ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка испрашивает преимущества и приоритет заявки на патент Китая № 201811545117.2, поданной в Национальное управление интеллектуальной собственности КНР 17 декабря 2018 г., заявки на патент Китая № 201910611070.3, поданной в Национальное управление интеллектуальной собственности КНР 8 июля 2019 г., и заявки на патент Китая № 201910877339.2, поданной в Национальное управление интеллектуальной собственности КНР 17 сентября 2019 г., которые включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящая заявка относится к новым индольным соединениям и, в частности, раскрывает соединение формулы (II), его изомер или его фармацевтически приемлемую соль или их применение в качестве антагониста эстрогенового рецептора в получении лекарственного препарата для лечения эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно статистике ВОЗ, рак молочной железы занимает второе место по частоте возникновения среди видов рака у мирового населения и первое место - среди женщин. За годы исследований была определена роль сигнального пути «эстроген-эстрогеновый рецептор» в развитии рака молочной железы; при этом эстрогеновый рецептор (ER) стал самым важным биомаркером рака молочной железы. На основании экспрессии эстрогенового рецептора виды рака молочной железы могут быть классифицированы на эстроген-рецептор-положительный рак молочной железы и эстроген-рецептор-отрицательный рак молочной железы. Из них на эстроген-рецептор-положительный рак молочной железы приходится более 70% пациентов с раком молочной железы.
Эндокринная терапия (ET) для сигнального пути «эстроген-эстрогеновый рецептор» в клетках рака молочной железы стала первой, которую выбрали для лечения эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы благодаря ее минимальному отрицательному влиянию и исключительной эффективности. Как правило, эндокринная терапия первой линии представляет собой ингибитор ароматазы (AI). Хотя летрозол, ингибитор ароматазы, продемонстрировал хорошую эффективность при лечении эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы в составе двух представленных на рынке лекарственных средств подобного рода, проблема устойчивости эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы к AI приобретает выраженный характер. Большое число исследований свидетельствует о том, что при наличии AI ген эстрогенового рецептора может мутировать, преимущественно в Y537X, что влечет за собой продуцирование мутантного эстрогенового рецептора, который может оставаться в возбужденной конформации в отсутствие эстрогена и продолжать функционировать в качестве рецептора, способствуя пролиферации клеток рака молочной железы. Единственным представленным на рынке селективным супрессором эстрогеновых рецепторов является фулвестрант, продемонстрировавший хорошие результаты в лечении гормонорезистентного рака молочной железы. Однако фулвестрант имеет множество недостатков при лечении AI-резистентного, ER-мутантного рака молочной железы. Ввиду неудовлетворительной фармакокинетики (PK) фулвестранта, он характеризуется отсутствием биодоступности при пероральном введении с высоким уровнем почечного клиренса. По двум указанным выше причинам данное лекарственное средство можно вводить только путем внутримышечной инъекции. Однако, из-за его выраженной липофильности, фулвестрант при введении путем внутримышечной инъекции, также имеет серьезные проблемы с распределением по тканям, результатом чего является уровень клинического ответа в приблизительно 50% у пациентов с раком молочной железы. Также, из-за неудовлетворительных PK-свойств, одобренные на сегодняшний день дозировки фулвестранта не могут привести к полному разрушению ER, особенно мутантного ER, при концентрации в тканях. Следовательно, терапия AI-резистентного ER-мутантного рака молочной железы далека от оптимальной. Следовательно, разработка медикаментозных препаратов с лучшей PK, направленных на лечение ER-мутантного рака молочной железы, остается неудовлетворенной потребностью в области медицины.
В патенте № US20160347717A1 сообщается о ковалентном антагонисте эстрогенового рецептора для перорального применения H3B-6545. Клинические испытания фазы I/II данной молекулы для лечения ER-положительного рака молочной железы находится в стадии реализации.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящей заявке предусмотрено соединение формулы (II), его изомер или его фармацевтически приемлемая соль,
,
где
X выбран из группы, состоящей из NH, O и S;
Y выбран из группы, состоящей из N и CR7;
Y1 представляет собой CH, и Y2 представляет собой N;
или Y1 представляет собой N, и Y2 представляет собой CH или CF;
или Y1 представляет собой CH, и Y2 представляет собой CH;
L представляет собой 
или 
;
кольцо A выбрано из группы, состоящей из C6-10арила и 5-10-членного гетероарила;
R1 выбран из группы, состоящей из H, галогена, CN, COOH, NH2, C1-6алкила, C1-6гетероалкила, C3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила, при этом C1-6алкил, C1-6гетероалкил, C3-6циклоалкил и 3-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Ra;
R2 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6гетероалкила, C3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила, при этом C1-6алкил, C1-6гетероалкил, C3-6циклоалкил и 3-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rb;
R3 выбран из группы, состоящей из H, галогена, CN, NO2, OH, COOH, NH2, C1-6алкила, C1-6гетероалкила, C3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила, при этом C1-6алкил, C1-6гетероалкил, C3-6циклоалкил и 3-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rc;
R13 представляет собой H или 
;
R4 выбран из группы, состоящей из COOH, NH2, C1-6алкила, C1-6гетероалкила, C3-6циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, фенила и 5-6-членного гетероарила, при этом C1-6алкил, C1-6гетероалкил, C3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, фенил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rd;
R5 выбран из группы, состоящей из H, C1-6алкила, C1-6гетероалкила, C3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила, при этом C1-6алкил, C1-6гетероалкил, C3-6циклоалкил и 3-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Re;
каждый из R6, R7, R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, CN, NO2, OH, COOH, NH2, C1-6алкила, C1-6гетероалкила, C3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила, при этом C1-6алкил, C1-6гетероалкил, C3-6циклоалкил и 3-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rf;
каждый из R10, R11 и R12 независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, CN, NO2, OH, COOH, NH2, C1-6алкила, C1-6гетероалкила, C3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила, при этом C1-6алкил, C1-6гетероалкил, C3-6циклоалкил и 3-6-членный гетероциклоалкила необязательно замещены 1, 2 или 3 Rg;
каждый из Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, C1-8алкила, C1-8гетероалкила, C3-6циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила и C3-6циклоалкил-C1-3алкил-, при этом C1-8алкил, C1-8гетероалкил, C3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил и C3-6циклоалкил-C1-3алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R;
R независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3 и N(CH3)2;
каждый из C1-6гетероалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома или гетероатомные группы, каждое из которых независимо выбрано из группы, состоящей из -NH-, -O-, -S-, -O-N=, -C(=O)-O-, -C(=O)-S-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- и N.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки X выбран из группы, состоящей из NH, O и S; Y представляет собой CR7; Y1 представляет собой CH, и Y2 представляет собой N, или Y1 представляет собой N, и Y2 представляет собой CH; L представляет собой ; R13 представляет собой ; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки X представляет собой NH; Y представляет собой CR7; Y1 представляет собой N, и Y2 представляет собой CH; L представляет собой ; R13 представляет собой ; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки X представляет собой NH; Y представляет собой CR7; Y1 представляет собой CH, и Y2 представляет собой N; L представляет собой ; R13 представляет собой ; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки X представляет собой NH; Y представляет собой N; Y1 представляет собой N, и Y2 представляет собой CH; L представляет собой ; R13 представляет собой ; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br и I.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки каждый из Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, C1-6алкила, C1-6гетероалкила и циклопропила, при этом C1-6алкил, C1-6гетероалкил и циклопропил необязательно замещены 1, 2 или 3 R; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки каждый из Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3 и N(CH3)2; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки каждый из Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, Me, Et, CF3, CHF2 и CH2F; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки Rb выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br и I; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки Rd представляет собой C1-6алкил, при этом C1-6алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 R, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br и I; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки Rd представляет собой метил, при этом метил необязательно замещен 1, 2 или 3 R, где R представляет собой F; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки Rd выбран из группы, состоящей из CF3, CHF2 и CH2F; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления Rd представляет собой CH2F; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A выбрано из группы, состоящей из фенила и 5-6-членного гетероарила; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A выбрано из группы, состоящей из фенила, 5-членного серосодержащего гетероарила и 6-членного азотсодержащего гетероарила; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A выбрано из группы, состоящей из фенила, тиенила и пиридинила; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления кольцо A выбрано из группы, состоящей из фенила, 
и 
; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки кольцо A выбрано из группы, состоящей из фенила и пиридинила; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R1 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, CN, COOH, NH2, C1-3алкила и C1-3гетероалкила, при этом C1-3алкил и C1-3гетероалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Ra; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R1 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, CN, COOH, NH2, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, -NHCH3 и -N(CH3)2; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R1 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I и C1-6алкила; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R1 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I и C1-3алкила; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R1 выбран из группы, состоящей из H, Cl, Br, I и Me; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R2 выбран из группы, состоящей из C1-3алкила и C1-3гетероалкила, при этом C1-3алкил и C1-3гетероалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rb; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R2 выбран из группы, состоящей из CF3, CH2CF3, CHF2, CH2F, -NHCH3 и -N(CH3)2; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R2 представляет собой C1-6алкил, при этом C1-6алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 Rb; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R2 представляет собой C1-6алкил, при этом C1-6алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 Rb, где Rb выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br и I; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R2 представляет собой C1-3алкил, при этом C1-3алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 Rb, где Rb представляет собой F; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R2 представляет собой этил, при этом этил необязательно замещен 3 Rb, где Rb представляет собой F; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R2 выбран из группы, состоящей из этила и CH2CF3; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R3 выбран из группы, состоящей из H и C1-6алкила; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R3 выбран из группы, состоящей из H и C1-3алкила; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R3 выбран из группы, состоящей из H и метила; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R3 представляет собой H; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R4 выбран из группы, состоящей из COOH, NH2, C1-6алкила, -NH-C1-6алкила, -N(C1-6алкил)2, -C(=O)-O-C1-6алкила, -C(=O)-S-C1-6алкила, C3-6циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила и фенила, при этом C1-6алкил, -NH-C1-6алкил, -N(C1-6алкил)2, -C(=O)-O-C1-6алкил, -C(=O)-S-C1-6алкил, C3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил и фенил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rd; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки вышеуказанный R4 выбран из группы, состоящей из COOH, NH2, C1-3алкила, -NH-C1-3алкила, -N(C1-3алкил)2, -C(=O)-O-C1-3алкила, -C(=O)-S-C1-3алкила, циклопропила, циклопентила, циклогексила, азетидинила и фенила, при этом C1-3алкил, -NH-C1-3алкил, -N(C1-3алкил)2, -C(=O)-O-C1-3алкил, -C(=O)-S-C1-3алкил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, азетидинил и фенил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rd; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R4 выбран из группы, состоящей из -NH-C1-6алкила, -N(C1-6алкил)2 и 3-6-членного гетероциклоалкила, при этом -NH-C1-6алкил, -N(C1-6алкил)2 и 3-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rd; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R4 выбран из группы, состоящей из -NH-C1-3алкила, -N(C1-3алкил)2 и 4-членного гетероциклоалкила, при этом группы -NH-C1-3алкила, -N(C1-3алкил)2 и 4-членного гетероциклоалкила необязательно замещены 1, 2 или 3 Rd; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R4 выбран из группы, состоящей из -NH-C1-3алкила, -N(C1-3алкил)2 и 
, при этом необязательно замещен 1, 2 или 3 Rd; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R4 выбран из группы, состоящей из -NH-C1-3алкила, -N(C1-3алкил)2 и , при этом необязательно замещен 1, 2 или 3 Rd, где Rd выбран из группы, состоящей из CF3, CHF2 и CH2F; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R4 выбран из группы, состоящей из , 
, -NHCH3 и -N(CH3)2; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R5 выбран из группы, состоящей из H, C1-3алкила и C1-3гетероалкила, при этом C1-3алкил и C1-3гетероалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Re; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R5 представляет собой H; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R6, R7, R8 и R9 представляют собой H; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки каждый из R10, R11 и R12 независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, COOH, NH2, C1-3алкила и C1-3гетероалкила, при этом C1-3алкил и C1-3гетероалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rg; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки каждый из R10, R11 и R12 независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, COOH, NH2, Me, Et, CF3, OMe, CHF2, CH2F, NHCH3 и N(CH3)2; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки каждый из R10, R11 и R12 независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, CN, C1-6алкила и C1-6гетероалкила, при этом C1-6алкил и C1-6гетероалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rg; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки каждый из R10, R11 и R12 независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, CN, C1-3алкила и C1-3гетероалкила.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки каждый из R10, R11 и R12 независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, CN, Me и OMe; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки X представляет собой NH; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки Y выбран из группы, состоящей из N и CH; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки Y1 представляет собой N, и Y2 представляет собой CH или CF; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки Y1 представляет собой CH, и Y2 представляет собой CH; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки структурное звено 
выбрано из группы, состоящей из 
и 
; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки структурное звено выбрано из группы, состоящей из 
и 
; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки структурное звено 
выбрано из группы, состоящей из 
, 
, 
и 
; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки структурное звено 
выбрано из группы, состоящей из 
, 
, 
, 
, и ; другие переменные являются такими, как определено в данном документе.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки структурное звено 
выбрано из группы, состоящей из , 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
и 
; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R13 представляет собой H, 
, 
, 
или 
; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R13 представляет собой H, , или ; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки структурное звено 
выбрано из группы, состоящей из 
, 
, 
, 
и 
; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки структурное звено выбрано из группы, состоящей из , , и ; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки предусмотрено соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из группы, состоящей из:
, 
, 
, 
и 
,
где
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 и R12 являются такими, как определено в настоящей заявке;
каждый из R41 и R42 независимо выбран из H и C1-6алкила, где C1-6алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 Rd; Rd является таким, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки каждый из R41 и R42 независимо выбран из группы, состоящей из H и C1-3алкила; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки каждый из R41 и R42 независимо выбран из группы, состоящей из H и метила; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R41 представляет собой H, и R42 представляет собой метил; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки предусмотрено соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из группы, состоящей из:
, 
, 
, 
и 
,
где
R1 выбран из группы, состоящей из H, Cl, Br, I и Me,
R2 выбран из группы, состоящей из этила и CH2CF3,
R3 выбран из группы, состоящей из H и метила, и
R10, R11, R12, Rd, R41 и R42 являются такими, как определено в настоящей заявке.
В настоящей заявке дополнительно предусмотрено соединение следующих формул, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль:
В настоящей заявке дополнительно предусмотрено соединение следующих формул, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль:
В настоящей заявке предусмотрено соединение формулы (I'), его изомер или его фармацевтически приемлемая соль,
,
где
представляет собой одинарную связь или двойную связь;
X выбран из группы, состоящей из NH, O и S;
Y выбран из группы, состоящей из N и CR7;
Y1 представляет собой CH, и Y2 представляет собой N;
или Y1 представляет собой N, и Y2 представляет собой CH;
кольцо A выбрано из группы, состоящей из C6-10арила и 5-10-членного гетероарила;
R1 выбран из группы, состоящей из H, галогена, CN, COOH, NH2, C1-6алкила, C1-6гетероалкила, C3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила, при этом C1-6алкил, C1-6гетероалкил, C3-6циклоалкил и 3-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Ra;
R2 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6гетероалкила, C3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила, при этом C1-6алкил, C1-6гетероалкил, C3-6циклоалкил и 3-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rb;
R3 выбран из группы, состоящей из H, галогена, CN, NO2, OH, COOH, NH2, C1-6алкила, C1-6гетероалкила, C3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила, при этом C1-6алкил, C1-6гетероалкил, C3-6циклоалкил и 3-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rc;
R4 выбран из группы, состоящей из COOH, NH2, C1-6алкила, C1-6гетероалкила, C3-6циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, фенила и 5-6-членного гетероарила, при этом C1-6алкил, C1-6гетероалкил, C3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, фенил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rd;
R5 выбран из группы, состоящей из H, C1-6алкила, C1-6гетероалкила, C3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила, при этом C1-6алкил, C1-6гетероалкил, C3-6циклоалкил и 3-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Re;
каждый из R6, R7, R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, CN, NO2, OH, COOH, NH2, C1-6алкила, C1-6гетероалкила, C3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила, при этом C1-6алкил, C1-6гетероалкил, C3-6циклоалкил и 3-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rf;
каждый из R10, R11 и R12 независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, CN, NO2, OH, COOH, NH2, C1-6алкила, C1-6гетероалкила, C3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила, при этом C1-6алкил, C1-6гетероалкил, C3-6циклоалкил и 3-6-членный гетероциклоалкила необязательно замещены 1, 2 или 3 Rg;
каждый из Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, C1-8алкила, C1-8гетероалкила, C3-6циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила и C3-6циклоалкил-C1-3алкил-, при этом C1-8алкил, C1-8гетероалкил, C3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил и C3-6циклоалкил-C1-3алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R;
R независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3 и N(CH3)2;
каждый из C1-6гетероалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома или гетероатомные группы, каждое из которых независимо выбрано из группы, состоящей из -NH-, -O-, -S-, -O-N=, -C(=O)-O-, -C(=O)-S-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- и N.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки каждый из Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg в формуле (I') независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, C1-6алкила, C1-6гетероалкила и циклопропила, при этом C1-6алкил, C1-6гетероалкил и циклопропил необязательно замещены 1, 2 или 3 R.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки каждый из Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg в формуле (I') независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3 и N(CH3)2.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R1 в формуле (I') выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, CN, COOH, NH2, C1-3алкила и C1-3гетероалкила, при этом C1-3алкил и C1-3гетероалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Ra.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R1 в формуле (I') выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, CN, COOH, NH2, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, -NHCH3 и -N(CH3)2.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R2 в формуле (I') выбран из группы, состоящей из C1-3алкила и C1-3гетероалкила, при этом C1-3алкил и C1-3гетероалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rb.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R2 в формуле (I') выбран из группы, состоящей из Me, Et, CF3, CH2CF3, CHF2, CH2F, -NHCH3 и -N(CH3)2.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R3 в формуле (I') представляет собой H.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R4 в формуле (I') выбран из группы, состоящей из COOH, NH2, C1-6алкила, -NH-C1-6алкила, -N(C1-6алкил)2, -C(=O)-O-C1-6алкила, -C(=O)-S-C1-6алкила, C3-6циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила и фенила, при этом C1-6алкил, -NH-C1-6алкил, -N(C1-6алкил)2, -C(=O)-O-C1-6алкил, -C(=O)-S-C1-6алкил, C3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил и фенил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rd.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R4 в формуле (I') выбран из группы, состоящей из COOH, NH2, C1-6алкила, -NH-C1-6алкила, -N(C1-6алкил)2, -C(=O)-O-C1-6алкила, -C(=O)-S-C1-6алкила, циклопропила, циклопентила, циклогексила, азетидинила и фенила.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R4 в формуле (I') выбран из группы, состоящей из -NHCH3 и -N(CH3)2.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R5 в формуле (I') выбран из группы, состоящей из H, C1-3алкила и C1-3гетероалкила, при этом C1-3алкил и C1-3гетероалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Re.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R5 в формуле (I') представляет собой H.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R6, R7, R8 и R9 в формуле (I') представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки каждый из R10, R11 и R12 в формуле (I') независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, COOH, NH2, C1-3алкила и C1-3гетероалкила, при этом C1-3алкил и C1-3гетероалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rg.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки каждый из R10, R11 и R12 в формуле (I') независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, COOH, NH2, Me, Et, CF3, OMe, CHF2, CH2F, NHCH3 и N(CH3)2.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки кольцо A в формуле (I') представляет собой фенил.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки структурное звено в формуле (I') выбрано из группы, состоящей из 
и .
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки структурное звено в формуле (I') выбрано из группы, состоящей из 
и .
