[0001] По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой США № 62/561,142, поданной 20 сентября 2017 года, содержание которой во всей полноте включено в настоящий документе посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0002] В настоящем документе предложены производные циклического иминопиримидина, содержащие такие соединения фармацевтические композиции и способы применения таких соединений или композиций, такие как способы лечения нарушения пролиферации, рака или опухоли, или, согласно некоторым вариантам осуществления, заболевания или нарушений, связанных с дисрегуляцией киназы, такой как без ограничения B-Raf V600E киназа.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0003] Настоящее раскрытие относится к лечению аномального роста клеток у млекопитающих, в особенности у людей, такого как рак, и более конкретно рак головного мозга, новыми циклическими иминопиримидинами и их бициклическими соединениями, описанными в настоящем документе, и их изотопными производными, а также содержащими такие соединения фармацевтическими композициями. Кроме того, настоящее раскрытие относится к способам получения таких соединений.
[0004] Киназа представляет собой фермент, который катализирует перенос фосфатных групп от высокоэнергетических молекул-доноров фосфатов на специфические субстраты. Этот процесс известен как фосфорилирование, при котором субстрат получает фосфатную группу, а высокоэнергетическая молекула АТФ отдает фосфатную группу. В результате такой межмолекулярной переэтерификации получается фосфорилированный субстрат и АДФ.
[0005] Киназы подразделяют на большие группы по субстрату, на который они воздействуют: протеинкиназы, липидкиназы, карбогидраткиназы. Киназы могут быть обнаружены у целого ряда видов, начиная от бактерий до плесневых грибов, червей и млекопитающих. У людей было идентифицировано более пяти тысяч различных киназ.
[0006] MAP-киназы (MAPK) представляют собой семейство серин/треониновых киназ, которые отвечают на целый ряд внеклеточных сигналов к росту. Например, считается, что гормон роста, эпидермальный фактор роста, фактор роста тромбоцитов и инсулин являются митогенными стимулами, которые могут вовлекать каскад реакций MAPK. Активация этого каскада на уровне рецептора инициирует каскад сигналов, посредством которого Ras GTPаза обменивает ГДФ на ГТФ. Затем Ras активирует Raf-киназу (также известную как MAPKKK), которая активирует MEK (MAPKK). MEK активирует MAPK (также известную как ERK), которая может далее регулировать транскрипцию и трансляцию. В то время как RAF и MAPK обе представляют собой серин/трениновые киназы, MAPKK представляет собой тирозин/треониновую киназу.
[0007] Канцерогенный потенциал метаболического пути MAPK делает его клинически значимым. Он вовлечен в клеточные процессы, которые могут приводить к неконтролируемому росту и последующему формированию опухоли. Мутации в рамках этого каскада реакций изменяют его регуляторные эффекты на дифференцировку, пролиферацию, выживаемость и апоптоз клеток, которые все вовлечены в различные формы рака.
[0008] Известно, что такие киназы часто аберрантно экспрессируются при обычно встречающихся раке человека, таких как меланома, колоректальный рак, рак щитовидной железы, глиома, рак молочной железы и рак легкого. Также было показано, что B-Raf, которая обладает киназной активностью, мутирована и/или чрезмерно активна при многих видах рака человека, таких как рак головного мозга, легкого, меланома, колоректальный рак, рак яичника и папиллярный рак щитовидной железы.
[0009] Ингибирование киназы представляет собой применимый способ препятствования росту клеток рака у млекопитающих, являясь тем самым способом лечения определенных форм рака. Было показано, что различные соединения, такие как производные пирролопиридина и тиазола, обладают свойствами ингибирования киназ. Множество патентных публикаций относятся к определенным бициклическим производным, в частности к производным хиназолинона.
[0010] Некоторые соединения с разнообразными химическими структурами были преобразованы в ингибиторы мутантной B-Raf V600E, и два из них (Вемурафениб и Дабрафениб) очень эффективны в клинической практике. Например, Вемурафениб и Дабрафениб являются зарегистрированными для продажи лекарствами для лечения различных видов рака, нацеленными на мутацию B-Raf V600E. Другие соединения, такие как Энкорафениб, которые также ингибируют мутантную B-Raf V600E киназу, находятся в клинической разработке.
[0011] Однако вследствие их структурных характеристик многие ингибиторы киназ являются субстратами активных переносчиков, таких как Р-гликопротеины (P-gp) или белок резистентности рака молочной железы (BCRP), и обладают очень низкой способностью к проникновению через клеточную мембрану, а также в головной мозг. Поэтому, они не подходят для применения при лечении опухолей или рака головного мозга, который защищен гематоэнцефалическим барьером (BBB).
[0012] Таким образом, соединения согласно настоящему раскрытию, которые являются селективными ингибиторами определенных киназ, применимы для лечения аномального клеточного роста, в частности, рака у млекопитающих. Кроме того, такие соединения хорошо проникают через клеточную мембрану, а потому применимы для лечения у людей опухолей или рака, включая опухоли головного мозга.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0013] Согласно одному аспекту, предложено соединение формулы (I):
(I)
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или изотопное производное, где:
каждый X1, X2 и X3 независимо представляет собой N или CRa;
каждый Y1, Y2 и Y3 независимо представляет собой N или CRb;
Z1 представляет собой O, S, NRc or CRdRe;
Z2 представляет собой связь или NRf;
m равен 0, 1, 2 или 3;
n равен 1, 2 или 3;
каждый R1, R2, R3, Ra, Rb, Rd и Re независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, CN, NO2, замещенного или незамещенного C1-C6алкила, замещенного или незамещенного C2-C6алкенила, замещенного или незамещенного C2-C6алкинила, ORg, SRg, S(O)2Rg, NRhRi, C(O)Rg, OC(O)Rg, C(O)ORg, C(O)NRhRi, OC(O)NRhRi, NRgC(O)Rh, NRgC(O)ORh, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного гетероциклоалкила;
R4 представляет собой водород или C1-C6алкил; и
каждый Rc, Rf, Rg, Rh и Ri независимо представляет собой H, C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил.
