ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ТРЕВОГИ ИЛИ ОСТРОЙ ТРЕВОГИ Российский патент 2020 года по МПК C07C235/34 C07C235/46 C07D295/185 C07D295/192 C07D317/58 C07D317/60 C07D317/68 A61K31/165 A61K31/166 A61K31/357 A61K31/36 A61K31/4453 A61K31/4525 A61K31/496 A61P25/22 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новому применению лекарственных средств, и более конкретно, к применению соединения для лечения хронической тревоги или острой тревоги.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Тревожное расстройство (также называемое тревожным неврозом) является наиболее широко распространенным среди неврозов, которое главным образом характеризуется переживанием чувства тревоги. Его можно разделять на две формы: хроническая тревога (генерализованная тревога) и острый приступ тревоги (паническое расстройство). Это главным образом проявляется в виде повышенной возбудимости и волнения, беспокойства, связанного с неопределенными объективными факторами, и вегетативными нервными симптомами (учащенное сердцебиение, дрожь рук, потоотделение, учащенное мочеиспускание и т.д.).

Конкретно, в случае хронической тревоги (также называемой генерализованной тревогой) пациент часто проявляет чрезмерное волнение, повышенную возбудимость и страх без явных стимулов, при этом обычно отсутствуют определенные объекты или смысловое содержание, ведущие к этим проявлениям. Главными ее проявлениям являются следующие: (1) эмоциональные симптомы: нервное возбуждение, пугливость, чувство ужаса, страх и чувство опасения; (2) вегетативные нервные симптомы: головокружение, недомогание в области грудной клетки, учащенное сердцебиение, тахипноэ, сухость во рту, учащенное мочеиспускание, сильная потребность в мочеиспускании, потоотделение, тремор и другие связанные с телом симптомы; (3) психомоторная тревога: беспокойство, стеснение, раздражительность, затруднения в сохранении спокойствия.

В случае острого приступа тревоги (также называемого панической атакой или паническим расстройством) пациента внезапно захватывает психическое напряжение высшей степени чувства ужаса при обычной повседневной обстановке без присутствия пугающих ситуаций, сопровождаемое чувством близкой смерти или потери контроля, и, одновременно, выраженными симптомами, опосредованными вегетативной нервной системой. Главными его проявлениям являются следующие: (1) чувство близкой смерти или потери контроля: пациента внезапно захватывает психическое состояние высшей степени чувства ужаса, и таким образом он испытывает чувство близкой смерти или потери контроля; (2) симптомы, опосредованные вегетативной нервной системой, как например недомогание в области грудной клетки, учащенное сердцебиение, одышка, потоотделение, общий тремор и т.п. возникают одновременно; (3) продолжительность составляет обычно от нескольких минут до нескольких часов: приступы начинаются внезапно, и пациент тем временем находится в сознании.

В современном обществе по мере того, как темп жизни людей ускоряется, увеличивается стресс на работе и социальная конкуренция становиться все более интенсивной, заболеваемость тревожными расстройствами возрастает с каждым годом.

Тревожное расстройство обычно лечат с применением психотерапии и лекарственной терапии, где в случае психотерапии, пациенту требуется выявить источник стресса в жизни и избегать его, и овладеть методами релаксации для снятия стресса; в случае лекарственной терапии применяют анксиолитические лекарственные средства, чтобы успокоить гиперактивные области головного мозга, и типичными лекарственными средствами являются лекарственные средства на основе бензодиазепинов (BDZ). Эти лекарственные средства обладают сильными анксиолитическими эффектами и действуют быстро, но их длительное применение имеет побочные эффекты, как например привыкание, устойчивость к лекарственному средству и абстинентные реакции и т. п.; трициклические антидепрессанты (TCAs) обладают высоким терапевтическим эффектами по отношению к генерализованной тревоге, но их применение ограничено их сильными антихолинэргическими побочными эффектами и кардиотоксическими эффектами; другие лекарственные средства для противодействия тревоге так или иначе сталкиваются имеют проблемы, как например медленное начало действия, взаимодействие лекарственных средств и неблагоприятные эффекты, и т.д. Вышеуказанные побочные эффекты часто серьезно беспокоят пациента, что в свою очередь усугубляет состояние тревоги пациента или даже заставляет пациента отказаться от лечения. Кроме того, реакция на прекращение приема лекарственного средства является главной проблемой стоящей перед врачами.

Таким образом, существует острая необходимость в лекарственном средстве, обладающем действенными терапевтическими эффектами по отношению к тревоге и проявлению некоторых побочных эффектов. Производные амида коричной кислоты согласно настоящему изобретению могут быстро проходить через гематоэнцефалический барьер после однократного пероральное введения, таким образом принимая участие в противодействию тревоге.

Амид коричной кислоты также называют бензилакриламидом, коричным амидом и 3-фенилакриламидом. Принадлежащие ему производные замещенного амида коричной кислоты однажды были раскрыты в CN102850317A (номер заявки: CN201210123842.7) и CN104513172A (номер заявки: CN201410504555.X), которые раскрывают ряд производных замещенного амида коричной кислоты и методы их получения. Путем экспериментальных исследований с участием животных было установлено, что производные замещенного амида коричной кислоты имеют выраженные антидепрессивные действия.

Не имеется никаких сведений относительно влияния производных замещенного амида коричной кислоты на противодействие тревоге.