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки структурное звено 
в формуле (I') выбрано из группы, состоящей из 
и 
.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки структурное звено в формуле (I') выбрано из группы, состоящей из 
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки каждый из Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg в формуле (I') независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, C1-6алкила, C1-6гетероалкила и циклопропила, при этом C1-6алкил, C1-6гетероалкил и циклопропил необязательно замещены 1, 2 или 3 R; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки каждый из Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg в формуле (I') независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3 и N(CH3)2; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R1 в формуле (I') выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, CN, COOH, NH2, C1-3алкила и C1-3гетероалкила, при этом C1-3алкил и C1-3гетероалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Ra; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R1 в формуле (I') выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, CN, COOH, NH2, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, -NHCH3 и -N(CH3)2; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R2 в формуле (I') выбран из группы, состоящей из C1-3алкила и C1-3гетероалкила, при этом C1-3алкил и C1-3гетероалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rb; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R2 в формуле (I') выбран из группы, состоящей из Me, Et, CF3, CH2CF3, CHF2, CH2F, -NHCH3 и -N(CH3)2.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R3 в формуле (I') представляет собой H; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R4 в формуле (I') выбран из группы, состоящей из COOH, NH2, C1-6алкила, -NH-C1-6алкила, -N(C1-6алкил)2, -C(=O)-O-C1-6алкила, -C(=O)-S-C1-6алкила, C3-6циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила и фенила, при этом C1-6алкил, -NH-C1-6алкил, -N(C1-6алкил)2, -C(=O)-O-C1-6алкил, -C(=O)-S-C1-6алкил, C3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил и фенил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rd; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R4 в формуле (I') выбран из группы, состоящей из COOH, NH2, C1-6алкила, -NH-C1-6алкила, -N(C1-6алкил)2, -C(=O)-O-C1-6алкила, -C(=O)-S-C1-6алкила, циклопропила, циклопентила, циклогексила, азетидинила и фенила; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R4 в формуле (I') выбран из группы, состоящей из -NHCH3 и -N(CH3)2; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R5 в формуле (I') выбран из группы, состоящей из H, C1-3алкила и C1-3гетероалкила, при этом C1-3алкил и C1-3гетероалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Re; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R5 в формуле (I') представляет собой H; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R6, R7, R8 и R9 в формуле (I') представляют собой H; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки каждый из R10, R11 и R12 в формуле (I') независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, COOH, NH2, C1-3алкила и C1-3гетероалкила, при этом C1-3алкил и C1-3гетероалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rg; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки каждый из R10, R11 и R12 в формуле (I') независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, COOH, NH2, Me, Et, CF3, OMe, CHF2, CH2F, NHCH3 и N(CH3)2; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки кольцо A в формуле (I') представляет собой фенил; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки структурное звено в формуле (I') выбрано из группы, состоящей из 
и ; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки структурное звено в формуле (I') выбрано из группы, состоящей из 
и ; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки структурное звено 
в формуле (I') выбрано из группы, состоящей из 
другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки структурное звено в формуле (I') выбрано из группы, состоящей из 
другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки предусмотрено соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из группы, состоящей из:
, 
и 
,
где
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 и R12 являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки предусмотрено соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из группы, состоящей из:
, 
и ,
где
R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 и R12 являются такими, как определено в настоящей заявке,
каждый из R41 и R42 независимо выбран из H и C1-6алкила, при этом C1-6алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 Rd,
Rd является таким, как определено в настоящей заявке.
В настоящей заявке предусмотрено соединение формулы (I), его изомер или его фармацевтически приемлемая соль,
,
где
представляет собой одинарную связь или двойную связь;
X выбран из группы, состоящей из NH, O и S;
Y1 представляет собой CH, и Y2 представляет собой N;
или Y1 представляет собой N, и Y2 представляет собой CH;
кольцо A выбрано из группы, состоящей из C6-10арила и 5-10-членного гетероарила;
R1 выбран из группы, состоящей из H, галогена, CN, COOH, NH2, C1-6алкила, C1-6гетероалкила, C3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила, при этом C1-6алкил, C1-6гетероалкил, C3-6циклоалкил и 3-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Ra;
R2 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6гетероалкила, C3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила, при этом C1-6алкил, C1-6гетероалкил, C3-6циклоалкил и 3-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rb;
R3 выбран из группы, состоящей из H, галогена, CN, NO2, OH, COOH, NH2, C1-6алкила, C1-6гетероалкила, C3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила, при этом C1-6алкил, C1-6гетероалкил, C3-6циклоалкил и 3-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rc;
R4 выбран из группы, состоящей из COOH, NH2, C1-6алкила, C1-6гетероалкила, C3-6циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, фенила и 5-6-членного гетероарила, при этом C1-6алкил, C1-6гетероалкил, C3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, фенил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rd;
R5 выбран из группы, состоящей из H, C1-6алкила, C1-6гетероалкила, C3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила, при этом C1-6алкил, C1-6гетероалкил, C3-6циклоалкил и 3-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Re;
каждый из R6, R7, R8 и R9 независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, CN, NO2, OH, COOH, NH2, C1-6алкила, C1-6гетероалкила, C3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила, при этом C1-6алкил, C1-6гетероалкил, C3-6циклоалкил и 3-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rf;
каждый из R10, R11 и R12 независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, CN, NO2, OH, COOH, NH2, C1-6алкила, C1-6гетероалкила, C3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила, при этом C1-6алкил, C1-6гетероалкил, C3-6циклоалкил и 3-6-членный гетероциклоалкила необязательно замещены 1, 2 или 3 Rg;
каждый из Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, C1-8алкила, C1-8гетероалкила, C3-6циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила и C3-6циклоалкил-C1-3алкил-, при этом C1-8алкил, C1-8гетероалкил, C3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил и C3-6циклоалкил-C1-3алкил- необязательно замещены 1, 2 или 3 R;
R независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3 и N(CH3)2;
каждый из C1-6гетероалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома или гетероатомные группы, каждое из которых независимо выбрано из группы, состоящей из -NH-, -O-, -S-, -O-N=, -C(=O)-O-, -C(=O)-S-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)-, -S(=O)2- и N.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки каждый из Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg в формуле (I) независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, C1-6алкила, C1-6гетероалкила и циклопропила, при этом C1-6алкил, C1-6гетероалкил и циклопропил необязательно замещены 1, 2 или 3 R.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки каждый из Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg в формуле (I) независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3 и N(CH3)2.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R1 в формуле (I) выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, CN, COOH, NH2, C1-3алкила и C1-3гетероалкила, при этом C1-3алкил и C1-3гетероалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Ra.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R1 в формуле (I) выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, CN, COOH, NH2, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, -NHCH3 и -N(CH3)2.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R2 в формуле (I) выбран из группы, состоящей из C1-3алкила и C1-3гетероалкила, при этом C1-3алкил и C1-3гетероалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rb.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R2 в формуле (I) выбран из группы, состоящей из Me, Et, CF3, CH2CF3, CHF2, CH2F, -NHCH3 и -N(CH3)2.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R3 в формуле (I) представляет собой H.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R4 в формуле (I) выбран из группы, состоящей из COOH, NH2, C1-6алкила, -NH-C1-6алкила, -N(C1-6алкил)2, -C(=O)-O-C1-6алкила, -C(=O)-S-C1-6алкила, C3-6циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила и фенила, при этом C1-6алкил, -NH-C1-6алкил, -N(C1-6алкил)2, -C(=O)-O-C1-6алкил, -C(=O)-S-C1-6алкил, C3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил и фенил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rd.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R4 в формуле (I) выбран из группы, состоящей из COOH, NH2, C1-6алкила, -NH-C1-6алкила, -N(C1-6алкил)2, -C(=O)-O-C1-6алкила, -C(=O)-S-C1-6алкила, циклопропила, циклопентила, циклогексила, азетидинила и фенила.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R4 в формуле (I) выбран из группы, состоящей из -NHCH3 и -N(CH3)2.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R5 в формуле (I) выбран из группы, состоящей из H, C1-3алкила и C1-3гетероалкила, при этом C1-3алкил и C1-3гетероалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Re.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R5 в формуле (I) представляет собой H.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R6, R7, R8 и R9 в формуле (I) представляют собой H.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки каждый из R10, R11 и R12 в формуле (I) независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, COOH, NH2, C1-3алкила и C1-3гетероалкила, при этом C1-3алкил и C1-3гетероалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rg.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки каждый из R10, R11 и R12 в формуле (I) независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, COOH, NH2, Me, Et, CF3, OMe, CHF2, CH2F, NHCH3 и N(CH3)2.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки кольцо A в формуле (I) представляет собой фенил.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки структурное звено 
в формуле (I) представляет собой 
.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки структурное звено в формуле (I) представляет собой 
.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки структурное звено 
в формуле (I) выбрано из группы, состоящей из 
и 
.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки структурное звено в формуле (I) выбрано из группы, состоящей из 
, 
, 
и 
.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки каждый из Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg в формуле (I) независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, C1-6алкила, C1-6гетероалкила и циклопропила, при этом C1-6алкил, C1-6гетероалкил и циклопропил необязательно замещены 1, 2 или 3 R; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки каждый из Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf и Rg в формуле (I) независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, COOH, C(=O)NH2, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, NHCH3 и N(CH3)2; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R1 в формуле (I) выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, CN, COOH, NH2, C1-3алкила и C1-3гетероалкила, при этом C1-3алкил и C1-3гетероалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Ra, другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R1 в формуле (I) выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, CN, COOH, NH2, Me, Et, CF3, CHF2, CH2F, -NHCH3 и -N(CH3)2; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R2 в формуле (I) выбран из группы, состоящей из C1-3алкила и C1-3гетероалкила, при этом C1-3алкил и C1-3гетероалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rb; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R2 в формуле (I) выбран из группы, состоящей из Me, Et, CF3, CH2CF3, CHF2, CH2F, -NHCH3 и -N(CH3)2.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R3 в формуле (I) представляет собой H; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R4 в формуле (I) выбран из группы, состоящей из COOH, NH2, C1-6алкила, -NH-C1-6алкила, -N(C1-6алкил)2, -C(=O)-O-C1-6алкила, -C(=O)-S-C1-6алкила, C3-6циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила и фенил, при этом C1-6алкил, -NH-C1-6алкил, -N(C1-6алкил)2, -C(=O)-O-C1-6алкил, -C(=O)-S-C1-6алкил, C3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил и фенил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rd; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R4 в формуле (I) выбран из группы, состоящей из COOH, NH2, C1-6алкила, -NH-C1-6алкила, -N(C1-6алкил)2, -C(=O)-O-C1-6алкила, -C(=O)-S-C1-6алкила, циклопропила, циклопентила, циклогексила, азетидинила и фенила; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R4 в формуле (I) выбран из группы, состоящей из -NHCH3 и -N(CH3)2; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R5 в формуле (I) выбран из группы, состоящей из H, C1-3алкила и C1-3гетероалкила, при этом C1-3алкил и C1-3гетероалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Re; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R5 в формуле (I) представляет собой H; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки R6, R7, R8 и R9 в формуле (I) представляют собой H; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки каждый из R10, R11 и R12 в формуле (I) независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, COOH, NH2, C1-3алкила и C1-3гетероалкила, при этом C1-3алкил и C1-3гетероалкил необязательно замещены 1, 2 или 3 Rg; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки каждый из R10, R11 и R12 в формуле (I) независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, COOH, NH2, Me, Et, CF3, OMe, CHF2, CH2F, NHCH3 и N(CH3)2; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки кольцо A в формуле (I) представляет собой фенил; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки структурное звено в формуле (I) представляет собой ; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки структурное звено в формуле (I) представляет собой ; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки структурное звено в формуле (I) выбрано из группы, состоящей из и ; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки структурное звено в формуле (I) выбрано из группы, состоящей из , , и ; другие переменные являются такими, как определено в настоящей заявке.
Некоторые другие варианты осуществления настоящей заявки получены за счет любой комбинации переменных, описанных выше.
В настоящей заявке также предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, его изомера или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
В настоящей заявке также предусмотрен способ лечения заболевания, связанного с ER, у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, предпочтительно человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, его изомера или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции на их основе.
В настоящей заявке также предусмотрено применение соединения, его изомера или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции на их основе в получении лекарственного препарата для лечения заболевания, связанного с ER.
В настоящей заявке также предусмотрено применение соединения, его изомера или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции на их основе в лечении заболевания, связанного с ER.
В настоящей заявке также предусмотрены соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтическая композиция на их основе для лечения заболевания, связанного с ER.
В настоящей заявке также предусмотрено применение соединения, его изомера или его фармацевтически приемлемой соли в получении ингибитора ER.
В настоящей заявке также предусмотрено применение композиции в получении ингибитора ER.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки заболевание, связанное с ER, представляет собой рак молочной железы.
В некоторых вариантах осуществления настоящей заявки рак молочной железы представляет собой ER-положительный рак молочной железы.
В настоящей заявке также предусмотрено применение соединения, его изомера или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного препарата для лечения ER-положительного рака молочной железы.
Технические эффекты
Соединение согласно настоящей заявке оказывает превосходное ингибирующее действие в отношении ферментов цитохрома P450. Это обеспечивает большие возможности для разработки видов комбинированной терапии в клинической практике. Соединения согласно настоящей заявке могут использоваться в лечении заболеваний, связанных с эстрогеновым сигнальным путем, таких как рак молочной железы.
Соединения согласно настоящей заявке, как правило, обладают превосходной антипролиферативной активностью в отношении клеток рака молочной железы линии MCF7.
Соединения согласно настоящей заявке характеризуется отличными ADME-свойствами in vitro: они демонстрируют превосходную стабильность в присутствии микросом печени (PPB) и минимальные видовые различия; они характеризуются хорошей ингибирующей активностью в отношении CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и т. д. и значительно снижают риск возникновения взаимодействия лекарственных средств (DDI) в клинической практике; также они характеризуются хорошей всасываемостью.
Что касается PK-свойств in vivo, соединения согласно настоящей заявке также демонстрируют отличные фармакокинетические свойства: кажущийся объем распределения (Vdss) у мышей и крыс указывает на то, что соединения согласно настоящей заявке могут характеризоваться более обширным распределением в тканях. Соединения согласно настоящей заявке демонстрируют хорошую экспозицию и биодоступность при пероральном введении. В исследовании, в котором изучали эффективность на примере мышей с раком молочной железы MCF7, соединения согласно настоящей заявке продемонстрировали хорошую эффективность в уменьшении размера опухоли.
Наблюдение за подавлением увеличения веса матки во влажном состоянии у неполовозрелых крыс продемонстрировало, что соединения согласно настоящей заявке в значительной степени подавляют рост матки у крыс, тем самым снижая риск развития утолщения эндометрия или рака эндометрия, и характеризуются достаточной безопасностью.
Определения и описание
Если не указано иное, то предполагается, что следующие термины и фразы, применяемые в данном документе, имеют следующие значения. Конкретные термин или фразу, если четко не определено иное, не следует считать неопределенными или неясными, а следует понимать в соответствии с их общепринятым значением. Предполагается, что ссылка на торговое наименование относится к его соответствующему коммерческому продукту или его активному ингредиенту.
Термин «фармацевтически приемлемый» применяется в данном документе в отношении тех соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые, в пределах объема тщательной медицинской оценки, являются подходящими для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерных токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, и соизмеримы с приемлемым соотношением польза/риск.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения, раскрытого в данном документе, которая получена из соединения, содержащего конкретные заместители, раскрытые в данном документе, и относительно нетоксичных кислоты или основания. Если соединение согласно настоящей заявке содержит относительно кислотную функциональную группу, соль присоединения основания может быть получена посредством приведения в контакт такого соединения с достаточным количеством основания в чистом растворе или подходящем инертном растворителе.
Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящей заявке могут быть синтезированы из исходного соединения, содержащего кислотную или основную группу, с помощью традиционных способов химического синтеза. В целом такие соли получают с помощью следующего способа: соединение в форме свободных кислоты или основания приводят в реакцию со стехиометрическим количеством подходящих основания или кислоты в воде, или в органическом растворителе, или в их смеси.
Соединение согласно настоящей заявке может иметь конкретную геометрическую или стереоизомерную форму. Все такие соединения предусмотрены в данном документе, в том числе цис- и транс-изомеры, (-)- и (+)-энантиомеры, (R)- и (S)-энантиомеры, диастереоизомеры, (D)-изомеры, (L)-изомеры и их рацемические смеси и другие смеси, такие как обогащенные энантиомерами или диастереомерами смеси, все из которых охвачены объемом настоящей заявки. Заместители, такие как алкил, могут иметь дополнительный асимметричный атом углерода. Все такие изомеры и их смеси охвачены объемом настоящей заявки.
Если не указано иное, термин «энантиомер» или «оптический изомер» относится к стереоизомерам, которые являются зеркальными отражениями друг друга.
Если не указано иное, термин «цис-транс-изомер» или «геометрический изомер» обусловлен неспособностью одинарной связи при атоме углерода кольца или двойной связи свободно вращаться.
Если не указано иное, термин «диастереоизомер» относится к стереоизомерам, у которых каждая из молекул имеет по два или более хиральных центров, и они не являются зеркальным отражением друг друга.
Если не указано иное, «(+)» означает вращение вправо, «(-)» означает вращение влево, и «(±)» означает рацемизацию.
Если не указано иное, абсолютная конфигурация стереогенного центра представлена сплошной клиновидной связью (
) и пунктирной клиновидной связью (
), а относительная конфигурация стереогенного центра представлена прямой сплошной связью (
) и прямой пунктирной связью (
). Волнистая линия (
) представляет собой сплошную клиновидную связь () или сплошную пунктирную связь (), или волнистая линия () представляет собой прямую сплошную связь () и прямую пунктирную связь ().
Если не указано иное, когда в соединении присутствует структура в виде двойной связи, такая как двойная углерод-углеродная связь, двойная углерод-азотная связь и двойная азот-азотная связь, и каждый атом при двойной связи связан с двумя разными заместителями (в двойной связи, включающей атом азота, неподеленная пара электронов при атоме азота рассматривается в качестве заместителя, к которому присоединен атом азота), если атом при двойной связи в соединении и его заместители связаны волнистой линией (), это означает, что соединение существует в форме изомера (Z)-типа, изомера (E)-типа или смеси двух изомеров. Например, следующая формула (A) означает, что соединение существует в форме единственного изомера формулы (A-1) или формулы (A-2), или в форме смеси обоих изомеров формулы (A-1) или формулы (A-2); следующая формула (B) означает, что соединение существует в форме единственного изомера формулы (B-1) или формулы (B-2), или в форме смеси обоих изомеров формулы (B-1) и формулы (B-2); и следующая формула (C) означает, что соединение существует в форме единственного изомера формулы (C-1) или формулы (C-2) или в форме смеси обоих изомеров формулы (C-1) и формулы (C-2).
(A) 
(A-1) 
(A-2)
(B) 
(B-1) 
(B-2)
(C) 
(C-1) 
(C-2)
Соединение согласно настоящей заявке может присутствовать в конкретной форме. Если не указано иное, термин «таутомер» или «таутомерная форма» означает, что разные функциональные изомеры находятся в динамическом равновесии при комнатной температуре и могут быстро превращаться друг в друга. Если таутомеры возможны (например, в растворе), может быть достигнуто химическое равновесие таутомеров. Например, протонный таутомер, также известный как прототропный таутомер, предусматривает взаимопревращение за счет переноса протона, такое как кето-енольная изомеризация и имин-енаминовая изомеризация. Валентный изомер предусматривает взаимопревращение за счет рекомбинации некоторых связывающих электронов. Конкретным примером кето-енольной таутомеризации является взаимопревращение между двумя таутомерами - пентан-2,4-дионом и 4-гидроксипент-3-ен-2-оном.
Если не указано иное, термин «обогащенный одним изомером», «обогащенный изомером», «обогащенный одним энантиомером» или «обогащенный энантиомером» означает, что содержание одного из изомеров или энантиомеров составляет менее 100% и превышает либо равняется 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8% или 99,9%.
Если не указано иное, термин «изомерный избыток» или «энантиомерный избыток» относится к разности значений относительного процентного содержания двух изомеров или энантиомеров. Например, если содержание одного изомера или энантиомера составляет 90%, а содержание другого изомера или энантиомера составляет 10%, то изомерный или энантиомерный избыток (ee) составляет 80%.
Оптически активные (R)- и (S)-изомеры, а также D- и L-изомеры могут быть получены посредством хирального синтеза, или хиральных реагентов, или других общепринятых методик. Если должен быть получен один энантиомер конкретного соединения, раскрытого в данном документе, необходимый чистый энантиомер может быть получен посредством асимметрического синтеза или дериватизации с применением хирального вспомогательного элемента, где полученную диастереомерную смесь разделяют и отщепляют вспомогательную группу. В качестве альтернативы, если молекула содержит основную функциональную группу (такую как аминогруппа) или кислотную функциональную группу (такую как карбоксильная группа), соединение вступает в реакцию с подходящими оптически активными кислотой или основанием с образованием соли диастереоизомера, которую затем подвергают диастереоизомерному разделению посредством общепринятых в данной области техники способов с получением чистого энантиомера. Кроме того, энантиомер и диастереизомер, как правило, выделяют с помощью хроматографии с применением хиральной неподвижной фазы, необязательно в комбинации с химической дериватизацией (например, карбамат, получаемый из аминов). Соединение согласно настоящей заявке может содержать не встречающуюся в природе долю изотопов атомов у одного или более атомов, которые образуют соединение. Например, соединение может быть меченным с помощью радиоактивного изотопа, такого как тритий (3H), йод-125 (125I) или C-14 (14C). В качестве другого примера, водород может быть замещен дейтерием с образованием дейтерированного лекарственного средства, и связь, образованная между дейтерием и углеродом, прочнее той, что образована между обычным водородом и углеродом. По сравнению с недейтерированным лекарственным средством дейтерированное лекарственное средство имеет преимущества в виде сниженного токсического побочного эффекта, повышенной стабильности, увеличенной эффективности, продленного биологического времени полужизни и т. п. Все изотопные варианты соединения согласно настоящей заявке, вне зависимости от того, радиоактивные они или нет, включены в объем настоящей заявки. «Необязательный» или «необязательно» означает, что далее описанное событие или обстоятельство может, но не обязательно, произойти, при этом описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, когда это не происходит.
Термин «замещенный» означает, что один или более атомов водорода при конкретном атоме замещены заместителями, которые могут включать варианты дейтерия и водорода, при условии, что валентность конкретного атома является нормальной, и замещенное соединение является стабильным. Если заместитель представляет собой кислород (т. е. =O), это означает, что замещены два атома водорода. Замещение кислородом не происходит в ароматических группах. Термин «необязательно замещенный» означает, что атом может быть замещен заместителем, либо же нет. Если не указано иное, тип и количество заместителей могут быть произвольными, при условии, что это достижимо с химической точки зрения.