[0014] Согласно другим аспектам, предложены соединения формулы (I-1),
(I-1)
где
каждый X1, X2 и X3 независимо представляет собой N или CRa;
каждый Y1,Y2 и Y3 независимо представляет собой N или CRb;
Z1 представляет собой O, S, NRc или CRdRe;
Z2 представляет собой связь или NRf;
m равен 0, 1, 2 или 3;
n равен 1, 2 или 3;
каждый R1, R2, R3, Ra, Rb, Rd и Re независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, CN, NO2, замещенного или незамещенного C1-C6алкила, замещенного или незамещенного C2-C6алкенила, замещенного или незамещенного C2-C6алкинила, ORg, SRg, S(O)2Rg, NRhRi, C(O)Rg, OC(O)Rg, C(O)ORg, C(O)NRhRi, OC(O)NRhRi, NRgC(O)Rh, NRgC(O)ORh, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного гетероциклоалкила; и
каждый Rc, Rf, Rg, Rh и Ri независимо представляет собой H или C1-C6алкил.
[0015] Согласно другим аспектам, предложены соединения формулы (I-2a), (I-2b) и (I-2c):
(I-2a)
(I-2b)
(I-2c)
или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или изотопное производное, где значения Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, R1, R2, R3, m, n и Ra определены для формулы (I).
[0016] Согласно другим аспектам, предложены соединения формулы (I-2d), (I-2e) или (I-2f):
(I-2d)
(I-2e)
(I-2f)
или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или изотопное производное, где значения X1, X2, X3, Z1, Z2, R1, R2, R3, m, n и Rb определены для формулы (I).
[0017] Согласно другим аспектам, предложены соединения формулы (I-3a) или (I-3b):
(I-3a)
(I-3b)
или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или изотопное производное, где значения Z1, Z2, R1, R2, R3, m и Ra определены для формулы (I).
[0018] Согласно другим аспектам, предложены соединения формулы (I-4a), (I-4b) или (I-4c):
(I-4a)
(I-4b)
(I-4c)
или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или изотопное производное, где значения Z1, Z2, R1, R2, R3, m, n и Ra определены для формулы (I).
[0019] Согласно другим аспектам, предложены соединения формулы (I-5a) или (I-5b):
(I-5a)
(I-5b)
или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или изотопное производное, где значения Z1, R1, R2, R3, m и Ra определены для формулы (I).
[0020] Согласно некоторым вариантам осуществления любой из формул, представленных в настоящем документе, такой как формула (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a) или (I-5b), или ее фармацевтически приемлемая соль, сольват или изотопное производное, Z1 представляет собой O. Согласно некоторым вариантам осуществления любой из формул, представленных в настоящем документе, или ее фармацевтически приемлемой соли, сольвата или изотопного производного, Z2 представляет собой связь.
[0021] Согласно некоторым вариантам осуществления любой из формул, представленных в настоящем документе, или ее фармацевтически приемлемой соли, сольвата или изотопного производного, m равен 0. Согласно некоторым вариантам осуществления, m равен 1. Согласно другим вариантам осуществления, m равен 2. Согласно некоторым вариантам осуществления любой из формул, представленных в настоящем документе, или ее фармацевтически приемлемой соли, сольвата или изотопного производного, n равен 1. Согласно некоторым вариантам осуществления, n равен 2.
[0022] Согласно некоторым вариантам осуществления любой из формул, представленных в настоящем документе, или ее фармацевтически приемлемой соли, сольвата или изотопного производного, каждый R1 независимо представляет собой водород, -OH, -C1-C6алкил, C1-C6алкокси или C1-C6диалкиламино, где C1-C6алкил необязательно замещен галогеном. Примеры C1-C6диалкиламино (т.е. -NRxRy, где каждый Rx и Ry независимо представляет собой -C1-C6алкил) включают в себя без ограничения -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)CH2CH3 и -N(CH(CH3)2)2. Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый R1 независимо представляет собой C1-C6алкил, замещенный галогеном, -CN, NO2, -OH, оксо и -NR1aR1b, где каждый R1a и R1b независимо представляет собой H или C1-C6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления, R1 представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам осуществления любой из формул, представленных в настоящем документе, или ее фармацевтически приемлемой соли, сольвата или изотопного производного, R2 представляет собой водород, циано, нитро, галоген, MeSO2, C1-C6алкил, C1-C6алкокси или NRhRi, где C1-C6алкил необязательно замещен одним или несколькими галогенами, и каждый Rh и Ri независимо представляет собой C1-C6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления, R2 представляет собой CN. Согласно некоторым вариантам осуществления, R2 представляет собой Cl. Согласно некоторым вариантам осуществления, R2 представляет собой CF3.
[0023] Согласно некоторым вариантам осуществления любой из формул, представленных в настоящем документе, или ее фармацевтически приемлемой соли, сольвата или изотопного производного, R3 представляет собой C1-C6алкил или арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена и C1-C6алкила. Согласно некоторым вариантам осуществления, R3 представляет собой 2-фторфенил. Согласно некоторым вариантам осуществления, R3 представляет собой пирролидинил. Согласно определенным вариантам осуществления, R3 представляет собой 3-фторпирролидинил. Согласно некоторым вариантам осуществления, R3 представляет собой пропил. Согласно некоторым вариантам осуществления, R3 представляет собой тиофенил. Согласно некоторым вариантам осуществления, R3 представляет собой C1-C6алкил, замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -CN, NO2, -OH, оксо и -NR3aR3b, где каждый R3a и R3b независимо представляет собой H или C1-C6алкил. Согласно частным вариантам осуществления, R3 представляет собой 3-фторпропил или 3-гидроксипропил. Согласно некоторым вариантам осуществления, R3 представляет собой NRhRi, и каждый Rh и Ri независимо представляет собой H или C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. Согласно определенным вариантам осуществления, R3 представляет собой -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)CH2CH2F или -N(CH3)CH3.
[0024] Согласно некоторым вариантам осуществления любой из формул, представленных в настоящем документе, или ее фармацевтически приемлемой соли, сольвата или изотопного производного, Ra представляет собой H. Согласно некоторым вариантам осуществления, Ra представляет собой F. Согласно некоторым вариантам осуществления любой из формул, представленных в настоящем документе, или ее фармацевтически приемлемой соли, сольвата или изотопного производного, Rb представляет собой H. Согласно некоторым вариантам осуществления, Rb представляет собой F.
