by The Chemical Society of Japan, Vol. 16 (2005) (Maruzen).

(Получение исходных соединений)

Исходные соединения в способах получения, описанных выше, можно получить, например, следующим способом, способами, описанными в Примерах получения, которые будут описаны ниже, хорошо известными способами или с использованием модификаций таких способов.

[0068]

(Синтез 1 исходного вещества)

[Хим. формула 14]

(В формуле: L¹ представляет собой удаляемую группу. То же применимо к нижеследующему).

Представленный способ получения представляет собой способ для получения соединения формулы (a), которое является исходным веществом для соединения формулы (c).

В данном случае, примеры удаляемой группы L¹ включают хлор группу и подобные.

[0069]

(Стадия 1)

Эта стадия представляет собой способ для получения соединения формулы (e), путем реакции восстановления соединения формулы (d).

Эту реакцию осуществляют путем взаимодействия соединения формулы (d) и восстановителя в эквивалентных количествах, или любое из них используют в избыточном количестве, в условиях от охлаждения до нагревания и кипячения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре в пределах от -20°C до 40°C, обычно в течение 0,1 часа - 5 дней, в растворителе, который инертен к реакции. Примеры используемого растворителя конкретно не ограничиваются, но включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и подобные, спирты, такие как метанол, этанол и подобные, или воду и смесь таких растворителей. Примеры восстановителя включают, но не ограничиваются этим, борогидрид натрия, комплекс боран-N,N-диэтиланилин и подобные. Кроме того, в некоторых случаях для постепенного развития реакции возможно будет предпочтительным использование различных добавок. Кроме того, для получения соединения формулы (e) в оптически активной форме в некоторых случаях предпочтительно использовать катализатор в качестве асимметризующего агента вместе с восстановителем (например, комплекс боран-N,N-диэтиланилин и (S)-5,5-дифенил-2-метил-3,4-пропано-1,3,2-оксазаборолидин ((S)-MeCBS)).

Для справочной информации, касающейся данной реакции, можно указать, например, следующие ссылочные документы:

"Courses in Experimental Chemistry (5^th edition)" под редакцией The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen)

"Courses in Experimental Chemistry (5^th edition)" под редакцией The Chemical Society of Japan, Vol. 19 (2005) (Maruzen) J. Org. Chem. 70, 3592-3601 (2005).

[0070]

(Стадия 2)

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения формулы (g) путем взаимодействия соединения формулы (e) с соединением формулы (f).

Эту реакцию осуществляют с использованием соединения формулы (e) и соединения формулы (f) в эквивалентных количествах, или соединение формулы (f) используют в избыточном количестве, и осуществляют взаимодействие смеси в условиях от охлаждения до нагревания и кипячения с обратным холодильником, предпочтительно при 0°C - 80°C, обычно в течение 0,1 часа - 5 дней, в растворителе, который инертен к реакции, в присутствии основания. Примеры используемого растворителя конкретно не ограничиваются, но включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные, спирты, такие как метанол, этанол и подобные, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и подобные, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и подобные, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил и смесь таких растворителей. Примеры основания конкретно не ограничиваются, но включают органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, н-бутиллитий и подобные, и неорганические основания, такие как гидроксид натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия, трет-бутоксид калия и подобные. Возможно в некоторых случаях будет выгодно осуществлять реакцию в присутствии катализатора межазного переноса, такого как тетра-н-бутиламмонийхлорид и подобные.

Для справочной информации, касающейся данной реакции, можно указать, например, следующий ссылочный документ:

"Courses in Experimental Chemistry (5^th edition)" под редакцией The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen).

[0071]

(Стадия 3)

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения формулы (h), где соединение формулы (g) и акрилонитрил подвергают реакции сопряженного присоединения.

Эту реакцию осуществляют путем взаимодействия соединения формулы (g) и акрилонитрила в избыточном количестве в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно при 40°C - 80°C, обычно в течение 12 часов - 5 дней, в растворителе, который инертен к реакции. Кроме того, возможно, что в некоторых случаях предпочтительно осуществлять реакцию в отсутствие растворителя. Кроме того, возможно, что в некоторых случаях для постепенного развития реакции предпочтительно осуществлять реакцию с использованием этанола, формамида или т.п. в качестве добавки.

Для справочной информации, касающейся данной реакции, можно указать, например, J. Org. Chem. 70, 3592-3601 (2005), указанный выше.

[0072]

(Стадия 4)

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения формулы (i), где соединение формулы (h) подвергают реакции циклизации.

Эту реакцию осуществляют путем взаимодействия соединения формулы (h) с п-толуолсульфоновым ангидридом, метансульфоновым ангидридом, диэтилхлорфосфатом или т.п. при охлаждении, предпочтительно в условиях от -78°C до охлаждения льдом, обычно в течение 0,1 часа - 5 дней, в растворителе, который инертен к реакции, в присутствии основания. Примеры основания конкретно не ограничиваются, но включают бис(триметилсилил)амид лития, бис(триметилсилиламид) натрия, бис(триметилсилил)амид калия и подобные.

Для справочной информации, касающейся данной реакции, можно указать, например, J. Org. Chem. 70, 3592-3601 (2005), указанный выше.

[0073]

(Стадия 5)

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения формулы (a), где соединение формулы (i) подвергают щелочному гидролизу.

Эту реакцию осуществляют путем перемешивания в условиях от охлаждения до нагревания и кипячения с обратным холодильником, обычно в течение 0,1 часа - 5 дней. Примеры используемого растворителя конкретно не ограничиваются, но включают спирты, ацетон, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран и подобные. Кроме того, в некоторых случаях может быть подходящим использование для реакции смешанного растворителя, включающего указанный выше растворитель и воду. Примеры реагента для гидролиза конкретно не ограничиваются, но включают основания, такие как водный раствор гидроксида натрия, водный раствор гидроксида калия и подобные.

Для справочной информации, касающейся данной реакции, можно указать, например, следующий ссылочный документ:

"Courses in Experimental Chemistry (5^th edition)" под редакцией The Chemical Society of Japan, Vol. 16 (2005) (Maruzen).

[0074]

(Синтез 2 исходного вещества)

[Хим. формула 15]

Представленный способ получения представляет собой способ для получения соединения формулы (a), которое является исходным веществом для соединения формулы (c).

[0075]

(Стадия 1)

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения формулы (l), путем реакции амидирования, которой подвергают соединение формулы (j) и соединение формулы (k).

Эту реакцию можно осуществить таким же способом, как Стадия 1 Способа получения 1, описанного выше. Кроме того, продукты реакции после следующей стадии можно получить в оптически активной форме, такой как соединение формулы (Ib), с использованием оптически активной формы, такой как соединение формулы (k), в некоторых случаях.

[0076]

(Стадия 2)

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения формулы (n), где соединение формулы (l) и соединение формулы (m) подвергают реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения.

В этой реакции соединение формулы (l) и соединение формулы (m) используют в эквивалентных количествах, или любое из них используют в избыточном количестве, и их смесь перемешивают в условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температуре в пределах от -20°C до 60°C, обычно в течение 0,1 часа - 5 дней, в растворителе, который инертен к реакции, в присутствии кислоты. Примеры используемого растворителя конкретно не ограничиваются, но включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные, и галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и подобные. Примеры кислоты включают трифторуксусную кислоту и подобные.

Для справочной информации, касающейся данной реакции, можно указать, например, следующий ссылочный документ:

Tetrahedron: Asymmetry, 8, 883-887 (1997).

[0077]

(Стадия 3)

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения формулы (a), путем щелочного гидролиза, которому подвергают соединение формулы (n).

Эту реакцию можно осуществить таким же способом, как используемый для Стадии 5 Синтеза 1 исходного вещества, который описан выше.

[0078]

(Синтез 3 исходного вещества)

[Хим. формула 16]

(В формуле: L² и L³ представляют собой галоген, P¹ или P² представляет собой защитную группу, и L⁴ представляет собой удаляемую группу. То же применимо к нижеследующему).

Представленный способ получения представляет собой способ для получения соединения формулы (b-1), которое является исходным веществом для соединения формулы (c).

В данном случае, примеры галогена, L² или L³, включают группу брома и группу иода. Примеры защитной группы P¹ включают трет-бутоксикарбонильную группу и подобные. Примеры защитной группы P² включают 2-нитробензолсульфонильную группу и подобные. Примеры удаляемой группы L⁴ включают группу брома и подобные.

[0079]

(Стадия 1)

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения формулы (q) из соединения формулы (o) и соединения формулы (p).

В этой реакции цинковый порошок или т.п. используют в качестве металлического реагента, и можно использовать так называемую реакцию Негиши кросс-сочетания органического соединения цинка и органического галогенового соединения, которая представляет собой реакцию, хорошо известную специалистам в данной области.

Эту реакцию осуществляют в условиях от охлаждения до нагревания и кипячения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре в пределах от -20°C до 80°C, обычно в течение 0,1 часа - 5 дней, в растворителе, который инертен к реакции. Примеры используемого растворителя включают тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и подобные. Кроме того, примеры используемого катализатора включают никелевый катализатор и палладиевый катализатор. Кроме того, в некоторых случаях возможно будет выгодно осуществлять реакцию в присутствии фосфинового лиганда или т.п.

Для справочной информации, касающейся данной реакции, можно указать, например, следующие ссылочные документы:

"Courses in Experimental Chemistry (5^th edition)" под редакцией The Chemical Society of Japan, Vol. 13 (2005) (Maruzen)

J. Org. Chem. 75, 245-248 (2010).

[0080]

(Стадия 2)

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения формулы (s) путем удаления защитной группы P¹ соединения формулы (q), и затем это соединение подвергают реакции амидирования с соединением формулы (r).

Эту реакцию можно осуществить путем удаления защитной группы P¹, руководствуясь "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene and Wuts, 4^th edition, John Wiley & Sons Inc, 2006, и затем осуществления такого же способа, как на Стадии 1 Способа получения 1, который описан выше.

[0081]

(Стадия 3)

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения формулы (u) из соединения формулы (s) и соединения формулы (t).

Эту реакцию осуществляют в условиях от охлаждения до нагревания и кипячения с обратным холодильником, предпочтительно при 0°C - 80°C, обычно в течение 0,1 часа - 5 дней, в растворителе, который инертен к реакции. Примеры используемого растворителя включают ацетонитрил, N,N-диметилформамид и подобные. Примеры основания включают, но не ограничиваются этим, неорганические основания, такие как карбонат калия и подобные.

[0082]

(Стадия 4)

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения формулы (v), где соединение формулы (u) подвергают реакции восстановления.

Эту реакцию осуществляют путем взаимодействия соединения формулы (u) и восстановителя в эквивалентных количествах или в избыточном количестве в условиях от охлаждения до нагревания и кипячения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре в пределах от -20°C до 40°C, обычно в течение 0,1 часа - 5 дней, в растворителе, который инертен к реакции. Примеры используемого растворителя конкретно не ограничиваются, но включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные, и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и подобные. Примеры восстановителя включают, но не ограничиваются этим, литийалюминийгидрид, комплекс боран-тетрагидрофуран, диборан и подобные.

Для справочной информации, касающейся данной реакции, можно указать, например, следующий ссылочный документ:

"Courses in Experimental Chemistry" (5^th edition) под редакцией The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen).

[0083]

(Стадия 5)

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения формулы (b-1) путем удаления защитной группы P² соединения формулы (v).

Эту реакцию можно осуществить, руководствуясь "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene and Wuts, 4^th edition, John Wiley & Sons Inc, 2006, указанным выше.

[0084]

(Синтез исходного вещества 4)

[Хим. формула 17]

(В формуле: L⁵ представляет собой галоген, и P³ представляет собой защитную группу. То же применимо к нижеследующему).

Представленный способ получения представляет собой способ для получения соединения формулы (b-1), которое является исходным веществом для соединения формулы (c).

В данном случае, примеры защитной группы P³ включают дифенилметилиденовую группу.

[0085]

(Стадия 1)

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения формулы (y) из соединения формулы (w) и соединения формулы (x).

В этой реакции используют соединение формулы (w) и соединение формулы (x) в эквивалентных количествах, или любое из них используют в избыточном количестве, и смесь перемешивают в условиях от охлаждения до нагревания, и предпочтительно при охлаждении, обычно в течение 1 дня - 10 дней, в растворителе, который инертен к реакции, в присутствии основания. Примеры используемого растворителя конкретно не ограничиваются, но включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и подобные, или воду и смесь таких растворителей. Примеры основания включают органические основания, такие как диизопропиламид лития, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, гексаметилендисилазид калия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, н-бутиллитий и подобные, и неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия, гидроксид калия, трет-бутоксид калия и подобные.

Кроме того, соединение формулы (y) можно получить в оптически активной форме с использованием катализатора межазного переноса, который является оптически активным в некоторых случаях.

Для справочной информации, касающейся данной реакции, можно указать, например, следующие ссылочные документы:

"Courses in Experimental Chemistry (5^th edition)" под редакцией The Chemical Society of Japan, Vol. 14 (2005) (Maruzen)

Angew. Chem. Int. Ed. 44, 1549-1551 (2005).

[0086]

(Стадии 2-5)

Эту реакцию можно осуществить путем удаления защитной группы P³ соединения формулы (y) и затем осуществления таких же способов, как на Стадиях 2-5 Синтеза 3 исходного вещества, описанного выше.

[0087]

(Примеры испытаний)

Фармакологические активности соединения формулы (I) были подтверждены в следующих испытаниях. Кроме того, в настоящем описании дозы испытываемых соединений указаны в пересчете на массу свободных форм.

Если не указано иное, эти Примеры испытаний можно осуществить в соответствии с известными способами, а в случае использования коммерчески доступных реагентов, наборов или т.п., можно осуществить в соответствии с инструкциями, прилагаемыми к коммерчески доступным продуктам.

[0088]

Пример испытания 1: Испытание для оценки активации человеческого MC рецептора с использованием клеток, экспрессирующих человеческий MC₄, MC₁ или MC₃ рецептор

Способ осуществления эксперимента

(1) Конструирование человеческий MC рецептор-экспрессирующего вектора

Ген MC₄ рецептора человека (GenBank Accession No.: NM_005912.2), ген MC₁ рецептора человека (GenBank Accession No.: NM_002386.3) или ген MC₃ рецептора человека (GenBank Accession No.: NM_019888.3) встраивали в вектор экспрессии pcDNA^TM 3.1/V5-His TOPO (зарегистрированная торговая марка) (Thermo Fisher Scientific Inc.).

(2) Конструирование клеток, транзиентно экспрессирующих человеческий MC рецептор

Вектор экспрессии для человеческого MC₄, MC₁ или MC₃ рецептора вводили в FreeStyle^TM 293-F клетки (Thermo Fisher Scientific Inc., продукт номер: R790-07). Для введения использовали электропорцию. А именно, 1 × 10⁷ клеток FreeStyle^TM 293-F суспендировали в 80 мкл буфера для электропорции (Thermo Fisher Scientific Inc., продукт номер: B201-100) и добавляли 20 мг вектора экспрессии. Полученную смесь помещали в кювету (OC-100 Processing Assembly, MaxCyte, Inc.) и осуществляли электропорацию при помощи MaxCyte STX (зарегистрированная торговая марка) (MaxCyte, Inc.). Клетки культивировали в течение одного дня, суспендировали в Cell Banker (зарегистрированная торговая марка) 1 (JUJI FIELD Inc.), продукт номер: BLC-1) и хранили замороженными до использования.

(3) Измерение количества продуцируемого cAMP

Измерение осуществляли с использованием набора LANCE (зарегистрированная торговая марка) Ultra cAMP Kit (PerkinElmer, Inc.) в соответствии с прилагаемыми инструкциями. А именно, после растворения в DMSO испытываемое соединение (конечная концентрация 1 пМ - 30 мкМ), разбавленное аналитическим буфером (сбалансированный солевой раствор Хэнкса, 5 мМ 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновой кислоты (HEPES), 0,5 мМ 3-изобутил-1-метилксантина (IBMX), 0,1% бычьего сывороточного альбумина, pH 7,4), или α-MSH (Bachem Inc., конечная концентрация 1 пМ - 30 мкМ) добавляли в OptiPlate-384 (PerkinElmer, Inc.). Кроме того, суспензию клеток, транзиентно экспрессирующих человеческий MC₄, MC₁ или MC₃ рецептор, полученную с использованием аналитического буфера, добавляли к смеси при 1000 клеток/лунка, затем смесь оставляли выстаиваться при комнатной температуре в течение примерно 1 часа. Затем к смеси добавляли раствор меченого вещества Eu-cAMP и раствор ULight^TM-анти-cAMP, затем оставляли выстаиваться при комнатной температуре в течение примерно 1 часа. Количество cAMP подсчитывали с использованием EnVision (зарегистрированная торговая марка) (PerkinElmer Inc.).