Если любая переменная (например, R) встречается больше одного раза в составе или структуре соединения, то в каждом случае переменная определяется независимо. Таким образом, например, если группа замещена 0-2 R, то группа может быть необязательно замещена не более чем двумя R, и определение R в каждом случае является независимым. Кроме того, комбинация заместителя и/или его варианта допустима, только если комбинация может привести к получению стабильного соединения.
Если число связывающих групп равняется 0, например, -(CRR)0-, это означает, что связывающая группа представляет собой одинарную связь.
Если один из вариантов представляет собой одинарную связь, тогда две группы, связанные с помощью такого варианта, являются связанными непосредственно. Например, если L в A-L-Z представляет собой одинарную связь, это означает, что структура фактически представляет собой A-Z.
Если заместитель отсутствует, это означает, что заместителя не существует. Например, если X в A-X отсутствует, то структура фактически представляет собой A.
Если связь при заместителе представляет собой поперечную связь между двумя или более атомами в кольце, то данный заместитель может быть связан с любым атомом в кольце. Например, структурное звено 
или 
отражает то, что замещение заместителя R может происходить в любом положении на циклогексиле или циклогексадиениле.
Если заместитель приведен без указания атома, посредством которого такой заместитель связывается с группой, подлежащей замещению, тогда такой заместитель может быть связан посредством любого атома в заместителе. Например, пиридинил в качестве заместителя может быть связан с группой, подлежащей замещению, посредством любого атома углерода на пиридиновом кольце.
Если перечисленная связывающая группа не указывает на направление для связывания, направление для связывания является произвольным. Например, если связывающая группа L, содержащаяся в 
, представляет собой -M-W-, -M-W- может связывать кольцо A и кольцо B в том же направлении, что совпадает с порядком прочтения слева направо, с образованием 
, либо связывать кольцо A и кольцо B в противоположном направлении с образованием 
. Комбинация связывающей группы, заместителя и/или их вариантов допустима, только если комбинация может привести к получению стабильного соединения.
Если не указано иное, то когда группа имеет один или более соединяемых участков, то любые один или более таких участков группы могут быть присоединены к другим группам посредством химических связей. Химическая связь, которая соединяет такой участок с другой группой, может быть представлена прямой сплошной связью (
), прямой пунктирной линией связи (
) или волнистой линией (
). Например, сплошная прямая линия в -OCH3 указывает на то, что группа присоединена к другой группе посредством атома кислорода; в 
прямая пунктирная линия указывает на то, что группа присоединена к другой группе посредством атома азота с двух концов; в 
волнистая линия указывает на то, что фенильная группа присоединена к другой группе посредством атомов углерода в положениях 1 и 2.
Если не указано иное, количество атомов в кольце, как правило, определяется как количество членов кольца. Например, «5-7-членное кольцо» относится к «кольцу», в котором 5-7 атомов расположены в виде кольца.
Если не указано иное, термин «C1-8алкил» относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, состоящей из 1-8 атомов углерода. C1-8алкил включает C1-6-, C1-5-, C1-4-, C1-3-, C1-2-, C2-6-, C2-4-, C8-, C7-, C6-, C5алкильные группы и т. д. и может быть одновалентным (например, метил), двухвалентным (например, метилен) или многовалентным (например, метенил). Примеры C1-8алкила включают без ограничения метил (Me), этил (Et), пропил (включая н-пропил и изопропил), бутил (включая н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил), пентил (включая н-пентил, изопентил и неопентил), гексил, гептил, октил и т. п.
Если не указано иное, термин «C1-6алкил» относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, состоящей из 1-6 атомов углерода. C1-6алкил включает C1-5-, C1-4-, C1-3-, C1-2-, C2-6-, C2-4-, C6-, C5алкил и т. д. и может быть одновалентным (например, метил), двухвалентным (например, метилен) или многовалентным (например, метенил). Примеры C1-6алкила включают без ограничения метил (Me), этил (Et), пропил (включая н-пропил и изопропил), бутил (включая н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил), пентил (включая н-пентил, изопентил и неопентил), гексил и т. п.
Если не указано иное, термин «C1-3алкил» относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, состоящей из 1-3 атомов углерода. C1-3алкил включает без ограничения C1-2-, C2-3алкил и т. д. и может быть одновалентным (например, метил), двухвалентным (например, метилен) или многовалентным (например, метенил). Примеры C1-3алкила включают без ограничения метил (Me), этил (Et), пропил (включая н-пропил и изопропил) и т. п. Если не указано иное, «C2-8алкенил» применяют для обозначения линейной или разветвленной углеводородной группы, содержащей 2-8 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, которая может быть расположена в любом месте в группе. C2-8алкенил включает C2-6-, C2-4-, C2-3-, C4-, C3-, C2алкенил и т. д. и может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным. Примеры C2-8алкенила включают без ограничения этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, 1,3-пентадиенил, 1,3-гексадиенил и т. п.
Термин «гетероалкил», отдельно или в комбинации с другим термином, относится к стабильному линейному или разветвленному алкильному радикалу или их комбинации, состоящей из указанного количества атомов углерода и по меньшей мере одного гетероатома или гетероатомной группы. В некоторых вариантах осуществления гетероатом выбран из группы, состоящей из B, O, N и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, а гетероатом азота необязательно кватернизирован. В других вариантах осуществления гетероатомная группа выбрана из группы, состоящей из -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- и -S(=O)N(H)-. В некоторых вариантах осуществления гетероалкил представляет собой C1-6гетероалкил. В других вариантах осуществления гетероалкил представляет собой C1-3гетероалкил. Гетероатом или гетероатомная группа могут быть расположены в любом внутреннем положении гетероалкила, включая положение, где алкил связан с остальной частью молекулы. Однако, термины «алкокси», «алкиламино» и «алкилтио» (или тиоалкокси) являются широко используемыми выражениями и относятся к тем алкильным группам, что связаны с остальной частью молекулы посредством атома кислорода, аминогруппы или атома серы соответственно. Примеры гетероалкила включают без ограничения -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2(CH3)2, -CH2-CH2-O-CH3, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)(CH2CH3), -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH2(CH3)2, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(=O)-CH3 и -CH2-CH2-S(=O)2-CH3. Подряд может быть расположено не больше двух гетероатомов, как например, -CH2-NH-OCH3.
Если не указано иное, термин «галоген» или «галогено», отдельно или как часть другого заместителя, относится к атому фтора, хлора, брома или йода.
Если не указано иное, «C3-6циклоалкил» относится к насыщенной циклической углеводородной группе, состоящей из 3-6 атомов углерода, включая моноциклические и бициклические кольцевые системы. C3-6циклоалкил включает C3-5циклоалкил, C4-5циклоалкил, C5-6циклоалкил и т. п. и может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным. Примеры C3-6циклоалкила включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т. п.
Если не указано иное, «C3-5циклоалкил» обозначает насыщенную моноциклическую углеводородную группу, состоящую из 3-5 атомов углерода. C3-5циклоалкил включает C3-4-, C4-5циклоалкил и т. п. и может быть одновалентным, двухвалентным или многовалентным. Примеры C3-5циклоалкила включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил и т. п.
Если не указано иное, термин «3-6-членный гетероциклоалкил», отдельно или в комбинация с другими терминами, относится к насыщенной циклической группе, состоящей из 3-6 атомов кольца, из которых 1, 2, 3 или 4 атома кольца являются гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из O, S и N, при этом оставшиеся атомы представляют собой атомы углерода. Атом азота является необязательно кватернизированным, и гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окисленными (т. е. NO и S(O)p, где p равняется 1 или 2). Включены моноциклические и бициклические системы, где бициклическая система включает спироциклические, конденсированные и соединенные мостиковой связью кольца. Кроме того, применительно к «3-6-членному гетероциклоалкилу», гетероатом может занимать положение, где гетероциклоалкил присоединен к остальной части молекулы. 3-6-членный гетероциклоалкил включает 4-6-членный, 5-6-членный, 4-членный, 5-членный, 6-членный гетероциклоалкил и т. п. Примеры 3-6-членного гетероциклоалкила включают без ограничения азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, тетрагидротиенил (включая тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил и т. д.), тетрагидрофуранил (включая тетрагидрофуран-2-ил и т. д.), тетрагидропиранил, пиперидинил (включая 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и т. д.), пиперазинил (включая 1-пиперазинил, 2-пиперазинил и т. д.), морфолинил (включая 3-морфолинил, 4-морфолинил и т. д.), диоксанил, дитианил, изоксазолидинил, изотиазолидинил, 1,2-оксазинил, 1,2-тиазинил, гексагидропиридазинил, гомопиперазинил, гомопиперидинил и т. д.
Если не указано иное, термины «C6-10ароматическое кольцо» и «C6-10арил» в настоящей заявке применяются взаимозаменяемо. Термин «C6-10ароматическое кольцо» или «C6-10арил» относится к циклической углеводородной группе, состоящей из 6-10 атомов углерода и характеризующейся сопряженной системой пи-электроннов. Группа может быть моноциклической, конденсированной бициклической или конденсированной трициклической системой, где кольца являются ароматическими. Она может быть одновалентной, двухвалентной или многовалентной, и C6-10арил включает C6-9-, C9-, C10-, C6арильные группы и т. д. Примеры C6-10арила включают без ограничения фенил, нафтил (включая 1-нафтил, 2-нафтил и т. д.).
Если не указано иное, термины «5-10-членное гетероароматическое кольцо» и «5-10-членный гетероарил» применяются в данном документе взаимозаменяемо. Термин «5-10-членный гетероарил» относится к циклической группе, состоящей из 5-10 атомов кольца и характеризующейся сопряженной системой пи-электронов, в которой 1, 2, 3 или 4 атома кольца являются гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из O, S и N, тогда как остальные являются атомами углерода. Она может быть моноциклической, конденсированной бициклической или конденсированной трициклической системой, где кольца являются ароматическими. Атом азота является необязательно кватернизированным, и гетероатомы азота и серы являются необязательно окисленными (т. е. NO и S(O)p, где p равняется 1 или 2). 5-10-членный гетероарил может быть присоединен к остальной части молекулы посредством гетероатома или атома углерода. 5-10-членный гетероарил включает 5-8-членные, 5-7-членные, 5-6-членные, 5-членные, 6-членные гетероарильные группы и т. д. Примеры 5-10-членного гетероарила включают без ограничения пирролил (включая N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил и т. д.), пиразолил (включая 2-пиразолил, 3-пиразолил и т. д.), имидазолил (включая N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил и т. д.), оксазолил (включая 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил и т. д.), триазолил (включая 1H-1,2,3-триазолил, 2H-1,2,3-триазолил, 1H-1,2,4-триазолил, 4H-1,2,4-триазолил и т. д.), тетразолил, изоксазолил (включая 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил и т. д.), тиазолил (включая 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил и т. д.), фуранил (включая 2-фуранил, 3-фуранил и т. д.), тиенил (включая 2-тиенил, 3-тиенил и т. д.), пиридинил (включая 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил и т. д.), пиразинил, пиримидинил (включая 2-пиримидинил, 4-пиримидинил и т. д.), бензотиазолил (включая 5-бензотиазолил и т. д.), пуринил, бензимидазолил (включая 2-бензимидазолил и т. д.), бензоксазолил, индолил (включая 5-индолил и т. д.), изохинолинил (включая 1-изохинолинил, 5-изохинолинил и т. д.), хиноксалинил (включая 2-хиноксалинил, 5-хиноксалинил и т. д.) или хинолил (включая 3-хинолил, 6-хинолил и т. д.).
Если не указано иное, термины «5-6-членное гетероароматическое кольцо» и «5-6-членный гетероарил» применяются в данном документе взаимозаменяемо. Термин «5-6-членный гетероарил» относится к моноциклической группе, состоящей из 5-6 атомов кольца и характеризующейся сопряженной системой пи-электронов, в которой 1, 2, 3 или 4 атома кольца являются гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из O, S и N, тогда как другие являются атомами углерода. Атом азота является необязательно кватернизированным, и гетероатомы азота и серы являются необязательно окисленными (т. е. NO и S(O)p, где p равняется 1 или 2). 5-6-членный гетероарил может быть присоединен к остальной части молекулы посредством гетероатома или атома углерода. 5-6-членный гетероарил включает 5-членный и 6-членный гетероарил. Примеры 5-6-членного гетероарила включают без ограничения пирролил (включая N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил и т. д.), пиразолил (включая 2-пиразолил, 3-пиразолил и т. д.), имидазолил (включая N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил и т. д.), оксазолил (включая 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил и т. д.), триазолил (включая 1H-1,2,3-триазолил, 2H-1,2,3-триазолил, 1H-1,2,4-триазолил, 4H-1,2,4-триазолил и т. д.), тетразолил, изоксазолил (включая 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил и т. д.), тиазолил (включая 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил и т. д.), фуранил (включая 2-фуранил, 3-фуранил и т. д.), тиенил (включая 2-тиенил, 3-тиенил и т. д.), пиридинил (включая 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил и т. д.), пиразинил или пиримидинил (включая 2-пиримидинил, 4-пиримидинил и т. д.).
Если не указано иное, Cn-n+m или Cn-Cn+m включает любой из конкретных случаев атомов углерода от n до n+m. Например, C1-12 включает C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 и C12. Также может быть включен любой диапазон в пределах от n до n+m. Например, C1-12 включает C1-3, C1-6, C1-9, C3-6, C3-9, C3-12, C6-9, C6-12, C9-12 и т. д. Подобным образом «n-n+m-членный» означает, что количество атомов в кольце составляет от n до n+m. Например, 3-12-членное кольцо включает 3-членное кольцо, 4-членное кольцо, 5-членное кольцо, 6-членное кольцо, 7-членное кольцо, 8-членное кольцо, 9-членное кольцо, 10-членное кольцо, 11-членное кольцо и 12-членное кольцо. «n-n+m-членный» также означает любой диапазон в пределах от n до n+m. Например, 3-12-членное кольцо включает 3-6-членное кольцо, 3-9-членное кольцо, 5-6-членное кольцо, 5-7-членное кольцо, 6-7-членное кольцо, 6-8-членное кольцо, 6-10-членное кольцо и т. д.
Термин «уходящая группа» относится к функциональной группе или атому, которые могут быть заменены другими функциональной группой или атомом посредством реакции замещения (например, нуклеофильного замещения). Например, иллюстративные уходящие группы включают трифлат; хлор, бром и йод; сульфонатные группы, такие как мезилат, тозилат, п-бромбензолсульфонат, п-толуолсульфонат и т. п.; ацилоксигруппы, такие как ацетокси, трифторацетокси и т. п.
Термин «защитная группа» включает без ограничения «защитную группу для аминогруппы», «защитную группу для гидроксигруппы» или «защитную группу для сульфгидрильной группы». Термин «защитная группа для аминогруппы» относится к защитной группе, подходящей для предотвращения побочных реакций с участием атома азота в аминогруппе. Иллюстративные защитные группы для аминогруппы включают без ограничения формил; ацил, такой как алканоил (такой как ацетил, трихлорацетил или трифторацетил); алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил (Boc); арилметилоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил (Cbz) и 9-флуоренилметилoксикарбонил (Fmoc); арилметил, такой как бензил (Bn), тритил (Tr), 1,1-ди(4'-метоксифенил)метил; и силил, такой как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS). Термин «защитная группа для гидроксильной группы» относится к защитной группе, подходящей для предотвращения побочных реакций с участием гидроксильной группы. Иллюстративные защитные группы для гидроксигруппы включают без ограничения алкил, такой как метил, этил и трет-бутил; ацил, такой как алканоил (такой как ацетил); арилметил, такой как бензил (Bn), п-метоксибензил (PMB), 9-флуоренилметил (Fm) и дифенилметил (DPM); и силил, такой как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS).
Соединения согласно настоящей заявке могут быть получены с помощью разнообразных способов синтеза, хорошо известных специалистам в данной области, в том числе конкретных вариантов осуществления, перечисленных ниже, вариантов осуществления, полученных путем их комбинирования с другими способами химического синтеза, и их эквивалентов, известных специалистам в данной области техники. Предпочтительные варианты осуществления включают без ограничения примеры, раскрытые в данном документе.
Соединения названы в соответствии с общепринятыми в данной области правилами номенклатуры или с применением программного обеспечения ChemDraw®, и для коммерчески доступных соединений приведены названия согласно каталогу производителя.
КОНКРЕТНЫЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Ниже настоящее изобретение подробно описано с помощью примеров. Однако это не ограничивает объем настоящей заявки неблагоприятным образом.
Специалистам в данной области техники известно, что для получения соединения согласно настоящей заявке порядок реакций в каждой схеме реакции может быть разным, что также подпадает под объем настоящей заявки.
Пример 1
Стадия A. В атмосфере азота при -75°C н-бутиллитий (2,5 M, 428,40 мл, 1,05 экв.) добавляли по каплям и медленно (в течение 1 часа) к раствору соединения 1-1 (100,00 г, 1,02 моль, 140,85 мл, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (500 мл). Реакционную смесь нагревали до 0°C и перемешивали в течение 10 минут, а затем охлаждали до -75°C. Добавляли (в течение 1 часа) гексаметилфосфотриамид (201,06 г, 1,12 моль, 197,12 мл, 1,10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при -75°C в течение одного часа и добавляли этилиодид (198,86 г, 1,27 моль, 101,98 мл, 1,25 экв.) (в течение одного часа). Реакционную смесь нагревали до 20°C и обеспечивали осуществление реакции в течение 10 часов, прежде чем добавляли 400 мл воды. Органическую фазу отделяли и промывали три раза с помощью 400 мл воды, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и отделяли с помощью перегонки с получением соединения 1-2.
Стадия B. Диметиламинопиридин (3,65 г, 29,88 ммоль, 0,10 экв.) и Boc2O (68,46 г, 313,70 ммоль, 72,07 мл, 1,05 экв.) добавляли к раствору соединения 1-3 (35,00 г, 298,76 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (400 мл). Затем обеспечивали осуществление реакции при 20°C в течение 12 часов, реакционную смесь экстрагировали и дважды промывали с помощью 400 мл раствора хлорида аммония. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 1-4.
Стадия C. В атмосфере азота при -75°C медленно и по каплям добавляли диизопропиламид лития (2 M, 75,95 мл, 1,10 экв.) к раствору соединения 1-4 (30,00 г, 138,08 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (400 мл). Реакционную смесь перемешивали при -75°C в течение 30 минут и добавляли бромистый циан (55,40 г, 523,04 ммоль, 38,47 мл, 3,79 экв.). Реакционную смесь нагревали до 15°C и обеспечивали осуществление реакции в течение 12 часов, прежде чем добавляли 400 мл воды. Органическую фазу отделяли и промывали три раза с помощью 300 мл воды, высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 1:0-50:1, об./об.) с получением соединения 1-5.
Стадия D. К раствору соединения 1-5 (39,00 г, 131,69 ммоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилацетамиде (300 мл) добавляли карбонат цезия (85,81 г, 263,38 ммоль, 2,00 экв.), йодид меди(I) (1,25 г, 6,58,ммоль, 0,05 экв.), ацетат палладия (1,48 г, 6,58 ммоль, 0,05 экв.) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (3,65 г, 6,58 ммоль, 0,05 экв.). Затем добавляли соединение 1-2 (33,26 г, 263,38 ммоль, 2,00 экв.) в атмосфере азота. Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 80°C в течение 12 часов, добавляли 1 л этилацетата и 1 л воды, смесь фильтровали и разделяли. Органическую фазу экстрагировали и промывали три раза с помощью 1 л воды. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 1:0-30:1, об./об.) с получением соединения 1-6.
Стадия E. Карбонат калия (69,27 г, 501,25 ммоль, 5,00 экв.) добавляли к раствору соединения 1-6 (27,00 г, 100,25 ммоль, 1,00 экв.) в 300 мл метанола и 15 мл воды. Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 70°C в течение 12 часов и затем смесь фильтровали и концентрировали, прежде чем добавляли 300 мл этилацетата. Реакционную смесь экстрагировали и дважды промывали с помощью 300 мл воды. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 100:1-30:1, об./об.) с получением соединения 1-7. MS [ESI, M+1]: 170,1.
Стадия F. Бис(пинаколато)дибор (600,25 мг, 2,36 ммоль, 1,00 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)платину(0) (58,82 мг, 47,28 мкмоль, 0,02 экв.) добавляли к раствору соединения 1-7 (400 мг, 2,36 ммоль, 1,00 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (5 мл). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 85°C в течение 7 часов в атмосфере азота и затем охлаждали смесь до комнатной температуры с получением соединения 1-8 для непосредственного использования в следующей реакции без очищения. MS [ESI, M+1]: 424,3.
Стадия G. Соединение 1-9 (791 мг, 1,66 ммоль, 0,7 экв., см. US 20160347717A1 для синтеза соединения), карбонат цезия (1,08 г, 3,33 ммоль, 2,00 экв.) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид (58,41 мг, 83,21 мкмоль, 0,05 экв.) добавляли к раствору соединения 1-8 (1,0 г, 2,36 ммоль, 1,00 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре. Реакционную систему три раза продували азотом перед добавлением воды (0,2 мл). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 30°C в течение 12 часов в атмосфере азота с получением соединения 1-10 для непосредственного использования в следующей реакции без очищения. MS [ESI, M+1]: 645,5.