[0025] Согласно некоторым вариантам осуществления, предложены соединения, приведенные в Таблице 1, или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или изотопное производное. Также предложены соединения, приведенные в Таблице 2, или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или изотопное производное.
[0026] Согласно некоторым аспектам, предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение любой из формул, описанных в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или изотопное производное, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
[0027] Согласно некоторым аспектам, предложены сочетания, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a), (I-5b), или соединение из Таблиц 1 или 2, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или изотопное производное, и второе профилактическое или терапевтическое средство.
[0028] Согласно некоторым аспектам, предложены соединения формулы (I), такие как соединения формулы (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a), (I-5b), или соединение из Таблиц 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или изотопное производное, для применения при лечении и/или профилактике у субъекта нарушения пролиферации, такого как рак или опухоль. Согласно некоторым вариантам осуществления, нарушение пролиферации или рак выбирают из группы, состоящей из злокачественных или доброкачественных опухолей печени, почки, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, яичника, колоректальных опухолей, опухолей предстательной железы, поджелудочной железы, легкого, вульвы, щитовидной железы, карцином печени, сарком, глиобластом, опухолей головы и шеи, меланомы и других гиперпластических состояний, таких как доброкачественная гиперплазия кожи и доброкачественная гиперплазия предстательной железы.
[0029] В некоторых аспектах предложены способы лечения и/или профилактики у субъекта нарушения пролиферации, такого как рак или опухоль, при которых способ включает введение субъекту эффективного количества соединения любой из формул, представленных в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или изотопного производного, или фармацевтической композиции, содержащей соединение любой из формул, раскрытых в настоящем документе, или сочетания, содержащего соединение любой из формул, раскрытых в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления, нарушение пролиферации или рак выбирают из группы, состоящей из злокачественных или доброкачественных опухолей печени, почки, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, яичника, колоректальных опухолей, опухолей предстательной железы, поджелудочной железы, легкого, вульвы, щитовидной железы, карцином печени, сарком, глиобластом, опухолей головы и шеи, меланомы и других гиперпластических состояний, таких как доброкачественная гиперплазия кожи и доброкачественная гиперплазия предстательной железы.
[0030] Согласно некоторым аспектам, настоящее раскрытие относится к использованию по меньшей мере одного соединения любой из формул, описанных в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или изотопного производного, для производства лекарственного средства.
[0031] Согласно некоторым аспектам, настоящее раскрытие относится к способу получения антипролиферативного эффекта у субъекта с нарушением пролиферации, раком или опухолью, которые чувствительны к ингибированию B-Raf V600E киназы, включающему в себя введение субъекту эффективного количества соединения любой из формул, представленных в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или изотопного производного, или фармацевтической композиции, содержащей соединение любой из формул, раскрытых в настоящем документе, или сочетания, содержащего соединение любой из формул, раскрытых в настоящем документе.
[0032] Согласно некоторым аспектам, предложены соединения формулы (I), такие как соединения формулы I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a), (I-5b), или соединение из Таблиц 1 или 2, или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или изотопное производное, для применения при лечении нейродегенеративного заболевания. Согласно некоторым вариантам осуществления, нейродегенеративное заболевание выбирают из группы, состоящей из бокового амиотрофического склероза, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и болезни Хантингтона.
[0033] Согласно некоторым аспектам, настоящее раскрытие относится к способу лечения нейродегенеративного заболевания у субъекта. Согласно некоторым вариантам осуществления, способ включает в себя введение субъекту эффективного количества соединения любой из формул, представленных в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или изотопного производного, или фармацевтической композиции, содержащей соединение любой из формул, раскрытых в настоящем документе, или сочетания, содержащего соединение любой из формул, раскрытых в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления, нейродегенеративное заболевание выбирают из группы, состоящей из бокового амиотрофического склероза, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и болезни Хантингтона.
[0034] Согласно еще одному аспекту, предложены способы ингибирования активности B-Raf V600E киназы в клетке, включающие в себя приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения любой из формул, представленных в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или изотопного производного, или фармацевтической композиции, содержащей соединение любой из формул, раскрытых в настоящем документе, или сочетания, содержащего соединение любой из формул, раскрытых в настоящем документе, где приведение в контакт производится in vitro, ex vivo или in vivo.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
[0035] Если не указано иное, то все технические и научные термины, использованные в настоящем документе, имеют то же значение, что и обычно понимаемое средним специалистом в данной области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, на которые приводится ссылка в настоящем документе, включены во всей их полноте в настоящий документ посредством ссылки. Если определение, приведенное в данном разделе, противоположно или иным образом не соответствует определению, приведенному в патенте, заявке или другой публикации, которые включены в настоящий документ посредством ссылки, то определение, приведенное в данном разделе, будет иметь приоритет перед определением, включенным в настоящий документ посредством ссылки.
[0036] Используемые в настоящем документе формы единственного числа означают «по меньшей мере один» или «один или несколько».
[0037] В контексте настоящего документ, приведенная в настоящем документе ссылка на «приблизительное» значение или параметр включает в себя (и описывает) варианты осуществления, которые относятся к такому значению или параметру per se. Например, описание со ссылкой на «приблизительно X» включает в себя описание «X».
[0038] Если не указано иное, то используемый в настоящем документе термин «индивидуум» или «субъект» означает млекопитающее, включая без ограничения людей, крупный рогатый скот, приматов, лошадей, собак, кошек, свиней и овец. Таким образом, композиции и способы, предложенные в настоящем документе, находят свое применение как в медицине, так и в ветеринарии, включая применение у сельско-хозяйственных животных и домашних животных. Индивидуум может представлять собой человека, у которого было диагностировано или предполагается состояние, описанное в настоящем документе, такое как рак. Индивидуум может представлять собой человека, у которого проявляется один или несколько симптомов, ассоциированных с описанным в настоящем документе состоянием, таким как рак. Индивидуум может представлять собой человека, у которого есть мутировавший или аномальный ген, ассоциированный с описанным в настоящем документе состоянием, таким как рак. Индивидуум может представлять собой человека, который генетически или иным образом предрасположен к развитию описанного в настоящем документе состояния, такого как рак, или подвержен риску его развития.