Для определения агонистической активности рассчитывали эффективность (EC₅₀ (мкМ)) методом нелинейной регрессии с использованием Sigmoid-Emax модели, определяя максимальное взаимодействие с α-MSH как 100%, а реакцию только с носителем как 0%, соответственно.

[0089]

EC₅₀ значения соединений некоторых Примеров по настоящему изобретению показаны в Таблицах 1 и 2. Пр. означает № Примера испытываемого соединения. Кроме того, NA означает ʺНет данныхʺ, и NT означает ʺне испытывалиʺ.

[0090]

Таблица 1 Пр. EC₅₀ (мкМ) Человеческий MC₄ Человеческий MC₁ Человеческий MC₃ 4 0,0015 0,070 0,18 5 0,025 1,3 4,2 9 0,0032 0,39 0,91 11 0,017 0,86 3,7 76 0,00096 0,10 0,33 87 0,011 1,1 0,92 88 0,012 2,7 0,88 89 0,0030 1,3 0,78

[0091]

Таблица 2 Пр. EC₅₀ (мкМ) Человеческий MC₄ Человеческий MC₁ Человеческий MC₃ 6 0,48 6,4 >30 13 0,048 NA 5,0 15 0,49 NT NT 16 4,9 NT NT 17 2,4 NT NT 21 1,7 NT NT 24 0,0032 15 0,58 27 1,0 NT NT 28 0,15 3,9 10 33 0,61 NT NT 35 0,14 NT NT 36 0,0019 NT NT 45 1,1 NT NT 47 0,062 >30 11 50 0,064 NT NT 53 0,19 NT NT 55 0,27 NT NT 57 0,12 1,9 2,4 68 0,53 NT NT 69 0,0051 0,72 2,9 72 0,040 2,1 5,3 74 0,030 1,4 1,0 78 0,016 1,0 0,68 83 0,19 NT NT 84 0,018 NT NT 92 0,012 1,7 1,8

На основании представленных выше результатов было подтверждено, что соединения Примеров по настоящему изобретению, описанные выше, обладают агонистической активностью в отношении человеческого MC₄ рецептора. Также было подтверждено, что для соединений Примеров, которые были оценены на человеческих MC₁ и MC₃ рецепторах, из числа соединений Примеров по настоящему изобретению, описанных выше, EC₅₀ значения для человеческих MC₁ и MC₃ рецепторов были при более высоких концентрациях, чем для человеческого MC₄ рецептора, и соединения действовали селективно на MC₄ рецептор.

[0092]

Пример испытания 2: Испытание для оценки активации MC₄ рецептора крысы с использованием клеток, экспрессирующих крысиный MC₄рецептор

Способ осуществления эксперимента

(1) Конструирование крысиный MC₄рецептор-экспрессирующего вектора

Ген MC₄ рецептора крысы (GenBank Accession No.: NM_013099.2) встраивали в вектор экспрессии pcDNA^TM 3.1/V5-His TOPO (зарегистрированная торговая марка) (Thermo Fisher Scientific Inc.).

(2) Конструирование клеток, транзиентно экспрессирующих крысиный MC₄ рецептор

Вектор экспрессии для крысиного MC₄ рецептора вводили в клетки FreeStyle^TM 293-F (Thermo Fisher Scientific Inc.). Для введения использовали электропорцию. А именно, 1 × 10⁷ клеток FreeStyle^TM 293-F суспендировали в 80 мкл буфера для электропорции (Thermo Fisher Scientific Inc.) и добавляли 20 мг вектора экспрессии. Полученную смесь помещали в кювету (OC-100 Processing Assembly, MaxCyte, Inc.) и осуществляли электропорацию при помощи MaxCyte STX (зарегистрированная торговая марка) (MaxCyte, Inc.). Клетки культивировали в течение одного дня, суспендировали в Cell Banker (зарегистрированная торговая марка) 1 (JUJI FIELD Inc.) и хранили замороженными до использования.

(3) Измерение количества продуцируемого cAMP

Измерение осуществляли в соответствии с прилагаемыми инструкциями с использованием набора LANCE (зарегистрированная торговая марка) Ultra cAMP Kit (PerkinElmer, Inc.). А именно, после растворения в DMSO испытываемое соединение (конечная концентрация 1 пМ - 30 мкМ), разбавленное аналитическим буфером (сбалансированный солевой раствор Хэнкса, 5 мМ HEPES, 0,5 мМ IBMX, 0,1% бычьего сывороточного альбумина, pH 7,4), или α-MSH (Bachem Inc., конечная концентрация 1 пМ - 30 мкМ) добавляли в OptiPlate-384 (PerkinElmer, Inc.). Кроме того, к смеси добавляли суспензию клеток, транзиентно экспрессирующих крысиный MC₄ рецептор, которая была получена с использованием аналитического буфера, при 1000 клеток/лунка, затем оставляли выстаиваться при комнатной температуре в течение примерно 1 часа. Затем к смеси добавляли раствор меченого вещества Eu-cAMP и раствор ULight^TM-анти-cAMP, затем оставляли выстаиваться при комнатной температуре в течение примерно 1 часа. Количество cAMP подсчитывали с использованием EnVision (зарегистрированная торговая марка) (PerkinElmer Inc.).

Для определения агонистической активности рассчитывали эффективность (EC₅₀ (мкМ)) методом нелинейной регрессии с использованием Sigmoid-Emax модели, определяя максимальное взаимодействие с α-MSH как 100%, а реакцию только с носителем как 0%, соответственно.

[0093]

EC₅₀ значения соединений некоторых Примеров по настоящему изобретению показаны в Таблице 3. Пр. означает № Примера испытываемого соединения.

[0094]

Таблица 3 Пр. EC₅₀ (мкМ) Крысиный MC₄ 4 0,0013 5 0,026 9 0,0026 11 0,021 76 0,0017 87 0,021 88 0,011 89 0,0031

На основании представленных выше результатов было подтверждено, что соединения Примеров по настоящему изобретению, описанные выше, обладают агонистической активностью в отношении крысиного MC₄ рецептора.

[0095]

Пример испытания 3: действие на уретральное давление у крыс

Способ осуществления эксперимента

Этот Пример испытания осуществляли с использованием частично модифицированного метода, описанного как система испытаний для оценки действия, уменьшающего уретральное сопротивление (European Journal of Pharmacology, 679, 127-131 (2012)). Самцов крыс Wistar (Charles River Laboratories Japan, Inc.) анестезировали уретаном (1,2 г/кг интраперитонеально) и помещали в супинированное положение. Делали срединный разрез в нижней абдоминальной части и таким образом обнажали мочевой пузырь. Верхушку мочевого пузыря разрезали, катетер с микрочипом с датчиком давления (3,5 Fr, Millar) вводили внутрь уретры и затем размещали в ней. Кроме того, канюлю для введения лекарственного средства помещали в бедренную вену. После стабилизации уретрального давления вводили внутривенно фенилэфрин гидрохлорид (Sigma-Aldrich, 30 мг/кг), чтобы вызвать повышение уретрального давления. С интервалом около 30 минут эту процедуру повторяли два или более раз для подтверждения стабильности реакции фенилэфрин гидрохлорид-индуцированного повышения уретрального давления. Затем внутривенно вводили испытываемое соединение (растворенное в 20% диметилацетамида, 10% Cremophor (зарегистрированная торговая марка) и 70% физиологического солевого раствора) и затем через 5 минут вводили фенилэфрин гидрохлорид. Процедуру введения испытываемого соединения и введения фенилэфрин гидрохлорида повторяли с интервалом около 30 минут и оценивали 3-5 доз испытываемого соединения (испытываемое соединение вводили при увеличивающихся дозах). Данные реакции вводили в персональный компьютер через PowerLab (зарегистрированная торговая марка) (ADInstruments, Inc.) и анализировали при помощи LabChart (зарегистрированная торговая марка) (ADInstruments, Inc.). Для оценки определяли значение площади под кривой уретрального давления (мм рт.ст.) в течение одной минуты до и после введения фенилэфрин гидрохлорида для расчета разницы между значениями до и после введения фенилэфрин гидрохлорида (ΔAUC значение). Принимая ΔAUC значение, полученное до введения испытываемого соединения, за 100%, рассчитывали отношение (скорость реакции) ΔAUC значения испытываемого соединения при каждой дозе. Значение, при котором полученная реакция достигает 60% (40% как процент ингибирования), определяли как ID₄₀, и ID₄₀ значения испытываемых соединений рассчитывали методом нелинейной регрессии.

[0096]

ID₄₀ значения соединений некоторых Примеров по настоящему изобретению показаны в Таблице 4. Пр. означает № Примера испытываемого соединения.

[0097]

Таблица 4 Пр. ID₄₀ (мг/кг) 4 0,0094 5 0,13 9 0,047 11 0,088 76 0,0047 87 0,040 88 0,040 89 0,024

На основании представленных выше результатов было обнаружено, что соединения Примеров по настоящему изобретению, описанные выше, обладают ингибиторным эффектом на фенилэфрин-индуцированное повышение уретрального давления.

[0098]

Пример испытания 4: действие на крысиную модель лекарственно-индуцированного нарушения мочеиспускания

Способ осуществления эксперимента

Самцов крыс Sprague Dawley (SD) (Japan SLC, Inc.) анестезировали изофлураном и канюлю помещали в мочевой пузырь, желудок и яремную вену. Затем крысы пробуждались в клетке Ballman (Natsume Seisakusho Co., Ltd.). После периода послеоперационной стабилизации в мочевой пузырь вводили физиологический солевой раствор путем непрерывной инфузии при помощи инфузионного насоса (Terumo Corporation, продукт номер: TE-331S) для индукции мочеиспускания. Инфузию физиологического солевого раствора останавливали во время мочеиспускания и количество выделенной мочи измеряли с использованием электронных загружаемых сверху весов, помещенных под клеткой Ballman. После завершения мочеиспускания остаточную мочу собирали под действием силы тяжести через канюлю, помещенную в мочевой пузырь, и взвешивали и определяли массу как количество остаточной мочи. Кроме того, интравезикальное давление измеряли при помощи датчика давления (Nihon Kohden Corporation, продукт номер: TP-400, TDX-100) через канюлю в мочевом пузыре. Испытываемое соединение или носитель вводили в желудок и атропин сульфат (Sigma-Aldrich, Inc., 0,01 мг/кг), который представляет собой антихолинергическое средство, и мидодрин гидрохлорид (Sigma-Aldrich, Inc., 0,3 мг/кг), который представляет собой стимулятор α₁ адренергического рецептора, вводили внутривенно для индукции нарушения мочеиспускания. Эффективность мочеиспускания (= [выделенное количество/(выделенное количество+количество остаточной мочи)] × 100) и количество остаточной мочи до и после введения испытываемого соединения или носителя измеряли и оценивали изменение этого количества. Значение при введении носителя и значение при введении испытываемого соединения сравнивали с использованием критерия множественного сравнения Даннетта, с статистически значимой разницей (P < 0,05), и минимальную дозу, при которой наблюдали ингибиторный эффект на снижение эффективности мочеиспускания или повышение количества остаточной мочи, определяли как минимальную эффективную дозу (3-12 животных на группу).

[0099]

Минимальные эффективные дозы соединений некоторых Примеров по настоящему изобретению показаны в Таблице 5. Пр. означает № Примера испытываемого соединения.

[0100]

Таблица 5 Пр. Минимальная эффективная доза
(мг/кг) 4 0,03 5 0,3 9 3 11 0,3 76 0,03 87 0,1 88 0,1 89 0,1

На основании представленных выше результатов было подтверждено, что соединения Примеров по настоящему изобретению, описанные выше, обладают ингибиторным эффектом на снижение эффективности мочеиспускания или повышение количества остаточной мочи.

[0101]

Пример испытания 5: Действие, индуцирующее эрекцию у крыс

Способ осуществления эксперимента

Использовали самцов SD крыс (Charles River Laboratories Japan, Inc.). Испытываемое соединение (10 мг/кг) или носитель (20% диметилацетамида, 10% Cremophor (зарегистрированная торговая марка), 70% физиологического солевого раствора) вводили внутривенно через хвостовую вену. После введения крыс перемещали в прозрачные клетки для наблюдения, изготовленные из пластика, для измерения количества эрекций в течение времени до одного часа после введения. Измерения осуществляли для пяти групп (3-7 животных на группу): группы введения носителя, группы введения соединений Примеров (Пр. 87, 88 и 89) и группа введения THIQ, который был известен как агонист MC₄ рецептора (J. Med. Chem., 45, 4589-4593 (2002)), в качестве положительного контроля. Для критерия статистической значимости использовали критерий множественного сравнения Даннетта для сравнения с контрольной группой введения носителя и определяли, присутствовал или нет эффект индукции эрекции с статистически значимой разницей (P < 0,05). Как результат, THIQ в качестве положительного контроля показал значимый эффект индукции эрекции, тогда как все соединения Примеров (Пр. 87, 88 и 89) не показали индуцирующий эрекцию эффект.

[0102]

Как можно видеть из результатов каждого из описанных выше испытаний, было подтверждено, что соединение формулы (I) обладает селективной агонистической активностью в отношении человеческого MC₄ рецептора, и также было подтверждено, что соединение обладает ингибиторным эффектом на фенилэфрин-индуцированное повышение уретрального давления in vivo. Кроме того, было подтверждено, что в крысиной модели с нарушением мочеиспускания соединение обладает ингибиторным эффектом на снижение эффективности мочеиспускания и повышение количества остаточной мочи. Кроме того, было подтверждено, что некоторые из соединений формулы (I) не демонстрируют индуцирующий эрекцию эффект, который представляет собой действие на центральную нервную систему. Поэтому, соединение формулы (I) можно использовать для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей, в частности, нарушения мочеиспускания при заболеваниях мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей. Например, соединение формулы (I) можно использовать для профилактики или лечения нарушения мочеиспускания при гипоактивном мочевом пузыре, гипотоническом мочевом пузыре, аконтрактильном мочевом пузыре, недостаточной активности детрузора, нейрогенном мочевом пузыре, недостаточной уретральной релаксации, детрузорно-сфинктерной диссинергии, гиперактивном мочевом пузыре, частом мочеиспускании, никтурии, недержании мочи, доброкачественной гиперплазии простаты, интерстициальном цистите, хроническом простатите, камнях в уретре или подобных. В частности, соединение формулы (I) можно использовать для профилактики или лечения нарушения мочеиспускания при гипоактивном мочевом пузыре, гипотоническом мочевом пузыре, аконтрактильном мочевом пузыре, недостаточной активности детрузора, нейрогенном мочевом пузыре, недостаточной уретральной релаксации, детрузорно-сфинктерной диссинергии и доброкачественной гиперплазии простаты.

[0103]

Фармацевтическую композицию, содержащую один или несколько типов соединения формулы (I) или его соль в качестве активного ингредиента, можно получить с использованием эксципиентов, которые обычно используют в данной области техники, а именно, эксципиентов для фармацевтических препаратов, носителей для фармацевтических препаратов и подобных веществ, в соответствии с обычно используемыми способами.

Введение можно осуществить либо путем перорального введения через таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошки, растворы и т.п., либо путем парентерального введения, например, при помощи инъекций, таких как внутрисуставные, внутривенные и внутримышечные инъекции, суппозиториев, трансдермальных растворов, мазей, трансдермальных пластырей, трансмукозальных растворов, трансмукозальных пластырей, препаратов для ингаляций и т.п.

[0104]

Твердые композиции для перорального введения используют в виде таблеток, порошков, гранул и т.п. В таких твердых композициях один или несколько активных ингредиентов смешаны с по меньшей мере одним неактивным эксципиентом. В обычном способе композиция может содержать неактивные добавки, такие как смазывающие вещества, разрыхлители, стабилизаторы или вспомогательные агенты для солюбилизации. Если необходимо, на таблетки или пилюли можно нанести сахарное или гастро- или энтеросолюбильное пленочное покрытие.

Жидкие композиции для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры и т.п., а также включают обычно используемые инертные разбавители, например, очищенную воду или этанол. В дополнение к инертному разбавителю жидкие композиции могут также содержать вспомогательные вещества, такие как вспомогательные агенты для солюбилизации, увлажняющие агенты и суспендирующие агенты, подсластители, отдушки, ароматизаторы или антисептики.

[0105]

Инъекции для парентерального введения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. Водные растворители включают, например, дистиллированную воду для инъекций или физиологический раствор. Примеры неводных растворителей включают спирты, такие как этанол. Такие композиции могут дополнительно содержать агенты тоничности, антисептики, увлажняющие агенты, эмульгаторы, диспергирующие агенты, стабилизаторы или вспомогательные агенты для солюбилизации. Их стерилизуют, например, путем фильтрации через удерживающий бактерии фильтр, с использованием смеси бактерицидов или облучения. Кроме того, их также можно использовать путем получения стерильных твердых композиций и растворения или суспендирования в стерильной воде или стерильных растворителях для инъекций перед использованием.