Стадия H. 2-Хлор-4-фторйодбензол (510,81 мг, 1,99 ммоль, 1,2 экв.) и водный раствор гидроксида калия (4 M, 2,9 мл, 7,00 экв.) добавляли к раствору соединения 1-10 (1,07 г, 1,66 ммоль, 1,00 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (5 мл). Реакционную систему три раза продували азотом. Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 85°C в течение 6 часов в атмосфере азота, добавляли бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид (58,25 мг, 83 мкмоль, 0,05 экв.) и обеспечивали осуществление реакции при 85°C в течение 16 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 10 мл воды и 10 мл этилацетата. Водную фазу экстрагировали три раза с помощью 10 мл этилацетата, а органические фазы объединяли и однократно промывали с помощью 50 мл насыщенного солевого раствора. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 5:1-1:1, об./об.) с получением соединения 1-11. MS [ESI, M+1]: 647,2.
Стадия I. К раствору соединения 1-11 (694 мг, 1,07 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (40 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (171,83 мг, 1,29 ммоль, 1,2 экв.). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 25°C в течение 1 часа и затем смесь дважды промывали с помощью 30 мл насыщенного водного раствора сульфита натрия. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 1-12. MS [ESI, M+1]: 681,1.
Стадия J. К раствору соединения 1-12 (621 мг, 911,06 мкмоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (8 мл) добавляли 8 мл трифторуксусной кислоты (TFA). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 25°C в течение 1 часа и концентрировали смесь с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью препаративной HPLC (система вода (0,1% трифторуксусная кислота, об./об.)/ацетонитрил) с получением соединения 1. MS [ESI, M+1]: 581,1.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3): 9,19 (s, 1H), 7,77-7,69 (m, 1H), 7,69-7,61 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,25-7,11 (m, 3H), 7,07 (dd, J = 2,4, 8,4 Гц, 1H), 6,95-6,90 (m, 1H), 6,60-6,55 (m, 2H), 6,51-6,44 (m, 1H), 5,81 (br s, 2H), 4,39 (br s, 2H), 3,70 (br d, J = 4,4 Гц, 2H), 3,28 (br s, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,68-2,48 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,6 Гц, 3H).
Пример 2
Стадия A. 2-Йодбензoнитрил (760,3 мг, 3,32 ммоль, 2 экв.), водный раствор гидроксида калия (4 M, 2,90 мл, 7 экв.) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид (58,25 мг, 83 мкмоль, 0,05 экв.) добавляли к раствору соединения 1-10 (1,07 г, 1,66 ммоль, 1,00 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь три раза продували азотом и обеспечивали осуществление реакции при 85°C в течение 8 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси затем добавляли бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид (58,25 мг, 83 мкмоль, 0,05 экв.) и обеспечивали осуществление реакции при 85°C в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли с помощью 15 мл воды и 15 мл этилацетата и три раза экстрагировали с помощью 15 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, однократно промывали с помощью 50 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE:EA = 5:1-1:2) с получением соединения 2-1. MS [ESI, M+1]: 620,4.
Стадия B. К раствору соединения 2-1 (590 мг, 952 мкмоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (10 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (152,55 мг, 1,14 ммоль, 1,2 экв.). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 25°C в течение 2 часов. Реакционную смесь затем дважды промывали с помощью 10 мл насыщенного водного раствора сульфита натрия и органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 2-2. MS [ESI, M+1]: 654,3.
Стадия C. К раствору соединения 2-2 (584 мг, 892,70 мкмоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (7 мл) добавляли 7 мл трифторуксусной кислоты. Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 25°C в течение 1 часа и концентрировали смесь с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью препаративной HPLC (система вода (0,05% водный раствор аммиака, об./об.)/ацетонитрил) с получением соединения 2. MS [ESI, M+1]: 554,3.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) 8,54 (br s, 1H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,49-7,48 (m, 2H), 7,35 (br d, J = 7,2 Гц, 1H), 7,27-7,22 (m, 2H), 7,19-7,13 (m, 3H), 6,75-6,71 (m, 1H), 6,40-6,30 (m, 2H), 4,18 (br s, 2H), 3,34 (br d, J = 3,6 Гц, 2H), 2,96 (br s, 3H), 2,91 (br s, 3H), 2,85 (br s, 2H), 2,71-2,42 (m, 2H), 0,92 (br t, J = 6,8 Гц, 3H).
Пример 3
Стадия A. В атмосфере азота к раствору соединения 1-10 (500 мг, 775,67 мкмоль, 1,00 экв.), йодбензола (205,71 мг, 1,01 ммоль, 112,41 мкл, 1,3 экв.), гидроксида калия (261,12 мг, 4,65 ммоль, 6 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (10 мл) и воде (3 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид (54,44 мг, 77,57 мкмоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь три раза продували азотом и обеспечивали осуществление реакции при 80°C в течение 12 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли с помощью 20 мл воды и разделяли, водную фазу экстрагировали три раза с помощью 50 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, однократно промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью препаративной HPLC (система вода (0,1% муравьиная кислота, об./об.)/ацетонитрил) с получением соединения 3-1. MS [ESI, M+1]: 595,3.
Стадия B. В атмосфере азота к раствору соединения 3-1 (80 мг, 134,51 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (17,96 мг, 134,51 мкмоль, 1 экв.). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 20°C в течение 1 часа. Реакцию гасили с помощью 2 мл насыщенного водного раствора сульфита натрия и реакционную смесь разделяли. Водную фазу экстрагировали три раза с помощью 20 мл этилацетата, а органические фазы объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 3-2. MS [ESI, M+1]: 629,3.
Стадия C. В атмосфере азота к раствору соединения 3-2 (90 мг, 143,04 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 20°C в течение 10 минут и концентрировали смесь с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт последовательно разделяли с помощью препаративной HPLC с применением системы вода (0,1% трифторуксусная кислота, об./об.)/ацетонитрил и системы вода (0,05% водный раствор аммиака, об./об.)/ацетонитрил с получением соединения 3. MS [ESI, M+1]: 529,1.
1H ЯМР (400 MГц, МЕТАНОЛ-d4) δ = 7,67 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,57-7,51 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,31-7,09 (m, 8H), 6,77 (td, J = 5,6, 15,2 Гц, 1H), 6,59-6,50 (m, 2H), 4,25 (br t, J = 4,8 Гц, 2H), 3,43 (br dd, J = 2,0, 4,0 Гц, 2H), 3,07 (d, J = 2,0 Гц, 3H), 2,96 (d, J = 0,8 Гц, 3H), 2,94-2,88 (m, 2H), 2,55 (q, J = 7,6 Гц, 2H), 0,98 (t, J = 7,2 Гц, 3H).
pH соединения 3 доводили до 3 с помощью 1 M хлористоводородной кислоты и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением моногидрохлорида соединения 3.
1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) 11,57 (s, 1H), 9,43 (br s, 2H), 7,67 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,27-7,11 (m, 6H), 6,83 (d, J = 15,2 Гц, 1H), 6,67-6,53 (m, 2H), 4,39 (t, J = 5,2 Гц, 2H), 3,77 (br d, J = 5,2 Гц, 2H), 3,28-3,19 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,48-2,42 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,2 Гц, 3H).
Пример 4
Стадия A. В атмосфере азота к раствору соединения 1-10 (500 мг, 775,67 мкмоль, 1,00 экв.), 1-бром-3-метоксибензола (188,60 мг, 1,01 ммоль, 127,43 мкл, 1,3 экв.), гидроксида калия (261,12 мг, 4,65 ммоль, 6 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (10 мл) и воде (3 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид (54,44 мг, 77,57 мкмоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь три раза продували азотом и обеспечивали осуществление реакции при 80°C в течение 12 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли с помощью 20 мл воды и разделяли, водную фазу экстрагировали три раза с помощью 50 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, однократно промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью препаративной HPLC (система вода (0,1% муравьиная кислота, об./об.)/ацетонитрил) с получением соединения 4-1. MS [ESI, M+1]: 625,3.
На стадии B и стадии C, ссылаясь на стадию B и стадию C в синтезе соединения 3, получали соединение 4-2 (MS[ESI, M+1]: 625,3) и неочищенный продукт соединения 4 соответственно. Неочищенный продукт последовательно разделяли с помощью препаративной HPLC с применением системы вода (0,1% трифторуксусная кислота, об./об.)/ацетонитрил и системы вода (0,05% водный раствор аммиака, об./об.)/ацетонитрил с получением соединения 4. MS [ESI, M+1]: 559,1.
1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ = 11,45 (br s, 1H), 7,70-7,60 (m, 1H), 7,50 (br d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,39 (br d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,34-7,06 (m, 5H), 6,83-6,72 (m, 2H), 6,66-6,54 (m, 2H), 6,53-6,44 (m, 1H), 4,16 (br t, J = 5,2 Гц, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,30 (br d, J = 4,4 Гц, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,80-2,73 (m, 2H), 2,45 (br d, J = 7,2 Гц, 2H), 2,06 (br d, J = 13,2 Гц, 1H), 0,91 (br t, J = 7,2 Гц, 3H).
Неочищенный продукт разделяли с помощью препаративной HPLC (система вода (0,05% хлористоводородная кислота, об./об.)/ацетонитрил) с получением моногидрохлорида соединения 4. MS [ESI, M+1]: 559,3.
1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ = 11,59 (s, 1H), 9,54 (br s, 2H), 7,73-7,66 (m, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,26 (br d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,23-7,17 (m, 2H), 7,16-7,09 (m, 1H), 6,88-6,80 (m, 1H), 6,80-6,72 (m, 2H), 6,66 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,63-6,55 (m, 1H), 4,51-4,31 (m, 2H), 3,78 (br d, J = 5,6 Гц, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,25 (br s, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,45 (br d, J = 7,2 Гц, 2H), 0,96-0,84 (m, 3H)
Пример 5
Стадия A. Раствор соединения 5-1 (5 г, 42,32 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (50 мл) охлаждали до 0°C и добавляли порциями гидрид натрия (2,54 г, 63,49 ммоль, чистота 60%, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение получаса, добавляли соединение 5-2 (8,22 г, 46,56 ммоль, 5,96 мл, 1,1 экв.), нагревали смесь до 20°C и обеспечивали осуществление реакции в течение 1 часа, прежде чем добавляли 50 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Отделенную водную фазу экстрагировали три раза с помощью 50 мл этилацетата и органические фазы объединяли, промывали дважды с помощью 50 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 5-3. MS [ESI, M+1]: 259,1.
Стадия B. В атмосфере азота при -70°C к раствору соединения 5-3 (3 г, 11,61 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли по каплям и медленно диизопропиламид лития (2 M, 6,39 мл, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при -70°C в течение 30 минут и добавляли йод (4,42 г, 17,42 ммоль, 3,51 мл, 1,5 экв.). Реакционную смесь нагревали до 25°C и обеспечивали осуществление реакции в течение 2 часов, прежде чем добавляли 20 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и 20 мл насыщенного водного раствора сульфита натрия. Водную фазу отделяли и промывали три раза с помощью 50 мл этилацетата, а органические фазы объединяли, дважды промывали с помощью 50 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 5:1-3:1, об./об.) с получением соединения 5-4. MS [ESI, M+1]: 384,9.
Стадия C. К раствору соединения 5-4 (2 г, 5,21 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилацетамиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (8(3,39 г, 10,41 ммоль, 2 экв.), йодид меди (I) (49,57 мг, 260,29 мкмоль, 0,05 экв.), ацетат палладия (58,44 мг, 260,29 мкмоль, 0,05 экв.) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (144,30 мг, 260,29 мкмоль, 0,05 экв.). Затем в атмосфере азота добавляли соединение 5-5 (1,31 г, 10,41 ммоль, 2 экв.). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 80°C в течение 12 часов, добавляли 20 мл этилацетата и 20 мл воды, фильтровали и разделяли. Водную фазу экстрагировали три раза с помощью 20 мл этилацетата, а органические фазы объединяли и однократно промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 1:0-5:1, об./об.) с получением соединения 5-6. MS [ESI, M+1]: 311,1.
Стадия D. К 10 мл раствора соединения 5-6 (220 мг, 708,83 мкмоль, 1 экв.) добавляли гидроксид натрия (4 M, 708,83 мкл, 4 экв.). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 60°C в течение 2 часов, добавляли 10 мл воды и затем три раза проводили экстрагирование с помощью 50 мл этилацетата. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 5-7. MS [ESI, M+1]: 171,2.
Стадия E. К раствору соединения 5-7 (110 мг, 646,26 мкмоль, 1 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (10 мл) добавляли соединение 5-8 (164,11 мг, 646,26 мкмоль, 1 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)платину(0) (16,08 мг, 12,93 мкмоль, 0,02 экв.). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 85°C в течение 12 часов в атмосфере азота и затем охлаждали смесь до комнатной температуры с получением соединения 5-9 для непосредственного использования в следующей реакции без очищения.
Стадия F. Соединение 5-10 (215,03 мг, 452,38 мкмоль, 0,7 экв.), карбонат цезия (421,13 мг, 1,29 ммоль, 2 экв.) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид (22,68 мг, 32,31 мкмоль, 0,05 экв.) добавляли к раствору соединения 5-9 (274,11 мг, 646,26 мкмоль, 1 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную систему три раза продували азотом, прежде чем добавляли воду (2,5 мл). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 30°C в течение 12 часов в атмосфере азота с получением соединения 5-11.
Стадия G. Соединение 5-12 (131,84 мг, 646,26 мкмоль, 72,04 мкл, 1 экв.), водный раствор гидроксида калия (4 M, 1,13 мл, 7 экв.) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид (22,68 мг, 32,31 мкмоль, 0,05 экв.) добавляли к раствору соединения 5-11 (417,22 мг, 646,26 мкмоль, 1 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (10 мл). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной системе при 85°C в течение 12 часов в атмосфере азота, затем охлаждали систему до комнатной температуры и добавляли 20 мл воды и 20 мл этилацетата. Водную фазу экстрагировали три раза с помощью 20 мл этилацетата, а органические фазы объединяли и однократно промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (система вода (0,1% муравьиная кислота, об./об.)/ацетонитрил) с получением соединения 5-13. MS [ESI, M+1]: 596,3.
Стадия H. К раствору соединения 5-13 (25 мг, 41,97 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (6,72 мг, 50,36 мкмоль, 1,2 экв.). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 25°C в течение 12 часов. Реакцию гасили с помощью 10 мл насыщенного водного раствора сульфита натрия. Водную фазу отделяли и экстрагировали три раза с помощью 20 мл дихлорметана, а органические фазы объединяли и дважды промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 5-14. MS [ESI, M+1]: 630,3.
Стадия I. К раствору соединения 5-14 (20 мг, 31,74 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (2 мл) добавляли 0,1 мл трифторуксусной кислоты. Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 25°C в течение 1 часа и концентрировали смесь с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью препаративной HPLC (система вода (10 мM бикарбонат аммония)/ацетонитрил) 45-75%) с получением соединения 5. MS [ESI, M+1]: 530,3.
1H ЯМР (400 MГц, МЕТАНОЛ-d4) δ = 8,28 (dd, J = 1,6, 4,8 Гц, 1H), 8,01 (dd, J = 1,6, 8,0 Гц, 1H), 7,70 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,33-7,20 (m, 7H), 6,78 (td, J = 5,6, 15,2 Гц, 1H), 6,60-6,53 (m, 2H), 4,26 (t, J = 5,4 Гц, 2H), 3,44 (dd, J = 1,5, 5,6 Гц, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,59-2,50 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,2 Гц, 3H).
Пример 6
Стадия A. Соединение 6-1 (1,15 г, 2,49 ммоль, 1 экв.), карбонат цезия (1,62 г, 4,99 ммоль, 2 экв.) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид (87,49 мг, 124,65 мкмоль, 0,05 экв.) добавляли к раствору соединения 1-8 (1,50 г, 3,54 ммоль, 1,42 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную систему три раза продували азотом, прежде чем добавляли воду (1 мл). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 30°C в течение 12 часов в атмосфере азота с получением соединения 6-2 для непосредственного использования в следующей реакции без очищения.
Стадия B. 1-Бром-3-метоксибензол (558,81 мг, 2,99 ммоль, 377,57 мкл, 1,2 экв.), водный раствор гидроксида калия (4 M, 4,36 мл, 7 экв.) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид (87,38 мг, 124,49 мкмоль, 0,05 экв.) добавляли к раствору соединения 6-2 (1,07 г, 1,66 ммоль, 1,00 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (10 мл). Реакционную систему три раза продували азотом и обеспечивали осуществление реакции при 85°C в течение 12 часов в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли 30 мл воды. Водную фазу экстрагировали три раза с помощью 50 мл этилацетата, а органические фазы объединяли и промывали дважды с помощью 50 мл насыщенного солевого раствора. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 1:0-4:5, об./об.) с получением соединения 6-4. MS [ESI, M+1]: 611,3.
Стадия C. К раствору соединения 6-4 (1,2 г, 1,96 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (314,84 мг, 2,36 ммоль, 1,2 экв.). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 25°C в течение 12 часов и затем смесь промывали с помощью 5 мл насыщенного водного раствора сульфита натрия. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 6-5. MS [ESI, M+1]: 645,2.
Стадия D. К раствору соединения 6-5 (450 мг, 697,47 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли 5 мл трифторуксусной кислоты. Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 25°C в течение 1 часа в атмосфере азота и концентрировали смесь с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью препаративной HPLC (система вода (0,05% хлористоводородная кислота, об./об.)/ацетонитрил) с получением соединения 6. MS [ESI, M+1]: 545,2.
1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ = 11,93-11,15 (m, 1H), 9,43 (br s, 2H), 8,24 (br d, J = 4,8 Гц, 1H), 7,77-7,62 (m, 1H), 7,48 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,25 (d, J = 3,2 Гц, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 2H), 7,15-7,08 (m, 1H), 6,84-6,78 (m, 1H), 6,76 (br d, J = 2,8 Гц, 1H), 6,19 (d, J = 15,4 Гц, 1H), 4,47-4,34 (m, 2H), 3,73 (br d, J = 5,6 Гц, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,22 (br s, 2H), 2,64 (d, J = 4,8 Гц, 3H), 2,47-2,40 (m, 2H), 1,12-0,72 (m, 3H).
Пример 7
Стадия A. К раствору соединения 7-1 (1,2 г, 4,54 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) и N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли карбонат натрия (2,41 г, 22,72 ммоль, 5 экв.). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной системе при 25°C в течение 15 минут, охлаждали систему до 0°C, добавляли акрилоилхлорид (1,23 г, 13,63 ммоль, 1,11 мл, 3 экв.) и обеспечивали осуществление реакции при 25°C в течение 11 часов и 45 минут. К системе добавляли 10 мл воды и три раза проводили экстрагирование с помощью 20 мл смеси дихлорметана и метанола (10/1, об./об.). Органические фазы объединяли, однократно промывали с помощью 10 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, представляющего собой соединение 7-2. MS [ESI, M+1]: 318,9.
Стадия B. Pd(PPh3)2Cl2 (73,01 мг, 104,01 мкмоль, 0,05 экв.) и Cs2CO3 (1,36 г, 4,16 ммоль, 2 экв.) добавляли к раствору соединений 1-8 (1,25 г, 2,95 ммоль, 1,42 экв.) и 7-2 (661,75 мг, 2,08 ммоль, 1 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (5 мл). Реакционную систему три раза продували азотом, добавляли 0,2 мл воды и обеспечивали осуществление реакции при 30°C в течение 12 часов с получением соединения 7-3 для непосредственного использования в следующей реакции без очищения. MS [ESI, M+1]: 488,3.
Стадия C. Водный раствор гидроксида калия (4 M, 4,36 мл, 7 экв.) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид (72,72 мг, 103,61 мкмоль, 0,05 экв.) добавляли к раствору соединения 7-3 (1,01 г, 2,07 ммоль, 1 экв.) и 2-хлор-4-фторйодбензола (637,69 мг, 2,49 ммоль, 1,2 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (5 мл). Реакционную систему три раза продували азотом и обеспечивали осуществление реакции при 85°C в течение 12 часов в атмосфере азота. К реакционной системе добавляли 30 мл воды и три раза проводили экстрагирование с помощью 50 мл этилацетата. Органические фазы объединяли и дважды промывали с помощью 50 мл насыщенного солевого раствора. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 1:0-2:3, об./об.) с получением соединения 7-4 (360 мг, 734,74 мкмоль). MS [ESI, M+1]: 490,2.
Стадия D. К раствору соединения 7-4 (160 мг, 326,55 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (52,33 мг, 391,86 мкмоль, 1,2 экв.). Реакционную систему 3 раза продували азотом, обеспечивали осуществление реакции при 25°C в течение 12 часов и разбавляли систему с помощью 10 мл дихлорметана. Органическую фазу промывали дважды с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью препаративной HPLC (система вода (0,225% муравьиная кислота)/ацетонитрил, об./об.) с получением соединения 7. MS [ESI, M+1]: 524,2.
1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ = 11,47 (s, 1H), 8,24 (br t, J = 5,3 Гц, 1H), 7,72 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 7,68-7,54 (m, 1H), 7,52-7,34 (m, 3H), 7,26-7,11 (m, 4H), 6,61 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 6,20 (dd, J = 10,0, 17,1 Гц, 1H), 6,06 (dd, J = 2,3, 17,1 Гц, 1H), 5,58-5,54 (m, 1H), 4,16 (t, J = 5,6 Гц, 2H), 3,47-3,36 (m, 2H), 2,48-2,39 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,5 Гц, 3H).