[0039] Используемый в настоящем документе термин «лечения» или «проведение лечения» представляет собой подход для получения благоприятных или желаемых результатов, включая клинические результаты. Применительно к композициям и способам, предложенным в настоящем документе, благоприятные или желаемые клинические результаты включают в себя без ограничения одно или несколько из следующего: ослабление одного или нескольких симптомов, являющихся результатом состояния, уменьшение степени состояния, стабилизация состояния (например, предотвращение или отсрочивание ухудшения состояния), предотвращение или отсрочивание распространения (например, метастазирования) состояния, отсрочивание или замедление прогрессирования состояния, снижение тяжести болезненного состояния, обеспечение ремиссии (как частичной, так и общей) заболевания, снижение дозы одного или нескольких других лекарственных средств, необходимых для лечения состояния, усиление эффекта другого лекарственного средства, применяемого для лечения состояния, улучшение качества жизни индивидуума с указанным состоянием и/или пролонгирование выживаемости. Способ лечения рака включает в себя снижение патологических последствий рака. Способы, описанные в настоящем документе, предусматривают любой один или несколько из указанных аспектов лечения.
[0040] Используемый в настоящем документе, термин «подверженный риску» индивидуум представляет собой индивидуума, у которого имеется риск развития заболевания или состояния, описанного в настоящем документе, такого как рак. «Подверженный риску» индивидуум может иметь или может не иметь выявляемого заболевания, и может иметь или может не иметь признаков выявляемого заболевания, до применения способов лечения, описанных в настоящем документе. Термин «подверженный риску» означает, что индивидуум имеет один или несколько так называемых факторов риска, которые являются измеряемыми параметрами, которые коррелируют с развитием заболевания или состояния, описанного в настоящем документе, такого как рак. Индивидуум с одним или несколькими из таких факторов риска, имеет более высокую вероятность развития заболевания или состояния, чем индивидуум без такого(их) фактора(ов) риска.
[0041] Используемый в настоящем документе, термин «комбинированная терапия» означает терапию, которая включает в себя два или более различных соединений. Таким образом, согласно одному аспекту, предложена комбинированная терапия, включающая в себя соединение, подробно описанное в настоящем документе, и другое соединение. Согласно некоторым вариациям, комбинированная терапия необязательно включает в себя один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или наполнителей, фармацевтически неактивные соединения и/или инертные вещества. Согласно различным вариантам осуществления, лечение путем комбинированной терапии может приводить к аддитивному или даже к синергичному (например, более чем аддитивному) результату по сравнению с введением только одного соединения, предложенного в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления, по сравнению с количеством, обычно используемым для индивидуальной терапии, в качестве части комбинированной терапии используется меньшее количество каждого соединения. Предпочтительно, при использовании комбинированной терапии достигается такая же или большая терапевтическая польза, чем при использовании любых индивидуальных соединений в отдельности. Согласно некоторым вариантам осуществления, при комбинированной терапии такая же или большая терапевтическая польза достигается с использованием количества (например, более низкой дозы или менее частой схемы дозирования) соединения, меньшего, чем количество, обычно используемое для индивидуального соединения или терапии. Предпочтительно, использование небольшого количества соединения приводит к снижению числа, тяжести, частоты и/или длительности одного или нескольких побочных эффектов, ассоциированных с соединением.
[0042] Используемый в настоящем документе, термин «эффективное количество» означает такое количество соединения, предложенного в настоящем документе, которое в сочетании с его параметрами эффективности и токсичности, должно быть эффективным в данной терапевтической форме. В данной области техники считается, что эффективное количество может быть заключено в одной или нескольких дозах, т.е. для достижения желаемого лечебного результата могут быть необходимы однократная доза или многократная доз. Эффективное количество может рассматриваться в контексте введения одного или нескольких терапевтических средств, и отдельное средство может считаться вводимым в эффективном количестве, если в совокупности с одним или несколькими другими средствами желаемый или благоприятный результат может быть достигнут или уже достигнут. Подходящие дозы любого из совместно вводимых соединений могут быть необязательно снижены в связи с сочетанным действием соединений (например, аддитивные или синергичные эффекты). Согласно различным вариантам осуществления, эффективное количество композиции или терапии может (i) снижать число раковых клеток; (ii) уменьшать размер опухоли; (iii) ингибировать, задерживать, замедлять до некоторой степени и, предпочтительно, останавливать проникновение раковых клеток в периферические органы; (iv) ингибировать (например, замедлять до некоторой степени и, предпочтительно, останавливать) метастазирование опухоли; (v) ингибировать рост опухоли, (vi) предотвращать или замедлять возникновение и/или рецидивирование опухоли; и/или (vii) облегчать до некоторой степени один или несколько симптомов, ассоциированных с раком. Согласно различным вариантам осуществления, данное количество достаточно для облегчения, смягчения, уменьшения и/или отсрочивания одного или нескольких симптомов заболевания или состояния, описанного в настоящем документе, такого как рак.
[0043] Как следует понимать в данной области техники, «эффективное количество» может быть в виде одной или нескольких доз, т.е. может быть необходима однократная доза или множество доз для достижения желаемого терапевтического результата. Эффективное количество может рассматриваться в контексте введения одного или нескольких терапевтических средств, и соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, может рассматриваться для введения в эффективном количестве, если в сочетании с одним или несколькими другими средствами может быть достигнут или достигнут желаемый или благоприятный результат.
[0044] Термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения или его соли, достаточному для получения желаемого терапевтического результата (например, снижение тяжести или длительности, стабилизация тяжести или устранение одного или нескольких симптомов заболевания или состояния, описанного в настоящем документе, такого как рак). Для терапевтического применения благоприятные или желаемые результаты включают в себя, например, снижение одного или нескольких симптомов, возникающих вследствие заболевания (биохимические, гистологические и/или поведенческие), включая его осложнения и промежуточные патологические фенотипы, присутствующие в процессе развития заболевания или состояния, увеличение качества жизни пациентов, страдающих от заболевания или состояния, снижение дозы других лекарственных средств, необходимых для лечения заболевания или состояния, усиление эффекта другого лекарственного средства, отсрочивание прогрессии заболевания или состояния, и/или пролонгирование выживания пациентов.