Настоящее изобретение относится к применению производных замещенного амида коричной кислоты для получения анксиолитических лекарственных средств. В настоящем изобретении подтверждено влияние производных замещенного амида коричной кислоты на противодействие тревоге путем изучения их влияния на количество заходов в открытые ответвления и время пребывания в открытых ответвлениях мышей во время теста с применением приподнятого крестообразного лабиринта, а также их влияние на количество случаев питья для крыс в ходе периода с применением наказания в эксперименте с питьевым конфликтом. Данные эксперименты продемонстрировали, что среди производных замещенного амида коричной кислоты присутствует 17 соединений, способных к увеличению в различной степени числа заходов мышей в открытые ответвления через семь суток после введения, продлению их времени пребывания в открытых ответвлениях и выраженному увеличению количества случаев питья для крыс в ходе периода с применением наказания в эксперимента с препятствованием питью, таким образом доказывая что на основе производных замещенного амида коричной кислоты можно разработать анксиолитические лекарственные средства.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новому применению производных замещенного амида коричной кислоты.

Конкретно, настоящее изобретение предусматривает применение производных замещенного амида коричной кислоты для получения анксиолитических лекарственных средств, где указанная тревога относится к хронической тревоге (генерализованной тревоге) или острому приступу тревоги (панической атаке или паническому расстройству).

Указанные производные замещенного амида коричной кислоты представляют собой соединения, характеризующиеся структурой формулы (I), или их фармацевтически приемлемые соли, которые служат в роли следующих фармацевтически активных ингредиентов,

(I),

в данной формуле

R₁ представляет собой -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OCH₃, -OCF₃, -OCHF_2, -OCH₂F, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CH₃, -CH₃CH₂, -CF₃CH₂, -CN, -NO₂, -NH₂ или -COOR₅;

R₂ представляет собой H, C₁-C₁₀алкил с прямой цепью, разветвленный C₃-C₁₀алкил, циклический C₃-C₁₀алкил, C₁-C₁₀гидроксиалкил или группу, полученную из N-замещенного пиперазина; или R₂ представляет собой группу, образующую тетрагидропирролильную группу, пиперидиловую группу или циклогексанимидную группу со смежным X;

каждый из R₃ или R₄ независимо представляет собой H, OH, OR₅, F, Cl, Br, I, C₁-C₁₀алкил с прямой цепью, разветвленный C₃-C₁₀алкил, CF₃, CHF₂, CH₂F, NO₂, NH₂, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, OOCR₅ или COOR₅;

или R₃ и R₄ соединены с образованием -OCH₂O- или -OCH₂CH₂O-;

где R₅ представляет собой C₁-C₁₀алкил с прямой цепью, разветвленный C₃-C₁₀алкил, циклический C₃-C₁₀алкил или C₁-C₁₀гидроксиалкил;

n представляет собой 1, 2 или 3, и звено -(C₂-C₃)_n- содержит по меньшей мере одну одинарную углерод-углеродную связь или одну двойную углерод-углеродную связь;

X представляет собой =O, =S, H, SH или SR₆;

Y представляет собой N или NR₆, O или S;

R₆ представляет собой H, C₁-C₁₀углеводород с прямой цепью, разветвленный C₃-C₁₀углеводород, циклический C₃-C₁₀углеводород или ароматический C₆-C₁₀углеводород;

Предпочтительно, указанные производные замещенного амида коричной кислоты являются такими, как показано в формуле (II),

(II),

где

R₁ представляет собой -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OCH₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CH₃, -CH₃CH₂, -CF₃CH₂, -CN, -NO₂, -NH₂ или -COOR₅;

R₂ представляет собой H, C₁-C₁₀углеводород с прямой цепью, разветвленный C₃-C₁₀углеводород, циклический C₃-C₁₀углеводород, ароматический C₆-C₁₀углеводород или C₁-C₁₀алкиловый спирт или N-замещенное производное пиперазина; или R₂ представляет собой группу, образующую тетрагидропирролильную группу, пиперидиловую группу или циклогексанимидную группу со смежным X;

R₅ представляет собой C₁-C₁₀алкил с прямой цепью, разветвленный C₃-C₁₀алкил, циклический C₃-C₁₀алкил или C₁-C₁₀гидроксиалкил;

n представляет собой 1, 2 или 3, и звено -(C₂-C₃)_n- содержит по меньшей мере одну одинарную углерод-углеродную связь или одну двойную углерод-углеродную связь;

X представляет собой =O, =S, H, SH или SR₆;

Y представляет собой N или NR₆, O или S; где R₆ представляет собой H, C₁-C₁₀углеводород с прямой цепью, разветвленный C₃-C₁₀углеводород, циклический C₃-C₁₀углеводород или ароматический C₆-C₁₀углеводород;

или, предпочтительно, производные замещенного амида коричной кислоты являются такими, как показано в формуле (III),

(III),

где

R₃ представляет собой H, OH, OR₅, F, Cl, Br, I, C₁-C₁₀алкил с прямой цепью, разветвленный C₃-C₁₀алкил, CF₃, CHF₂, CH₂F, NO₂, NH₂, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, OOCR₅ или COOR₅;

R₄ представляет собой H, OH, OR₅, F, Cl, Br, I, C₁-C₁₀алкил с прямой цепью, разветвленный C₃-C₁₀алкил, CF₃, CHF₂, CH₂F, NO₂, NH₂, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, OOCR₅ или COOR₅;

R₅ представляет собой C₁-C₁₀алкил с прямой цепью, разветвленный C₃-C₁₀алкил, циклический C₃-C₁₀алкил или C₁-C₁₀гидроксиалкил;

n представляет собой 1, 2 или 3, и звено -(C₂-C₃)_n- содержит по меньшей мере одну одинарную углерод-углеродную связь или одну двойную углерод-углеродную связь;

X представляет собой N или NH;

R₂ представляет собой H, C₁-C₁₀углеводород с прямой цепью, разветвленный C₃-C₁₀углеводород, циклический C₃-C₁₀углеводород,₀ ароматический C₆-C₁углеводород или C₁-C₁₀алкиловый спирт или N-замещенное производное пиперазина; или R₂ представляет собой группу, образующую тетрагидропирролильную группу, пиперидиловую группу или циклогексанимидную группу со смежным X.

Соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, полученные посредством добавления кислоты, являются особенно предпочтительными как следующие соединения:

5'-иод-3',4'-метилендиокси-коричной кислоты изобутиламид (II-3)

,

5'-хлор-3’,4'-метилендиокси-коричной кислоты изобутиламид (II-4)

,

5'-трифторметил-3',4'-метилендиокси-коричной кислоты изобутиламид (II-5)

,

5'-трифторметил-3',4'-метилендиокси-коричной кислоты пиперидиниламид (II-10)

,

3-(5'-трифторметил-3',4'-метилендиоксифенил)-пропионовой кислоты изобутиламид (II-11)

,

5-трифторметил-3',4'-метилендиокси-бензойной кислоты изобутиламид (II-12)

,

(E)-N-(4-метилпиперазинил)-5-(5'-трифторметил-3',4'-метилендиоксифенил)-1-пентенамида гидрохлорид (II-13)

,

(2E, 4E)-N-изобутил-7-(5'-трифторметил-3',4'-метилендиокси фенил)-2,4-гептадиенамид

(II-14)

,

(2E,4E)-N-(4-метилпиперазинил)-7-(5'-трифторметил-3',4'-метилендиоксифенил)-2,4-гептадиенамида гидрохлорид (II-15)

,

N-метил-(5'-трифторметил-3',4'-метилендиокси)-амфетамина гидрохлорид (II-16)

,

3',4'-диметокси-5'-трифторметил-коричной кислоты изобутиламид (III-2)

,

3'-гидроксил-4'-метокси-5'-трифторметил-коричной кислоты изобутиламид (III-4)

,

3',4'-дигидроксил-5'-трифторметил-коричной кислоты изобутиламид (III-7)

,

3',4'-дигидроксил-5'-трифторметил-циннамилпиперидин (III-9)

,

3-(3',4'-дигидроксил-5'-трифторметилфенил)-пропионовой кислоты изобутиламид (III-10)

,

3,4-дигидроксил-5-трифторметил-бензойной кислоты изобутиламид (III-11)

,

5-(5'-трифторметил-3',4'-диметоксифенил)-пентадиеновой кислоты изобутиламид (III-13)

,

При применении в соответствии с настоящим изобретением лекарственные препараты могут представлять собой фармацевтические композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемыми солями, которые можно составлять в фармацевтически приемлемые лекарственные формы любого вида, включая таблетки, капсулы, гранулы, пилюли, пудру, крема, пеллеты, порошки, растворы, инъекции, суппозитории, спреи, капли и пластыри.

Что касается фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению, то их составы для перорального введения могут содержать стандартные наполнители, как например связующие, наполнители, разбавители, средства, используемые в производстве таблеток, смазывающие вещества, разрыхлители, красители, ароматизаторы и увлажняющие средства. Подходящие наполнители включают крахмал, сахарозу, целлюлозу, маннит, лактозу и другие подобные наполнители. Подходящие разрыхлители включают виды крахмала, поливинилпирролидон и производные крахмала, как например натрия крахмал гликолят. Подходящие смазывающие вещества включают, например, стеарат магния. Твердые композиции для перорального введения можно составлять с применением стандартных способов, как например смешивание, наполнение и таблетирование, и т.д. Операцию смешивания можно повторять, чтобы активные вещества распределялись по всему объему данных композиций, содержащих большое количество наполнителей; стандартные вспомогательные ингредиенты включают: маннит, сорбит, метабисульфит натрия, бисульфит натрия, тиосульфат натрия, гидрохлорид цистеина, меркаптоуксусную кислоту, метионин, витамин С, динатриевую соль EDTA, динатрий-кальциевую соль EDTA, карбонат, ацетат и фосфат одновалентного щелочного металла или их водного раствора, хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, аминокислоты, хлорид натрия, хлорид калия, лактат натрия, ксилит, мальтозу, глюкозу, фруктозу, декстран, глицин, крахмал, сахарозу, лактозу, маннит, производные диоксида кремния, целлюлозу и ее производные, альгинат, желатин, поливинилпирролидон, глицерол, Tween 80, агар, карбонат кальция, бикарбонат кальция, поверхностно-активное вещество, полиэтиленгликоль, циклодекстрин, β-циклодекстрин, фосфолипидные соединения, каолин, порошок талька, стеарат кальция, стеарат магния и т.д.

При применении составов согласно настоящему изобретению частоту применения и дозировку составов согласно настоящему изобретению определяли, основываясь на условиях, при которых эти составы можно приниматься 1-5 раз в сутки.

Новое применение производных замещенного амида коричной кислоты, предусмотренное в настоящем изобретении, имеет следующие преимущества:

1. Автор настоящего изобретения обнаружил, что соединения, предусмотренные в настоящем изобретении, способны облегчать тревожные расстройства, и, что данные производные способны быстро проходить через гематоэнцефалический барьер, и, таким образом, характеризуются быстрым началом действия. При этом они также обладают выраженным облегчающими эффектами на расстройства сна, вызванные тревогой.

2. Путем оценки автономных видов деятельности у животных было установлено, что анксиолитические действия соединений, предусмотренных настоящим изобретением, не является результатом побочного воздействия, вызванного их ингибирующими эффектами по отношению к активности животных; дополнительно, животные при их кормлении с помощью этих соединений при дозировке 5 г/кг не проявляют выраженного неблагоприятных эффектов, демонстрируя, что данные соединения обладают высоким уровнем безопасности и хорошей переносимостью.