Пример 8
Стадия A. Раствор индолин-2-она 8-1 (10 г, 75,10 ммоль, 1 экв.) и триэтиламина (22,80 г, 225,31 ммоль, 31,36 мл, 3 экв.) в дихлорметане (100 мл) продували три раза азотом, охлаждали до -70°C и добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (46,62 г, 165,23 ммоль, 27,26 мл, 2,2 экв.), поддерживая при этом температуру ниже -60°C. По завершении добавления по каплям обеспечивали осуществление реакции в реакционной системе при -60°C в течение 2 часов. К системе добавляли по каплям и медленно 1 M раствор хлористоводородной кислоты, чтобы довести значение pH до 1, поддерживая при этом температуру ниже 30°C. Реакционную систему дважды промывали с помощью 100 мл 0,5 M раствора хлористоводородной кислоты и единожды - с помощью 100 мл насыщенного солевого раствора. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта, представляющего собой соединение 8-2.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ ppm 7,86 (d, J = 8,4 Гц, 1 H), 7,54 (d, J = 8,8 Гц, 1 H), 7,35-7,40 (m, 2 H), 6,61 (s, 1 H).
Стадия B. К раствору соединения 8-2 (15 г, 37,76 ммоль, 1 экв.) в триэтиламине (150 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (4,36 г, 3,78 ммоль, 0,1 экв.) и йодид меди (I) (719,09 мг, 3,78 ммоль, 0,1 экв.). Систему три раза продували азотом и добавляли триметилсилилацетилен (18,54 г, 188,80 ммоль, 26,15 мл, 5 экв.). В атмосфере азота обеспечивали осуществление реакции в реакционной системе при 65°C в течение 12 часов. К реакционной системе добавляли 100 мл воды для гашения и 3 раза проводили экстрагирование с помощью 150 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, дважды промывали с помощью 100 мл насыщенного солевого раствора и высушивали над сульфатом натрия. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 1:0 - 10:1, об./об.) с получением соединения 8-3.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) δ ppm 7,97 (d, J = 8,8 Гц, 1 H), 7,57 (d, J = 8,0 Гц, 1 H), 7,37-7,44 (m, 2 H), 7,07 (s, 1 H), 0,31 (s, 9 H).
Стадия C. К раствору соединения 8-3 (8,4 г, 24,32 ммоль, 1 экв.) в метаноле (50 мл) добавляли карбонат калия (6,72 г, 48,64 ммоль, 2 экв.) и обеспечивали осуществление реакции в реакционной системе при 70°C в течение 0,5 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили с помощью 100 мл воды и реакционную систему три раза экстрагировали с помощью 150 мл дихлорметана. Органические фазы объединяли, дважды промывали с помощью 100 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, представляющего собой соединение 8-4.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3) ppm 8,19 (s, 1 H), 7,51 (d, J = 8,4 Гц, 1 H), 7,24 (d, J = 7,6 Гц, 1 H), 7,17-7,19 (m, 1 H), 7,06-7,08 (m, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 3,24 (s, 1 H).
Стадия D. В сухую колбу вносили Pd2(dba)3 (648,67 мг, 708,37 мкмоль, 0,05 экв.), бис[(2-дифенилфосфино)фенил]эфир (DPEphos, 1,53 г, 2,83 ммоль, 0,2 экв.) и DABCO (3,18 г, 28,33 ммоль, 3,12 мл, 2 экв.). Реакционную систему три раза продували азотом и последовательно добавляли соединение 8-4 (2 г, 14,17 ммоль, 1 экв.), 1,1,1-трифторйодэтан (2,97 г, 14,17 ммоль, 1,39 мл, 1 экв.) и толуол (20 мл) в атмосфере азота. Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 80°C в течение 12 часов, смесь фильтровали и промывали с помощью 50 мл этилацетата. Органическую фазу концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 1:0 - 5/1, об./об.) с получением соединения 8-5. MS [ESI, M+1]: 224,1.
Стадия E. Тетракис(трифенилфосфин)платину (0) (55,75 мг, 44,80 мкмоль, 0,02 экв.) добавляли к раствору соединения 8-5 (0,5 г, 2,24 ммоль, 1 экв.) и бис(пинаколато)дибора (568,87 мг, 2,24 ммоль, 1 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (10 мл). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 85°C в течение 12 часов в атмосфере азота и затем охлаждали до комнатной температуры с получением соединения 8-6 для непосредственного использования в следующей реакции без очищения.
Стадия F. Соединение 1-9 (532,97 мг, 1,12 ммоль, 0,50 экв.), Pd(PPh3)2Cl2 (78,70 мг, 112,13 мкмоль, 0,05 экв.) и карбонат цезия (1,46 г, 4,49 ммоль, 2 экв.) добавляли к раствору соединения 8-6 (1,07 г, 2,24 ммоль, 1 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (10 мл). Реакционную систему три раза продували азотом, добавляли 2,5 мл воды и обеспечивали осуществление реакции при 30°C в течение 12 часов с получением соединения 8-7 для непосредственного использования в следующей реакции без очищения.
Стадия G. Соединение 8-8 (649,89 мг, 2,70 ммоль, 1,2 экв.), водный раствор гидроксида калия (4 M, 3,93 мл, 7 экв.) и Pd(PPh3)2Cl2 (78,87 мг, 112,37 мкмоль, 0,05 экв.) добавляли к раствору соединения 8-7 (1,57 г, 2,25 ммоль, 1 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (10 мл). Реакционную систему три раза продували азотом и обеспечивали осуществление реакции при 85°C в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную систему разбавляли с помощью 10 мл воды и 10 мл этилацетата. Водную фазу экстрагировали 3 раза с помощью 10 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 8-9. MS [ESI, M+1]: 686,2.
Стадия H. Обеспечивали осуществление реакции в растворе соединения 8-9 (500 мг, 729,20 мкмоль, 1 экв.) и N-хлорсукцинимида (116,84 мг, 875,04 мкмоль, 1,2 экв.) в дихлорметане (5 мл) при 20°C в течение 12 часов. Реакцию гасили с помощью 10 мл воды и водную фазу экстрагировали 3 раза с помощью 20 мл дихлорметана. Органические фазы объединяли, дважды промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, представляющего собой соединение 8-10. MS [ESI, M+1]: 720,4.
Стадия I. Трифторуксусную кислоту (71,25 мг, 624,89 мкмоль, 46,27 мкл, 1 экв.) добавляли к раствору соединения 8-10 (450 мг, 624,89 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 20°C в течение 1 часа и концентрировали смесь с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт последовательно разделяли с помощью препаративной HPLC (система вода (0,025% муравьиная кислота, об./об.)/ацетонитрил), тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат=0/1, об./об.) и препаративной HPLC (система вода (0,025% муравьиная кислота, об./об.)/ацетонитрил) с получением соединения 8. MS [ESI, M+1]: 620,2.
1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ ppm 11,79 (s, 1 H), 8,50-8,60 (m, 2H), 8,23 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 2,4 Гц, 1 H), 7,56 (d, J = 7,6 Гц, 1 H), 7,34-7,47 (m, 2 H), 7,12-7,29 (m, 2 H), 6,70 (d, J = 8,4 Гц, 1 H), 6,55-6,63 (m, 1 H), 6,46-6,53 (m, 1 H), 4,18 (t, J = 5,6 Гц, 2 H), 3,50-3,63 (m, 2 H), 3,31-3,32 (m, 2 H), 2,97 (s, 3 H), 2,83-2,87 (m, 3 H), 2,77 (t, J = 5,6 Гц, 2 H).
Пример 9
Стадия A. 2-Хлор-4-фторйодбензол (692,40 мг, 2,70 ммоль, 1,2 экв.), водный раствор гидроксида калия (4 M, 3,93 мл, 7 экв.) и Pd(PPh3)2Cl2 (78,87 мг, 112,37 мкмоль, 0,05 экв.) добавляли к раствору соединения 8-7 (1,57 г, 2,25 ммоль, 1 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (10 мл). Реакционную систему три раза продували азотом и обеспечивали осуществление реакции при 85°C в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную систему разбавляли с помощью 10 мл воды и 10 мл этилацетата. Водную фазу экстрагировали 3 раза с помощью 10 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 9-1. MS [ESI, M+1]: 701,2.
Стадия B. Обеспечивали осуществление реакции в растворе соединения 9-1 (200 мг, 285,25 мкмоль, 1 экв.) и N-хлорсукцинимида (45,71 мг, 342,30 мкмоль, 1,2 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 20°C в течение 12 часов. Реакцию гасили с помощью 10 мл воды и водную фазу экстрагировали 3 раза с помощью 20 мл дихлорметана. Органические фазы объединяли, дважды промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукт, представляющего собой соединение 9-2. MS [ESI, M+1]: 735,1.
Стадия C. Трифторуксусную кислоту (3,08 г, 27,01 ммоль, 2 мл, 132,47 экв.) добавляли к раствору соединения 9-2 (150 мг, 203,92 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (2 мл). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 20°C в течение 1 часа и концентрировали смесь с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт дважды разделяли с помощью препаративной HPLC (система вода (0,025% муравьиная кислота, об./об.)/ацетонитрил) с получением соединения 9. MS [ESI, M+1]: 635,2.
1H ЯМР (EW16419-73-P1A, 400 MГц, DMSO-d6) δ ppm 11,66 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 2,00 Гц, 1 H), 7,53 (d, J = 7,6 Гц, 1 H), 7,42-7,49 (m, 3 H), 7,21-7,33 (m, 3 H), 7,13-7,19 (m, 1 H), 6,55-6,67 (m, 2 H), 6,46-6,53 (m, 1 H), 4,16 (t, J = 5,6 Гц, 2 H), 3,41-3,62 (m, 2 H), 3,30-3,31 (m, 2 H), 2,97 (s, 3H), 2,83 (s, 3 H), 2,77 (t, J = 5,6 Гц, 2 H).
Пример 10
Стадия A. o-Йодбензoнитрил (104,22 мг, 572,59 мкмоль, 1 экв.), водный раствор гидроксида калия (4 M, 715,74 мкл, 5 экв.) и Pd(PPh3)2Cl2 (20,10 мг, 28,63 мкмоль, 0,05 экв.) добавляли к раствору соединения 8-7 (400 мг, 572,59 мкмоль, 1 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (10 мл) и воде (2,5 мл). Реакционную систему три раза продували азотом и обеспечивали осуществление реакции при 85°C в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную систему разбавляли с помощью 10 мл воды и 10 мл этилацетата. Водную фазу экстрагировали 3 раза с помощью 10 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле с получением соединения 10-1. MS [ESI, M+1]: 674,2.
Стадия B. Обеспечивали осуществление реакции в растворе соединения 10-1 (35 мг, 51,95 мкмоль, 1 экв.) и N-хлорсукцинимида (8,32 мг, 62,34 мкмоль, 1,2 экв.) в дихлорметане (5 мл) при 20°C в течение 12 часов. Реакцию гасили с помощью 10 мл насыщенного водного раствора сульфита натрия и водную фазу экстрагировали 3 раза с помощью 20 мл дихлорметана. Органические фазы объединяли, дважды промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, представляющего собой соединение 10-2. MS [ESI, M+1]: 708,2.
Стадия C. К раствору соединения 10-2 (30 мг, 42,36 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (770,00 мг, 6,75 ммоль, 0,5 мл, 159,41 экв.). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 20°C в течение 1 часа и концентрировали смесь с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью препаративной HPLC (система вода (0,025% муравьиная кислота, об./об.)/ацетонитрил) и препаративной HPLC (система вода (0,05% водный раствор аммиака, об./об.)/ацетонитрил) с получением соединения 10. MS [ESI, M+1]: 608,3.
1H ЯМР (EW16419-216-P1A, 400 MГц, DMSO-d6) δ = 11,59 (s, 1H), 7,81-7,68 (m, 4H), 7,60-7,42 (m, 3H), 7,32-7,12 (m, 3H), 6,66-6,43 (m, 3H), 4,21-4,11 (m, 2H), 3,47-3,43 (m, 2H), 3,48-3,41 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,76 (t, J = 6,0 Гц, 2H).
Пример 11
Стадия A. К раствору соединения 11-1 (100 мг, 154,52 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (1 мл) добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 25°C в течение 1 часа в атмосфере азота и концентрировали смесь с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью препаративной HPLC (система вода (0,225% муравьиная кислота, об./об.)/ацетонитрил) с получением соединения 11. MS [ESI, M+1]: 547,3.
1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ ppm 10,77 (s, 1 H), 8,90 (br s, 2 H), 7,74 (d, J = 2,45 Гц, 1 H), 7,57 (d, J = 7,46 Гц, 1 H), 7,26-7,41 (m, 4 H), 7,18 (m, 1 H), 7,08 (t, J = 7,23 Гц, 1 H), 7,01 (t, J = 7,04 Гц, 1 H), 6,81 (d, J = 15,16 Гц, 1 H), 6,67 (d, J = 8,68 Гц, 1 H), 6,52-6,60 (m, 2 H), 4,37 (t, J = 5,07 Гц, 2 H), 3,81 (br d, J = 4,40 Гц, 2 H), 3,04 (s, 3 H), 2,88 (s, 3 H), 2,59-2,75 (m, 2 H), 2,31-2,44 (m, 2 H), 1,01 (t, J = 7,52 Гц, 3 H).
Пример 12
Стадия A. К раствору соединения 11-1 (100 мг, 154,52 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (3 мл) добавляли N-бромсукцинимид (33,00 мг, 185,42 мкмоль, 1,2 экв.). Реакционную систему три раза продували азотом и обеспечивали осуществление реакции при 25°C в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляли 10 мл дихлорметана. Органическую фазу промывали дважды с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, представляющего собой соединение 12-1. MS [ESI, M+1]: 804,9.
Стадия B. К раствору соединения 12-1 (140,00 мг, 173,92 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (1 мл) добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 25°C в течение 1 часа в атмосфере азота и концентрировали смесь с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью препаративной HPLC (система вода (0,1% трифторуксусная кислота, об./об.)/ацетонитрил) с получением соединения 12. MS [ESI, M+1]: 627,1.
1H ЯМР ( 400 MГц, DMSO-d6) δ ppm 11,70 (s, 1 H), 8,91 (br s, 2 H), 7,78 (d, J = 2,02 Гц, 1 H), 7,31-7,38 (m, 1 H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,25-7,18 (m, 2H), 7,12-7,27 (m, 2 H), 7,19 (d, J = 13,28 Гц, 1 H), 6,79 (d, J = 15,18 Гц, 1 H), 6,68 (d, J = 8,54 Гц, 1 H), 6,54 (m, 1 H), 4,35 (br t, J = 4,96 Гц, 2 H), 3,97 (br s, 2 H), 3,79 (br d, J = 5,14 Гц, 2 H), 3,02 (s, 3 H), 2,87 (s, 3 H), 2,36-2,47 (m, 2 H), 0,90 (t, J = 7,56 Гц, 3 H).
Пример 13
Стадия A. К раствору соединения 11-1 (200 мг, 309,03 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) добавляли N-йодсукцинимид (83,43 мг, 370,84 мкмоль, 1,2 экв.). Реакционную систему три раза продували азотом и обеспечивали осуществление реакции при 25°C в течение 2 часов. Реакцию гасили с помощью 5 мл насыщенного водного раствора сульфита натрия. В реакционную смесь добавляли 10 мл дихлорметана. Органическую фазу промывали дважды с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, представляющего собой соединение 13-1. MS [ESI, M+1]: 773,3.
Стадия B. К раствору соединения 13-1 (200 мг, 258,71 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (3 мл) добавляли 3 мл трифторуксусной кислоты. Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 25°C в течение 1 часа в атмосфере азота и концентрировали смесь с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью препаративной HPLC (система вода (0,1% трифторуксусная кислота, об./об.)/ацетонитрил) с получением соединения 13. MS [ESI, M+1]: 673,1.
1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ ppm 11,79 (s, 1 H), 8,86 (br s, 2 H), 7,81 (m, 1 H) 7,47 (d, J = 8,84 Гц, 1 H), 7,39-7,42 (m, 1 H), 7,30-7,37 (m, 1 H), 7,27-7,29 (m, 2 H), 7,17-7,26 (m, 1 H), 7,11-7,15 (m, 1 H), 6,88 (d, J=15,18 Гц, 1 H), 6,78 (d, J = 15,16 Гц, 1 H), 6,68 (d, J=8,66 Гц, 1 H), 6,54 (m, 1 H), 4,36 (t, J = 5,02 Гц, 2 H), 3,72-3,98 (m, 2 H), 3,19-3,44 (m, 2 H), 3,02 (s, 3 H), 2,87 (s, 3 H), 2,30-2,48 (m, 2 H), 0,90 (t, J = 7,52 Гц, 3 H).
Пример 14
Стадия A. 1-Бром-2-хлорбензол (317,20 мг, 1,66 ммоль, 193,42 мкл, 1,2 экв.), водный раствор гидроксида калия (4 M, 2,42 мл, 7 экв.) и Pd(PPh3)2Cl2 (48,45 мг, 69,03 мкмоль, 0,05 экв.) добавляли к раствору соединения 1-10 (0,89 г, 1,38 ммоль, 1 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (10 мл). Реакционную систему три раза продували азотом и обеспечивали осуществление реакции при 85°C в течение 12 часов. После охлаждение до комнатной температуры реакционную систему разбавляли с помощью 30 мл воды. Водную фазу экстрагировали 3 раза с помощью 50 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, дважды промывали с помощью 50 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 14-1. MS [ESI, M+1]: 629,3.
Стадия B. К раствору соединения 14-1 (170 мг, 270,19 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (43,30 мг, 324,23 мкмоль, 1,2 экв.). Реакционную систему три раза продували азотом и обеспечивали осуществление реакции при 25°C в течение 2 часов. Реакцию гасили с помощью 5 мл насыщенного водного раствора сульфита натрия. В реакционную смесь добавляли 10 мл дихлорметана. Органическую фазу промывали дважды с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, представляющего собой соединение 14-2. MS [ESI, M+1]: 663,4.
Стадия C. К раствору соединения 14-2 (200 мг, 301,37 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (3 мл) добавляли 3 мл трифторуксусной кислоты. Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 25°C в течение 1 часа в атмосфере азота и концентрировали смесь с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью препаративной HPLC (система вода (0,1% трифторуксусная кислота, об./об.)/ацетонитрил) с получением соединения 14. MS [ESI, M+1]: 563,2.
1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ ppm 11,54 (s, 1 H), 8,88 (br s, 2 H), 8,75 (m, 1 H), 7,81-8,53 (m, 1 H), 7,77 (m, 2 H), 7,40-7,65 (m, 4 H), 7,22-7,35 (m, 1 H), 7,12-7,21 (m, 1 H), 6,78 (d, J = 15,28 Гц, 1 H), 6,65 (d, J = 8,40 Гц, 1 H), 6,54 (m, 1 H), 4,35 (t, J = 5,04 Гц, 2 H), 3,58 (br s, 2 H), 3,27 (br s, 2 H), 3,02 (s, 3 H), 2,87 (s, 3 H), 2,39-2,48 (m, 2 H), 0,90 (t, J = 7,52 Гц, 3 H).
Пример 15
Стадия A. 1-Бром-2,4-дихлорбензол (239,70 мг, 1,06 ммоль, 1,2 экв.), водный раствор гидроксида калия (4 M, 1,55 мл, 7 экв.) и Pd(PPh3)2Cl2 (31,03 мг, 44,21 мкмоль, 0,05 экв.) добавляли к раствору соединения 1-8 (0,57 г, 884,26 мкмоль, 1 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (10 мл). Реакционную систему три раза продували азотом и обеспечивали осуществление реакции при 85°C в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную систему разбавляли с помощью 10 мл воды и 10 мл этилацетата. Водную фазу экстрагировали 3 раза с помощью 10 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, 3 раза промывали с помощью 10 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью HPLC с обращенной фазой (в условиях 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением соединения 15-1. MS [ESI, M+1]: 663,3.
Стадия B. Обеспечивали осуществление реакции в растворе соединения 15-1 (125 мг, 188,36 мкмоль, 1 экв.) и N-хлорсукцинимида (30,18 мг, 226,03 мкмоль, 1,2 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 20°C в течение 1 часа. Реакцию гасили с помощью 10 мл воды и водную фазу экстрагировали 3 раза с помощью 20 мл дихлорметана. Органические фазы объединяли, дважды промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, представляющего собой соединение 15-2. MS [ESI, M+1]: 697,2.
Стадия C. К раствору соединения 15-2 (150 мг, 214,88 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (24,50 мг, 214,88 мкмоль, 15,91 мкл, 1 экв.). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 20°C в течение 1 часа и концентрировали смесь с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью препаративной HPLC (система вода (0,025% муравьиная кислота, об./об.)/ацетонитрил) с получением соединения 15. MS [ESI, M+3]: 599,3.
1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ ppm 11,52 (s, 1 H), 8,85 (br s, 2 H), 7,77 (dd, J = 2,4, 0,8 Гц, 1 H), 7,63 (d, J=2,0 Гц, 1 H), 7,51 (d, J = 8,0 Гц, 1 H), 7,39-7,46 (m, 2 H), 7,31-7,37 (m, 2 H), 7,13-7,24 (m, 2 H), 6,79 (d, J=15,2 Гц, 1 H), 6,69 (dd, J = 8,4, 0.61 Гц, 1 H), 6,50-6,58 (m, 1 H), 4,34-4,39 (m, 2 H), 3,80 (br d, J = 4,8 Гц, 2 H), 3,28 (br s, 2 H), 3,03 (s, 3 H), 2,87 (s, 3 H), 2,42-2,47 (m, 2 H), 0,90 (t, J = 7,6 Гц, 3 H).