[0045] Следует понимать, что эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, включая профилактически эффективное количество, может быть введено индивидууму в сочетании с адъювантами, что относится к клинической ситуации, при которой у индивидуума в истории имелся рак, и, как правило (но не обязательно), наблюдался отклик на терапию, которая включает без ограничения хирургическое вмешательство (например, хирургическую резекцию), лучевую терапию и химиотерапию. Однако по причине наличия рака в истории таких индивидуумов, их рассматривают как подверженных риску развития рака. Лечение или введение «в сочетании с адъювантами» относится к повторному способу лечения.
[0046] Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемый» или «фармакологически приемлемый» означает вещество, которое не является биологически или иным образом нежелательным, например, вещество может быть включено в состав вводимой пациенту фармацевтической композиции, не вызывая при этом каких-либо значимых нежелательных биологических эффектов или не взаимодействуя отрицательным образом с любым из других компонентов, содержащихся в композиции. Фармацевтически приемлемые носители или наполнители предпочтительно удовлетворяют необходимым стандартам токсикологического и производственного тестирования и/или включены в Inactive Ingredient Guide, разработанный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
[0047] «Фармацевтически приемлемые соли» представляют собой такие соли, которые сохраняют по меньшей мере некоторую биологическую активность соединения в форме свободного основания (несолевой форме), и которые можно вводить индивидууму в качестве лекарств или фармацевтических средств. Такие соли, например, включают в себя: (1) кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, винная кислота и т.п.; (2) соли, образованные в тех случаях, когда протон кислоты, присутствующий в исходном соединении, либо замещен ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; либо формирует координационную связь с органическим основанием. Приемлемые органические основания включают в себя этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин и т.п. Приемлемые неорганические основания включают в себя гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и т.п. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены in situ в процессе производства или путем осуществления отдельного взаимодействия очищенного соединения, предложенного в настоящем документе, в форме его свободной кислоты или основания с подходящим органическим или неорганическим основанием или кислотой, соответственно, и выделения сформировавшейся тем самым соли в процессе последующей очистки.
[0048] Используемый в настоящем документе термин «наполнитель» означает инертное или неактивное вещество, которое можно использовать для получения лекарства или фармацевтического средства, такого как таблетка, содержащего предложенное в настоящем документе соединение в качестве активного ингредиента. Различные вещества могут охватываться термином «наполнитель», включая без ограничения любое вещество, используемое как связующее вещество, разрыхлитель, глазировочное средство, добавка для прессования/капсулирования, крем или лосьон, лубрикант, растворы для парентерального введения, вещества для жевательных таблеток, подсластитель или вкусоароматизатор, средство для суспендирования/желатинирования или средство для влажного гранулирования. Связующие вещества включают в себя, например, карбомеры, повидон, ксантановую камедь и т.п.; глазировочные средства включают в себя, например, ацетатфталат целлюлозы, этилцеллюлозу, геллановую камедь, мальтодекстрин, кишечно-растворимые покровные вещества, и т.п.; добавки для прессования/капсулирования включают в себя, например, карбонат кальция, декстрозу, фруктозу dc (dc = «прямо прессуемый»), мед dc, лактозу (ангидрат или моногидрат; необязательно в сочетании с аспартамом, целлюлозой или микрокристаллической целлюлозой), крахмал dc, сахарозу и т.п.; разрыхлители включают в себя, например, кроскармелозу натрия, геллановую камедь, гликолят крахмала натрия и т.п.; кремы или лосьоны включают в себя, например, мальтодекстрин, каррагенаны и т.п.; лубриканты включают в себя, например, стеарат магния, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия и т.п.; вещества для жевательных таблеток включают в себя, например, декстрозу, фруктозу dc, лактозу (моногидрат, необязательно в сочетании с аспартамом или целлюлозой) и т.п.; средства для суспендирования/желатинирования включают в себя, например, каррагенан, гликолят крахмала натрия, ксантановую камедь и т.п.; подсластители включают в себя, например, аспартам, декстрозу, фруктозу dc, сорбит, сахарозу dc и т.п.; и средства для влажного гранулирования включают в себя, например, карбонат кальция, мальтодекстрин, микрокристаллическую целлюлозу и т.п.
[0049] «Алкил» обозначает и включает в себя насыщенные неразветвленные или разветвленные одновалентные углеводородные структуры и их комбинации. Конкретными алкильными группами являются группы, содержащие от 1 до 20 атомов углерода («C1-C20алкил»). Более конкретными алкильными группами являются группы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода («C1-C8алкил») или от 1 до 6 атомов углерода («C1-C6алкил»). Если поименован алкильный остаток, содержащий конкретное число атомов углерода, то подразумевается, что все геометрические изомеры, содержащие указанное число атомов углерода, подлежат включению и описанию; так, например, подразумевается, что «бутил» включает в себя н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил; «пропил» включает в себя н-пропил и изопропил. Этот термин иллюстрируется такими группами, как метил, трет-бутил, н-гептил, октил, и т.п.
[0050] «Циклоалкил» обозначает и включает в себя циклические одновалентные углеводородные структуры. Циклоалкил может состоять из одного кольца, как циклогексил, или нескольких колец, как адамантил. Циклоалкил, содержащий более одного кольца, может быть конденсированным, содержать спиро- или мостиковые связи, или их комбинации. Предпочтительный циклоалкил представляет собой насыщенный циклический углеводород, содержащий в составе кольца от 3 до 13 атомов углерода. Более предпочтительный циклоалкил представляет собой насыщенный циклический углеводород, содержащий в составе кольца от 3 до 8 атомов углерода («C3-C8циклоалкил»). Примеры циклоалкильных групп включают в себя адамантил, декагидронафталинил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.
[0051] «Алкенил» относится к ненасыщенной углеводородной группе, содержащей по меньшей мере одну ненасыщенную олефиновую связь (т.е. содержащей по меньшей мере один фрагмент формулы C=C) и предпочтительно содержащей от 2 до 10 атомов углерода и более предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода. Примеры алкенила включают в себя без ограничения -CH2-CH=CH-CH3 и -CH=CH-CH=CH2.