[0106]

Средства для наружного применения включают мази, пластыри, кремы, желе, припарки, спреи, лосьоны и тому подобное. Такие средства содержат обычно используемые основы для мази, основы для лосьона, водные или неводные растворы, суспензии, эмульсии и тому подобное.

[0107]

В качестве средств для введения через слизистую оболочку, таких как средства для ингаляций, средства для назального введения и т.п., используют средства в твердой, жидкой или полутвердой форме, и их можно получить в соответствии с общеизвестными способами. Например, к ним могут быть соответственно добавлены известные эксципиенты и, кроме того, регулирующие рН агенты, антисептики, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества, стабилизаторы, загустители или т.п. Для их введения можно использовать соответствующие устройства для ингаляции или вдувания. Например, соединение можно вводить отдельно или в виде порошкообразной сформулированной смеси или в виде раствора или суспензии в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями с использованием известного устройства или распылителя, такого как дозирующее ингаляционное устройство и тому подобное. Ингаляторы сухого порошка или т.п. можно использовать для разового или многократного введения, и могут использоваться сухие порошки или порошкообразные капсулы. Альтернативно, это может быть аэрозольный аэрозоль под давлением с использованием соответствующих эжекционных агентов, например, подходящего газа, такого как хлорфторалкан, диоксид углерода и подобные.

[0108]

Для перорального введения суточная доза обычно составляет около 0,001 мг/кг - 100 мг/кг, предпочтительно 0,1 мг/кг - 30 мг/кг и более предпочтительно 0,1 мг/кг - 10 мг/кг массы тела, которую вводят в виде одной дозы или в виде 2-4 дробных доз. В случае внутривенного введения, суточная доза для введения подходяще составляет около 0,0001 мг/кг - 10 мг/кг массы тела, которую вводят один раз в день или два или более раз в день. Кроме того, трансмукозальное средство вводят при дозе около 0,001 мг/кг - 100 мг/кг массы тела, которую вводят один раз в день или два или более раз в день. Дозы подходящим образом определяют в соответствии с конкретным субъектом с учетом симптомов, возраста, пола и подобных факторов.

[0109]

Хотя она варьируется в зависимости от пути введения, состава, места введения или типа эксципиентов или добавок, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 0,01% масс. - 100% масс., и в определенном варианте осуществления 0,01% масс. - 50% масс., одного или нескольких типов соединения формулы (I) или его соли, которое является активным ингредиентом.

[0110]

Соединение формулы (I) можно использовать в комбинации с различными средствами для лечения или профилактики заболеваний, для которых соединение формулы (I) считается эффективным, как описано выше. Комбинированный препарат можно вводить одновременно или отдельно и непрерывно или с необходимыми интервалами времени. Препарат для одновременного введения может быть в виде смеси или может быть получен по отдельности.

[Примеры]

[0111]

Далее способы получения соединения формулы (I) будут описаны более подробно со ссылкой на Примеры. Кроме того, настоящее изобретение не ограничиваются соединениями, описанными в Примерах ниже. При этом, способы получения исходных соединений будут описаны в Примерах получения. Кроме того, способы получения соединения формулы (I) не ограничиваются способами получения в конкретные Примерах, показанных ниже, и соединение формулы (I) можно получить в соответствии с комбинацией этих способов получения или способов, которые очевидны для специалистов в даной области.

[0112]

Кроме того, в некоторых случаях следующие аббревиатуры используют в Таблицах, представленных ниже.

Пр.пол.: Пример получения №, Пр.: Пример №, Пр.син.: Способ получения соединения Примера получения (Номер в графе Пр.син. указывает, что соединение получено с использованием соответствующего исходного вещества таким же способом, как и для соединения с номером, как соединение Примера получения №. Например, соединение с номером 3 в графе Пр.син. означает, что соединение получено таким же способом, как используемый для соединения Примера получения 3), Син.: Способ получения соединения Примера (Номер в графе Syn указывает, что соединение получено с использованием соответствующего исходного вещества таким же способом, как используемый для соединения с номером, как соединение Примера №. Например, соединение с номером 1 в графе Син. означает, что соединение получено таким же способом, как используемый для соединения Примера 1), Стр.: Химическая структурная формула, Данные: Физико-химические данные.

ESI+: m/z значения в масс-спектроскопии (Ионизация ESI, представляющая [M+H]⁺, если специально не уточняется), ESI-: m/z значения в масс-спектроскопии (Ионизация ESI, представляющая [M-H]^-, если специально не уточняется), APCI/ESI+: APCI/ESI-MS (Химическая ионизация при атмосферном давлении APCI, APCI/ESI представляет одновременное измерение APCI и ESI, и представляет [M+H]⁺, если специально не уточняется), APCI/ESI-: APCI/ESI-MS (Химическая ионизация при атмосферном давлении APCI, APCI/ESI представляет одновременное измерение APCI и ESI, и представляет [M-H]^-, если специально не уточняется), EI: m/z значения в масс-спектроскопии (Ионизация EI, представляющая [M]⁺, если специально не уточняется), CI: m/z значения в масс-спектроскопии (Ионизация CI, представляющая [M+H]⁺, если специально не уточняется).

¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ (м.д.) сигналов в ¹H-ЯМР в DMSO-d₆, ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) сигналов в ¹H-ЯМР в CDCl₃, ¹H-ЯМР (500 МГц, пиридин-d5, 90°C): δ (м.д.) сигналов в ¹H-ЯМР при измеренной температуре 90°C в пиридин-d5, с: синглет, д: дублет, т: триплет, кв.: квартет, шир.: широкая линия, м: мультиплет.

[0113]

Если не указано иное, соединение является оптическим изомером, имеющим абсолютную пространственную конфигурацию, описанную в химической структурной формуле. Соединение с "**" представляет собой оптический изомер, имеющий абсолютную пространственную конфигурацию, описанную в химической формуле, в которой пространственная конфигурация в асимметричном углеродном фрагменте без какого-либо описания пространственной конфигурации является единственной, но неопределенной. Соединение с "$" имеет обозначенную пространственную конфигурацию, где пространственная форма в асимметричном углеродном фрагменте без какого-либо описания пространственной конфигурации является единственной, но неопределенной, и пространственные конфигурации в асимметричной углеродной группе между одним соединением и другим соединением, описаннымм одной и той же структурной формулой, находятся в обратной взаимосвязи. Соединение с "#" имеет обозначенную пространственную конфигурацию, где пространственная форма в асимметричном углеродном фрагменте без какого-либо описания пространственной конфигурации представляет собой смесь R и S форм. В структурной формуле HCl указывает, что соединение представляет собой моногидрохлорид, 2HCl указывает, что соединение представляет собой дигидрохлорид, и 3HCl указывает, что соединение представляет собой тригидрохлорид. Кроме того, соединение, указанное как HCl и HBr, представляет собой моногидробромид-моногидрохлорид.

[0114]

Также, в настоящем описании терминологическую программу, такую как ACD/Name (зарегистрированная торговая марка, Advanced Chemistry Development, Inc.), можно использовать в некоторых случаях для названия соединений.

[0115]

Порошковую рентгеновскую дифракцию осуществляли с использованием RINT-TTRII в следующих условиях: трубка Cu, ток трубки 300 мА, напряжение трубки 50 кВ, ширина выборки 0,020°, скорость сканирования 4°/мин, длина волны 1,54056 ангстрем, и диапазон измеряемых углов дифракции (2θ) 2,5° - 40°. Кроме того, устройства, включая обработку данных, использовали в соответствии со способами и процедурами, соответственно указанными в инструкциях, прилагаемых к каждому устройству.

[0116]

Кроме того, для удобства, концентрация моль/л представлена как M. Например, 1 M водный раствор гидроксида натрия означает 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия.

[0117]

Пример получения 1

В атмосфере азота смесь комплекса боран-N,N-диэтиланилин (46,2 г), (S)-5,5-дифенил-2-метил-3,4-пропано-1,3,2-оксаоксазаборолидина (1 M раствор в толуоле, 5 мл) и трет-бутилметилового эфира (250 мл) нагревали при 35°C. Затем к смеси добавляли по каплям раствор 2-хлор-1-(4-хлор-2-фторфенил)этанона (51 г) в трет-бутилметиловом эфире (300 мл) при 40°C в течение 2 часов. После завершения добавления по каплям смесь перемешивали в течение ночи, оставляя при этом охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь охлаждали льдом и к смеси добавляли по каплям метанол (150 мл). Затем к смеси добавляли по каплям смесь концентрированной хлористоводородной кислоты (80 мл) и воды (220 мл), с последующим перемешиванием в течение 1 часа все еще при охлаждении льдом. Водный слой и органический слой разделяли и затем водный слой экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром. Органический слой объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимые вещества отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан (100 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа и затем перемешиванием в течение 1 часа при охлаждении льдом. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали охлажденным льдом гексаном. Полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении при комнатной температуре с получением (1S)-2-хлор-1-(4-хлор-2-фторфенил)этанола (42,4 г) в виде твердого вещества.

[0118]

Пример получения 2

Смесь (1S)-2-хлор-1-(4-хлор-2-фторфенил)этанола (8 г) и метанола (4 мл) охлаждали льдом и к смеси добавляли тетрагидро-2H-пиран-4-амин (20 мл) и гидроксид натрия (1,7 г). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи.

Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в воду (320 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и полученное твердое вещество сушили при 50°C при пониженном давлении. Полученное твердое вещество добавляли к смешанному раствору гексана (160 мл) и диизопропилового эфира (16 мл) с последующим перемешиванием при 70°C в течение 4 часов, затем охлаждением льдом до комнатной температуры и перемешиванием в течение ночи. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при 50°C при пониженном давлении с получением (1S)-1-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)этанола (7,90 г) в виде твердого вещества.

[0119]

Пример получения 3

В атмосфере азота смесь (1S)-1-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)этанола (7,9 г) и акрилонитрила (34 мл) перемешивали при 70°C в течение 47 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=6:4 до 0:10) с получением 3-{[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-гидроксиэтил](тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино}пропаннитрила (9,38 г) в виде масла.

[0120]

Пример получения 4

В атмосфере аргона к смеси 3-{[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-гидроксиэтил](тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино}пропаннитрила (9,38 г) и тетрагидрофурана (47 мл) добавляли диэтилхлорфосфат (4,33 мл) при температуре -15°C. Затем к реакционной смеси добавляли по каплям бис(триметилсилил)амид лития (1,1 M раствор в тетрагидрофуране, 60 мл), поддерживая при этом температуру при -5°C или ниже. Реакционную смесь перемешивали при температуре в пределах от -7°C до -15°C в течение 1,5 часа и затем к смеси добавляли воду (110 мл) с последующим экстрагированием диизопропиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем охлаждали льдом и экстрагировали раствором 3 M хлористоводородной кислоты. Полученный водный слой подщелачивали путем добавления 50% водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали диизопропиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые вещества отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3-амбо-(3R,4R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-карбонитрила (8,96 г) в виде масла.

[0121]

Пример получения 5

В атмосфере азота раствору 3-амбо-(3R,4R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-карбонитрила (8,96 г) в этаноле (40 мл) добавляли 50% водный раствор гидроксида натрия (4,30 мл), с последующим перемешиванием при 100°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем к смеси добавляли этанол (45 мл) и метанол (80 мл). Смесь охлаждали льдом и к смеси добавляли концентрированную серную кислоту (2,20 мл). К смеси добавляли безводный сульфат натрия и Целит и затем нерастворимые вещества удаляли фильтрованием через Целит. Твердое вещество промывали смешанным раствором этанол:метанол (1:1) и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 2-пропанол (25 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 минут, затем к смеси добавляли трет-бутилметиловый эфир (80 мл). Смесь перемешивали при 70°C в течение 4 часов и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали смешанным раствором 2-пропанол:трет-бутилметиловый эфир (1:3) и затем сушили при 50°C при пониженном давлении с получением (3S,4R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (5,55 г) в виде твердого вещества.

[0122]

Пример получения 6

Цинковый порошок (9 г) сушили с использованием струйной воздушной сушки в течение 15 минут при пониженном давлении и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Затем к смеси добавляли N,N-диметилформамид (50 мл) в атмосфере аргона. К смеси добавляли иод (250 мг) при комнатной температуре с последующим перемешиванием, затем к реакционной смеси добавляли иод (250 мг) и метил N-(трет-бутоксикарбонил)-3-иод-L-аланинат (15,5 г) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 35 минут. К реакционной смеси добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (2,2 г), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (2,0 г) и 1-бром-2-фтор-4-метилбензол (9 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при 60°C в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующим фильтрованием через Целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, нерастворимые вещества затем отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=97:3 до 83:17) и затем очищали колоночной хроматографией на щелочном силикагеле (гексан:этилацетат=97:3 до 83:17) с получением метил N-(трет-бутоксикарбонил)-2-фтор-4-метил-L-фенилаланината (10 г) в виде твердого вещества.

[0123]

Пример получения 7

К раствору метил N-(трет-бутоксикарбонил)-2-фтор-4-метил-L-фенилаланината (10 г) в диоксане (10 мл) добавляли хлористый водород (4 M раствор в диоксане, 100 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 1,5 часа. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученное твердое вещество суспендировали в N,N-диметилформамиде (100 мл). К суспензии добавляли N-[(2-нитрофенил)сульфонил]-L-аланин (9,69 г) и O-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (13,4 г) при комнатной температуре и затем к смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (18 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, нерастворимые вещества затем отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0 до 95:5) с получением метил N-[(2-нитрофенил)сульфонил]-L-аланил-2-фтор-4-метил-L-фенилаланината (13,6 г) в виде твердого вещества.

[0124]

Пример получения 8

К раствору метил N-[(2-нитрофенил)сульфонил]-L-аланил-2-фтор-4-метил-L-фенилаланината (13,6 г) в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляли 1,2-дибромэтан (20 мл) и карбонат калия (32,1 г) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и воду и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, нерастворимые вещества затем отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0 до 95:5) с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество растирали в порошок с толуолом с получением метил (2S)-3-(2-фтор-4-метилфенил)-2-{(3S)-3-метил-4-[(2-нитрофенил)сульфонил]-2-оксопиперазин-1-ил}пропаноата (13,6 г) в виде твердого вещества.

[0125]

Пример получения 9

К раствору метил (2S)-3-(2-фтор-4-метилфенил)-2-{(3S)-3-метил-4-[(2-нитрофенил)сульфонил]-2-оксопиперазин-1-ил}пропаноата (13,6 г) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (0,85 M раствор в тетрагидрофуране, 26 мл) при температуре -14°C или ниже в течение 20 минут в атмосфере азота с последующим перемешиванием при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, нерастворимые вещества затем отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=90:10 до 50:50) с получением метил (2S)-3-(2-фтор-4-метилфенил)-2-{(3S)-3-метил-4-[(2-нитрофенил)сульфонил]пиперазин-1-ил}пропаноата (8,45 г) в виде твердого вещества.

[0126]

Пример получения 10

К раствору метил (2S)-3-(2-фтор-4-метилфенил)-2-{(3S)-3-метил-4-[(2-нитрофенил)сульфонил]пиперазин-1-ил}пропаноата (8,45 г) в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляли карбонат калия (4,87 г) и 4-трет-бутилбензолтиол (4,74 мл), с последующим перемешиванием в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли этилацетат и раствор 1 M хлористоводородной кислоты с последующим перемешиванием. Водный слой промывали этилацетатом и доводили до pH=8 путем добавления гидроксида натрия. Смесь экстрагировали хлороформом, органический слой затем сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворимые вещества затем отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли этилацетатом и к смеси добавляли хлористый водород (4 M раствор в этилацетате, 9,25 мл) с последующим перемешиванием. Осажденное твердое вещество фильтровали с получением метил (2S)-3-(2-фтор-4-метилфенил)-2-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноата дигидрохлорида (6,02 г) в виде твердого вещества.

[0127]

Пример получения 11

К раствору (3S,4R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (1,35 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли метил (2S)-3-(2-фтор-4-метилфенил)-2-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноат дигидрохлорид (1,47 г) и O-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (1,72 г) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием, и затем к смеси добавляли N,N-диизопропилэтиламин (3,0 мл) с последующим перемешиванием в течение 1,5 часа при охлаждении льдом. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, нерастворимые вещества затем отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0 до 95:5) с получением метил (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-фтор-4-метилфенил)пропаноата (2,28 г) в виде твердого вещества.