Пример 16
Стадия A. 4-Бром-2-метилтиофен (187,88 мг, 1,06 ммоль, 1,2 экв.), водный раствор гидроксида калия (4 M, 1,55 мл, 7 экв.) и Pd(PPh3)2Cl2 (31,03 мг, 44,21 мкмоль, 0,05 экв.) добавляли к раствору соединения 1-8 (0,57 г, 884,26 мкмоль, 1 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (10 мл). Реакционную систему три раза продували азотом и обеспечивали осуществление реакции при 85°C в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную систему разбавляли с помощью 10 мл воды и 10 мл этилацетата. Водную фазу экстрагировали 3 раза с помощью 10 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, 3 раза промывали с помощью 10 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью HPLC с обращенной фазой (система вода (0,1% трифторуксусная кислота, об./об.)/ацетонитрил) с получением соединения 16-1. MS [ESI, M+1]: 615,4.
Стадия B. Обеспечивали осуществление реакции в растворе соединения 16-1 (65 мг, 105,73 мкмоль, 1 экв.) и N-хлорсукцинимида (16,94 мг, 126,87 мкмоль, 1,2 экв.) в дихлорметане (10 мл) при 20°C в течение 12 часов. Реакцию гасили с помощью 10 мл воды и водную фазу экстрагировали 3 раза с помощью 20 мл дихлорметана. Органические фазы объединяли, дважды промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, представляющего собой соединение 16-2. MS [ESI, M+1]: 649,2.
Стадия C. К раствору соединения 16-2 (100 мг, 154,03 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (17,56 мг, 154,03 мкмоль, 11,40 мкл, 1 экв.). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 20°C в течение 1 часа и концентрировали смесь с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью препаративной HPLC (система вода (0,025% муравьиная кислота, об./об.)/ацетонитрил) с получением соединения 16 (10,13 мг, 18,01 мкмоль). MS [ESI, M+1]: 549,4.
1H ЯМР (EW16419-130-P1A, 400 MГц, DMSO-d6) δ ppm 11,42 (s, 1 H), 7,72 (dd, J = 2,4, 0,67 Гц, 1 H), 7,48 (d, J = 7,6 Гц, 1 H), 7,34-7,39 (m, 1 H), 7,23-7,28 (m, 1 H), 7,09-7,20 (m, 2 H), 7,04 (d, J = 1,6 Гц, 1 H), 6,57-6,67 (m, 2 H), 6,50-6,56 (m, 2 H), 4,22 (t, J = 5,6 Гц, 2 H), 3,32-3,36 (m,5 H), 2,99 (s, 2 H), 2,84 (s, 3 H), 2,35-2,43 (m, 5 H), 0,93-0,99 (m, 3 H).
Пример 17
Стадия A. 1-Бром-2,4-дифторбензол (409,57 мг, 2,12 ммоль, 1,2 экв.), водный раствор гидроксида калия (4 M, 3,09 мл, 7 экв.) и Pd(PPh3)2Cl2 (62,07 мг, 88,43 мкмоль, 0,05 экв.) добавляли к раствору соединения 1-8 (1,14 г, 1,77 ммоль, 1 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (10 мл) и воде (2 мл). Реакционную систему три раза продували азотом и обеспечивали осуществление реакции при 85°C в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную систему разбавляли с помощью 10 мл воды и 10 мл этилацетата. Водную фазу экстрагировали 3 раза с помощью 10 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью HPLC с обращенной фазой (система вода (0,1% трифторуксусная кислота, об./об.)/ацетонитрил) с получением соединения 17-1. MS [ESI, M+1]: 631,4.
Стадия B. Обеспечивали осуществление реакции в растворе соединения 17-1 (287 мг, 455,03 мкмоль, 1 экв.) и N-хлорсукцинимида (72,91 мг, 546,04 мкмоль, 1,2 экв.) в дихлорметане (5 мл) при 25°C в течение 1 часа. Реакцию гасили с помощью 10 мл воды и водную фазу экстрагировали 3 раза с помощью 20 мл дихлорметана. Органические фазы объединяли, дважды промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, представляющего собой соединение 17-2. MS [ESI, M+1]: 665,2.
Стадия C. Трифторуксусную кислоту (1,54 г, 13,51 ммоль, 1 мл, 29,95 экв.) добавляли к раствору соединения 17-2 (300 мг, 451,01 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 25°C в течение 0,5 часа и концентрировали смесь с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью препаративной HPLC (система вода (0,025% муравьиная кислота, об./об.)/ацетонитрил) с получением соединения 17. MS [ESI, M+1]: 565,2.
1H ЯМР (EW16419-174-P1, 400 MГц, DMSO-d6) δ ppm 11,50 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 7,82 Гц, 1 H), 7,28-7,41 (m, 2 H), 7,04-7,24 (m, 5 H), 6,45-6,65 (m, 3 H), 4,16 (t, J = 5,75 Гц, 2 H), 3,32 (br d, J = 4,40 Гц, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 2,83 (s, 3 H), 2,78 (t, J = 5,75 Гц, 2 H), 2,43 (q, J = 7,30 Гц, 2 H), 0,90 (t, J = 7,46 Гц, 3 H).
Пример 18
Стадия A. 1-Бром-3-метилбензол (504,13 мг, 2,95 ммоль, 357,54 мкл, 1 экв.), водный раствор гидроксида калия (4 M, 20,63 ммоль, 5,16 мл, 7 экв.) и Pd(PPh3)2Cl2 (103,44 мг, 147,38 мкмоль, 0,05 экв.) добавляли к раствору соединения 1-8 (1,9 г, 2,95 ммоль, 1 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (5 мл). Реакционную систему три раза продували азотом и обеспечивали осуществление реакции при 85°C в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную систему разбавляли с помощью 20 мл воды и 20 мл этилацетата. Водную фазу экстрагировали 3 раза с помощью 10 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью HPLC с обращенной фазой (0,1% трифторуксусная кислота) с получением соединения 18-1. MS [ESI, M+1]: 609,3.
Стадия B. К раствору соединения 18-1 (271 мг, 445,16 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (71,33 мг, 534,19 мкмоль, 1,2 экв.). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 25°C в течение 1 часа. Реакцию гасили с помощью 10 мл воды и водную фазу экстрагировали 3 раза с помощью 20 мл дихлорметана. Органические фазы объединяли, дважды промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, представляющего собой соединение 18-2. MS [ESI, M+1]: 643,4.
Стадия C. К раствору соединения 18-2 (250 мг, 388,67 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (770,00 мг, 6,75 ммоль, 0,5 мл, 17,37 экв.). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 25°C в течение 1 часа и концентрировали смесь с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью препаративной HPLC (система вода (0,025% муравьиная кислота, об./об.)/ацетонитрил) с получением соединения 18. MS [ESI, M+1]: 543,3.
1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ = 11,54 (s, 1H), 9,42 (br s, 2H), 7,67 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,28-7,01 (m, 6H), 6,95 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 6,83 (d, J = 15,2 Гц, 1H), 6,69-6,54 (m, 2H), 4,40 (t, J = 5,2 Гц, 2H), 3,79-3,75 (m, 2H), 3,24 (br s, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,44 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 2,27 (s, 3H), 0,90 (t, J = 7,6 Гц, 3H).
Пример 19
Стадия A. Раствор 2,6-дифтор-3-йодпиридина 19-1 (10 г, 41,50 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (80 мл) охлаждали до 0°C и порциями добавляли к нему гидрид натрия (2,49 г, 62,25 ммоль, чистота 60%, 1,5 экв.), поддерживая при этом температуру ниже 0°C. По завершении добавления обеспечивали осуществление реакции в реакционной системе при 0°C в течение 0,5 часа. Раствор N-Boc-этаноламина (6,69 г, 41,50 ммоль, 6,43 мл, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли по каплям к реакционной системе, поддерживая при этом температуру ниже 0°C. По завершении вышеупомянутого добавления по каплям реакционную систему подвергали осуществлению реакции при 0°C в течение 1 часа. К реакционной системе добавляли 50 мл воды для гашения и 3 раза проводили экстрагирование с помощью 50 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, дважды промывали с помощью 50 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 1:0-5:1, об./об.) с получением соединения 19-2.
1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ = 7,85 (t, J = 8,4 Гц, 1H), 6,45-6,31 (m, 1H), 4,30-4,13 (m, 2H), 3,44 (br d, J = 4,8 Гц, 2H), 1,37 (s, 9H).
Стадия B. К раствору соединения 19-2 (2,04 г, 5,34 ммоль, 1 экв.) в этаноле (20 мл) добавляли метанольный раствор хлористоводородной кислоты (4 M, 2 мл, 1,50 экв.). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной системе при 45°C в течение 2 часов и концентрирование при пониженном давлении с получением соединения 19-3. MS [ESI, M+1]: 283,4.
Стадия C. Раствор N,N-диметилбромкротонамида (615,03 мг, 3,20 ммоль, 0,6 экв.) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли по каплям к раствору соединения 19-3 (1,7 г, 5,34 ммоль, 1 экв., HCl) и N,N-диизопропилэтиламина (2,07 г, 16,01 ммоль, 2,79 мл, 3 экв.) в N,N-диметилформамиде (5 мл). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной системе при 25°C в течение 12 часов. Раствор (Boc)2O (1,40 г, 6,40 ммоль, 1,47 мл, 1,2 экв.) в дихлорметане (2 мл) добавляли по каплям к реакционной системе, поддерживая при этом температуру ниже 0°C. Обеспечивали осуществление реакции в реакционной системе при 25°C в течение 2 часов. Реакционную систему разбавляли с помощью 20 мл воды и 20 мл этилацетата и разделяли. Водную фазу экстрагировали три раза с помощью 10 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, дважды промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 1:0-0:1, об./об.) с получением соединения 19-4. MS [ESI, M+1]: 494,2.
Стадия D. Соединение 19-4 (440,66 мг, 893,28 мкмоль, 0,6 экв.), Pd(PPh3)2Cl2 (52,25 мг, 74,44 мкмоль, 0,05 экв.) и карбонат цезия (970,16 мг, 2,98 ммоль, 2 экв.) добавляли к раствору соединения 1-8 (0,63 г, 1,49 ммоль, 1 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (5 мл). Реакционную систему три раза продували азотом, добавляли 1 мл воды и обеспечивали осуществление реакции при 30°C в течение 12 часов с получением соединения 19-5 для непосредственного использования в следующей реакции без очищения. MS [ESI, M+1]: 663,4.
Стадия E. 1-Бром-3-метилбензол (278,68 мг, 1,49 ммоль, 188,30 мкл, 1 экв.), водный раствор гидроксида калия (4 M, 2,61 мл, 7 экв.) и Pd(PPh3)2Cl2 (52,25 мг, 74,50 мкмоль, 0,05 экв.) добавляли к раствору соединения 19-5 (986,47 мг, 1,49 ммоль, 1 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (20 мл). Реакционную систему три раза продували азотом и обеспечивали осуществление реакции при 85°C в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную систему разбавляли с помощью 10 мл воды и 10 мл этилацетата. Водную фазу экстрагировали 3 раза с помощью 10 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью хроматографии с обращенной фазой (0,1% трифторуксусная кислота) с получением соединения 19-6. MS [ESI, M+1]: 643,4.
Стадия F. К раствору соединения 19-6 (0,1 г, 155,58 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (24,93 мг, 186,70 мкмоль, 1,2 экв.). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной системе при 25°C в течение 1 часа. Реакцию гасили с помощью 10 мл насыщенного водного раствора сульфита натрия и водную фазу экстрагировали 3 раза с помощью 20 мл дихлорметана. Органические фазы объединяли, дважды промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью препаративной HPLC (система вода (0,025% муравьиная кислота, об./об.)/ацетонитрил) с получением соединения 19-7. MS [ESI, M+1]: 677,4.
Стадия G. К раствору соединения 19-7 (20 мг, 29,53 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (770,00 мг, 6,75 ммоль, 0,5 мл, 228,66 экв.). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 25°C в течение 1 часа и концентрировали смесь с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью препаративной HPLC (система вода (0,05% хлористоводородная кислота, об./об.)/ацетонитрил) с получением соединения 19. MS [ESI, M+1]: 577,3.
1H ЯМР (400 MГц, МЕТАНОЛ-d4) δ = 7,44 (dd, J = 8,4, 9,2 Гц, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,10-6,98 (m, 3H), 6,76-6,62 (m, 4H), 6,58-6,46 (m, 2H), 4,39-4,32 (m, 2H), 3,77 (d, J = 6,4 Гц, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,33-3,27 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,46 (q, J = 7,6 Гц, 2H), 0,89 (t, J = 7,6 Гц, 3H).
Пример 20
Стадия A. К раствору соединения 4-1 (964 мг, 1,54 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли N-бромсукцинимид (329,55 мг, 1,85 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную систему три раза продували азотом и обеспечивали осуществление реакции при 25°C в течение 1 часа. Реакцию гасили с помощью 10 мл насыщенного водного раствора сульфита натрия и водную фазу экстрагировали 3 раза с помощью 20 мл дихлорметана. Органические фазы объединяли, дважды промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением соединения 20-1. MS [ESI, M+1]: 703,3.
Стадия B. Соединение 20-2 (1,07 г, 4,26 ммоль, 1,19 мл, 3 экв.), карбонат цезия (1,39 г, 4,26 ммоль, 3 экв.) и Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (116,06 мг, 142,11 мкмоль, 0,1 экв.) добавляли к раствору соединения 20-1 (1 г, 1,42 ммоль, 1 экв.) в диоксане (10 мл). Реакционную систему три раза продували азотом и обеспечивали осуществление реакции при 110°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры в реакционную систему добавляли 10 мл воды и 10 мл этилацетата для гашения и разделяли ее. Водную фазу экстрагировали 3 раза с помощью 10 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, промывали с помощью 10 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (система вода (0,1% трифторуксусная кислота, об./об.)/ацетонитрил) с получением соединения 20-3. MS [ESI, M+1]: 639,6.
Стадия C. К раствору соединения 20-3 (650 мг, 1,02 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3,08 г, 27,01 ммоль, 2,00 мл, 26,55 экв.). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 25°C в течение 0,5 часа и концентрировали смесь с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью препаративной HPLC (система вода (0,05% хлористоводородная кислота, об./об.)/ацетонитрил) с получением соединения 20. MS [ESI, M+1]: 539,3.
1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ = 10,80 (s, 1H), 9,27-9,03 (m, 2H), 7,67 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,48 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,35-7,15 (m, 3H), 7,10-6,95 (m, 2H), 6,87-6,74 (m, 4H), 6,69-6,49 (m, 2H), 4,37 (br t, J = 5,2 Гц, 2H), 3,78 (br d, J = 6,0 Гц, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,25 (br s, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,45 (br d, J = 7,6 Гц, 2H), 2,24-2,18 (m, 3H), 0,87 (t, J = 7,4 Гц, 3H).
Пример 21
Стадия A. Раствор соединения 21-1, представляющего собой 4-йодфенол (10 г, 45,45 ммоль, 1 экв.), N-Boc-этаноламина (8,79 г, 54,54 ммоль, 8,45 мл, 1,2 экв.) и трифенилфосфина (17,88 г, 68,18 ммоль, 1,5 экв.) в тетрагидрофуране (80 мл) охлаждали до 0°C и добавляли к нему по каплям раствор диэтилазодикарбоксилата (11,87 г, 68,18 ммоль, 12,39 мл, 1,5 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл), поддерживая при этом температуру ниже 0°C. По завершении добавления обеспечивали осуществление реакции в реакционной системе при 25°C в течение 12 часов. К реакционной системе добавляли 50 мл воды и 50 мл этилацетата для гашения и 3 раза проводили экстрагирование с помощью 50 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, промывали с помощью 50 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат = 1:0 - 5:1, об./об.) с получением соединения 21-2.
Стадия B. К раствору соединения 21-2 (14 г, 38,55 ммоль, 1 экв.) в метаноле (100 мл) добавляли метанольный раствор хлористоводородной кислоты (4 M, 20 мл, 2,08 экв.). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной системе при 45°C в течение 1 часа и концентрирование при пониженном давлении с получением соединения 21-3. MS [ESI, M+1]: 264,0.
Стадия C. Раствор N,N-диметилбромкротонамида (4,62 г, 24,04 ммоль, 0,6 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли по каплям к раствору соединения 21-3 (12 г, 40,06 ммоль, 1 экв., HCl) и N,N-диизопропилэтиламина (15,53 г, 120,19 ммоль, 20,93 мл, 3 экв.) в N,N-диметилформамиде (80 мл). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной системе при 25°C в течение 12 часов. К реакционной системе добавляли по каплям раствор (Boc)2O (10,49 г, 48,07 ммоль, 11,04 мл, 1,2 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C и обеспечивали осуществление реакции при 25°C в течение 12 часов. После достижения реакционной системой комнатной температуры к ней добавляли 100 мл воды для гашения и обеспечивали разделение. Водную фазу экстрагировали 3 раза с помощью 100 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, дважды промывали с помощью 100 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=1:0-0:1, об./об.) с получением соединения 21-4. MS [ESI, M+1]: 475,1.
Стадия D. Соединение 21-4 (2,52 г, 5,32 ммоль, 0,6 экв.), Pd(PPh3)2Cl2 (311,01 мг, 443,09 мкмоль, 0,05 экв.) и карбонат цезия (5,77 г, 17,72 ммоль, 2 экв.) добавляли к раствору соединения 1-8 (3,75 г, 8,86 ммоль, 1 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (10 мл). Реакционную систему три раза продували азотом, добавляли 5 мл воды и обеспечивали осуществление реакции при 30°C в течение 12 часов с получением соединения 21-5 для непосредственного использования в следующей реакции без очищения.
Стадия E. 3-Йоданизол (1,66 г, 8,86 ммоль, 1,12 мл, 1 экв.), водный раствор гидроксида калия (4 M, 15,51 мл, 7 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (324,01 мг, 443,00 мкмоль, 0,05 экв.) добавляли к раствору соединения 21-5 (5,7 г, 8,86 ммоль, 1 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (20 мл). Реакционную систему три раза продували азотом и обеспечивали осуществление реакции при 85°C в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную систему разбавляли с помощью 20 мл воды и 20 мл этилацетата. Водную фазу экстрагировали 3 раза с помощью 20 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью хроматографии с обращенной фазой (0,1% трифторуксусная кислота) с получением соединения 21-6. MS [ESI, M+1]: 624,4.
Стадия F. К раствору соединения 21-6 (1,51 г, 2,42 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (387,90 мг, 2,90 ммоль, 1,2 экв.). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной системе при 25°C в течение 1 часа. Реакцию гасили с помощью 10 мл насыщенного водного раствора сульфита натрия и водную фазу экстрагировали 3 раза с помощью 20 мл дихлорметана. Органические фазы объединяли, дважды промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 21-7. MS [ESI, M+1]: 658,3.
Стадия G. К раствору соединения 21-7 (1,5 г, 2,28 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (20 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (7,70 г, 67,53 ммоль, 5 мл, 29,63 экв.). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 25°C в течение 0,5 часа и концентрировали смесь с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью препаративной HPLC (система вода (0,05% водный аммиак, об./об.)/ацетонитрил) с получением соединения 21. MS [ESI, M+1]: 558,1.
1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ = 11,39 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,21-7,09 (m, 3H), 6,87-6,70 (m, 5H), 6,69-6,56 (m, 3H), 6,54-6,46 (m, 1H), 3,92-3,85 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,33-3,29 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,78 (br t, J = 5,6 Гц, 2H), 2,45-2,37 (m, 2H), 0,92-0,85 (m, 3H).
Примеры 22 и 23
Стадия A. В тетрахлорметане (50 мл) растворяли транс-2-пентеновую кислоту (5 г, 49,94 ммоль, 5,05 мл, 1 экв.) и добавляли N-бромсукцинимид (11,56 г, 64,92 ммоль, 1,3 экв.). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной системе при 80°C в течение 12 часов в атмосфере азота, проводили фильтрование и концентрирование при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, представляющего собой соединение 22-1. MS [ESI, M+1]: 179,1.
Стадия B. К соединению 22-1 (3 г, 16,76 ммоль, 1 экв.) добавляли 8 мл тионилхлорида. Обеспечивали осуществление реакции в реакционной системе при 80°C в течение 12 часов и концентрирование при пониженном давление с получением соединения 22-2.
Стадия C. К раствору диметиламина (1,33 г, 16,26 ммоль, 1,49 мл, 1 экв., гидрохлорид) в дихлорметане (30 мл) добавляли карбонат натрия (3,45 г, 32,51 ммоль, 2 экв.). К реакционной системе добавляли по каплям раствор соединения 22-2 (3,21 г, 16,26 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (12 мл) при 0°C и подвергали осуществлению реакции при 25°C в течение 2 часов. Реакционную систему разбавляли с помощью 20 мл воды и 20 мл дихлорметана и разделяли. Органическую фазу промывали дважды с помощью 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, представляющего собой соединение 22-3. MS [ESI, M+1]: 206,1.