3. Традиционные центральные анксиолитические лекарственные средства на основе бензодиазепинов (например, диазепам) обладают побочными эффектами, как например седативный эффект и миорелаксация и т.п.; и их применение в медицинской практике ограничено.

После определения изменений в уровне экспрессии соответствующих генов с применением метода Вестрен-блоттинга, было установлено, что 17 соединений, описанных в настоящем изобретении, способны к регуляции уровня экспрессии митохондриальных генов, связанных с автофагией, которые могут являться связывающими лигандами периферических рецепторов бензодиазепина. После связывания с соединениями, описанными в настоящем изобретении, периферические бензодиазепиновые рецепторы способны стимулировать митохондрии к секреции стероидов для регуляции биологических моделей поведения, которые проявляют выраженные анксиолитические эффекты и не имеют побочных эффектов, как например седативный эффект и миорелаксация, и т.д.

Таким образом, по сравнению с традиционными центральными анксиолитическими лекарственными средствами на основе бензодиазепинов, соединения, описанные в настоящем изобретении, могут обладать преимуществами, как например быстрое начало действия, меньшее количество неблагоприятных реакций и меньшая скорость выработки толерантности и так далее.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется ниже в комбинации с вариантами осуществления.

Пожалуйста, ссылайтесь на патент Китая CN201210123842.7 (номер публикации: CN102850317A) в отношении соединений II-3, II-4, II-5, II-10, II-11 и II-12 и методов их получения.

Пожалуйста, ссылайтесь на китайскую патентную заявку CN201410504555.X (номер публикации: CN104513172A) в отношении соединений III-2, III-4, III-7, III-9, III-10, III-11 и III-13 и методов их получения.

Пожалуйста, ссылайтесь на варианты осуществления 1-4 в отношении методов получения соединений II-13, II-14, II-15 и II-16.

Вариант осуществления 1. (E)-N-(4-метилпиперазинил)-5-(5'-трифторметил-3',4'-метилендиоксифенил)-1-пентенамида гидрохлорид (II-13)

Этап 1 Соединение 1 (1,53 г, 4,0 ммоль) помещали в одногорлую колбу объемом 100 мл и добавляли 15 мл хлороформа для растворения; затем соединение 2 (1 г, 4,0 ммоль) добавляли в реакционную систему с проведением реакции при перемешивании при комнатной температуре в течение 14 часов; TLC (проявляющие растворители PE:EA=5:1) продемонстрировал, что реакция была завершена, после чего реагенты непосредственно концентрировали с получением неочищенного продукта в виде соединения 3; после очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE:EA=5:1) получали 1,1 г белого твердого соединения 3 с выходом 78,87%.

Этап 2: соединение 3 (0,3 г, 0,87 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана и температуру понижали до 0℃; трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли по каплям в реакционную систему; затем реакционную систему подогревали до комнатной температуры для осуществления реакции; через 1 час после того, как TLC продемонстрировал, что материалы полностью прореагировали, реакционную систему непосредственно концентрировали с получением 0.21 г белого твердого соединения 4 (84%).

Этап 3: соединение 4 (0,48 г, 1,66 ммоль), N-метилпиперазин (0,5 г, 5 ммоль) и DIPEA (0,43 г, 3,34 ммоль) добавляли к дихлорметану и трижды проводили замещение азота; затем добавляли HATU (0,95 г, 2,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов; реакционную систему промывали водой; органическую фазу высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта; затем данный неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле для получения 400 мг бесцветного маслянистого вещества; затем растворяли с применением 2 мл диоксана и 4 мл раствора диоксана в хлористоводородной кислоте добавляли и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, концентрировали и высушивали с получением 43 мг соединения II-13 (65%).

¹H NMR (DMSO, 400 МГц) : δ 11,28-11,27,00 (1H, NH, br), 7,11 (1H, s), 6,94 (1H, s), 6,70 (1H, d, J=15,2 Гц), 6,50 (1H, d, J=15,2 Гц), 6,17 (2H, s), 4,33 (2H, br), 3,42-3,20 (6H, br), 2,75 (4H, s), 2,51 (3H, s);

ESI-MS: 371,1 [M+H]⁺

Вариант осуществления 2. (2E,4E)-N-изобутил-7-(5'-трифторметил-3',4'-метилендиокси фенил)-2,4-гептадиенамид (II-14)

Этап 1: соединение 5 (650 мг, 2,6 ммоль), 20 мл безводного тетрагидрофурана и гидроксид лития (326 мг, 7,8 ммоль) добавляли в трехгорлую колбу объемом 50 мл; нагревали до 70 ℃ и проводили реакцию в течение 1 часа в защитной атмосфере N₂. Соединение 1 (0,76 г, 2,0 ммоль) растворяли в 10 мл безводного тетрагидрофурана, и затем добавляли по каплям в реакционную колбу в течение получаса. Реакционную жидкость подвергали реакции при 70 ℃ в течение 10 часов. Обнаружение проводили с использованием тонкослойной хроматографии и нагревание прекращали после того, как реакция была завершена. Реакционную жидкость подвергали концентрированию на роторном испарителе до ее высушивания, и затем 20 мл дистиллированной воды добавляли для растворения твердого вещества. 2N хлористоводородную кислоту добавляли медленно по каплям в вышеуказанный раствор, пока его значение pH не достигало 2,0; продолжали перемешивание в течение 1 часа, и наблюдали отделение светло-желтого твердого вещества; проводили декомпрессию и фильтрование с отсасыванием для сбора твердого вещества, высушивали в вакууме с получением соединения 6 (400 мг, 65%).