[0128]

Пример получения 12

К раствору (2-фтор-4,6-диметилфенил)метанола (2 г) в дихлорметане (20 мл) добавляли трибромид фосфора (1,28 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали дихлорметаном и органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимые вещества отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(бромметил)-1-фтор-3,5-диметилбензола (2,52 г) в виде масла.

[0129]

Пример получения 13

К суспензии трет-бутил N-(дифенилметилиден)глицината (3,43 г) в толуоле (25 мл) добавляли раствор 2-(бромметил)-1-фтор-3,5-диметилбензола (2,52 г), (R)-4,4-дибутил-2,6-бис(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидро-3H-динафто[2.1-c:1',2'-e]азепиний бромида (44 мг) и гидроксида калия (12,5 г) в воде (25 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 4 дней. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимые вещества отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил N-(дифенилметилиден)-2-фтор-4,6-диметил-L-фенилаланината (5,91 г) в виде масла.

[0130]

Пример получения 14

К смеси трет-бутил N-(дифенилметилиден)-2-фтор-4,6-диметил-L-фенилаланината (5,91 г), тетрагидрофурана (60 мл) и воды (30 мл) добавляли лимонную кислоту (10,9 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли диизопропиловый эфир, к смеси добавляли воду и водный слой отделяли. Водный слой промывали диизопропиловым эфиром и к смеси добавляли карбонат калия. Водный слой экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимые вещества отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил 2-фтор-4,6-диметил-L-фенилаланината (3,1 г) в виде масла.

[0131]

Пример получения 15

К раствору трет-бутил 2-фтор-4,6-диметил-L-фенилаланината (3,1 г) в N,N-диметилформамиде (47 мл) добавляли N-[(2-нитрофенил)сульфонил]-L-аланин (3,3 г), O-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (5,7 г) и N,N-диизопропилэтиламин (6 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. К реакционной смеси добавляли воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимые вещества отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил N-[(2-нитрофенил)сульфонил]-L-аланил-2-фтор-4,6-диметил-L-фенилаланината (7,78 г) в виде масла.

[0132]

Пример получения 16

К раствору метил (2S)-3-мезитил-2-{(3S)-3-метил-4-[(2-нитрофенил)сульфонил]пиперазин-1-ил}пропаноата (28,9 г) в N,N-диметилформамиде (185 мл) добавляли карбонат калия (16,3 г) и 4-трет-бутилбензолтиол (16 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. К реакционной смеси добавляли воду, к смеси добавляли этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой экстрагировали раствором 1 M хлористоводородной кислоты и к водному слою добавляли карбонат калия. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимые вещества отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением метил (2S)-3-мезитил-2-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноата (16,9 г) в виде масла.

[0133]

Пример получения 17

К раствору метил 2,4,6-триметил-L-фенилаланинат гидрохлорида (47,8 г) в N,N-диметилформамиде (717 мл) добавляли N-[(2-нитрофенил)сульфонил]-L-аланин (51,4 г), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (42,7 г), 1-гидроксибензотриазол (30,1 г) и триэтиламин (77,5 мл) при 10°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимые вещества отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением метил N-[(2-нитрофенил)сульфонил]-L-аланил-2,4,6-триметил-L-фенилаланината (74,8 г) в виде масла.

[0134]

Пример получения 18

К раствору трет-бутил (2S)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-[(дифенилметилиден)амино]пропаноата (971 мг) в тетрагидрофуране (11,7 мл) добавляли раствор лимонной кислоты (2,19 г) в воде (5,8 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир и водный слой отделяли. К водному слою добавляли карбонат калия при охлаждении льдом и водный слой экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимые вещества отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли диоксан (10 мл) и хлористый водород (4 M раствор в диоксане, 0,7 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, затем промывали диоксаном и сушили при пониженном давлении. Твердое вещество промывали ацетонитрилом и сушили при пониженном давлении с получением трет-бутил (2S)-2-амино-3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)пропаноата моногидрохлорида (251 мг) в виде твердого вещества.

[0135]

Пример получения 19

К смеси метил (2S)-3-(4-бромфенил)-2-{(3S)-3-метил-4-[(2-нитрофенил)сульфонил]-2-оксопиперазин-1-ил}пропаноата (500 мг), толуола (10 мл) и воды (0,25 мл) добавляли циклопропилбороновую кислоту (397 мг), трикалий фосфат (982 мг), ацетат палладия(II) (41,5 мг) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (152 мг) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 90°C в атмосфере аргона и перемешивали в течение 15 часов. Реакционную смесь фильтровали через Целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=5:1 до 3:2) с получением метил (2S)-3-(4-циклопропилфенил)-2-{(3S)-3-метил-4-[(2-нитрофенил)сульфонил]-2-оксопиперазин-1-ил}пропаноата (196 мг) в виде масла.

[0136]

Пример получения 20

Смесь метил (2R)-2-бром-3-(2-нафтил)пропаноата (500 мг), цис-2,6-диметилпиперазина (1,90 г) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=98:2 до 90:10) с получением метил (2S)-2-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-(2-нафтил)пропаноата (107 мг) в виде масла.

[0137]

Пример получения 21

Смесь трет-бутил (3R)-4-(2-метокси-2-оксоэтил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (818 мг) и тетрагидрофурана (8,00 мл) охлаждали до -78°C. К реакционной смеси добавляли бис(триметилсилил)амид калия (1 M раствор в тетрагидрофуране, 6,00 мл) при температуре -78°C с последующим перемешиванием при этой же температуре в течение 40 минут. К реакционной смеси добавляли 4-(бромметил)-1,2-дихлорбензол (2,15 г) при температуре -78°C, с последующим перемешиванием при этой же температуре в течение 30 минут. Затем смесь нагревали до комнатной температуры в течение 30 минут и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, нерастворимые вещества затем отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=85:15) с получением трет-бутил (3R)-4-[3-(3,4-дихлорфенил)-1-метокси-1-оксопропан-2-ил]-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (267 мг, Пример получения 21, первая элюируемая фракция) в виде масла. Кроме того, отдельный изомер, имеющий другую пространственную конфигурацию в α-положении сложноэфирной группы (70,0 мг, Пример получения 335, фракция, элюируемая позднее), был получен в виде масла.

[0138]

Пример получения 22

К раствору трет-бутил (3R)-4-[3-(3,4-дихлорфенил)-1-метокси-1-оксопропан-2-ил]-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (246 мг, Пример получения 21, первая элюируемая фракция) в диоксане (984 мл) добавляли хлористый водород (4 M раствор в диоксане, 712 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, нерастворимые вещества затем отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=95:5) с получением метил 3-(3,4-дихлорфенил)-2-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]пропаноата (153 мг) в виде твердого вещества.

[0139]

Пример получения 23

Смесь метил (2S)-3-(4-бромфенил)-2-{(3S)-3-метил-4-[(2-нитрофенил)сульфонил]пиперазин-1-ил}пропаноата (484 мг), цианида цинка (550 мг), бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (180 мг), цинкового порошка (15 мг) и N,N-диметилацетамида (10 мл) перемешивали при 90°C в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали до 130°C и нагревали и перемешивали в течение 5,5 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем к смеси добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=80:20 до 40:60) с получением метил (2S)-3-(4-cyanoфенил)-2-{(3S)-3-метил-4-[(2-нитрофенил)сульфонил]пиперазин-1-ил}пропаноата (88 мг) в виде масла.

[0140]

Пример получения 24

К смеси метил (2S)-2-[(3S)-3-(2-аминоэтил)-4-{[(3S,4R)-4-(2,4-дифторфенил)-1-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}пиперазин-1-ил]-3-(2-нафтил)пропаноата дигидрохлорида (210 мг), формальдегида (37% водный раствор, 140 мг) и дихлорметана (6,00 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (184 мг) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, нерастворимые вещества затем отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=99:1) с получением метил (2S)-2-{(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(2,4-дифторфенил)-1-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-[2-(диметиламино)этил]пиперазин-1-ил}-3-(2-нафтил)пропаноата (82,0 мг) в виде масла.

[0141]

Пример получения 25

К раствору метил (3S,4R)-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (275 мг) в диоксане (3,0 мл) добавляли 2-хлор-5-(дифторметил)пиридин (225 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (21 мг), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил (22 мг) и трет-бутоксид натрия (275 мг) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи и оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем к смеси добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, нерастворимые вещества затем отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=10:0 до 9:1) с получением (3S,4R)-1-[5-(дифторметил)пиридин-2-ил]-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (118 мг) в виде твердого вещества.

[0142]

Пример получения 26

К раствору метил (3S,4R)-4-(2,4-дифторфенил)-1-[(2-нитрофенил)сульфонил]пирролидин-3-карбоксилата (2,80 г) в тетрагидрофуране (25 мл) - воде (6 мл) добавляли гидроксид лития моногидрат (554 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 1 M хлористоводородной кислоты (14,0 мл) при охлаждении льдом, с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимые вещества отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (3S,4R)-4-(2,4-дифторфенил)-1-[(2-нитрофенил)сульфонил]пирролидин-3-карбоновой кислоты (2,69 г) в виде твердого вещества.

[0143]

Пример получения 27

Смесь трет-бутил (2S)-2-[(3R)-4-{[(3S,4R)-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-(метоксиметил)пиперазин-1-ил]-3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)пропаноата (90 мг), 1-бром-4-фторбензола (33 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (5 мг), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенила (5 мг), трет-бутоксида натрия (37 мг) и диоксана (2 мл) перемешивали при 100°C в течение ночи в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем к смеси добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, нерастворимые вещества затем отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1 до 1:1) с получением трет-бутил (2S)-2-[(3R)-4-{[(3S,4R)-4-(2,4-дифторфенил)-1-(4-фторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-(метоксиметил)пиперазин-1-ил]-3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)пропаноата (68 мг) в виде твердого вещества.

[0144]

Пример получения 28

Смесь метил 2-бром-1,3-тиазола (555 мг), (3S,4R)-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-карбоксилата (400 мг), карбоната калия (459 мг) и N,N-диметилформамида (5 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляли воду при комнатной температуре с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния, нерастворимые вещества затем отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=90:10 до 50:50) с получением метил (3S,4R)-4-(2,4-дифторфенил)-1-(1,3-тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксилата (171 мг) в виде масла.

[0145]

Пример получения 29

К раствору трет-бутил 3-(4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил)-L-аланината (2,68 г) в этаноле (53,0 мл) добавляли 10% гидроксид палладия на углероде (540 мг) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов в атмосфере водорода и к реакционной смеси добавляли Целит с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь фильтровали через Целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол (53,0 мл) и 10% гидроксид палладия на углероде (540 мг) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов в атмосфере водорода 3 атм. Реакционную смесь фильтровали через Целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил 3-(4,4-диметилциклогексил)-L-аланината моногидрохлорида (2,67 г) в виде твердого вещества.

[0146]

Пример получения 30

К раствору трет-бутил (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)пропаноата (70,0 мг) в тетрагидрофуране (1,40 мл) добавляли триэтиламин (53 мл) и циклопропанкарбонилхлорид (18 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, нерастворимые вещества затем отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=10:0 до 9:1) с получением трет-бутил (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-(циклопропилкарбонил)-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)пропаноата (70,0 мг) в виде масла.

[0147]

Пример получения 31

К суспензии 3-циклопропил-L-аланина (2 г) в тетрагидрофуране (5 мл) - воде (17 мл) добавляли триэтиламин (7 мл) и 2-нитробензолсульфонилхлорид (4,4 г) при охлаждении льдом. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 22,5 часов. Реакционную смесь охлаждали льдом и доводили до приблизительно pH 1 путем добавления концентрированной хлористоводородной кислоты и затем к смеси добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой затем сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворимые вещества затем отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=10:0 до 9:1) с получением 3-циклопропил-N-[(2-нитрофенил)сульфонил]-L-аланина (4,75 г) в виде твердого вещества.

[0148]

Пример получения 32

К суспензии 4-трет-бутил-L-фенилаланина (1,00 г) в трет-бутилацетате (13 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (0,62 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (6,00 мл) при охлаждении льдом и к смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимые вещества отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил 4-трет-бутил-L-фенилаланината (1,17 г) в виде масла.

[0149]

Пример получения 33

К смешанному раствору тетрагидрофурана (1,70 мл) - воды (550 мл) добавляли метил 1-трет-бутил-4-(2-фтор-4-метилфенил)пирролидин-3-карбоксилат (138 мг, Пример получения 350) и гидроксид лития моногидрат (43 мг) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 1 M хлористоводородной кислоты (1,1 мл) при комнатной температуре и затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Смесь полученного остатка, N,N-диметилформамида (2 мл), N,N-диизопропилэтиламина (322 мл), трет-бутил (2S)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноата дигидрохлорида (216 мг) и O-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфата (233 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли O-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (44 мг), трет-бутил (2S)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноат дигидрохлорид (50 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (161 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, нерастворимые вещества затем отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=10:0 до 9:1) с получением трет-бутил (2S)-2-[(3S)-4-{[1-трет-бутил-4-(2-фтор-4-метилфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)пропаноата (102 мг) в виде твердого вещества.

[0150]

Пример получения 34

К охлажденной льдом смеси диэтил {2-[(4S)-4-бензил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2-оксоэтил}фосфоната (2,10 г), хлорида лития (315 мг) и ацетонитрила (42,0 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,20 мл) с последующим перемешиванием при этой же температуре в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляли 5-хлор-2-пиридинкарбоксиальдегид (840 мг) с последующим нагреванием до комнатной температуры и перемешиванием в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой. Полученное твердое вещество сушили при 60°C при пониженном давлении с получением (4S)-4-бензил-3-[(2E)-3-(5-хлорпиридин-2-ил)проп-2-еноил]-1,3-оксазолидин-2-она (1,65 г) в виде твердого вещества.

[0151]

Пример получения 35

К раствору (4S)-4-бензил-3-{[1-трет-бутил-4-(5-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-1,3-оксазолидин-2-она (925 мг, Пример получения 356) в метаноле (15,0 мл) добавляли самарий трифторметансульфонат (III) (100 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на щелочном силикагеле (только хлороформ) с получением метил 1-трет-бутил-4-(5-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксилата (504 мг) в виде масла.

[0152]

Пример получения 36

К смеси метил 1-трет-бутил-4-(5-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксилата (500 мг, Пример получения 35) и диоксана (6,00 мл) добавляли концентрированую хлористоводородную кислоту (6,00 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 6 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли толуол с последующим концентрированием при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 2-пропаноле и разбавляли в диизопропиловом эфире. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и полученное твердое вещество собирали фильтрованием. Полученное твердое вещество сушили при 50°C при пониженном давлении с получением моногидрохлорида 1-трет-бутил-4-(5-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (493 мг) в виде твердого вещества.

[0153]

Пример получения 37

К суспензии (2E)-3-(4-метоксифенил)акриловой кислоты (2,00 г) в дихлорметане (35 мл) добавляли N,N-диметилформамид (40 мл) при комнатной температуре. В атмосфере аргона к охлажденной льдом реакционной смеси добавляли по каплям раствор оксалилхлорида (2 мл) в дихлорметане (10 мл) в течение приблизительно 10 минут. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в дихлорметане (10 мл). Этот раствор добавляли по каплям к охлажденной льдом суспензии (4S)-4-бензил-1,3-оксазолидин-2-она (2 г) и хлорида лития (2,4 г) в триэтиламине (8 мл) и дихлорметане (35 мл) в течение 10 минут в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 5% водный раствор лимонной кислоты и водный слой и органический слой разделяли. Водный слой экстрагировали хлороформом и объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Нерастворимые вещества затем отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0 до 95:5) с получением (4S)-4-бензил-3-[(2E)-3-(4-метоксифенил)проп-2-еноил]-1,3-оксазолидин-2-она (2,93 г) в виде твердого вещества.

[0154]

Пример получения 38

К раствору (4S)-4-бензил-3-[(2E)-3-(4-метоксифенил)проп-2-еноил]-1,3-оксазолидин-2-она (400 мг) в дихлорметане (4 мл) добавляли трифторацетат (100 мл) при комнатной температуре и затем к смеси добавляли раствор N-(метоксиметил)-2-метил-N-[(триметилсилил)метил]пропан-2-амина (500 мг) в дихлорметане (2 мл) с последующим перемешиванием в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляли раствор N-(метоксиметил)-2-метил-N-[(триметилсилил)метил]пропан-2-амина (200 мг) в дихлорметане (2 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи. К реакционной смеси добавляли хлороформ и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и водный слой и органический слой разделяли. Водный слой экстрагировали хлороформом, объединенный органический слой затем сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворимые вещества затем отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=10:0 до 9:1) с получением (4S)-4-бензил-3-{[1-трет-бутил-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-1,3-оксазолидин-2-она (225 мг, первая элюируемая фракция) в виде твердого вещества. Кроме того, был получен отдельный изомер, имеющий другую пространственную конфигурацию в 3- и 4-положениях пирролидиновой группы (235 мг, Пример получения 38, фракция, элюируемая позднее), в виде твердого вещества.