[0052] «Циклоалкенил» относится к ненасыщенной углеводородной группе, в которой циклоалкил содержит по меньшей мере одну ненасыщенную олефиновую связь (т.е. содержит по меньшей мере один фрагмент формулы C=C). Циклоалкенил может состоять из одного кольца, как циклогексил, или нескольких колец, как норборненил. Более предпочтительный циклоалкенил представляет собой насыщенный циклический углеводород, содержащий в составе кольца от 3 до 8 атомов углерода («C3-C8циклоалкенил»). Примеры циклоалкенильных групп включают в себя циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и т.п.
[0053] «Алкинил» относится к ненасыщенной углеводородной группе, содержащей по меньшей мере одну ненасыщенную ацетиленовую связь (т.е., содержащей по меньшей мере один фрагмент формулы C≡C) и предпочтительно содержащей от 2 до 10 атомов углерода, и более предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода, и т.п.
[0054] Термин «алкокси» относится к -O-алкильной группе, где O является точкой присоединения к оставшейся части молекулы, и значение алкила определено выше.
[0055] «Галогеналкил» относится к алкильной группе с одним или несколькими галогеновыми заместителями, например, одним, двумя или тремя галогеновыми заместителями. Примеры галогеналкильных групп включают в себя -CF3, -(CH2)F, -CHF2, CH2Br, -CH2CF3, - CH2CHF2 и -CH2CH2F.
[0056] «Гетероцикл», «гетероциклический» или «гетероциклил» относятся к насыщенной или ненасыщенной неароматической группе, содержащей единственное кольцо или несколько конденсированных колец и содержащей в составе колец от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, таких как азот, сера или кислород, и т.п. Гетероцикл, содержащий более одного кольца, может быть конденсированным, содержать спиро- или мостиковые связи, или любые их комбинации. В конденсированных кольцевых системах, одно или несколько колец могут представлять собой арил или гетероарил. Гетероцикл, содержащий более одного кольца, в котором по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, может быть соединен с первичной структурой по любому положению неароматического кольца или по любому положению ароматического кольца. Согласно одной вариации, гетероцикл, содержащий более одного кольца, в котором по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, соединен с первичной структурой по некоторому положению неароматического кольца.
[0057] «Арил» или «Ar» относятся к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе, содержащей единственное кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил или антрил), где конденсированные кольца могут быть или не быть ароматическими. Согласно одной вариации, арильная группа содержит в составе кольца от 6 до 14 атомов углерода. Арильная группа, содержащая более одного кольца, в которой по меньшей мере одно кольцо является неароматическим, может быть соединена с первичной структурой по некоторому положению ароматического кольца или по некоторому положению неароматического кольца. Согласно одной вариации, арильная группа, содержащая более одного кольца, в которой по меньшей мере одно кольцо является неароматическим, соединена с первичной структурой по некоторому положению ароматического кольца.
[0058] «Гетероарил» или «HetAr» относятся к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе, содержащей в составе кольца от 1 до 10 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, включая без ограничения такие гетероатомы, как азот, кислород и сера. Гетероарильная группа может содержать единственно кольцо (например, пиридил, фурил) или несколько конденсированных колец (например, индолизинил, бензотиенил), где конденсированные кольца могут быть или не быть ароматическими. Гетероарильная группа, содержащая более одного кольца, в которой по меньшей мере одно кольцо является неароматическим, может быть соединена с первичной структурой по некоторому положению ароматического кольца или по некоторому положению неароматического кольца. Согласно одной вариации, гетероарильная группа, содержащая более одного кольца, в которой по меньшей мере одно кольцо является неароматическим, соединена с первичной структурой по некоторому положению ароматического кольца.
[0059] Термин «галоген» представляет собой хлор, фтор, бром или йод. Термин «галоген-» представляет собой хлор-, фтор-, бром- или йод-.
[0060] Термин «замещенный» означает, что указанная группа или фрагмент содержит один или несколько заместителей, включая без ограничения такие заместители, как алкокси, ацил, ацилокси, карбонилалкокси, ациламино, амино, аминоацил, аминокарбониламино, аминокарбонилокси, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, арилокси, циано, азидо, галоген, гидрокси, нитро, карбоксил, тиол, тиоалкил, циклоалкил, циклоалкенил, алкил, алкенил, алкинил, гетероциклил, аралкил, аминосульфонил, сульфониламино, сульфонил, оксо, карбонилалкиленалкокси и т.п. Термин «незамещенный» означает, что указанная группа не содержит заместителей. Термин «необязательно замещенный» означает, что указанная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями. Если термин «замещенный» используется для описания структурной системы, то подразумевается, что замещение присутствует по любому положению системы, имеющему разрешенную валентность.
[0061] Композиция, содержащая «по существу чистое» соединение, означает, что композиция содержит не более 15%, или предпочтительно не более 10%, или более предпочтительно не более 5%, или еще более предпочтительно не более 3%, и наиболее предпочтительно не более 1% примеси, где примесью может являться соединение в другой стереохимической форме. Например, композиция, содержащая по существу чистое (S)-соединение, означает, что композиция содержит не более 15%, или не более 10%, или не более 5%, или не более 3%, или не более 1% (R)-формы соединения.
[0062] Предполагается, что любая представленная в настоящем документе формула представляет собой соединения, характеризующиеся структурами с изображенными структурными формулами, а также определенными вариациями или формами. В частности, соединения согласно любой из формул, представленных в настоящем документе, таких как формулы (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a) или (I-5b), могут содержать асимметрические центры, а потому существовать в различных энантиомерных формах. Такие смеси стереоизомеров могут быть разделены на отдельные стереоизомеры, исходя из их физико-химических или оптических различий способами, известными специалистам в данной области техники, например, методами хроматографии или фракционной кристаллизации. Предполагается, что все такие изомеры, включая диастереоизомеры и энантиомеры, являются частью настоящего изобретения. Предполагается, что все оптические изомеры и стереоизомеры соединений согласно общей формуле, и их смеси в любом соотношении, подпадают под объем формулы согласно настоящему изобретению. Таким образом, предполагается, что любая представленная в настоящем документе формула представляет собой рацемат, одну или несколько энантиомерных форм, одну или несколько диастереоизомерных форм, одну или несколько атропизомерных форм, и их смеси в любом соотношении. Кроме того, определенные структуры могут существовать в виде геометрических изомеров (т.е. цис и транс изомеров), в виде таутомеров или в виде атропизомеров. Кроме того, предполагается, что любая представленная в настоящем документе формула также относится к любому из гидратов, сольватов и аморфных и полиморфных форм таких соединений и их смесей, даже если такие формы не указаны в явном виде. Согласно некоторым вариантам осуществления, растворитель представляет собой воду, и сольваты представляют собой гидраты.