Этап 2: соединение 6 (400 мг, 1,4 ммоль), EDCI (410 мг, 2,14 ммоль) и изобутиламин (310 мг, 4,2 ммоль) растворяли в 20 мл дихлорметана; TLC продемонстрировал, что материалы полностью прореагировали после перемешивания и реагирования при комнатной температуре в течение 6 часов, реакционную систему непосредственно концентрировали для высушивания; после того, как неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 3:1), получали 270 мг белого твердого II-14 (52%) .

¹H NMR (DMSO, 400 МГц) : δ 7,18 (1H, dd, J₁=10,8 Гц, J₂=4,4 Гц), 6,80 (1H, d, J=5,6 Гц), 6,11 (2H, m), 6,06 (2H, s), 5,76 (1H, d, J=15,2 Гц), 5,46 (1H, s), 3,17 (2H, t, J=6,0 Гц), 2,68 (2H, t, J=7,6 Гц), 2,44 (2H, m), 1,80 (1H, m), 0,94 (3H, s), 0,92 (3H, s);

ESI-MS: 370,1 [M+H]⁺

Вариант осуществления 3. (2E,4E)-N-(4-метилпиперазинил)-7-(5'-трифторметил-3',4'-метилендиоксифенил)-2,4-гептадиенамида гидрохлорид (II-15)

Соединение 6 (0,52 г, 1,66 ммоль), N-метилпиперазин (0,5 г, 5 ммоль) и DIPEA (0,43 г, 3,34 ммоль) добавляли к дихлорметану; затем HATU (0,95 г, 2,5 ммоль) добавляли и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов; реакционную систему промывали водой; органическую фазу высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта; 350 мг бесцветного маслянистого вещества получали после очистки с применением колоночной хроматографии на силикагеле; затем растворяли в 2 мл диоксана и добавляли 4 мл раствора диоксана в хлористоводородной кислоте; перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, концентрировали и высушивали с получением 370 мг соединения II-15 (53%).

¹H NMR (MeOD, 400 МГц) : δ 7,25 (1H, dd, J₁=10,8 Гц, J₂=4,4 Гц), 6,96 (1H, s), 6,87 (1H, s), 6,48 (1H, d, J=14,8 Гц), 6,31 (1H, dd, J₁=10,8 Гц, J₂=4,4 Гц), 6,21 (1H, m), 6,10 (2H, s), 4,87 (2H, br), 3,77-3,50 (3H, br), 3,40-3,10 (3H, br), 3,15 (3H, s), 2,76 (2H, t, J=7,2 Гц), 2,50 (2H, t, J=7,2 Гц);

ESI-MS: 397,1 [M+H]⁺

Вариант осуществления 4. N-метил-(5'-трифторметил-3',4'-метилендиокси)-амфетамина гидрохлорид (II-16)

Соединение 1 (650 мг, 2,6 ммоль) и раствор метиламина (0,4 мл, 5,1 ммоль) добавляли в трехгорлую колбу объемом 50 мл, цианоборгидрид натрия (430 мг, 5,2 ммоль) добавляли в 20 мл безводного метанола; проводили реакцию при комнатной температуре в течение 6 часов. 50 мл воды добавляли в реакционную жидкость, органическую фазу концентрировали для получения неочищенного продукта после экстрагирования с применением этилацетата (50 мл×2); неочищенный продукт очищали с применением колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат =1:1) с получением 320 мг маслянистого вещества; затем растворяли в 2 мл диоксана и добавляли 4 мл раствора диоксана в хлористоводородной кислоте; перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, концентрировали и высушивали с получением 340 мг соединения II-16 (47%).

¹H NMR (D₂O, 400 МГц) : δ 6,93 (1H, s), 6,92 (1H, s), 6,01 (2H, s), 2,93 (2H, t, J=8,0 Гц), 2,62 (2H, t, J=8,0 Гц), 2,61 (3H, s), 1,90 (2H, m);

ESI-MS: 263,2 [M+H]⁺

Вариант осуществления 5. Получение микропилюль

Отбирали 0,5 г соединения II-3, II-4, II-5, II-10, II-11, II-12, II-13, II-14, II-15, II-16, III-2, III-4, III-7, III-9, III-10, III-11 или III-13 и равномерно смешивали с 10,5 г полиэтиленгликоля-6000, нагревали для сплавления; после расплавления материалы перемещали в резервуар для получения микропилюль, жидкий фармацевтический препарат добавляли по каплям к жидкому парафину с температурой 6-8 ℃, масло удаляли с получением 500 гранул микропилюль.

Вариант осуществления 6. Инъекции

Отбирали 0,5 г соединения II-3, II-4, II-5, II-10, II-11, II-12, II-13, II-14, II-15, II-16, III-2, III-4, III-7, III-9, III-10, III-11 или III-13, 4,5 г глюкозы, 0,9 г тиосульфата натрия и 1 мл дистиллированной воды; после равномерно смешивания, лиофилизирования и промежуточного упаковывания получали 500 инъекций.

Благоприятное влияние согласно настоящему изобретению иллюстрируются ниже посредством экспериментальных данных.

Экспериментальный пример 1: Тест с использованием мышей с применением приподнятого крестообразного лабиринта

(I) Материалы для эксперимента

1. Тестируемые образцы

Производные замещенного амида коричной кислоты такие, как соединения II-3, II-4, II-5, II-10, II-11, II-12, II-13, II-14, II-15, II-16, III-2, III-4, III-7, III-9, III-10, III-11 и III-13, были предоставлены кафедрой традиционной китайской медицины института TASLY Holding Group Co., Ltd.