[0155]

Пример получения 39

К раствору (4S)-4-бензил-3-{[1-трет-бутил-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-1,3-оксазолидин-2-она (231 мг, Пример получения 38, фракция, элюируемая позднее) в тетрагидрофуране (3 мл) - воде (1 мл) добавляли гидроксид лития моногидрат (46 мг) при охлаждении льдом. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляли водой, к смеси добавляли этилацетат и водный слой и органический слой разделяли. К водному слою добавляли 1 M раствор хлористоводородной кислоты (1,1 мл), водный слой затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол и смесь концентрировали в вакууме с получением 1-трет-бутил-4-(4-метоксифенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (252 мг) в виде твердого вещества.

[0156]

Пример получения 40

К смеси трет-бутил (2S)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноата (30,9 г) и этилацетата (200 мл) добавляли хлористый водород (4 M раствор в диоксане, 46,0 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Полученное твердое вещество фильтровали с получением трет-бутил (2S)-3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноата дигидрохлорида (37,4 г) в виде твердого вещества.

[0157]

Пример получения 41

К раствору диэтил {2-[(4S)-4-бензил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-2-оксоэтил}фосфоната (548 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли гидрид натрия (55% дисперсия в масле, 69 мг) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при этой же температуре в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляли 3-фтор-4-формилбензонитрил (209 мг) при этой же температуре с последующим нагреванием до комнатной температуры и перемешиванием в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду и органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, нерастворимые вещества затем отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=100:0 до 95:5) с получением 4-{(1E)-3-[(4S)-4-бензил-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]-3-оксопроп-1-ен-1-ил}-3-фторбензонитрила (387 мг) в виде твердого вещества.

[0158]

Пример получения 42

К раствору 4-хлор-2-метил-L-фенилаланина (1,00 г) в метаноле (10,0 мл) добавляли тионилхлорид (500 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли диэтиловый эфир и твердое вещество собирали фильтрованием с получением метил 4-хлор-2-метил-L-фенилаланината моногидрохлорида (1,05 г) в виде твердого вещества.

[0159]

Пример получения 43

К раствору 1-(бромметил)-2,3-дифтор-4-метилбензола (1 г) в толуоле (10 мл) добавляли трет-бутил (E)-N-(4-хлорбензилиден)-L-аланинат (1,2 г), (R)-4,4-дибутил-2,6-бис(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидро-3H-динафто[2,1-c:1',2'-e]азепиний бромид (34 мг) и гидроксид цезия моногидрат (3,8 г) при -50°C. Реакционную смесь перемешивали при -17°C в течение 20 часов. К реакционной суспензии добавляли воду. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимые вещества отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил (E)-N-(4-хлорбензилиден)-2,3-дифтор-α,4-диметил-L-фенилаланината (1,90 г) в виде масла.

[0160]

Пример получения 44

К раствору (1S)-2-хлор-1-(4-хлор-2-фторфенил)этанола (514 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 10% водный раствор гидроксида натрия (5 мл) при охлаждении льдом, с последующим нагреванием до комнатной температуры и перемешиванием в течение 3 часов. К смеси добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, нерастворимые вещества затем отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=10:1) с получением (2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)оксирана (316 мг) в виде масла.

[0161]

Пример получения 45

К 2,2,2-трифторэтанолу (12 мл) добавляли гидрид натрия (a 60% дисперсия в масле, 340 мг) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляли 1-метилциклопропанамин моногидрохлорид (1 г) при этой же температуре и к смеси добавляли раствор (2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)оксирана (1,39 г) в 2,2,2-трифторэтаноле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 7 дней и затем концентрировали. К полученному остатку добавляли этилацетат, к смеси добавляли воду, с последующим разделением жидкостей, и органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой затем сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворимые вещества затем отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=100:0 до 0:100) с получением (1S)-1-(4-хлор-2-фторфенил)-2-[(1-метилциклопропил)амино]этанола (473 мг) в виде твердого вещества.

[0162]

Пример получения 46

К смеси 6-бром-5-фториндан-1-она (885 мг) и трифторуксусной кислоте (10 мл) добавляли триэтилсилан (1,8 мл) при комнатной температуре, с последующим нагреванием и перемешиваним при 80°C в течение 3,5 часов. К реакционной смеси добавляли триэтилсилан (0,6 мл) с последующим перемешиванием при 80°C еще в течение 1 часа и затем перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляли воду, с последующим экстрагированием гексаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, нерастворимые вещества затем отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=100:0 до 90:10) с получением 5-бром-6-фториндана (902 мг) в виде масла.

[0163]

Пример получения 47

Смесь метил (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(6-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)пропаноата (873 мг) и хлористого водорода (4 M раствор в диоксане, 10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением метил (2S)-2-амино-3-(6-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)пропаноата моногидрохлорида (708 мг) в виде твердого вещества.

[0164]

Пример получения 48

К смеси трет-бутил (3R)-4-[3-(3,4-дихлорфенил)-1-метокси-1-оксопропан-2-ил]-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (266 мг, Пример получения 21, первая элюируемая фракция) и этанола (10 мл) добавляли 10% палладий на углероде (содержание воды 50%, 70 мг) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 часов в атмосфере водорода 3 атм. Нерастворимые вещества отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К смеси полученного остатка и этанола (10 мл) добавляли 5% родий на углероде (содержание воды 50%, 170 мг) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов в атмосфере водорода 3 атм. Нерастворимые вещества отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=10:0 до 7:3) с получением масла. К смеси полученного масла и диоксана (500 мл) добавляли хлористый водород (4 M раствор в диоксане, 500 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 дня. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимые вещества отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением метил 3-циклогексил-2-[(2R)-2-метилпиперазин-1-ил]пропаноата (49 мг) в виде масла.

[0165]

Пример получения 49

К смеси 4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-амина моногидрохлорида (2,5 г) и ацетонитрила (130 мл) добавляли (хлорметил)триметилсилан (8 мл), карбонат калия (9,1 г) и иодид калия (5,5 г) с последующим перемешиванием при 60°C в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, твердое вещество затем отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=19:1 до 9:1) с получением 4-метил-N-[(триметилсилил)метил]тетрагидро-2H-пиран-4-амина (1,74 г) в виде масла.

К охлажденному льдом 37% водного раствору формальдегида (1,4 мл) добавляли карбонат калия (60 мг) и затем к смеси добавляли метанол (700 мл). К реакционной смеси добавляли по каплям 4-метил-N-[(триметилсилил)метил]тетрагидро-2H-пиран-4-амин (1,74 г) в течение 10-15 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при охлаждении льдом и затем перемешивали при 10°C - 15°C в течение 3 часов. Реакционную смесь снова охлаждали льдом и к смеси добавляли карбонат калия (2,4 г) с последующим перемешиванием в течение 1 часа при охлаждении льдом и затем перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир, с последующей промывкой насыщенным солевым раствором. Органический слой затем сушили над безводным сульфатом натрия и нерастворимые вещества отделяли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении (водяная баня при 21°C, до 100 мбар) с получением масла (1,48 г), включающего N-(метоксиметил)-4-метил-N-[(триметилсилил)метил]тетрагидро-2H-пиран-4-амин.

К смеси полученного масла (1,47 г), (4S)-4-бензил-3-[(2E)-3-(2,4-дифторфенил)проп-2-еноил]-1,3-оксазолидин-2-она (1 г) и дихлорметана (10 мл) добавляли по каплям раствор трифторуксусной кислоты (350 мл) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, с последующим экстрагированием хлороформом, и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=10:0 до 23:2) с получением (4S)-4-бензил-3-{[4-(2,4-дифторфенил)-1-(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-1,3-оксазолидин-2-она (542 мг, первая элюируемая фракция) в виде масла. Кроме того, был получен отдельный изомер, имеющий другую пространственную конфигурацию в 3- и 4-положенииях пирролидиновой группы (550 мг, Пример получения 49, фракция, элюируемая позднее), в виде твердого вещества. Для реакции для получения Примера получения 372 использовали Пример получения 49.

[0166]

Пример получения 416

К смеси (4S)-4-бензил-3-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлор-2-фторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-1,3-оксазолидин-2-она (135 мг), тетрагидрофурана (3 мл) и воды (0,6 мл) добавляли гидроксид лития моногидрат (25 мг) при охлаждении льдом. Смесь нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 1 M хлористоводородной кислоты (0,61 мл) с последующим концентрированием. В другую реакционную колбу добавляли (4S)-4-бензил-3-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлор-2-фторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-1,3-оксазолидин-2-он (3,55 г), тетрагидрофуран (78 мл) и воду (15 мл) и затем к смеси добавляли гидроксид лития моногидрат (660 мг) при охлаждении льдом. Смесь нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 1,5 часа. К реакционной смеси добавляли 1 M хлористоводородной кислоты (16 мл) с последующим концентрированием. Остатки, полученные в соответствующих реакциях, объединяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле ODS (вода:ацетонитрил=9:1 до 0:10). К полученному остатку добавляли этанол с последующим концентрированием. К полученному остатку добавляли хлористый водород (4 M раствор в диоксане, 5,8 мл), затем к смеси добавляли диизопропиловый эфир и осажденное твердое вещество фильтровали. Полученное твердое вещество сушили при 40°C при пониженном давлении с получением (3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлор-2-фторфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты моногидрохлориды (2,67 г) в виде твердого вещества.

[0167]

Пример получения 417

К смеси трет-бутил (2S)-3-(4-бром-2-фторфенил)-2-{(3S)-3-метил-4-[(2-нитрофенил)сульфонил]-2-оксопиперазин-1-ил}пропаноата (2 г), диоксана (20 мл) и воды (2,4 мл) добавляли метилбороновую кислоту (206 мг), трикалийфосфат (2,06 г), аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферооцен]палладий(II) дихлорида с дихлорметаном (280 мг) с последующим микроволновым облучением в атмосфере аргона и перемешиванием при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через Целит и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=89:11 до 20:80). К полученному маслу добавляли этилацетат (1 мл) и гексан (2 мл), с последующим перемешиванием в течение 1 часа, и затем к смеси добавляли гексан (5 мл). Твердое вещество фильтровали и затем сушили при пониженном давлении с получением трет-бутил (2S)-3-(2-фтор-4-метилфенил)-2-{(3S)-3-метил-4-[(2-нитрофенил)сульфонил]-2-оксопиперазин-1-ил}пропаноата (1,41 г) в виде твердого вещества.

[0168]

Таким же путем, как в способах, описанных в Примерах получения выше, были получены соединения Примеров получения 50-415, 418-421, показанные в следующих таблицах.

Структуры соединений Примеров получения показаны в таблицах 6-48, а физико-химические данные и способы получения соединений Примеров получения показаны в таблицах 49-61.

[0169]

Пример 1

К раствору метил (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-фтор-4-метилфенил)пропаноата (2,28 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли раствор гидроксида лития моногидрата (396 мг) в воде (10 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 1 M хлористоводородной кислоты (9,45 мл) при комнатной температуре с последующим концентрированием при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (около 5 мл) и этанол (около 5 мл), с последующим перемешиванием, и к полученной суспензии добавляли воду (150 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и затем промывали водой с получением (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-фтор-4-метилфенил)пропановой кислоты (1,95 г) в виде кристаллического вещества.

[0170]

Пример 2

К раствору трет-бутил (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-фтор-4,6-диметилфенил)пропаноата (33,3 г) в диоксане (60 мл) добавляли концентрированую хлористоводородную кислоту (60 мл) с последующим перемешиванием при 50°C в течение 2 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток разбавляли этилацетатом и водой. Смесь доводили до pH=7,3 путем добавления 5 M водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, доведенным до pH=7,3. Органический слой затем сушили над безводным сульфатом натрия, нерастворимые вещества затем отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество суспендировали в смешанном растворителе (185 мл) этанол:вода (3:7) при 90°C и затем к смеси добавляли этанол (33 мл) с получением раствора. Раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и полученное твердое вещество собирали фильтрованием. Полученное твердое вещество промывали смешанным растворителем этанол:вода (1:2) и затем сушили при пониженном давлении с получением (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-фтор-4,6-диметилфенил)пропановой кислоты (27,5 г) в виде кристаллического вещества.

[0171]

Пример 3

К раствору метил (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлор-2-фторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-мезитилпропаноата (29,8 г) в тетрагидрофуране (595 мл) добавляли раствор гидроксида лития моногидрата (5,33 г) в воде (149 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. К реакционной смеси добавляли гидроксид лития моногидрат (3,2 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционную смесь оставляли выстаиваться и органический слой отделяли. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток и водный слой объединяли. К водному слою добавляли воду (800 мл) с последующей промывкой диэтиловым эфиром (300 мл). Водный слой доводили до pH=6 путем добавления 1 M хлористоводородной кислоты (200 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Нерастворимые вещества отделяли фильтрованием и затем к фильтрату добавляли этанол (75 мл) и воду (75 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 дня. Осажденное твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали смешанным растворителем этанол-вода (1:1) и затем сушили при пониженном давлении с получением (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлор-2-фторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-мезитилпропановой кислоты (26 г) в виде кристаллического вещества.

[0172]

Пример 4

К смешанному раствору метил (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлор-2-фторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-фтор-4-метилфенил)пропаноата (250 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) - воде (0,7 мл) добавляли гидроксид лития моногидрат (45 мг), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 1 M хлористоводородной кислоты (1,08 мл) и к смеси добавляли воду с последующим экстрагированием хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, нерастворимые вещества затем отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате (5 мл) и к смеси добавляли хлористый водород (4 M раствор в этилацетате, 0,3 мл). К реакционной смеси добавляли гексан с последующим перемешиванием. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и затем сушили при пониженном давлении с получением дигидрохлорида (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлор-2-фторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-фтор-4-метилфенил)пропановой кислоты (215 мг) в виде твердого вещества.

[0173]

Пример 5

К раствору трет-бутил (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)пропаноата (0,84 г) в диоксане (7,4 мл) добавляли концентрированую хлористоводородную кислоту (7,4 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток растирали в порошок с использованием диизопропилового эфира. Твердое вещество фильтровали и затем сушили при пониженном давлении с получением дигидрохлорида (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)пропановой кислоты (0,77 г) в виде твердого вещества.

[0174]

Пример 6

Смесь метил (2S)-2-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-(2-нафтил)пропаноата (102 мг), (3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (89 мг), O-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфата (160 мг), N,N-диизопропилэтиламина (160 мл) и N,N-диметилформамида (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляли O-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (80 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре еще в течение 4 дней. К реакционной смеси добавляли воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=99:1 до 90:10). Смесь полученного масла (21 мг), тетрагидрофурана (2 мл) и воды (400 мл) охлаждали льдом и затем к смеси добавляли гидроксид лития моногидрат (10 мг) при перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли гидроксид лития моногидрат (10 мг) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 1 M хлористоводородной кислоты (0,5 мл), с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=94:6 до 80:20). К полученному остатку (13 мг) добавляли тетрагидрофуран и хлористый водород (4 M раствор в диоксане, 100 мл) с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток растирали в порошок при добавлении этилацетата и гексана и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили при 40°C при пониженном давлении с получением дигидрохлорида (2S)-2-[(3R,5S)-4-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-(2-нафтил)пропановой кислоты (7,2 мг) в виде твердого вещества.

[0175]

Пример 7

К смешанному раствору дигидрохлорида (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(4-хлор-2-метилфенил)пропановой кислоты (100 мг) в этаноле (15 мл) добавляли 10% палладий на углероде (содержание воды 50%, 100 мг) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов в атмосфере водорода 4 атм. После замены на атмосферу аргона нерастворимые вещества отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли тетрагидрофуран (4 мл) и хлористый водород (4 M раствор в диоксане, 0,5 мл). Растворитель концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток растирали в порошок при добавлении диэтилового эфира и затем твердое вещество собирали фильтрованием с получением дигидрохлорида (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-метилфенил)пропановой кислоты (93 мг) в виде твердого вещества.