Стадия D. Соединение 22-4 (6,83 г, 25,88 ммоль, 1 экв.) растворяли в DMF (100 мл) и добавляли диизопропилэтиламин (6,69 г, 51,76 ммоль, 9,02 мл, 2 экв.). Соединение 22-3 (3,2 г, 15,53 ммоль, 0,6 экв.) растворяли в DMF (50 мл), затем полученное добавляли к реакционной системе. Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 25°C в течение 12 часов с получением соединения 22-5 для непосредственного использования в следующей реакции без очищения. MS [ESI, M+1]: 390,0.
Стадия E. К соединению 22-5 (10,07 г, 25,87 ммоль, 1 экв.) добавляли (Boc)2O (6,78 г, 31,05 ммоль, 7,13 мл, 1,2 экв.). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 25°C в течение 2 часов в атмосфере азота, добавляли 100 мл воды и три раза проводили экстрагирование с помощью 200 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, дважды промывали с помощью 200 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 22-6. MS [ESI, M+1]: 490,1.
Стадия F. Соединение 22-6 (399,06 мг, 815,49 мкмоль, 0,6 экв.), воду (5 мл), карбонат цезия (885,68 мг, 2,72 ммоль, 2 экв.) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид (47,70 мг, 67,96 мкмоль, 0,05 экв.) добавляли к раствору соединения 1-8 (575,14 мг, 1,36 ммоль, 1 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (20 мл). Реакционную систему три раза продували азотом и обеспечивали осуществление реакции при 30°C в течение 12 часов в атмосфере азота с получением соединения 22-7.
Стадия G. м-Броманизол (305,05 мг, 1,63 ммоль, 206,12 мкл, 1,2 экв.), водный раствор гидроксида калия (4 M, 2,38 мл, 7 экв.) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид (47,70 мг, 67,96 мкмоль, 0,05 экв.) добавляли к раствору соединения 22-7 (895,19 мг, 1,36 ммоль, 1 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (20 мл). Реакционную систему три раза продували азотом и обеспечивали осуществление реакции при 85°C в течение 12 часов в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли 20 мл воды. Водную фазу экстрагировали три раза с помощью 30 мл этилацетата, а органические фазы объединяли и 3 раза промывали с помощью 50 мл насыщенного солевого раствора. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (система вода (0,1% муравьиная кислота, об./об.)/ацетонитрил) с получением соединения 22-8. MS [ESI, M+1]: 639,2.
Стадия H. Обеспечивали осуществление реакции в растворе соединения 22-8 (290 мг, 453,98 мкмоль, 1 экв.) и N-хлорсукцинимида (72,75 мг, 544,78 мкмоль, 1,2 экв.) в дихлорметане (5 мл) при 20°C в течение 1 часа. Реакцию гасили с помощью 10 мл насыщенного водного раствора сульфита натрия. Водную фазу отделяли и экстрагировали три раза с помощью 20 мл дихлорметана, а органические фазы объединяли и дважды промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора. Органические фазы высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 22-8'. MS [ESI, M+1]: 673,3.
Стадия I. К раствору соединения 22-8' (203 мг, 301,53 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (8 мл) добавляли 1 мл трифторуксусной кислоты. Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 20°C в течение 1 часа и концентрировали смесь с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью препаративной HPLC (система вода (0,05% хлористоводородная кислота, об./об.)/ацетонитрил) с получением соединения 22-9. MS [ESI, M+1]: 573,2.
Стадия J. Соединение 22-9 (150 мг, 256,78 мкмоль, 1 экв., HCl) разделяли с помощью SFC (хиральный IG (вода (0,1% раствор аммиака, об./об.)/метанол)) с получением соединения 22 или 23, Rt = 2,290, MS [ESI, M+1]: 573,2; или с получением соединения 23 или 22, Rt=2,474, MS [ESI, M+1]: 573,2.
1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ = 8,58 (s, 1H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7,31-7,28(m,1H), 7,24-7,12 (m, 5H), 6,77-6,71 (m, 3H), 6,63-6,58 (m,1H), 6,43 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,33 (d, J = 15,2 Гц, 1H), 4,28-4,21 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,37 (t, J = 6,8 Гц, 1H), 3,04 (s, 3H),2,98 (s, 3H), 2,92-2,81 (m, 2H), 2,59-2,54 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,4 Гц, 3H), 0,99 (t, J = 8,0 Гц, 3H).
1H ЯМР (400 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ = 9,42 (s, 1H), 7,67-7,57 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,24-7,11 (m, 5H), 6,76-6,71 (m, 3H), 6,57-6,36 (m, 3H), 4,35 (s, 2H), 3,89 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,23-3,06 (m, 2H), 2,94 (d, J = 2, Гц, 6H), 2,59-2,53 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,0 Гц, 3H), 0,98 (t, J = 7,2 Гц, 3H).
Примеры 24 и 25
Стадия A. Соединение 22-6 (3,48 г, 7,11 ммоль, 0,9 экв.), Pd(PPh3)2Cl2 (277,42 мг, 395,25 мкмоль, 0,05 экв.) и карбонат цезия (5,15 г, 15,81 ммоль, 2 экв.) добавляли к раствору соединения 1-8 (4,75 г, 11,23 ммоль, 1,42 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (30 мл). Реакционную систему три раза продували азотом, добавляли 6 мл воды и обеспечивали осуществление реакции при 30°C в течение 12 часов с получением соединения 24-7 для непосредственного использования в следующей реакции без очищения.
Стадия B. Йодбензол (1,94 г, 9,49 ммоль, 1,06 мл, 1,2 экв.), водный раствор гидроксида калия (4 M, 13,84 мл, 7 экв.) и Pd(PPh3)2Cl2 (277,61 мг, 395,52 мкмоль, 0,05 экв.) добавляли к раствору соединения 24-7 (5,21 г, 7,91 ммоль, 1 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (20 мл). Реакционную систему три раза продували азотом и обеспечивали осуществление реакции при 85°C в течение 12 часов. После охлаждения реакционной системы до комнатной температуры к ней добавляли 30 мл воды и 3 раза подвергали экстрагированию с помощью 50 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, дважды промывали с помощью 50 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью хроматографии с обращенной фазой (0,1% муравьиная кислота) с получением соединения 24-8. MS [ESI, M+1]: 609,3.
Стадия C. К раствору соединения 24-8 (2,1 г, 3,45 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (25 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (552,76 мг, 4,14 ммоль, 1,2 экв.). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной системе при 25°C в течение 12 часов. Реакцию гасили с помощью 15 мл насыщенного водного раствора сульфита натрия. К реакционной смеси добавляли 30 мл дихлорметана. Органическую фазу дважды промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения 24-8'. MS [ESI, M+1]: 643,3.
Стадия D. К раствору соединения 24-8' (1,9 г, 2,95 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (10 мл) добавляли 10 мл трифторуксусной кислоты. Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 25°C в течение 1 часа и концентрировали смесь с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью препаративной HPLC (система вода (0,05% хлористоводородная кислота, об./об.)/ацетонитрил) с получением соединения 24-9. MS [ESI, M+1]: 543,3.
Стадия E. Соединение 24-9 (150 мг, 256,78 мкмоль, 1 экв., HCl) разделяли с помощью SFC (хиральный IG (вода (0,1% раствор аммиака, об./об.)/этанол)) с получением соединения 24 или 25, Rt=2,148, MS [ESI, M+1]: 543,3; или с получением соединения 25 или 24, Rt=2,352, MS [ESI, M+1]: 543,3.
1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ = 11,46 (s, 1H), 7,61 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,29 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 7,23 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 7,21-7,16 (m, 3H), 7,15-7,09 (m, 2H), 6,55 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,43-6,39 (m, 2H), 4,15-4,08 (m, 2H), 3,30-3,25 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,74-2,62 (m, 2H), 2,45 (br d, J = 7,6 Гц, 2H), 1,06 (d, J = 6,8 Гц, 3H), 0,89 (t, J = 7,6 Гц, 3H).
1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ = 11,61 (s, 1H), 9,51-9,18 (m, 2H), 7,64 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 7,39 (br d, J = 8,0 Гц, 4H), 7,29 (br s, 2H), 7,18-7,18 (m, 2H), 6,78 (d, J = 15,2 Гц, 1H), 6,61 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,55-6,47 (m, 1H), 4,34 (br s, 2H), 4,06-3,98 (m, 1H), 3,16 (br s, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,44 (br d, J = 7,6 Гц, 2H), 1,35 (d, J = 6,8 Гц, 3H), 0,88 (t, J = 7,6 Гц, 3H).
Пример 26
Стадия A. Бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид (116,81 мг, 166,42 мкмоль, 0,05 экв.) и карбонат цезия (2,17 г, 6,66 ммоль, 2 экв.) последовательно добавляли к раствору соединений 1-8 (2 г, 4,73 ммоль, 1,42 экв.) (в 2-метилтетрагидрофуране, теоретическое значение) и 26-1 (1,59 г, 3,33 ммоль, 1 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (15 мл). Реакционную систему три раза продували азотом, добавляли 1 мл воды и обеспечивали осуществление реакции при 30°C в течение 10 часов в атмосфере азота и затем охлаждали до комнатной температуры с получением соединения 26-2 для непосредственного использования в следующей реакции без очищения. MS [ESI, M+1]: 646,4.
Стадия B. Водный раствор гидроксида калия (4 M, 5,83 мл, 7 экв.) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид (116,88 мг, 166,51 мкмоль, 0,05 экв.) добавляли к раствору соединения 26-2 (2,15 г, 3,33 ммоль, 1 экв.) и йодбензола (815,28 мг, 4,00 ммоль, 445,51 мкл, 1,2 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (10 мл). Реакционную систему три раза продували азотом и обеспечивали осуществление реакции при 85°C в течение 12 часов в атмосфере азота. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к ней добавляли 25 мл воды и три раза проводили экстрагирование с помощью 30 мл этилацетата. Органические фазы объединяли и дважды промывали с помощью 30 мл насыщенного солевого раствора. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (система с трифторуксусной кислотой) с получением соединения 26-3. MS [ESI, M+1]: 568,2.
Стадия C. К раствору соединения 26-3 (1,21 г, 2,14 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (15 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (342,67 мг, 2,57 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную систему три раза продували азотом и обеспечивали осуществление реакции при 25°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли с помощью 10 мл дихлорметана и органическую фазу дважды промывали с помощью 10 мл насыщенного солевого раствора. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью препаративной HPLC (вода (10 мM бикарбонат аммония) - ацетонитрил) с получением соединения 26-4. MS [ESI, M+1]: 602,2.
Стадия D. N,N-Диизопропилэтиламин (85,86 мг, 664,32 мкмоль, 115,71 мкл, 2 экв.) и 2-(7-азабензoтриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (151,56 мг, 398,59 мкмоль, 1,2 экв.) добавляли к раствору соединения 26-4 (200 мг, 332,16 мкмоль, 1 экв.) и азетидинтрифторацетата (31,08 мг, 332,16 мкмоль, 36,73 мкл, 1 экв., гидрохлорид) в N,N-диметилформамиде (10 мл). Реакционную систему 3 раза продували азотом и обеспечивали осуществление реакции при 25°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к ней добавляли 10 мл воды и три раза проводили экстрагирование с помощью 10 мл этилацетата. Органические фазы объединяли и дважды промывали с помощью 10 мл насыщенного солевого раствора. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, представляющего собой соединение 26-5. MS [ESI, M+1]: 641,3.
Стадия E. К раствору соединения 26-5 (236 мг, 368,06 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (9,54 г, 83,66 ммоль, 6,19 мл, 227,31 экв.). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 25°C в течение 1 часа в атмосфере азота и концентрировали смесь с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт дважды разделяли с помощью препаративной HPLC (вода (0,05% водный раствор аммиака, об./об.)-ацетонитрил; вода (10 мM бикарбонат аммония)-ацетонитрил) с получением соединения 26. MS [ESI, M+1]: 541,3.
1H ЯМР (400 MГц, МЕТАНОЛ-d4) δ = 7,71 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,39-7,10 (m, 9H), 6,72 (td, J = 6,4, 15,4 Гц, 1H), 6,64-6,59 (m, 1H), 6,35-6,26 (m, 1H), 4,42-4,38 (m, 2H), 4,30 (t, J = 7,7 Гц, 2H), 4,07 (t, J = 7,8 Гц, 2H), 3,72 (dd, J = 1,3, 6,4 Гц, 2H), 3,25-3,22 (m, 2H), 2,56 (q, J = 7,4 Гц, 2H), 2,33 (td, J = 7,8, 15,6 Гц, 2H), 0,98 (t, J = 7,5 Гц, 3H).
Пример 27
Стадия A. К раствору соединения 27-1 (6,84 г, 25,90 ммоль, 1 экв.) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (6,70 г, 51,80 ммоль, 9,02 мл, 2 экв.). К реакционной системе медленно и по каплям добавляли раствор этилбромкротоната (3 г, 15,54 ммоль, 2,14 мл, 0,6 экв.) в N,N-диметилформамиде (15 мл). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной системе при 25°C в течение 22 часов и затем охлаждали до 0°C, прежде чем добавляли (Boc)2O (5,65 г, 25,90 ммоль, 5,95 мл, 1 экв.). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной системе при 25°C в течение 2 часов, добавляли 20 мл воды и три раза проводили экстрагирование с помощью 25 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, дважды промывали с помощью 50 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (вода (0,1% трифторуксусная кислота, об./об.)-ацетонитрил) с получением соединения 26-1. MS [ESI, M+1]: 477,1.
Стадия B. К раствору соединения 27-3 (200 мг, 1,06 ммоль, 1 экв.) в дихлорметане (5,2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (8,01 г, 70,23 ммоль, 5,20 мл, 66,45 экв.). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 25°C в течение 1 часа и концентрировали смесь с получением неочищенного продукта, представляющего собой соединение 27-4.
1H ЯМР (EW19918-27-P1, 400 MГц, DMSO-d6) δ = 11,32-10,91 (m, 1H), 9,24-8,78 (m, 1H), 4,61 (d, J = 4,9 Гц, 1H), 4,49 (d, J = 4,9 Гц, 1H), 4,09-3,99 (m, 1H), 3,87-3,78 (m, 1H), 3,23-3,05 (m, 1H).
Стадия C. Бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид (73,01 мг, 104,01 мкмоль, 0,05 экв.) и карбонат цезия (1,36 г, 4,16 ммоль, 2 экв.) добавляли к раствору соединений 1-8 (1,25 г, 2,95 ммоль, 1,42 экв.) (в 2-метилтетрагидрофуране, теоретическое значение) и 26-1 (990,84 мг, 2,08 ммоль, 1 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (15 мл). Реакционную систему три раза продували азотом и добавляли 1 мл воды. Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 30°C в течение 8 часов в атмосфере азота и затем охлаждали до комнатной температуры с получением соединения 27-5 для непосредственного использования в следующей реакции без очищения. MS [ESI, M+1]: 646,4.
Стадия D. Водный раствор гидроксида калия (4 M, 3,63 мл, 7 экв.) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид (72,84 мг, 103,78 мкмоль, 0,05 экв.) добавляли к раствору соединения 27-5 (1,34 г, 2,08 ммоль, 1 экв.) и йодбензола (508,13 мг, 2,49 ммоль, 277,67 мкл, 1,2 экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (8 мл). Реакционную систему три раза продували азотом и обеспечивали осуществление реакции при 85°C в течение 12 часов в атмосфере азота. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к ней добавляли 25 мл воды и три раза проводили экстрагирование с помощью 30 мл этилацетата. Органические фазы объединяли и дважды промывали с помощью 30 мл насыщенного солевого раствора. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. С помощью TLC-хроматографии (PE:EA = 5:1) подтвердили, что получено необходимое соединение. Неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 27-6. MS [ESI, M+1]: 596,3.
Стадия E. К раствору соединения 27-6 (574 мг, 963,53 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (15 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (154,39 мг, 1,16 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную систему три раза продували азотом и обеспечивали осуществление реакции при 25°C в течение 2 часов. Реакционную смесь экстрагировали и разбавляли с помощью 10 мл дихлорметана и органические фазы объединяли и дважды промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, представляющего собой соединение 27-7. MS [ESI, M+1]: 630,2.
Стадия F. К раствору соединения 27-7 (400 мг, 634,75 мкмоль, 1 экв.) и моногидрата гидроксида лития (266,36 мг, 6,35 ммоль, 10 экв.) в метаноле (30 мл) добавляли воду (10,00 г, 555,08 ммоль, 10 мл, 874,49 экв.). Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 25°C в течение 6 часов. pH реакционной смеси доводили до 7 с помощью хлористоводородной кислоты (3 M), после чего добавляли 5 мл воды. Водную фазу экстрагировали три раза с помощью 10 мл этилацетата, а органические фазы объединяли и дважды промывали с помощью 10 мл насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, представляющего собой соединение 27-8. MS [ESI, M+1]: 602,2.
Стадия G. N,N-Диизопропилэтиламин (30,05 мг, 232,51 мкмоль, 40,50 мкл, 2 экв.) и 2-(7-азабензoтриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (53,04 мг, 139,51 мкмоль, 1,2 экв.) добавляли к раствору соединений 27-8 (70 мг, 116,26 мкмоль, 1 экв.) и 27-4 (23,62 мг, 116,26 мкмоль, 1 экв., трифторацетат) в N,N-диметилформамиде (3 мл). Реакционную систему 3 раза продували азотом и обеспечивали осуществление реакции при 25°C в течение 4 часов в атмосфере азота. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к ней добавляли 10 мл воды и три раза проводили экстрагирование с помощью 10 мл этилацетата. Органические фазы объединяли и дважды промывали с помощью 10 мл насыщенного солевого раствора. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, представляющего собой соединение 27-9. MS [ESI, M+1]: 673,3.
Стадия H. К раствору соединения 27-9 (120 мг, 178,25 мкмоль, 1 экв.) в дихлорметане (3 мл) добавляли 3 мл трифторуксусной кислоты. Обеспечивали осуществление реакции в реакционной смеси при 25°C в течение 1 часа в атмосфере азота и концентрировали смесь с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт дважды разделяли с помощью препаративной HPLC (вода (0,05% хлористоводородная кислота)-ацетонитрил; вода (0,225% муравьиная кислота об./об.)-ацетонитрил) с получением соединения 27. MS [ESI, M+1]: 573,1.
1H ЯМР (400 MГц, DMSO-d6) δ = 11,49 (s, 1H), 7,64 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,35-7,27 (m, 2H), 7,26-7,11 (m, 6H), 6,64-6,55 (m, 2H), 6,16 (d, J = 15,6 Гц, 1H), 4,62 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 4,50 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 4,27-4,17 (m, 3H), 3,98-3,89 (m, 2H), 3,71-3,63 (m, 2H), 3,49-3,46 (m, 2H), 3,01-2,87 (m, 2H), 2,47-2,43 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,2 Гц, 3H).
Экспериментальный пример 1. Ингибирование пролиферации клеток MCF-7
Экспериментальные материалы
Среду EMEM приобретали у Wisent, а фетальную бычью сыворотку приобретали у Biosera. Реактив CellTiter-Glo от Promega. Клетки MCF-7 приобретали в Банке клеток Комитета коллекций типовых культур Академии наук Китая. Многомаркерный анализатор Nivo5 (PerkinElmer).
Способ
Клетки MCF-7 высевали на белый 384-луночный планшет при плотности 600 клеток/45 мл суспензии/лунка. Планшет инкубировали в CO2-инкубаторе в течение ночи.
В день обработки покрытый при таких же условиях днем ранее планшет дня «0» извлекали, центрифугировали для удаления среды, добавляли по 25 микролитров реактива CellTiter-Glo от Promega в каждую лунку и инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут для стабилизации люминесцентного сигнала. Показания считывали с применением многомаркерного анализатора Nivo от PerkinElmer в качестве исходного значения при 0% ингибировании.
Тестируемые соединения последовательно разводили с помощью многоканальной пипетки до концентрации, соответствующей пятому десятичному разведению, т. е. от 2 миллимолярной до 0,1 наномолярной, и эксперименты проводили в двух повторностях. В промежуточный планшет добавляли 47,5 микролитра среды, в соответствующие лунки промежуточного планшета переносили по 2,5 микролитра последовательно разведенных соединений и после перемешивания переносили в планшет с клетками по 5 микролитров смеси в расчете на лунку. Планшет инкубировали в CO2-инкубаторе в течение 6 дней.
После 6 дней совместной инкубации с соединениями планшет центрифугировали для удаления среды, добавляли в каждую лунку по 25 микролитров реактива CellTiter-Glo от Promega и инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут для стабилизации люминесцентного сигнала. Показания считывали с применением многомаркерного анализатора Nivo от PerkinElmer.
Анализ данных
Исходные данные преобразовывали в степень ингибирования по формуле: % ингибирования = ((RFUСоед. - AVER(RFUОтр. контр.))/( (AVER(RFUДень 0) - AVER(RFUОтр. контр.)) × 100%. Проводили подбор аппроксимирующей кривой и рассчитывали IC50.
Результаты экспериментов показаны в таблице 1.
Таблица 1. Результаты экспериментов in vitro по ингибированию пролиферации клеток MCF-7
Экспериментальный пример 2. Оценка DMPK-свойств
(1) Анализ метаболической стабильности в микросомах печени
Цель: определить метаболическую стабильность тестируемых соединений в микросомах печени людей, мышей CD-1 и крыс SD (Corning Co., Ltd., Miaotong Biological Technology Co., Ltd., Miaotong Biological Technology Co., Ltd.).