Обработка образцов: соединения II-3, II-4, II-5, II-10, II-11, II-12, II-13, II-14, II-15, II-16, III-2, III-4, III-7, III-9, III-10, III-11 и III-13 добавляли к водному раствору Tween 80 (2 вес. %), чтобы соответственно составить вышеуказанные соединения в растворы с концентрацией 0,5 мг/мл.

Диазепам, произведен: Beijing Yimin Pharmaceuticals Co., Ltd., описание: 2,5 мг/таблетка, регистрационный номер SFDA: H11020898, составленный в раствор, содержащий 0,075 мг/мл лекарственного средства в водном растворе Tween 80 (2 вес. %), перед использованием.

2. Экспериментальные животные

Cамцы мышей ICR класса SPF приобретены у Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., лицензия на производство лабораторных животных: SCXK (JING) 2012-0001.

Условия выращивания: выращены в закрытых вивариях при температуре 20-25 ℃ и относительной влажности 40%-60%, по 12 мышей в каждой клетке, со свободным рационом, кормами являлись стерилизованные полноценные корма, предназначенные для мышей, которые были предоставлены Beijing HFK Bioscience Co., Inc.; подстилка заменялась ежедневно.

3. Экспериментальные приборы

Приподнятый крестообразный лабиринт: Beijing Xintiandi Science and Technology Co., Ltd.

(II) Экспериментальный способ

247 самцов мышей ICR возрастом 6-8 недель с весом 18-22 г отбирали и кормили для адаптирования в течение 1 недели. Затем этих мышей равномерно разделяли случайным образом на 19 групп на основе их веса. Проводили внутрижелудочное введение один раз в сутки согласно лекарственным средствам и дозировкам, перечисленным в таблице 1, что продолжали в течение 7 последовательных суток. Через 20 минут после введения на 7-е сутки проводили тест с применением приподнятого крестообразного лабиринта.

Приподнятый крестообразный лабиринт (EPM) для мышей состоял из двух противоположно направленных открытых ответвлений (50 см×10 см) и двух противоположно направленных закрытых ответвлений (50 см×10 см×40 см), где верхние части закрытых ответвлений не были накрыты, открытая часть размером 10 см×10 см располагалась в центре лабиринта, и лабиринт находился на расстоянии 50 см от земли. Тест проводили в тихой обстановке в временном интервале в диапазоне от 13:00 до 18:00.

Каждой группе с введением препарата препарат вводился непрерывно в течение 7 суток, тесты с применением приподнятого крестообразного лабиринта проводили через 20 минут после последнего введения в случае тестируемых веществ и через 60 минут после последнего введения в случае лекарственного средства положительного контроля диазепама, каждую мышь помещали в пластмассовый ящик размером 60 см×60 см×35 см, затем помещали в центр лабиринта после того, как животное привыкало к окружающей обстановкой в течение 5 минут. Записывали количество заходов в открытые ответвления (OE) и количество заходов в закрытые ответвления, а также время пребывания в обоих ответвлениях для мышей в течение 5 минут, соответственно, и рассчитывали процентное значение количества заходов в открытые ответвления (OE%) и времени пребывания в открытых ответвлениях (OT%) для каждой группы мышей по отношению к общему количеству заходов в оба ответвления и общему времени пребывания в обоих ответвлениях соответственно.

(III) Статистические методы обработки экспериментальных данных

Анализ проводили с применением программного обеспечения SPSS 11.5 и данные представлялись как±S, уровень значимости различий между группами сравнивали с применением дисперсионного анализа, различия являлись статистически значимыми при значении P менее чем 0,05.

(Ⅳ) Результаты эксперимента

В настоящем эксперименте оценивали влияние 17 соединений согласно настоящему изобретению на количество заходов в открытые ответвления и время пребывания в открытых ответвлениях для мышей в ходе теста с применением приподнятого крестообразного лабиринта.

Таблица 1. Влияние различных соединений на количество заходов мышей в открытые ответвления и время их пребывания в открытых ответвлениях

Примечания: по сравнению с контрольными группами с растворителем *p<0,05 и **p<0,01.

Как показывают результаты эксперимента, приведенные в таблице 1, по сравнению с контрольными группами с растворителем, после внутрижелудочного введения соединений II-3, II-4, II-5, II-10, II-11, II-12, II-13, II-14, II-15, II-16, III-2, III-4, III-7, III-9, III-10, III-11 и III-13 согласно настоящему изобретению в течение 1 недели в дозе 10 мг/кг, каждое из них было способно увеличивать количество заходов в открытые ответвления для мышей и продлевать их время пребывания в открытых ответвлениях, вышеуказанные результаты обладали статистически значимой разницей (p<0,05 и p<0,01).

Выводы, полученные на основе экспериментов: В ходе теста с применением приподнятого крестообразного лабиринта после того, как 17 соединений, описанных в настоящем изобретении, вводили в течение 7 суток в дозе 10 мг/кг, они были способны в различной степени увеличивать количество заходов мышей в открытые ответвления и продлевать их время пребывания в открытых ответвлениях в ходе теста с применением приподнятого крестообразного лабиринта.

Результаты эксперимента доказывают, что 17 соединений, описанных в настоящем изобретении, имеют существенное анксиолитическое действие.

Экспериментальный пример 2: Эксперимент с препятствованием питью у крыс

(I) Материалы для эксперимента

1. Тестируемые образцы

Производные замещенного амида коричной кислоты такие, как соединения II-3, II-4, II-5, II-10, II-11, II-12, II-13, II-14, II-15, II-16, III-2, III-4, III-7, III-9, III-10, III-11 и III-13, были предоставлены кафедрой традиционной китайской медицины института TASLY Holding Group Co., Ltd.