[0176]

Пример 8

К раствору трет-бутил 3-амбо-(2S,3R)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(4-метилфенил)бутаноата (504 мг) в диоксане (4 мл) добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (4 мл), с последующим перемешиванием при 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь нейтрализовали до pH=7 при помощи 1 M водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Нерастворимые вещества отделяли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле ODS (вода:метанол=90:10 до 20:80). Первую элюируемую фракцию концентрировали и к смеси добавляли диоксан (5 мл) и хлористый водород (4 M раствор в диоксане, 633 мл) с последующим концентрированием при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат и гексан и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и затем сушили при пониженном давлении с получением дигидрохлорида (2S,3S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(4-метилфенил)бутаноата (190 мг, Пример 8) в виде твердого вещества. Фракцию, элюируемую позднее, концентрировали и к смеси добавляли диоксан (5 мл) и хлористый водород (4 M раствор в диоксане, 633 мл) с последующим концентрированием при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат и гексан и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и затем сушили при пониженном давлении с получением дигидрохлорида (2S,3R)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(4-метилфенил)бутаноата (33 мг) в виде твердого вещества.

[0177]

Пример 87

К раствору (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-фтор-4-метилфенил)пропановой кислоты (110 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли хлористый водород (4 M раствор в диоксане, 107 мл), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 часов. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили при пониженном давлении с получением дигидрохлорида (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-фтор-4-метилфенил)пропановой кислоты (102 мг) в виде твердого вещества.

[0178]

Пример 101

Раствор метил (2S)-3-(2-фтор-4-метилфенил)-2-{(3S)-3-метил-4-[(2-нитрофенил)сульфонил]пиперазин-1-ил}пропаноата (23,47 г), карбоната цезия (47,8 г) и 1-додекантиола (35,2 мл) в ацетонитриле (188 мл) перемешивали при 60°C в течение 16 часов и 35 минут. Нерастворимые вещества фильтровали и затем промывали ацетонитрилом (281,6 мл). К фильтрату добавляли н-гептан (187,8 мл) и воду (70,4 мл) с последующим доведением до pH 3,99 путем добавления 1 M хлористоводородной кислоты. Водный слой отделяли и промывали четыре раза н-гептаном (187,8 мл) и затем к смеси добавляли изопропилацетат (187,8 мл) и 20% водный раствор хлорида натрия (140,8 мл), с последующим доведением до pH 9,03 путем добавления 20% водного раствора карбоната калия. Органический слой отделяли и промывали 20% водным раствором хлорида натрия (140,8 мл) и затем концентрировали при пониженном давлении. К смеси добавляли ацетонитрил (234,7 мл), с последующим концентрированием при пониженном давлении, и к смеси снова добавляли ацетонитрил (234,7 мл) с последующим концентрированием при пониженном давлении. Метил (2S)-3-(2-фтор-4-метилфенил)-2-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноат был получен в виде концентрироваого раствора в ацетонитриле.

К полученному концентрированному раствору метил (2S)-3-(2-фтор-4-метилфенил)-2-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]пропаноата в ацетонитриле добавляли ацетонитрил (211 мл) и к смеси добавляли (3S,4R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-карбоновую кислоту (17,65 г), N,N-диизопропилэтиламин (20,1 мл) и O-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат (21,41 г) при 5°C с последующим перемешиванием в течение 21 часа и 30 минут. К смеси добавляли толуол (234,7 мл) и воду (234,7 мл) и затем органический слой отделяли. Органический слой промывали два раза водой (234,7 мл), два раза 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (234,7 мл), два раза 20% водным раствором хлорида аммония (234,7 мл) и один раз 20% водным раствором хлорида натрия (234,7 мл) и затем органический слой концентрировали при пониженном давлении. К концентрированному раствору добавляли метанол (234,7 мл) с последующим концентрированием при пониженном давлении, затем к смеси снова добавляли метанол (234,7 мл) с последующим концентрированием при пониженном давлении. Метил (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-фтор-4-метилфенил)пропаноат был получен в виде концентрированного раствора в метаноле.

К полученному концентрированному раствору метил (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-фтор-4-метилфенил)пропаноата в метаноле добавляли метанол (117 мл) и раствор гидроксида лития моногидрата (5,14 г) в воде (47 мл) с последующим перемешиванием при 23,8°C - 24,3°C в течение 12 часов и 40 минут. К смеси добавляли толуол (187,8 мл) и затем водный слой отделяли. Водный слой промывали 3 раза толуолом (187,8 мл) и затем к смеси добавляли изопропилацетат (187,8 мл) с последующим доведением до pH 6,51 путем добавления 1 M хлористоводородной кислоты. Затем к смеси добавляли 20% водный раствор хлорида натрия (117,4 мл) и затем органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали два раза изопропилацетатом (187,8 мл), полученный органический слой объединяли с предыдущим органическим слоем и затем концентрировали при пониженном давлении. К концентрированному раствору добавляли этанол (234,7 мл) с последующим концентрированием снова при пониженном давлении, затем к смеси снова добавляли этанол (234,7 мл) с последующим концентрированием при пониженном давлении. К концентрированному раствору добавляли этанол (117,4 мл) и воду (46,9 мл) с последующим растворением и нагреванием, затем к смеси добавляли воду (93,9 мл) с последующим перемешиванием при 55°C в течение 2 часов и 30 минут. К смеси добавляли воду (187,8 мл) с последующим перемешиванием при 50°C - 60°C в течение 1 часа, охлаждением до 25°C и перемешиванием в течение 18 часов и 55 минут. Затем смесь доводили до pH 6,48 путем добавления 1 M водного раствора гидроксида натрия. Смесь охлаждали до 5°C и перемешивали в течение 3 часов и 15 минут и затем твердое вещество собирали фильтрованием, промывали смешанным раствором этанола и воды и сушили при пониженном давлении с получением (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-фтор-4-метилфенил)пропановой кислоты (24,68 г) в виде твердого вещества.

К (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-фтор-4-метилфенил)пропановой кислоте (22,00 г) добавляли смешанный раствор 1-пропанола (211,2 мл) и воды (52,8 мл) с последующим нагреванием и растворением. Нерастворимые вещества удаляли фильтрованием с последующей промывкой смешанным раствором 1-пропанола (8,8 мл) и воды (35,2 мл). К фильтрату добавляли по каплям воду (352 мл) при 62°C и затем к смеси добавляли затравочные кристаллы с последующим перемешиванием при 61,5°C - 61,9°C в течение 37 часов. Смесь охлаждали и перемешивали при 20°C в течение 24 часов и затем к смеси добавляли по каплям воду (220 мл) с последующим перемешиванием при 20°C в течение 68 часов и затем перемешиванием при 10°C в течение 26 часов. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали смешанным раствором 1-пропанола (8,8 мл) и воды (35,2 мл) и сушили при пониженном давлении с получением (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-фтор-4-метилфенил)пропановой кислоты (20,23 г) в виде кристаллического вещества.

2θ (°)=13,7, 14,7, 16,0, 17,3, 18,4, 19,6, 20,4, 21,0, 21,6, 24,7, 26,1

Кроме того, затравочные кристаллы, используемые в Примере 101, можно получить путем осуществления такой же процедуры без использования затравочных кристаллов.

[0179]

Таким же путем, как в способах, описанных в Примерах, были получены соединения Примеров 9-86, 88-100, показанные в следующих таблицах.

Структуры соединений Примеров показаны в Таблицах 62-71, а физико-химические данные и способы получения соединений Примеров показаны в Таблицах 72-76.

[0180]

Их легко можно получить с использованием способов получения, описанных выше, или способов, описанных в Примерах, способов, очевидных специалистам в данной области, или с использованием модификаций таких способов.

[0181]

Таблица 6

[012]

Таблица 7

[0183]

Таблица 8

[0184]

Таблица 9

[0185]

Таблица 10

[0186]

Таблица 11

[0187]

Таблица 12

[0188]

Таблица 13

[0189]

Таблица 14

[0190]

Таблица 15

[0191]

Таблица 16

[0192]

Таблица 17

[0193]

Таблица 18

[0194]

Таблица 19

[0195]

Таблица 20

[0196]

Таблица 21

[0197]

Таблица 22

[0198]

Таблица 23

[0199]

Таблица 24

[0200]

Таблица 25

[0201]

Таблица 26

[0202]

Таблица 27

[0203]

Таблица 28

[0204]

Таблица 29

[0205]

Таблица 30

[0206]

Таблица 31

[0207]

Таблица 32

[0208]

Таблица 33

[0209]

Таблица 34

[0210]

Таблица 35

[0211]

Таблица 36

[0212]

Таблица 37

[0213]

Таблица 38

[0214]

Таблица 39

[0215]

Таблица 40

[0216]

Таблица 41

[0217]

Таблица 42

[0218]

Таблица 43

[0219]

Таблица 44

[0220]

Таблица 45

[0221]

Таблица 46

[0222]

Таблица 47

[0223]

Таблица 48

[0224]

Таблица 49 Пр. пол. Пр. син. Данные 1 1 EI: 208 2 2 ESI+: 274 3 3 ESI+: 327 4 4 ESI+: 309 5 5 ESI+: 328 6 6 ESI+: 334 [M+Na]+ 7 7 APCI/ESI+: 468 8 8 APCI/ESI+: 494 9 9 APCI/ESI+: 480 10 10 APCI/ESI+: 295 11 11 APCI/ESI+: 604 12 12 ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,30 (3H, с) 2,38 (3H, с) 4,55 (2H, д, J=1,2 Гц) 6,73 (1H, д, J=10,8 Гц) 6,80 (1H, с) 13 13 ESI+: 432 14 14 ESI+: 268 15 15 ESI+: 546[M+Na]+ 16 16 ESI+: 305 17 17 ESI-: 476 18 18 ESI+: 262 19 19 ESI+: 502 20 20 ESI+: 327 21 21 ESI+: 431 22 22 ESI+: 299 [M-OMe]+ 23 23 ESI+: 473 24 24 ESI+: 688 25 25 ESI+: 355 26 26 ESI+: 413 27 27 ESI+: 678 28 28 ESI+: 325 29 29 ESI+: 256 30 30 ESI+: 622 31 31 ESI+: 315 32 32 ESI+: 278 33 33 APCI/ESI+: 606 34 34 ESI+: 343

[0225]

Таблица 50 Пр. пол. Пр. син. Данные 35 35 ESI+: 297 36 36 ESI+: 283 37 37 ESI+: 338 38 38 ESI+: 437 39 39 ESI+: 278 40 40 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,23 (3H, д, J=6,4 Гц) 1,34 (9H, с) 1,94-2,03 (2H, м) 2,50-2,63 (1H, м) 2,76-3,06 (9H, м) 3,14-3,28 (3H, м) 3,34-3,52 (1H, м) 6,95 (1H, д, J=7,5 Гц) 7,06 (1H, с) 7,12 (1H, д, J=7,6 Гц) 41 41 APCI/ESI+: 351 42 42 ESI+: 228 43 43 ESI+: 408 44 44 ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,75 (1H, дд, J=5,5, 2,7 Гц) 3,17 (1H, дд, J=5,7, 4,1 Гц) 4,09 (1H, дд, J=3,9, 2,7 Гц) 7,06-7,14 (3H, м) 45 45 ESI+: 244 46 46 EI: 214, 216 47 47 ESI+: 238 48 48 ESI+: 269 49 49 ESI+: 485 50 8 ESI+: 572 [M+Na]+ 51 9 ESI+: 536 52 16 ESI+: 351 53 11 ESI+: 660 54 8 ESI+: 504 55 9 ESI+: 490 56 11 ESI+: 586 57 9 ESI+: 526 58 16 ESI+: 341 59 11 ESI+: 606 60 17 APCI/ESI-: 516 61 8 ESI+: 544 62 9 APCI/ESI+: 530 63 16 APCI/ESI+: 345 64 11 APCI/ESI+: 610

[0226]

Таблица 51 Пр. пол. Пр.
син. Данные 65 17 ESI+: 464 66 8 ESI+: 490 67 9 ESI+: 476 68 16 ESI+: 291 69 11 ESI+: 573 70 15 ESI+: 492 71 8 ESI+: 518 72 9 ESI+: 504 73 16 ESI+: 319 74 11 ESI+: 600 75 11 ESI+: 576 76 3 APCI/ESI+: 297 77 4 APCI/ESI+: 279 78 5 APCI/ESI+: 298 79 6 ESI+: 360[M+Na]+ 80 6 ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,19-1,42 (9H, м) 2,33 (6H, с) 2,93-3,09 (2H, м) 3,60-3,77 (3H, шир.) 4,40-4,59 (1H, м) 5,00-5,12 (1H, м) 6,72 (2H, д, J=9,4 Гц) 81 6 ESI+: 360 [M+Na]+ 82 8 ESI+: 552 [M+Na]+ 83 8 ESI+: 530 84 8 ESI+: 540 85 8 ESI+: 524 86 8 ESI+: 530 87 8 ESI+: 580 [M+Na]+ 88 8 ESI+: 574 89 8 ESI+: 594 [M+Na]+ 90 8 ESI+: 663 [M+Na]+ 91 8 ESI+: 468 92 8 ESI+: 558 93 8 ESI+: 560 [M+Na]+ 94 8 ESI+: 606 [M+Na]+ 95 8 ESI+: 580 [M+Na]+ 96 8 ESI+: 582 [M+Na]+ 97 8 ESI+: 518

[0227]

Таблица 52 Пр. пол. Пр. син. Данные 98 8 ESI+: 610 [M+Na]+ 99 8 ESI+: 510 100 8 ESI+: 501 101 8 ESI+: 497 102 8 ESI+: 554 [M+Na]+ 103 8 ESI+: 554 104 8 ESI+: 558 105 8 ESI+: 536 106 8 ESI+: 536 107 8 ESI+: 554 [M+Na]+ 108 8 ESI+: 590 [M+Na]+ 109 8 ESI+: 574 [M+Na]+ 110 8 ESI+: 540 111 8 ESI+: 592 [M+Na]+ 112 8 ESI+: 572 [M+Na]+ 113 8 ESI+: 546 [M+Na]+ 114 8 ESI+: 554 115 8 ESI+: 542 [M+Na]+ 116 8 APCI/ESI+: 508 117 8 ESI+: 542 [M+Na]+ 118 9 ESI+: 516 119 9 ESI+: 516 120 9 ESI+: 488 121 9 ESI+: 510 122 9 ESI+: 516 123 9 ESI+: 544 124 9 ESI+: 560 125 9 ESI+: 526, 528 126 9 ESI+: 558 127 9 ESI+: 627 128 9 ESI+: 454 129 9 ESI+: 544 130 9 ESI+: 524 131 9 ESI+: 570 132 9 ESI+: 544

[0228]

Таблица 53 Пр. пол. Пр. син. Данные 133 9 ESI+: 546 134 9 ESI+: 504 135 9 ESI+: 574 136 9 APCI/ESI+: 496 137 9 ESI+: 487 138 9 ESI+: 483 139 9 ESI+: 518 140 9 ESI+: 540 141 9 ESI+: 544 142 9 ESI+: 522 143 9 ESI+: 522 144 9 ESI+: 518 145 9 ESI+: 554 146 9 ESI+: 538 147 9 ESI+: 526 148 9 ESI+: 556 149 9 ESI+: 536 150 9 ESI+: 510 151 9 ESI+: 540 152 9 ESI+: 506 153 9 APCI/ESI+: 494 154 9 ESI+: 506 155 11 ESI+: 596 156 11 ESI+: 596 157 11 ESI+: 568 158 11 ESI+: 596 159 11 ESI+: 590 160 11 ESI+: 596 161 11 ESI+: 625 162 11 ESI+: 640 163 11 ESI+: 553 164 11 ESI+: 638 165 11 ESI+: 663 166 11 ESI+: 760 167 11 ESI+: 535

[0229]

Таблица 54 Пр. пол. Пр. син. Данные 168 11 ESI+: 682 169 11 ESI+: 769 170 11 ESI+: 626 171 11 ESI+: 637 172 11 ESI+: 638 173 11 ESI+: 624 174 11 ESI+: 740 175 11 ESI+: 700 176 11 ESI+: 604 177 11 ESI+: 651 178 11 ESI+: 625 179 11 ESI+: 596 180 11 ESI+: 627 181 11 ESI+: 610 182 11 ESI+: 609 183 11 ESI+: 584 184 11 ESI+: 655 185 11 ESI+: 605 186 11 ESI+: 628 187 11 APCI/ESI+: 617 188 11 ESI+: 606 189 11 ESI+: 626 190 11 ESI+: 636 191 11 ESI+: 652,654 192 11 ESI+: 645 193 11 ESI+: 576 194 11 ESI+: 567 195 11 ESI+: 563 196 11 APCI/ESI+: 614 197 11 ESI+: 614 198 11 ESI+: 550 199 11 ESI+: 560 200 11 ESI+: 620 201 11 ESI+: 625 202 11 ESI+: 618

[0230]