Методики: сначала осуществляли подготовку восьми 96-луночных планшетов и называли их T0, T5, T10, T20, T30, T60, NCF60 и ХОЛОСТОЙ РАСТВОР; за исключением ХОЛОСТОГО РАСТВОРА (в который добавляли буфер в количестве 10 мкл/лунка), в планшеты добавляли раствор соединений в количестве 10 мкл/лунка. Подготовленные микросомы добавляли в 7 планшетов (80 мкл/лунка), за исключением планшета T0. В планшет NCF60 добавляли буфер в количестве 10 мкл/лунка и инкубировали на водяной бане при 37°C, запускали хронометраж.
Подготовленный рабочий раствор NADPH в качестве кофактора разделяли на аликвоты, которые вносили в 96-луночный планшет с неглубокими лунками, служащими в качестве мест загрузки. В каждый планшет с помощью 96-канальной пипетки добавляли раствор из расчета 10 мкл/лунка и инкубировали на водяной бане при 37°C для запуска реакции.
В каждый момент времени добавляли раствор для завершения реакции (холодный ацетонитрил, содержащий 100 нг/мл толбутамида и 100 нг/мл лабеталола в качестве внутреннего стандарта) в количестве 300 мкл/лунка для остановки реакции и полученную смесь хорошо перемешивали; смесь центрифугировали при 4000 об./мин. в течение 20 минут для осаждения белка; супернатант переносили в количестве 100 мкл/лунка, с помощью 96-канальной пипетки, в новый 96-луночный планшет, содержащий воду для HPLC в количестве 300 мкл/лунка, и полученную смесь хорошо перемешивали. Смесь анализировали с помощью LC/MS/MS. Результаты представлены в таблице 2.
2) Анализ ингибирования изоферментов цитохрома P450
Цель эксперимента: определить ингибирующий эффект тестируемого соединения в отношении активности изоферментов цитохрома P450 микросом печени человека (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4; Corning Co., Ltd.).
Методики проведения эксперимента: сначала тестируемое соединение (10 мM) градиентно разбавляли с получением рабочих растворов (100× конечная концентрация) с такими концентрациями: 5, 1,5, 0,5, 0,15, 0,05, 0,015 и 0,005 мM, и одновременно готовили рабочие растворы для положительного контроля ингибиторов изоферментов P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4) и их специфичных субстратных смесей (5 в 1); замороженные в холодильной установке при -80°C микросомы печени человека оттаивали на льду и, после оттаивания всех образцов, микросомы печени человека разбавляли с помощью PB с получением рабочего раствора конкретной концентрации (0,253 мг/мл); в реакционный планшет добавляли 20 мкл субстратной смеси (в лунку с холостым раствором добавляли 20 мкл PB) и также добавляли 158 мкл рабочего раствора микросом печени человека в реакционный планшет, который затем помещали на лед до применения; затем в соответствующую лунку добавляли 2 мкл тестируемого соединения каждой концентрации (N = 1) и специфичный ингибитор (N = 2), а в группу без ингибитора (тестируемое соединение или положительный контроль ингибитора) добавляли соответствующий органический растворитель в качестве контрольного образца (контрольный образец тестируемого соединения представлял собой смесь DMSO:MeOH 1:1; образец положительного контроля представлял собой смесь DMSO:MeOH 1:9); после прединкубации на водяной бане при 37°C в течение 10 мин. в реакционный планшет добавляли 20 мкл раствора кофермента (NADPH) и инкубировали на водяной бане при 37°C в течение 10 мин., добавляли 400 мкл холодного раствора ацетонитрила (200 нг/мл толбутамида и лабеталола являлись внутренним стандартом) для завершения реакции и реакционный планшет помещали во встряхиватель и встряхивали в течение 10 мин.; после центрифугирования при 4000 об./мин. в течение 20 мин. собирали 200 мкл надосадочной жидкости и добавляли к 100 мкл воды для разбавления образца, и наконец, планшет герметично закрывали, покачивали, равномерно встряхивали и проводили обнаружение с помощью LC/MS/MS. Результаты представлены в таблице 2.
(3) Анализ двунаправленной проницаемости MDR1-MDCK
В данном исследовании в качестве модели in vitro применяли клеточную линию MDR1-MDCKII с разрешения Лаборатории Пита Борста при Нидерландском институте рака. Она представляет собой клетки Мадин-Дарби почки собаки, трансфицированные геном человека множественной устойчивости к лекарственным средствам (MDR1). Ее клетки могут стабильно экспрессировать эффлюксный переносчик P-gp, и, таким образом, она подходит для скрининга субстратов или ингибиторов P-gp и прогнозирования проницаемости соединений через барьеры с выраженными проявлениями эффлюкса в двенадцатиперстной кишке, гематоэнцефалическом барьере, ядре гепатоцитов, нефронах и т. д. Данное исследование предполагало применение клеток MDR1-MDCK II для исследования двунаправленной проницаемости тестируемых соединений на примере клеточной модели MDR1-MDCK II.
Методики: стандартные условия являются следующими:
- тестируемая концентрация: 2 мкM (DMSO ≤ 1%);
- число повторностей: n = 2;
- направление: двунаправленный транспорт, предполагающий два направления: A→B и B→A;
- время инкубации: один момент времени, 2,5 часа;
- буфер переноса: буфер HBSS, содержащий 10 мM Hepes, pH 7,4;
условия инкубации: 37°C, 5% CO2.
После инкубации собирали исследуемые растворы на конце введения доз и с приемного конца и сразу же смешивали с холодным раствором ацетонитрила, содержащим внутренний стандарт. Применяли метод LC/MS/MS для анализа концентрации тестируемых соединений во всех образцах (включая исходный раствор для введения доз, образцы с конца введения доз и образцы с приемного конца). Рассчитывали коэффициент кажущейся проницаемости, коэффициент эффлюкса и другие параметры. Результаты представлены в таблице 2.
Таблица 2. Результаты проведенной оценки DMPK-свойств in vitro
(4) Исследование фармакокинетики у мышей
Цель: определить с помощью LC/MS/MS концентрацию лекарственного средства в плазме крови мышей в различные моменты времени после внутривенного и перорального введения тестируемых соединений, используя в качестве подопытных животных самок мышей линии Balb/c. Изучить фармакокинетические свойства тестируемых соединений на примере мышей и оценить фармакокинетические характеристики.
Методика проведения эксперимента
Подопытные животные: 4 здоровых самок мышей линии Balb/c поделили на 2 группы по принципу подобия по массе, 2 в группу IV и 2 в группу PO. Животных приобретали у Shanghai Lingchang Biotechnology Co., Ltd.
Получение лекарственного средства
Группа IV: соответственно отвешивали подходящие количества соединений, готовили из них растворы 2 мг/мл, затем смешивали с получением раствора 0,5 мг/мл, который перемешивали и подвергали воздействию ультразвука до достижения прозрачного состояния. Среда-носитель представляла собой 15% HP-b-CD.
Группа PO: отбирали подходящее количество раствора для группы IV и разбавляли до 0,4 мг/мл с помощью 15% HP-b-CD.
Введение: после голодной выдержки в течение ночи, группе IV осуществляли внутривенное введение, при этом доза тестируемого соединения составляла 1 мг/кг; группе PO осуществляли внутрижелудочное введение, при этом доза тестируемого соединения составляла 2 мг/кг.
Методики: в группе IV из подкожной вены самок мышей линии Balb/c отбирали 30 мкл крови спустя 0,0833, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 24 часа после введения дозы и помещали ее в доступную для приобретения пробирку для забора крови с заблаговременно добавленным антикоагулянтом EDTA-K2. В группе PO из подкожной вены самок мышей линии Balb/c отбирали 30 мкл крови спустя 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 и 24 часа после введения дозы и помещали ее в доступную для приобретения пробирку для забора крови с заблаговременно добавленным антикоагулянтом EDTA-K2. Образцы крови центрифугировали (3200 g, 4°C, 10 минут) с получением образцов плазмы крови, которые переносили в предварительно охлажденные центрифужные пробирки, охлаждали на сухом льду и хранили в сверхнизкотемпературной морозильной камере при -60°C или ниже до проведения LC-MS/MS анализа. Животным обеспечивали свободный доступ к пище через 4 часа после введения. Применяли метод LC/MS/MS для определения содержания тестируемых соединений в плазме крови мышей после внутривенного и перорального введения. Линейный диапазон для данного метода составлял 2,00-2000 нM. Результаты представлены в таблице 3.
(5) Исследование фармакокинетики у крыс
Цель эксперимента: определить с помощью LC/MS/MS концентрацию лекарственного средства в плазме крови крыс в различные моменты времени после внутривенного и перорального введения тестируемых соединений, используя в качестве подопытных животных самок крыс линии SD. Изучить фармакокинетические свойства тестируемых соединений на примере крыс и оценить фармакокинетические характеристики.
Методика проведения эксперимента
Подопытные животные: 4 здоровых самок крыс линии SD поделили на 2 группы по принципу подобия по массе, 2 в группу IV и 2 в группу PO. Животных, которых применяли в данном исследовании, приобретали у Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.
Получение лекарственного средства
Группа IV: соответственно отвешивали подходящие количества соединений, готовили из них растворы 2 мг/мл, затем смешивали с получением раствора 0,5 мг/мл, который перемешивали и подвергали воздействию ультразвука до достижения прозрачного состояния. Среда-носитель представляла собой 15% HP-b-CD.
Группа PO: отбирали подходящее количество раствора для группы IV и разбавляли до 0,4 мг/мл с помощью 15% HP-b-CD.
Введение: после голодной выдержки в течение ночи, группе IV осуществляли внутривенное введение, при этом доза тестируемого соединения составляла 1 мг/кг; группе PO осуществляли внутрижелудочное введение, при этом доза тестируемого соединения составляла 2 мг/кг.
Методики: в группе IV из яремной вены самок крыс линии SD отбирали 200 мкл крови спустя 0,0833, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 и 24 часа после введения дозы и помещали ее в доступную для приобретения пробирку для забора крови с заблаговременно добавленным антикоагулянтом EDTA-K2. В группе PO из яремной вены самок крыс линии SD отбирали 200 мкл крови спустя 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 и 24 часа после введения дозы и помещали ее в доступную для приобретения пробирку для забора крови с заблаговременно добавленным антикоагулянтом EDTA-K2. Образцы крови центрифугировали (3200 g, 4°C, 10 минут) с получением образцов плазмы крови, которые переносили в предварительно охлажденные центрифужные пробирки, охлаждали на сухом льду и хранили в сверхнизкотемпературной морозильной камере при -60°C или ниже до проведения LC-MS/MS анализа. Животным обеспечивали свободный доступ к пище через 4 часа после введения. Применяли метод LC/MS/MS для определения содержания тестируемых соединений в плазме крови мышей после внутривенного и перорального введения. Линейный диапазон для данного метода составлял 2,00-2000 нM. Результаты представлены в таблице 3.
Результаты PK-свойств in vivo представлены в таблице 3.
Таблица 3. Результаты проведенной оценки PK-свойств in vivo
Экспериментальный пример 3. Оценка эффективности in vivo
Данное исследование предполагало проведение оценки противоопухолевой эффективности соединений согласно настоящей заявке в клетках MCF-7 ксенотрансплантата рака молочной железы у линии «голых» мышей BALB/c (предоставленных Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., с числом подопытных животных в каждой экспериментальной группе, равным 7).
За три дня до введения ксенотрансплантата в левую лопатку мышам подкожно инокулировали таблетки с 0,36 мг эстрогена с замедленным высвобождением, составляющим 60 дней. В фазe логарифмического роста клетки собирали и подсчитывали. Плотность клеток доводили до 10×107 клеток/мл, добавляли равный объем Matrigel и перемешивали для инокуляции. Каждой мыши подкожно в правую лопатку вводили ксенотрансплантат с использованием 0,2 мл суспензии опухолевых клеток MCF-7 (10×106). В день 14 после введения ксенотрансплантата опухолевых клеток мышей делили на группы и вводили им лекарственные средства один раз в сутки при среднем объеме опухоли 200 мм3 и массе тела 22,0-23,0 г. После разделения на группы объем опухоли и массу тела измеряли два раза в неделю. Скорость роста опухоли (T/C) и степень ингибирования роста опухоли (TGI) рассчитывали по данным последнего измерения опухоли, а именно в день 27 после разделения на группы, и противоопухолевую эффективность соединения оценивали по TGI (%) или относительной скорости пролиферации клеток опухоли T/C (%). TGI (%) отображает степень ингибирования роста опухоли. TGI (%) = [(1-(средний объем опухоли в конце обработки в группе обработки - средний объем опухоли в начале обработки в группе обработки))/(средний объем опухоли в конце обработки в контрольной группе с введением растворителя - средний объем опухоли в начале обработки в контрольной группе с введением растворителя)] × 100%, относительная скорость пролиферации клеток опухоли T/C (%) = TRTV/CRTV × 100% (TRTV: средний RTV в группе обработки; CRTV: средний RTV в группе отрицательного контроля). Относительный объем опухоли (RTV) рассчитывали на основании результатов измерения опухоли. Формула такова: RTV = Vt/V0, где V0 представляет собой объем опухоли, измеренный при разделении на группы и при введении (т. е. D0), и Vt представляет собой объем опухоли при конкретном измерении, причем данные TRTV и CRTV должны быть измерены в один и тот же день. Результаты являются следующими.
Таблица 4. Анализ противоопухолевой эффективности
a. Среднее значение ± SEM.
Экспериментальный пример 4. Подавление увеличения веса матки во влажном состоянии у неполовозрелых крыс
Данное исследование предполагало проведение оценки подавления роста матки соединениями согласно настоящей заявке у самок неполовозрелых крыс в возрасте 18-21 день (предоставленных Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., с числом подопытных животных в каждой экспериментальной группе, равным 5). В данном исследовании самкам неполовозрелых крыс в возрасте 18 дней перорально вводили соединение согласно настоящей заявке в дозировке 10 мг/кг и 0,1 мг/кг эстрадиола в течение трех дней подряд, контрольной группе в течение трех дней подряд перорально вводили эстрадиол в дозировке 0,1 мг/кг, и группе холостого раствора не вводили никаких лекарственных средств, кроме соответствующей среды-носителя. Через три дня после введения крыс умерщвляли и матки крыс взвешивали для наблюдения влияния тестируемых соединений на подавление роста матки у крыс. Степень подавления = 100 * [(среда-носительEE - соед.)/(среда-носительEE - среда-носитель)], где «среда-носительEE» - вес матки во влажном состоянии в контрольной группе (при пероральной дозе эстрадиола 0,1 мг/кг); «соед.» - вес матки во влажном состоянии в группе обработки; «среда-носитель» - вес матки во влажном состоянии у крыс в группе холостого раствора. Результаты являются следующими.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ИНГИБИТОР PDE4 | 2017 |
|
RU2743126C2 |
| ПИРИДОПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ВЫПОЛНЯЮЩИЕ ФУНКЦИЮ ДВОЙНЫХ ИНГИБИТОРОВ mTORC 1/2 | 2018 |
|
RU2771201C2 |
| ТИОФЕНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ | 2017 |
|
RU2709473C1 |
| ПИРИМИДОИМИДАЗОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ДНК-PK | 2020 |
|
RU2796163C1 |
| 2,3-ДИГИДРО-1H-ПИРРОЛИЗИН-7-ФОРМАМИДНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | 2019 |
|
RU2792726C2 |
| АГОНИСТ S1P1 И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | 2017 |
|
RU2754845C2 |
| БОРАТНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ АЗЕТИДИНА | 2019 |
|
RU2802287C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ РЕЗОРЦИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА HSP90 | 2016 |
|
RU2697703C2 |
| ИНГИБИТОР LSD1, А ТАКЖЕ СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | 2018 |
|
RU2763898C2 |
| ТИЕНОДИАЗЕПИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2018 |
|
RU2795005C2 |
Изобретение относится к соединению формулы (II), его изомеру или его фармацевтически приемлемой соли,
где X представляет собой NH; Y выбран из группы, состоящей из N и CR7; Y1 представляет собой CH и Y2 представляет собой N; или Y1 представляет собой N и Y2 представляет собой CH или CF; или Y1 представляет собой CH и Y2 представляет собой CH; L представляет собой 
или 
; кольцо A выбрано из группы, состоящей из фенила, тиенила и пиридинила; R1 выбран из группы, состоящей из H, галогена и C1-6алкила; R2 представляет собой C1-3алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 Rb; R3 выбран из группы, состоящей из H и C1-3алкила; R13 представляет собой H или 
; R4 выбран из группы, состоящей из COOH, 
, 
, -NHCH3 и -N(CH3)2; R5 представляет собой H; каждый из R6, R7, R8 и R9 независимо представляет собой H; каждый из R10, R11 и R12 независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, CN, C1-3алкила и -O-C1-3 алкила; и Rb выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br и I, а также к фармацевтической композиции на его основе и применению в получении лекарственного препарата для лечения эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть использованы в качестве антагонистов эстрогенового рецептора для лечения эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы. 4 н. и 25 з.п. ф-лы, 4 табл., 31 пр.
1. Соединение формулы (II), его изомер или его фармацевтически приемлемая соль,
,
где X представляет собой NH;
Y выбран из группы, состоящей из N и CR7;
Y1 представляет собой CH и Y2 представляет собой N;
или Y1 представляет собой N и Y2 представляет собой CH или CF;
или Y1 представляет собой CH и Y2 представляет собой CH;
L представляет собой 
или 
;
кольцо A выбрано из группы, состоящей из фенила, тиенила и пиридинила;
R1 выбран из группы, состоящей из H, галогена и C1-6алкила;
R2 представляет собой C1-3алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 Rb;
R3 выбран из группы, состоящей из H и C1-3алкила;
R13 представляет собой H или 
;
R4 выбран из группы, состоящей из COOH, 
, 
, -NHCH3 и -N(CH3)2;
R5 представляет собой H;
каждый из R6, R7, R8 и R9 независимо представляет собой H;
каждый из R10, R11 и R12 независимо выбран из группы, состоящей из H, галогена, CN, C1-3алкила и -O-C1-3 алкила; и
Rb выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br и I.
2. Соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где X представляет собой NH; Y выбран из группы, состоящей из CR7; Y1 представляет собой CH и Y2 представляет собой N или Y1 представляет собой N и Y2 представляет собой CH; L представляет собой ; и R13 представляет собой .
3. Соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, где Rb выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br и I.
4. Соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3, где кольцо A выбрано из фенила, 
и 
.
5. Соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, где R1 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I и C1-3алкила.
6. Соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 5, где R1 выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, Br, I, Me и Et.
7. Соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 5, где R1 выбран из группы, состоящей из H, Cl, Br, I и Me.
8. Соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-7, где R2 выбран из группы, состоящей из Me, Et, CF3, CH2CF3, CHF2 и CH2F.
9. Соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 8, где R2 выбран из группы, состоящей из этила и CH2CF3.
10. Соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-9, где R3 выбран из группы, состоящей из H и метила.
11. Соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 10, где R3 представляет собой H.
12. Соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-11, где R4 выбран из группы, состоящей из 
, 
, -NHCH3 и -N(CH3)2.
13. Соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-12, где каждый из R10, R11 и R12 независимо выбран из H, F, Cl, Br, I, CN, C1-3алкила и -O-C1-3 алкила.
14. Соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 13, где каждый из R10, R11 и R12 независимо выбран из H, F, Cl, Br, I, CN, Me, Et и OMe.
15. Соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-14, где каждый из R10, R11 и R12 независимо выбран из H, F, Cl, Br, I, CN, Me и OMe.
16. Соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-15, где структурное звено 
выбрано из 
и 
.
17. Соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 16, где структурное звено выбрано из 
и 
.
18. Соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-17, где структурное звено 
выбрано из группы, состоящей из 
, 
, 
и 
.
19. Соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 18, где структурное звено выбрано из группы, состоящей из 
, 
, 
, 
, и .
20. Соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 19, где структурное звено выбрано из группы, состоящей из , 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
и 
.
21. Соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-20, где R13 представляет собой H, 
, 
, 
или 
.
22. Соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 21, где R13 представляет собой H, , или .
23. Соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-22, где структурное звено 
выбрано из группы, состоящей из 
, 
, 
, 
и 
.
24. Соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 23, где структурное звено выбрано из группы, состоящей из , , и .
25. Соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-24, где соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из
, 
, 
, 
и
,
где R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 и R13 являются такими, как определено в любом из пп. 1-24,
R41 представляет собой H,
R42 выбран из H и Me и
Rd выбран из H и CH2F.
26. Соединение нижеприведенных формул, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль:
27. Соединение, его изомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 26, где соединение выбрано из:
28. Фармацевтическая композиция в качестве антагониста эстрогенового рецептора, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, его изомера или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-27 в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
29. Применение соединения, его изомера или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-27 или фармацевтической композиции по п. 28 в получении лекарственного препарата для лечения эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы.
| WO 2017162206 A1, 28.09.2017 | |||
| WO 2018098251 A1, 31.05.2018 | |||
| Паровая керосиновая горелка | 1930 |
|
SU23947A1 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗОПИРИДИНИЛ-АМИНОПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПОЛЕЗНЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАКА | 2010 |
|
RU2619463C2 |