[0063] Также предполагается, что любая представленная в настоящем документе формула представляет собой как немеченые формы, так и меченые изотопами формы соединений. Меченые изотопами соединения характеризуются структурами с изображенными в настоящем документе формулами за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, характеризующимся выбранной атомной массой или массовым числом. Примеры изотопов, которые могут быть введены в описанные в настоящем документе соединения, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора и йода, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl и 125I, соответственно. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е., 2H), могут наделять определенными терапевтическими преимуществами, приводящими к большей метаболической стабильности, например, к повышению времени полужизни in vivo или к снижению требований к дозировке. Описанные в настоящем документе меченые изотопами соединения и их пролекарства, как правило, могут быть получены путем осуществления методик, раскрытых в схемах или в примерах, и способов получения, описанных ниже, путем замены не меченного изотопами реагента легкодоступными меченным изотопами реагентом.
[0064] При ссылке на любую представленную в настоящем документе формулу предполагается, что выбор конкретного фрагмента из перечня возможных для указанной переменной вариантов не определяет тот же самый выбор вариантов для переменной, указанной в другом месте настоящего документа. Другими словами, если переменная встречается более одного раза, то выбор вариантов из указанного списка является независимым от выбора вариантов для той же самой переменной в другом месте формулы, если не указано иное.
[0065] В соответствии с предшествующими аспектами толкования определений и номенклатуры следует понимать, что в химически значимых случаях, и если не оговорено иное, то прямое указание в настоящем документе на некоторую совокупность подразумевает независимую ссылку на варианты осуществления такой совокупности и ссылку на каждый в отдельности из возможных вариантов осуществления подмножеств данной совокупности, на который приводится прямая ссылка.
Иллюстративные соединения
Формула I
[0066] Соединения и их соли (такие как фармацевтически приемлемые соли) подробно рассмотрены в настоящем документе, включая описание в разделе «Краткое описание сущности изобретения» и прилагаемой формуле изобретения. Также предложено применение всех описанных в настоящем документе соединений, включая абсолютно все стереоизомеры, включая геометрические изомеры (цис/транс), E/Z изомеры, энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси в любом соотношении, включая рацемические смеси, соли и сольваты соединений, описанных в настоящем документе, а также способы получения таких соединений. Каждое соединение, описанное в настоящем документе, может быть названо лекарством.
[0067] Согласно одному аспекту, предложены соединения формулы (I):
(I)
или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или изотопное производное, где:
каждый X1, X2 и X3 независимо представляет собой N или CRa;
каждый Y1,Y2 и Y3 независимо представляет собой N или CRb;
Z1 представляет собой O, S, NRc или CRdRe;
Z2 представляет собой связь или NRf;
m равен 0, 1, 2 или 3;
n равен 1, 2 или 3;
каждый R1, R2, R3, Ra, Rb, Rd и Re независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, CN, NO2, замещенного или незамещенного C1-C6алкила, замещенного или незамещенного C2-C6алкенила, замещенного или незамещенного C2-C6алкинила, ORg, SRg, S(O)2Rg, NRhRi, C(O)Rg, OC(O)Rg, C(O)ORg, C(O)NRhRi, OC(O)NRhRi, NRgC(O)Rh, NRgC(O)ORh, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного гетероциклоалкила;
R4 представляет собой водород или C1-C6алкил; и
каждый Rc, Rf, Rg, Rh и Ri независимо представляет собой H, C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил.
[0068] Согласно некоторым вариантам осуществления, соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-1),
(I-1)
где
каждый X1, X2 и X3 независимо представляет собой N или CRa;
каждый Y1,Y2 и Y3 независимо представляет собой N или CRb;
Z1 представляет собой O, S, NRc или CRdRe;
Z2 представляет собой связь или NRf;
m равен 0, 1, 2 или 3;
n равен 1, 2 или 3;
каждый R1, R2, R3, Ra, Rb, Rd и Re независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, CN, NO2, замещенного или незамещенного C1-C6алкила, замещенного или незамещенного C2-C6алкенила, замещенного или незамещенного C2-C6алкинила, ORg, SRg, S(O)2Rg, NRhRi, C(O)Rg, OC(O)Rg, C(O)ORg, C(O)NRhRi, OC(O)NRhRi, NRgC(O)Rh, NRgC(O)ORh, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного гетероциклоалкила; и
каждый Rc, Rf, Rg, Rh и Ri независимо представляет собой H или C1-C6алкил.
[0069] Согласно другим аспектам, предложены соединения формулы (I-2a), (I-2b) и (I-2c):
(I-2a)
(I-2b)
(I-2c)
где значения Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, R1, R2, R3, m, n и Ra определены для формулы (I).
[0070] Согласно другим аспектам, предложены соединения формулы (I-2d), (I-2e) и (I-2f):
(I-2d)
(I-2e)
(I-2f)
где значения X1, X2, X3, Z1, Z2, R1, R2, R3, m, n и Rb определены для формулы (I).
[0071] Согласно другим аспектам, предложены соединения формулы (I-3a) и (I-3b):
(I-3a)
(I-3b)
где значения Z1, Z2, R1, R2, R3, m и Ra определены для формулы (I).
[0072] Согласно другим аспектам, предложены соединения формулы (I-4a), (I-4b) и (I-4c):
(I-4a)
(I-4b)
(I-4c)
где значения Z1, Z2, R1, R2, R3, m, n и Ra определены для формулы (I).
[0073] Согласно другим аспектам, предложены соединения формулы (I-5a) и (I-5b):
(I-5a)
(I-5b)
где значения Z1, R1, R2, R3, m, n и Ra определены для формулы (I).