Таблица 55 Пр. пол. Пр. син. Данные 203 11 ESI+: 618 204 11 ESI+: 636 205 11 ESI+: 588 206 11 ESI+: 654 207 11 ESI+: 627 208 11 ESI+: 598 209 11 ESI+: 650 210 11 ESI+: 624 211 11 ESI+: 634 212 11 ESI+: 624 213 11 ESI+: 614 214 11 ESI+: 652 215 11 ESI+: 616 216 11 ESI+: 644 217 11 ESI+: 606 218 11 ESI+: 636 219 11 ESI+: 586 220 11 ESI+: 642 221 11 APCI/ESI+: 590 222 11 ESI+: 678 223 11 ESI+: 639 224 11 ESI+: 630 225 11 ESI+: 615 226 11 ESI+: 645 227 12 CI+: 203, 205 228 12 CI+: 224, 226 (M+) 229 13 ESI+: 426 230 13 ESI+: 440 231 13 ESI+: 418 232 13 ESI+: 440 233 13 APCI/ESI+: 470 234 13 ESI+: 436 235 13 ESI+: 440 236 13 ESI+: 418 237 13 ESI+: 418

[0231]

Таблица 56 Пр. пол. Пр. син. Данные 238 13 ESI+: 414 239 13 ESI+: 434 240 13 ESI+: 422 241 13 ESI+: 452 242 13 ESI+: 436 243 14 ESI+: 262 244 14 ESI+: 276 245 14 ESI+: 254 246 14 ESI+: 306 247 14 ESI+: 272 248 14 ESI+: 254 249 14 ESI+: 254 250 14 ESI+: 250 251 14 ESI+: 286 252 14 ESI+: 270 253 14 ESI+: 258 254 14 ESI+: 288 255 14 ESI+: 268 256 14 ESI+: 294 [M+Na]+ 257 17 ESI+: 637 [M+Na]+ 258 15 ESI-: 530 259 15 ESI+: 556 [M+Na]+ 260 15 ESI+: 492 261 15 ESI+: 471 262 15 ESI+: 554 [M+Na]+ 263 15 ESI+: 528 [M+Na]+ 264 15 ESI+: 564 [M+Na]+ 265 15 ESI-: 524 266 15 ESI+: 566 [M+Na]+ 267 15 ESI+: 546 [M+Na]+ 268 15 ESI+: 520 [M+Na]+ 269 15 ESI+: 550 [M+Na]+ 270 15 ESI+: 516 [M+Na]+ 271 15 ESI+: 494 272 16 ESI+: 331

[0232]

Таблица 57 Пр. пол. Пр. син. Данные 273 16 ESI+: 331 274 16 ESI+: 303 275 16 ESI+: 325 276 16 ESI+: 331 277 16 ESI+: 359 278 16 ESI+: 375 279 16 ESI+: 288 280 16 ESI+: 373 281 16 ESI+: 442 282 16 ESI+: 269 283 16 ESI+: 584 284 16 ESI+: 359 285 16 ESI+: 554 286 16 ESI+: 339 287 16 ESI+: 385 288 16 ESI+: 359 289 16 ESI+: 361 290 16 ESI+: 319 291 16 ESI+: 389 292 16 ESI+: 341 293 16 ESI+: 311 294 16 ESI+: 302 295 16 ESI+: 298 296 16 ESI+: 333 297 16 APCI/ESI+: 295 298 16 ESI+: 355 299 16 ESI+: 359 300 16 ESI+: 337 301 16 ESI+: 337 302 16 ESI+: 333 303 16 ESI+: 369 304 16 ESI+: 353 305 16 ESI+: 341 306 16 ESI+: 371 307 16 ESI+: 351

[0233]

Таблица 58 Пр. пол. Пр. син. Данные 308 16 ESI+: 325 309 16 ESI+: 355 310 16 ESI+: 321 311 16 APCI/ESI+: 309 312 16 ESI+: 321 313 17 ESI+: 504 314 17 ESI+: 504 315 17 ESI-: 514 316 15 ESI+: 498 317 17 ESI+: 504 318 17 ESI+: 532 319 17 ESI+: 570 [M+Na]+ 320 17 ESI-: 544 321 17 ESI+: 442 322 17 ESI+: 554 [M+Na]+ 323 17 ESI-: 510 324 17 ESI-: 557 325 17 ESI+: 584 [M+Na]+ 326 17 APCI/ESI+: 484 327 17 ESI+: 475 328 17 ESI+: 528 [M+Na]+ 329 17 ESI+: 550 [M+Na]+ 330 17 ESI+: 532 [M+Na]+ 331 17 ESI+: 532 [M+Na]+ 332 17 ESI+: 536 [M+Na]+ 333 18 ESI+: 276 334 18 ESI+: 276 335 21 ESI+: 431 336 22 ESI+: 331 337 22 ESI+: 536 338 26 ESI+: 311 339 26 ESI+: 374 340 26 ESI+: 318 341 28 ESI+: 388 342 30 ESI+: 578

[0234]

Таблица 59 Пр. пол. Пр. син. Данные 343 31 ESI+: 287 344 31 ESI+: 305 345 31 ESI+: 426 [M+Na]+ 346 31 ESI+: 427 347 32 ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,43 (9H, с) 2,33 (3H, с) 3,22 (1H, дд, J=14,4, 6,4 Гц) 3,30 (1H, дд, J=14,4, 5,6 Гц) 4,28 (1H, т, J=6,2 Гц) 7,02-7,07 (2H, м) 7,11 (1H, д, J=7,6 Гц) 7,20-7,27 (1H, м) 348 32 ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1,34 (9H, с) 2,19 (6H, с) 2,86-3,03 (2H, м) 4,00-4,06 (1H, м) 6,95 (1H, дд, J=7,4, 1,6 Гц) 6,98-7,02 (1H, м) 7,09 (1H, д, J=7,4 Гц) 349 32 ESI+: 242 350 35 ESI+: 294 351 35 ESI+: 332 352 37 ESI+: 342 353 37 ESI+: 386, 388 354 37 ESI+: 322 355 38 ESI+: 439 356 38 ESI+: 442 357 38 ESI+: 441 358 38 APCI/ESI+: 450 359 38 ESI+: 485, 487 360 38 ESI+: 477 361 38 APCI/ESI+: 447 362 38 ESI+: 421 363 38 APCI/ESI+: 460 364 38 ESI+: 447 365 39 ESI+: 282 366 39 APCI/ESI+: 291 367 39 ESI+: 326, 328 368 39 APCI/ESI+: 288 369 39 ESI+: 262 370 39 ESI+: 301 371 39 ESI+: 288 372 39 ESI+: 326

[0235]

Таблица 60 Пр. пол. Пр. син. Данные 373 41 ESI+: 340 374 41 ESI+: 400 [M+Na]+ 375 41 APCI/ESI+: 348 376 41 APCI/ESI+: 361 377 41 ESI+: 348 378 43 ESI+: 390 379 46 EI: 214, 216 380 47 ESI+: 659 381 47 ESI+: 238 382 37 ESI+: 326 383 38 ESI+: 425 384 39 ESI+: 266 385 11 ESI+: 593 386 11 ESI+: 534 387 11 ESI+: 664 388 11 ESI+: 603 389 11 APCI/ESI+: 672 390 11 ESI+: 618 391 11 ESI+: 649 392 11 ESI+: 656 393 11 ESI+: 664 394 11 ESI+: 644 395 11 ESI+: 656 396 6 ESI+: 348 [M+Na]+ 397 47 ESI+: 226 398 15 ESI+: 504 [M+Na]+ 399 15 ESI+: 542 [M+Na]+ 400 8 ESI+: 530 [M+Na]+ 401 8 ESI+: 622,624 [M+Na]+ 402 8 ESI+: 546 403 9 ESI+: 494 404 9 ESI+: 548 405 9 ESI+: 532 406 16 ESI+: 309 407 16 ESI+: 363

[0236]

Таблица 61 Пр. пол. Пр. син. Данные 408 13 ESI+: 482, 484 409 13 ESI+: 428 410 14 ESI+: 318, 320 411 14 ESI+: 264 412 17 ESI+: 596, 598 [M+Na]+ 413 19 ESI+: 562 414 10 ESI+: 347 415 7 APCI/ESI+: 482 416 416 ESI+: 300 417 417 ESI+: 558 [M+Na]+ 418 37 ESI+: 360 419 38 ESI+: 459 420 9 ESI+: 522 421 16 ESI+: 337

[0237]

Таблица 62

[0238]

Таблица 63

[0239]

Таблица 64

[0240]

Таблица 65

[0241]

Таблица 66

[0242]

Таблица 67

[0243]

Таблица 68

[0244]

Таблица 69

[0245]

Таблица 70

[0246]

Таблица 71

[0247]

Таблица 72 Пр. Син. Данные 1 1 ESI+: 590
¹H-ЯМР (500 МГц, пиридин-d5, 90°C) δ м.д. 1,10 (3H, д, J=6,7 Гц) 1,49-1,63 (2H, м) 1,66-1,75 (2H, м) 2,18 (3H, с) 2,31-2,40 (1H, м) 2,54-2,64 (1H, м) 2,66-2,73 (1 H, м)2,87-3,14 (6H, м) 3,17-3,29 (3H, м) 3,31-3,40 (2H, м) 3,42-3,52 (1H, м) 3,73-3,78 (1H, м) 3,87-3,98 (2H, м) 4,21-4,29 (1H, м) 6,84-6,90 (2H, м) 7,08-7,16 (2H, м) 7,24-7,29 (1H, м) 7,49-7,58 (1H, м)
2θ (°)=9,1, 12,7, 13,7, 14,1, 15,5, 15,9, 18,3, 19,5, 21,7, 28,8 2 2 ESI+: 605
¹H-ЯМР (500 МГц, пиридин-d5, 90°C) δ м.д. 1,09 (3H, д, J=6,7 Гц) 1,50-1,63 (2H, м) 1,66-1,75 (2H, м) 2,15 (3H, с) 2,31-2,39 (1H, м) 2,35 (3H, с) 2,58-2,71 (2 H, м) 2,87-3,05 (4H, м) 3,08-3,19 (2H, м) 3,20-3,29 (3H, м) 3,30-3,39 (2H, м) 3,43-3,52 (1H, м) 3,69-3,75 (1H, м) 3,87-3,98 (2H, м) 4,22-4,30 (1H, м) 6,72-6,78 (2H, м) 7,07-7,17 (2H, м) 7,51-7,57 (1H, м)
2θ (°)=8,2, 9,0, 12,6, 13,9, 15,1, 15,9, 18,9, 21,3, 22,9, 28,3 3 3 ESI+: 572
¹H-ЯМР (500 МГц, пиридин-d5, 90°C) δ м.д. 1,08 (9H, с) 1,20 (3H, д, J=6,7 Гц) 2,17 (3H, с) 2,40 (6H, с) 2,62-2,70 (1H, м) 2,71-2,76 (1H, м) 2,82-2,88 (1H, м) 2,89 (1H, дд, J=8,7, 6,3 Гц) 3,04-3,21 (5H, м) 3,28 (1H, т, J=8,2 Гц) 3,37 (1H, дд, J=14,3, 7,3 Гц) 3,46-3,54 (1H, м) 3,59 (1H, дд, J=7,7, 6,5 Гц) 4,18-4,25 (1H, м) 6,82 (2H, с) 7,08-7,16 (2H, м) 7,53-7,58 (1H, м)
2θ (°)=5,4, 8,5, 10,8, 12,1, 12,6, 13,8, 14,2, 15,6, 17,9, 19,6 4 4 ESI+: 562
¹H-ЯМР (500 МГц, пиридин-d5, 90°C) δ м.д. 0,84-1,15 (3H, шир.с), 1,40 (9H, м) 2,18 (3H, с) 2,38-2,51 (1H, м) 2,53-2,68 (1 H, м) 2,77-2,90 (1 H, м) 2,91-3,03 (1 H, м) 3,08-3,16 (1H, м) 3,16-3,24 (1H, м) 3,57-3,71 (3H, м) 3,71-3,79 (1H, м) 3,85 (1H, дд, J=10,4, 6,4 Гц) 4,25-4,33(1H, м) 4,34-4,46 (1H, м) 6,82-6,88 (2H, м) 7,10-7,23 (3H, м) 8,08-8,18(1H, м) 5 5 ESI+: 554
¹H-ЯМР (500 МГц, пиридин-d5, 90°C) δ м.д. 1,08 (3H, шир.с) 1,40 (9H, с) 1,84-1,95 (2H, м) 2,38-2,56 (1H, м) 2,59-2,80 (5H, м) 2,80-2,92 (1H, м) 2,93-3,06 (2H, м) 3,20-3,26 (1H, м)3,57-3,78 (4H, м) 3,82-3,91 (1H, м) 4,23-4,33 (1H, м) 4,34-4,45 (1H, м) 6,83-6,97 (2H, м) 7,09-7,14 (2H, м) 7,18 (1H, с) 8,09-8,26 (1H, м) 6 6 ESI+: 578

[0248]

Таблица 73 Пр. Син. Данные 7 7 ESI+: 528 8 8 ESI+: 542 9 4 ESI+: 592
¹H-ЯМР (500 МГц, пиридин-d5, 90°C) δ м.д. 0,45-1,61 (7H, м) 1,40 (9H, с)2,03-2,69 (2H, м) 2,71-3,12 (3H, м) 3,21 (1H, дд, J=14,0, 8,6 Гц) 3,32-3,45 (1H, м) 3,47-3,87 (6H, м) 4,18-4,85 (3H, м) 6,86-6,92 (1H, м) 6,93-6,99 (1H, м) 7,31-7,49 (3H, м) 7,76-7,82 (4H, м) 8,01-8,35 (1H, м) 10 1 ESI+: 558 11 5 ESI+: 544
¹H-ЯМР (500 МГц, пиридин-d5, 90°C) δ м.д. 0,93-1,17 (3H, шир.с) 1,41 (9H, с) 2,20 (3H, с) 2,39-2,53 (1H, м) 2,58-2,71 (1H, м) 2,80-3,04 (2H, м) 3,00 (1H, дд, J=14,1, 7,3 Гц) 3,20 (1H, дд, J=14,1, 7,3 Гц) 3,57-3,71 (3H, м) 3,72-3,79 (1H, м) 3,86 (1H, дд, J=10,9, 6,4 Гц) 4,25-4,35 (1H, м) 4,35-4,45 (1H, м) 7,03-7,23 (6H, м) 8,08-8,18 (1H, м) 12 4 ESI+: 582 13 4 ESI+: 582 14 4 ESI+: 554 15 6 ESI+: 582 16 4 ESI+: 582 17 4 ESI+: 576 18 4 ESI+: 582 19 5 ESI+: 568 20 5 ESI+: 585 21 4 ESI+: 539 22 5 ESI+: 582 23 5 ESI+: 606 24 4 ESI+: 674 25 4 ESI+: 521 26 5 ESI+: 625 27 5 ESI+: 622 28 5 ESI+: 570 29 5 ESI+: 581 30 5 ESI+: 582

[0249]

Таблица 74 Пр. Син. Данные 31 5 ESI+: 568 32 5 ESI+: 498 33 5 ESI+: 644 34 5 ESI+: 549 35 5 ESI+: 566 36 5 ESI+: 594 37 5 ESI+: 568 38 5 ESI+: 540 39 5 ESI+: 570 40 5 ESI+: 550 41 5 ESI+: 553 42 5 ESI+: 552 43 5 ESI+: 528 44 5 ESI+: 598 45 5 ESI+: 548 46 5 ESI+: 572 47 5 ESI+: 561 48 7 ESI+: 514 49 5 ESI+: 570 50 4 ESI+: 564 51 5 ESI+: 596, 598 52 5 ESI+: 588 53 4 ESI+: 553 54 4 ESI+: 549 55 5 ESI+: 558 56 5 ESI+: 558 57 4 ESI+: 536 58 4 ESI+: 546 59 5 ESI+: 564 60 5 ESI+: 569 61 5 ESI+: 562 62 5 ESI+: 562 63 5 ESI+: 580 64 5 ESI+: 532 65 5 ESI+: 598

[0250]

Таблица 75 Пр. Син. Данные 66 5 ESI+: 571 67 5 ESI+: 594 68 5 ESI+: 568 69 5 ESI+: 578 70 5 ESI+: 568 71 8 ESI+: 558 72 5 ESI+: 596 73 5 ESI+: 560 74 5 ESI+: 588 75 5 ESI+: 550 76 5 ESI+: 580 77 4 ESI+: 572 78 8 ESI+: 586 79 1 ESI+: 576 80 5 ESI+: 622 81 5 ESI+: 582 82 4 ESI+: 616 83 5 ESI+: 558 84 2 ESI+: 588 85 4 ESI+: 592, 594 86 4 ESI+: 562 87 87 ESI+: 590
¹H-ЯМР (500 МГц, пиридин-d5, 90°C) δ м.д. 1,07 (3H, д, J=6,8 Гц) 1,76-1,90 (4H, м) 2,18 (3H, с) 2,48-2,58 (1H, м) 2,61-2,70 (1H, м) 2,70-2,84 (1H, м) 2,93-3,09 (2H, м) 3,14-3,37 (7H, м) 3,53-3,60 (1H, м) 3,70-3,76 (1H, м) 3,78-3,87 (1H, м) 3,92-3,99 (2H, м) 4,28-4,34 (1H, м) 6,83-6,90 (2H, м) 7,08-7,18 (2H, м) 7,22-7,27 (1H, м) 7,77-7,85 (1H, м)