Обработка образцов: соединения II-3, II-4, II-5, II-10, II-11, II-12, II-13, II-14, II-15, II-16, III-2, III-4, III-7, III-9, III-10, III-11 и III-13 добавляли к водному раствору Tween 80 (2 вес. %), чтобы соответственно составить вышеуказанные соединения в растворы с концентрацией 0,5 мг/мл.

Диазепам, произведен: Beijing Yimin Pharmaceuticals Co., Ltd., описание: 2,5 мг/таблетка, регистрационный номер SFDA: H11020898, составленный в раствор, содержащий 0,01 мг/мл лекарственного средства в водном растворе Tween 80 (2 вес. %), перед использованием.

2. Экспериментальные животные

Самцы крыс SD класса SPF приобретены у Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., лицензия на производство лабораторных животных: SCXK (JING) 2012-0001.

Условия выращивания: выращены в закрытых вивариях при температуре 20-25 ℃ и относительной влажности 40%-60%, по 6 крыс в каждой клетке, со свободным рационом, кормами являлись стерилизованные полноценные корма, предназначенные для крыс, которые были предоставлены Beijing HFK Bioscience Co., Inc.; подстилка заменялась ежедневно.

3. Экспериментальные приборы

Система тестирования тревоги с применением теста Вогеля, модель: LE100-25, произведенная Harvard Apparatus, США.

(II) Экспериментальный способ

230 самцов крыс SD весом 180-220 г отбирали и адаптивно кормили в течение 1 недели. Затем этих крыс разделяли случайным образом на 19 групп на основе их веса, по 12-13 крыс в каждой группе. Проводили внутрижелудочное введение один раз в сутки согласно лекарственным средствам и дозировкам, перечисленным в таблице 2, что продолжали в течение 10 последовательных суток. На 9-е сутки проводили ограничение приема воды за 48 часов до последнего введения и выработку навыка питья без применения наказания; на 10-е сутки, по прошествии получаса после последнего внутрижелудочного введения во всех группах, проводили экспериментaльный тест с применением наказания.

На первой стадии (выработка навыка питья без применения наказания) после ограничения приема воды в течение 24 часов, крыс помещали в экспериментальные коробки по отдельности, чтобы они тщательно их осмотрели, пока они не находили горлышки бутылок и не начинали слизывать воду, количество слизываний воды для крыс за 3 минуты при условиях с отсутствием ударов электрическим током (условия заданы следующим образом: сила ударов электрическим током была 0 мА) автоматически регистрировалось счетчиками и крыс, у которых количество слизываний воды было менее 300, исключали. На второй стадии (эксперимент с применением наказания) вышеуказанных крыс, которые не были исключены, помещали в экспериментальные коробки после продолжения ограничения приема воды течение 24 часов (48 часов в общем). Крысы быстро находили бутылочные горлышки и начинали слизывать воду, приборы начинали автоматическую регистрацию и сообщали один удар электрическим током (отношение количества слизываний к числу ударов электрическим током составляло 20: 1), когда количество слизываний воды достигало 20, тогда как сила ударов электрическим током составляла 0,3 мА, продолжаясь в течение 2 секунд, однако данные крысы были способны контролировать продолжительность периода, в течение которого их подвергали воздействию электрического тока, не приближаясь к бутылочным горлышкам. Записывали количество слизываний воды для крыс в ходе периода с применением наказания (3 минуты).

Наблюдаемые индексы согласно модели с питьевым конфликтом по Вогелю: количество слизываний воды для крыс в ходе периода с применением наказания.

(III) Статистические методы обработки экспериментальных данных

Анализ проводили с применением программного обеспечения SPSS 11.5 и данные представлялись как ±S, уровень значимости различий между группами сравнивали с применением дисперсионного анализа, различия являлись статистически значимыми при значении P менее чем 0,05.

(Ⅳ) Результаты эксперимента

В настоящем эксперименте оценивали влияние 17 соединений согласно настоящему изобретению на количество слизываний воды для крыс в ходе сеанса с наказанием в эксперименте с препятствованием питью.

Таблица 2. Влияние различных соединений на количество слизываний воды для крыс в ходе периода с применением наказания

Примечания: По сравнению с контрольными группами растворителей *p<0,05 и **p<0,01.

Как показывают результаты эксперимента, приведенные в таблице 2, по сравнению с контрольными группами растворителей, после внутрижелудочного введения соединений II-3, II-4, II-5, II-10, II-11, II-12, II-13, II-14, II-15, II-16, III-2, III-4, III-7, III-9, III-10, III-11 и III-13 согласно настоящему изобретению в течение 10 суток в дозе 5 мг/кг, каждое из них было способно увеличивать количество слизываний воды для крыс в ходе периода с применением наказания, и вышеуказанные результаты обладали статистически значимой разницей (p<0,05 и p<0,01).

Выводы, полученные на основе экспериментов: В ходе эксперимента с препятствованием питью для крыс после того, как 17 соединений, описанных в настоящем изобретении, вводили в течение 10 суток в дозе 5 мг/кг, каждое из них было способно в различной степени увеличивать количество слизываний воды для крыс в ходе периода с применением наказания.

Результаты эксперимента доказывают, что 17 соединений, описанных в настоящем изобретении, имеют анксиолитическое действие.

Изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей для лечения хронической тревоги или острой тревоги. В формуле (I) R₁ представляет собой -F, -Cl, -Br, -I, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CH₃, -CH₃CH₂, -CF₃CH₂; R₂ представляет собой H, C₁-C₁₀алкил с прямой цепью, разветвленный C₃-C₁₀алкил, циклический C₃-C₁₀алкил, C₁-C₁₀гидроксиалкил; каждый из R₃ или R₄ независимо представляет собой H, OH, OR₅, F, Cl, Br, I, C₁-C₁₀алкил с прямой цепью, разветвленный C₃-C₁₀алкил, CF₃, CHF₂, CH₂F, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F; или R₃ и R₄ соединены с образованием -OCH₂O- или -OCH₂CH₂O-; R₅ представляет собой C₁-C₁₀алкил с прямой цепью, разветвленный C₃-C₁₀алкил, циклический C₃-C₁₀алкил или C₁-C₁₀гидроксиалкил; n представляет собой 1 или 3, и звено -(C₂-C₃)_n- содержит по меньшей мере одну одинарную углерод-углеродную связь или одну двойную углерод-углеродную связь; X представляет собой =O, H; Y представляет собой NR₆; R₆ представляет собой H, C₁-C₁₀углеводород с прямой цепью, разветвленный C₃-C₁₀углеводород, циклический C₃-C₁₀углеводород или ароматический C₆-C₁₀углеводород. 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

(I)

1. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей для лечения хронической тревоги или острой тревоги

(I),

где R₁ представляет собой -F, -Cl, -Br, -I, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CH₃, -CH₃CH₂, -CF₃CH₂;

R₂ представляет собой H, C₁-C₁₀алкил с прямой цепью, разветвленный C₃-C₁₀алкил, циклический C₃-C₁₀алкил, C₁-C₁₀гидроксиалкил;

каждый из R₃ или R₄ независимо представляет собой H, OH, OR₅, F, Cl, Br, I, C₁-C₁₀алкил с прямой цепью, разветвленный C₃-C₁₀алкил, CF₃, CHF₂, CH₂F, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F;

или R₃ и R₄ соединены с образованием -OCH₂O- или -OCH₂CH₂O-;

где R₅ представляет собой C₁-C₁₀алкил с прямой цепью, разветвленный C₃-C₁₀алкил, циклический C₃-C₁₀алкил или C₁-C₁₀гидроксиалкил;

n представляет собой 1 или 3, и звено -(C₂-C₃)_n- содержит по меньшей мере одну одинарную углерод-углеродную связь или одну двойную углерод-углеродную связь;

X представляет собой =O, H;

Y представляет собой NR₆;

R₆ представляет собой H, C₁-C₁₀углеводород с прямой цепью, разветвленный C₃-C₁₀углеводород, циклический C₃-C₁₀углеводород или ароматический C₆-C₁₀углеводород.

2. Применение по п. 1, где соединение является таким, как показано в формуле (II)

(II),

где R₁ представляет собой -F, -Cl, -Br, -I, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CH₃, -CH₃CH₂, -CF₃CH₂;

R₂ представляет собой H, C₁-C₁₀алкил с прямой цепью, разветвленный C₃-C₁₀алкил, циклический C₃-C₁₀алкил или C₁-C₁₀гидроксиалкил;

n представляет собой 1 или 3, и звено -(C₂-C₃)_n- содержит по меньшей мере одну одинарную углерод-углеродную связь или одну двойную углерод-углеродную связь;

X представляет собой =O, H;

Y представляет собой NR₆; где R₆ представляет собой H, C₁-C₁₀углеводород с прямой цепью, разветвленный C₃-C₁₀углеводород, циклический C₃-C₁₀углеводород или ароматический C₆-C₁₀углеводород.

3. Применение по п. 1, где соединение является таким, как показано в формуле (III)

(III),

где R₃ представляет собой H, OH, OR₅, F, Cl, Br, I, C₁-C₁₀алкил с прямой цепью, разветвленный C₃-C₁₀алкил, CF₃, CHF₂, CH₂F, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F;

R₄ представляет собой H, OH, OR₅, F, Cl, Br, I, C₁-C₁₀алкил с прямой цепью, разветвленный C₃-C₁₀алкил, CF₃, CHF₂, CH₂F, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F;

или R₃ и R₄ соединены с образованием -OCH₂O-;

R₅ представляет собой C₁-C₁₀алкил с прямой цепью, разветвленный C₃-C₁₀алкил, циклический C₃-C₁₀алкил или C₁-C₁₀гидроксиалкил;

n представляет собой 1 или 3, и звено -(C₂-C₃)_n- содержит по меньшей мере одну одинарную углерод-углеродную связь или одну двойную углерод-углеродную связь;

X представляет собой NH;

R₂ представляет собой H, C₁-C₁₀алкил с прямой цепью, разветвленный C₃-C₁₀алкил, циклический C₃-C₁₀алкил, C₁-C₁₀гидроксиалкил.

4. Применение по п. 2, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

5'-иод-3',4'-метилендиокси-коричной кислоты изобутиламида (II-3)

,

5'-хлор-3',4'-метилендиокси-коричной кислоты изобутиламида (II-4)

,

5'-трифторметил-3',4'-метилендиокси-коричной кислоты изобутиламида (II-5)

,

3-(5'-трифторметил-3',4'-метилендиоксифенил)-пропионовой кислоты изобутиламида (II-11)

.

5. Применение по п. 3, где соединение выбрано из группы, состоящей из:

(2E,4E)-N-изобутил-7-(5'-трифторметил-3',4'-метилендиоксифенил)-2,4-гептадиенамида (II-14)

,

N-метил-(5'-трифторметил-3',4'-метилендиокси)-амфетамина гидрохлорида (II-16)

,

3',4'-дигидроксил-5'-трифторметил-коричной кислоты изобутиламида (III-7)

,

3-(3',4'-дигидроксил-5'-трифторметилфенил)-пропионовой кислоты изобутиламида (III-10)

,

5-(5'-трифторметил-3',4'-диметоксифенил)-пентадиеновой кислоты изобутиламида (III-13)

.