[0251]

Таблица 76 Пр. Син. Данные 88 5 ESI+: 604
¹H-ЯМР (500 МГц, пиридин-d5, 90°C) δ м.д. 1,03 (3H, д, J=6,1 Гц) 1,82-2,02 (4H, м) 2,15 (3H, с) 2,33 (3H, с) 2,48-2,66 (2H, м) 2,93-3,04 (2H, м) 3,05-3,12 (1H, м) 3,17-3,23 (2H, м) 3,24-3,34 (2H, м) 3,35-3,42 (1H, м) 3,43-3,51 (2H, м) 3,64-3,75 (2H, м) 3,90-3,98 (2H, м) 3,99-4,07 (1H, м) 4,30-4,39 (1H, м) 6,67-6,76 (2H, м) 7,09-7,19 (2H, м) 7,95 (1H, т. J=8,2 Гц) 89 87 ESI+: 572
¹H-ЯМР (500 МГц, пиридин-d5, 90°C) δ м.д. 1,01-1,21 (3H, м) 1,40 (9H, с) 2,16 (3H, с) 2,36 (6H, с) 2,49-2,61 (1H, м)2,61-2,73 (1H, м) 2,90-3,08 (3H, м) 3,32 (1H, дд, J=14,1, 7,5 Гц) 3,53 (1H, т, J=6,8 Гц) 3,58-3,70 (2H, м) 3,70-3,78 (1H, м) 3,86 (1H, дд, J=10,7, 6,7 Гц) 4,25-4,35 (1H, м) 4,35-4,46 (1H, м) 6,80 (2H, с) 7,11-7,21 (2H, м) 8,11-8,19 (1H, м) 90 5 ESI+: 536 91 5 ESI+: 608 92 5 ESI+: 616 93 5 ESI+: 592 94 5 ESI+: 600 95 5 ESI+: 608 96 5 ESI+: 588 97 5 ESI+: 600 98 3 ESI+: 520 99 4 ESI+: 588 100 4 ESI+: 604

Промышленная применимость

[0252]

Соединение формулы (I) или его соль представляет собой соединение, обладающее активностью агониста MC₄ рецептора, и его можно использовать в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей, в частности, гипоактивного мочевого пузыря, гипотонического мочевого пузыря, аконтрактильного мочевого пузыря, недостаточной активности детрузора, нейрогенного мочевого пузыря, недостаточной уретральной релаксации, детрузорно-сфинктерной диссинергии и нарушений мочеиспускания при доброкачественной гиперплазии простаты.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), а также фармацевтическим композициям, кристаллам (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-фтор-4-метилфенил)пропановой кислоты и способу профилактики и лечения заболеваний мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей. Технический результат: получены новые соединения формулы (I), обладающие агонистическим действием на меланокортиновый рецептор 4 (MC₄ рецептор), пригодные для лечения опосредованных заболеваний. 9 н. и 16 з.п. ф-лы, 76 табл., 101 пр.

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

(в формуле:

R¹ представляет собой H, C_1-6 алкил, который может быть замещен OH, C_3-8 циклоалкил, который может быть замещен R⁰⁰, 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом О, который может быть замещен R⁰⁰, фенил, который может быть замещен R⁰⁰, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома N, S, который может быть замещен R⁰⁰, -CO-C_1-6 алкил или -CO-C_3-8 циклоалкил, где R⁰⁰ представляет собой заместители, выбранные из группы, состоящей из C_1-6 алкила, галогено-C_1-6 алкила и галогена,

R^2a представляет собой C_1-6 алкил, который может быть замещен R⁰¹, где R⁰¹ представляет собой заместители, выбранные из группы, состоящей из C_3-8 циклоалкила, -O-(C_1-6 алкил), -N(C_1-6 алкил)₂,

R^2b представляет собой H или C_1-6 алкил,

R^2a и R^2b могут быть объединены с одним и тем же атомом углерода в пиперазиновом кольце с образованием C_3-8 циклоалкила,

R³ представляет собой H или C_1-6 алкил,

R⁴ представляет собой H или C_1-6 алкил,

X представляет собой *-CR⁷=CR⁸-, *-CR⁷=N-, *-N=CR⁸- или S, где * представляет собой связь с атомом углерода, замещенным группой R⁶,

R⁵, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой H, C_1-6 алкил, -O-(C_1-6 алкил), галоген или CN,

R⁵ и R⁶ могут быть объединены друг с другом с образованием C₅ циклоалкенила,

R⁸ представляет собой H или F, и

кольцо A представляет собой фенил или нафтил, который может быть замещен R⁰², C_5-6 циклоалкенил-конденсированный фенил, который может быть замещен R⁰², 6-9-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, который может быть замещен R⁰², или C_6-7 циклоалкил, который может быть замещен R⁰², где R⁰² представляет собой заместители, выбранные из группы, состоящей из C_1-6 алкила, галогено-C_1-6 алкила, C_3-8 циклоалкила, -O-(C_1-6 алкил), -O-(галогено-C_1-6 алкил), галогена и -CN).

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где

R¹ представляет собой

i. трет-бутил, который может быть замещен OH,

ii. C_3-5 циклоалкил, который может быть замещен C_1-6 алкилом,

iii. 4-тетрагидропиранил, который может быть замещен C_1-6 алкилом,

iv. фенил, который может быть замещен галогеном,

v. 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома N, S, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила и галогено-C_1-6 алкила,

vi. -CO-C_1-6 алкил, или

vii. -CO-C_3-5 циклоалкил,

R^2a представляет собой C_1-6 алкил, который может быть замещен R⁰³, где R⁰³ представляет собой заместители, выбранные из группы, состоящей из C_3-5 циклоалкила, -O-(C_1-6 алкил) и -N(C_1-6 алкил)₂,

R^2b представляет собой H или C_1-6 алкил,

R⁵, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой H, C_1-6 алкил или галоген, и

кольцо A представляет собой

i. фенил или нафтил, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила, галогено-C_1-6 алкила, C_3-5 циклоалкила, -O-(C_1-6 алкил), -O-(галогено-C_1-6 алкил), галогена и -CN,

ii. C_5-6 циклоалкенил-конденсированный фенил, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила и галогена,

iii. 6-9-членный моноциклический или бициклический гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, который может быть замещен галогеном, или

iv. C_6-7 циклоалкил, который может быть замещен C_1-6 алкилом.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 2, где

R¹ представляет собой

i. трет-бутил,

ii. 4-тетрагидропиранил,

iii. пиридил, который может быть замещен галогено-C_1-6 алкилом, или

iv. 1,6-дигидро-6-оксопиридазинил, который может быть замещен C_1-6 алкилом,

R^2a представляет собой C_1-6 алкил,

R^2b представляет собой H,

R³ представляет собой H или метил,

R⁴ представляет собой H или метил,

X представляет собой*-CR⁷=CR⁸- или *-N=CR⁸-,

R⁵ представляет собой H или галоген,

R⁶ представляет собой галоген,

R⁷ представляет собой H или галоген,

R⁸ представляет собой F, и

кольцо A представляет собой

i. фенил, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила, C_3-5 циклоалкила и галогена,

ii. нафтил,

iii. 2,3-дигидро-1H-инден-5-ил, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила и галогена,

iv. циклогексил, который может быть замещен C_1-6 алкилом, или

v. циклогептил, который может быть замещен C_1-6 алкилом.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 3, где

формула (I) представляет собой следующую формулу (Ia):

[Хим. формула 19]

R¹ представляет собой

i. трет-бутил,

ii. 4-тетрагидропиранил,

iii. пиридил, который может быть замещен дифторметилом, или

iv. 1,6-дигидро-6-оксопиридазинил, который может быть замещен метилом,

R^2a представляет собой метил, этил или н-пропил,

X представляет собой*-CR⁷=CR⁸-,

R⁵ представляет собой H,

R⁶ представляет собой F или Cl,

R⁷ представляет собой H, и

кольцо A представляет собой

i. фенил, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила, C_3-5 циклоалкила и галогена,

ii. нафтил,

iii. 2,3-дигидро-1H-инден-5-ил, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила и галогена, или

iv. циклогексил, который может быть замещен C_1-6 алкилом.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 4, где

формула (Ia) представляет собой следующую формулу (Ib):

[Хим. формула 20]

R¹ представляет собой

i. трет-бутил или

ii. 4-тетрагидропиранил,

R³ представляет собой H,

R⁴ представляет собой H, и

кольцо A представляет собой

i. фенил, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6 алкила и галогена,

ii. нафтил или

iii. 2,3-дигидро-1H-инден-5-ил.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих:

(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-фтор-4-метилфенил)пропановая кислота,

(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-фтор-4,6-диметилфенил)пропановая кислота,

(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлор-2-фторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-мезитилпропановая кислота,

(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлор-2-фторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-фтор-4-метилфенил)пропановая кислота,

(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)пропановая кислота,

(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-пропилпиперазин-1-ил]-3-(2-нафтил)пропановая кислота и

(2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлор-2-фторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(4-метилфенил)пропановая кислота.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 6, где соединение представляет собой (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-фтор-4-метилфенил)пропановую кислоту.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 6, где соединение представляет собой (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-фтор-4,6-диметилфенил)пропановую кислоту.

9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 6, где соединение представляет собой (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлор-2-фторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-мезитилпропановую кислоту.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 6, где соединение представляет собой (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлор-2-фторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-фтор-4-метилфенил)пропановую кислоту.

11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 6, где соединение представляет собой (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2,3-гидро-1H-инден-5-ил)пропановую кислоту.

12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 6, где соединение представляет собой (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(2,4-дифторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-пропилпиперазинил-1-ил]-3-(2-нафтил)пропановую кислоту.

13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 6, где соединение представляет собой (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-1-трет-бутил-4-(4-хлор-2-фторфенил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(4-метилфенил)пропановую кислоту .

14. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистическим действием на меланокортиновый рецептор 4 (MC₄ рецептор), включающая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 и фармацевтически приемлемый эксципиент.

15. Фармацевтическая композиция по п. 14 для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей, опосредованных действием рецептора MC₄.

16. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 для получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей, опосредованных действием рецептора MC₄.

17. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей, опосредованных действием рецептора MC₄.

18. Соединение или его фармацевтически приемлемой соль по п. 1 для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей, опосредованных действием рецептора MC₄.

19. Способ для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей, опосредованных действием рецептора MC₄, включающий введение субъекту эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1.

20. Кристаллы (2S)-2-[(3S)-4-{[(3S,4R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]карбонил}-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(2-фтор-4-метилфенил)пропановой кислоты, имеющие пики при 2θ (°) 13,7, 14,7, 16,0, 17,3, 18,4, 19,6, 20,4, 21,0, 21,6, 24,7, и 26,1, измеренные порошковой рентгеновской дифракцией.

21. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистическим действием на меланокортиновый рецептор 4 (MC₄ рецептор), включающая эффективное количество кристаллов по п. 20 и фармацевтически приемлемый эксципиент.

22. Фармацевтическая композиция по п. 21 для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей, опосредованных действием рецептора MC₄.

23. Применение кристаллов по п. 20 для получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей, опосредованных действием рецептора MC₄.

24. Применение кристаллов по п. 20 для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей, опосредованных действием рецептора MC₄.

25. Кристаллы по п. 20 для профилактики или лечения заболеваний мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей, опосредованных действием рецептора MC₄.

название	год	авторы	номер документа
ПРОИЗВОДНОЕ ТИОНУКЛЕОЗИДА ИЛИ ЕГО СОЛЬ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ	2015	Кунийоси Хиденобу Накагава Дайсуке Мацумото Такуя Йосимицу Юдзи	RU2669806C1
ЗАМЕЩЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СУЛЬФОНАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ TRPA 1	2014	Чэнь Хуэйфэнь Чу Яньянь До Стивен Эстрада Энтони Ху Байхуа Колесников Александр Лин Синюй Лиссикатос Джозеф П. Шор Даниэль Верма Вишаль Ванг Лан У Гошэн Юень По-Вай	RU2675792C2
МОДУЛЯТОРЫ ПРОТЕОЛИЗА И СООТВЕТСТВУЮЩИЕ СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ	2019	Крю, Эндрю, П. Хорнбергер, Кейт, Р. Ван, Цзин Дун, Ханьцин Берлин, Михаэль Крюс, Крэйг М.	RU2805511C2
ИНГИБИТОРЫ РЕЦЕПТОРА ФАКТОРА РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2017	У, Фрэнк	RU2732127C1
ПРОИЗВОДНОЕ 2-АМИНОТИАЗОЛА ИЛИ ЕГО СОЛЬ	2015	Такахаси Тайсуке Танака Хироаки Акаива Митинори Негоро Кендзи Михара Хисаси Фудзи Хидейоси Такамацу Хадзиме	RU2702106C2
АГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА МЕЛАНОКОРТИНА	2007	Чои Сунг Пил Ахн Ин Ае Ли Санг Хюп Ли Санг Дае Шин Ми Соок Ли Коо Чой Деог Янг Шим Донг Суп Йим Хиеон Дзоо Йоон Мин Киунг Чунг Соо Йонг Ли Дзунг Ае Ха Йонг Хва Ким Янг Кван Парк Оеук Ли Хиун Мин Ким Йоун Хоа	RU2411240C2
НОВОЕ АМИДНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ РОСТА РАКОВЫХ КЛЕТОК	2008	Ли Кванг-Ок Ча Ми Йоунг Ким Ми Ра Дзунг Йоунг Хее Ли Чанг Гон Ким Се Йоунг Банг Кеукчан Парк Бум Воо Чои Бо Им Чае Юн Дзунг Ко Ми Йоунг Ким Хан Кионг Ахн Йоунг-Гил Ким Маенг Суп Ли Гван Сун	RU2434010C2
СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ УСИЛЕНИЯ ДЕГРАДАЦИИ БЕЛКОВ-МИШЕНЕЙ И ДРУГИХ ПОЛИПЕПТИДОВ С ПОМОЩЬЮ Е3 УБИКВИТИН ЛИГАЗЫ	2013	Круз Крейг М. Бакли Деннис Чулли Алессио Йергенсен Уилльям Гэрисс Питер С. Ван Молле Инге Густафсон Джеффри Тхэ Хен-Соп Мишель Жюльен Хойер Дентин Уэйд Рот Анке Г. Харлинг Джон Дэвид Смит Ян Эдвард Дэвид Миах Афджал Хуссейн Кампо Себастьян Андре Ле Жоэлль	RU2666530C2
СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ УСИЛЕНИЯ ДЕГРАДАЦИИ БЕЛКОВ-МИШЕНЕЙ И ДРУГИХ ПОЛИПЕПТИДОВ С ПОМОЩЬЮ E3 УБИКВИТИН ЛИГАЗЫ	2013	Круз Крейг М. Бакли Деннис Чулли Алессио Йергенсен Уилльям Гэрисс Питер С. Ван Молле Инге Густафсон Джеффри Тхэ Хён-Соп Мишель Жюльен Хойер Дентин Уэйд Рот Анке Г. Харлинг Джон Дэвид Смит Ян Эдвард Дэвид Миах Афджал Хуссейн Кампо Себастьян Андре Ле Жоэлль	RU2781452C2
ГЕМИНАЛЬНО-ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИАНОЭТИЛПИРАЗОЛОПИРИДОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ JANUS КИНАЗ	2014	Чайлдерс Мэттью Ллойд Фуллер Питер Герин Дэвид Катц Джейсон Дэвид Пу Цинлинь Скотт Марк Е. Томпсон Кристофер Ф. Мартинес Мишель Фолкон Дэниелл Торрес Луис Денг Йонгки Курукуласурия Рави Цзэн Хунбо Бай Юньфын Кун Норман Лю Юймэй Чжэн Чжисян	RU2664533C2

US2004204398 A1, 14.10.2004
WO2005040109A1, 06.05.2005
EA200601279A1, 29.12.2006
RU2005111967A, 20.01.2006
RU2003134019A, 10.06.2005.

ПИПЕРАЗИНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ Российский патент 2020 года по МПК C07D401/14 C07D403/06 C07D403/14 A61K31/496 A61K31/501 A61P13/10

Описание патента на изобретение RU2731913C2

Похожие патенты RU2731913C2

Реферат патента 2020 года ПИПЕРАЗИНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ

Формула изобретения RU 2 731 913 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2020 года RU2731913C2

RU 2 731 913 C2