[0074] Согласно некоторым вариантам осуществления формулы (I) или любой ее вариации, каждый X1, X2 и X3 независимо представляет собой N или CRa, где по меньшей мере один из X1, X2 и X3 представляет собой N. Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый из X1, X2 и X3 представляет собой CRa. Согласно некоторым вариантам осуществления, один из X1, X2 и X3 представляет собой N. Согласно некоторым вариантам осуществления, X1 представляет собой N, X2 представляет собой CRa, и X3 представляет собой CRa. Согласно некоторым вариантам осуществления, X1 представляет собой CRa, X2 представляет собой N, и X3 представляет собой CRa. Согласно некоторым вариантам осуществления, X1 представляет собой CRa, X2 представляет собой CRa, и X3 представляет собой N. Согласно некоторым вариантам осуществления, два из X1, X2 и X3 представляют собой N. Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый из X1 и X2 представляет собой N, и X3 представляет собой CRa. Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый из X1 и X3 представляет собой N, и X2 представляет собой CRa. Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый из X2 и X3 представляет собой N, и X1 представляет собой CRa. Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый из X1, X2 и X3 представляет собой N. Согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, каждый Ra выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, CN, NO2, замещенного или незамещенного C1-C6алкила, замещенного или незамещенного C2-C6алкенила, замещенного или незамещенного C2-C6алкинила, ORg, SRg, S(O)2Rg, NRhRi, C(O)Rg, OC(O)Rg, C(O)ORg, C(O)NRhRi, OC(O)NRhRi, NRgC(O)Rh, NRgC(O)ORh, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного гетероциклоалкила. Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый Ra выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, CN, NO2, замещенного или незамещенного C1-C6алкила, замещенного или незамещенного C2-C6алкенила, замещенного или незамещенного C2-C6алкинила, ORg, SRg, S(O)2Rg, NRhRi, C(O)Rg, OC(O)Rg, C(O)ORg, C(O)NRhRi, OC(O)NRhRi, NRgC(O)Rh и NRgC(O)ORh, где каждый Rg, Rh и Ri независимо представляет собой H или C1-C6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый Ra выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, CN, NO2, замещенного или незамещенного C1-C6алкила, C1-C6алкоксила и NRhRi, где каждый из Rh и Ri представляет собой C1-C6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый Ra выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, CN и NO2. Согласно некоторым вариантам осуществления, Ra представляет собой H. Согласно некоторым вариантам осуществления, Ra представляет собой галоген. Согласно некоторым вариантам осуществления, Ra представляет собой фтор. Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый из X1, X2 и X3 представляет собой CH.
[0075] Согласно некоторым вариантам осуществления формулы (I) или любой ее вариации, каждый Y1, Y2 и Y3 независимо представляет собой N или CRb, где по меньшей мере один из Y1, Y2 и Y3 представляет собой N. Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый из Y1, Y2 и Y3 представляет собой CRb. Согласно некоторым вариантам осуществления, один из Y1, Y2 и Y3 представляет собой N. Согласно некоторым вариантам осуществления, Y1 представляет собой N, Y2 представляет собой CRb, и Y3 представляет собой CRb. Согласно некоторым вариантам осуществления, Y1 представляет собой CRb, Y2 представляет собой N, и Y3 представляет собой CRb. Согласно некоторым вариантам осуществления, Y1 представляет собой CRb, Y2 представляет собой CRb, и Y3 представляет собой N. Согласно некоторым вариантам осуществления, два из Y1, Y2 и Y3 представляют собой N. Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый из Y1 и Y2 представляет собой N, и Y3 представляет собой CRb. Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый из Y1 и Y3 представляет собой N, и Y2 представляет собой CRb. Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый из Y2 и Y3 представляет собой N, и Y1 представляет собой CRb. Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый из Y1, Y2 и Y3 представляет собой N. Согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, каждый Rb выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, CN, NO2, замещенного или незамещенного C1-C6алкила, замещенного или незамещенного C2-C6алкенила, замещенного или незамещенного C2-C6алкинила, ORg, SRg, S(O)2Rg, NRhRi, C(O)Rg, OC(O)Rg, C(O)ORg, C(O)NRhRi, OC(O)NRhRi, NRgC(O)Rh, NRgC(O)ORh, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного гетероциклоалкила. Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый Rb выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, CN, NO2, замещенного или незамещенного C1-C6алкила, замещенного или незамещенного C2-C6алкенила, замещенного или незамещенного C2-C6алкинила, ORg, SRg, S(O)2Rg, NRhRi, C(O)Rg, OC(O)Rg, C(O)ORg, C(O)NRhRi, OC(O)NRhRi, NRgC(O)Rh и NRgC(O)ORh, где каждый Rg, Rh и Ri независимо представляет собой H или C1-C6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый Rb выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, CN, NO2, замещенного или незамещенного C1-C6алкила, C1-C6алкоксила и NRhRi, где каждый из Rh и Ri представляет собой C1-C6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый Rb выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, CN и NO2. Согласно некоторым вариантам осуществления, Rb представляет собой H. Согласно некоторым вариантам осуществления, Rb представляет собой галоген. Согласно некоторым вариантам осуществления, Rb представляет собой фтор. Согласно некоторым вариантам осуществления, Rb представляет собой хлор. Согласно некоторым вариантам осуществления, Rb представляет собой C1-C6алкил, замещенный галогеном. Согласно некоторым вариантам осуществления, Rb представляет собой C1-C6алкил, замещенный -CF3. Согласно некоторым вариантам осуществления, Rb представляет собой -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления, Rb представляет собой NO2. Согласно некоторым вариантам осуществления, Rb представляет собой NH2. Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый из Y1, Y2 и Y3 представляет собой CH.
[0076] Согласно некоторым вариантам осуществления формулы (I) или любой ее вариации, каждый из X1, X2 и X3 представляет собой CRa, и каждый из Y1, Y2 и Y3 представляет собой CRb. Согласно некоторым вариантам осуществления формулы (I) или любой ее вариации, каждый Ra и Rb независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, CN, -NH2 и NO2. Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый Ra выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, CN и NO2. Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый Ra представляет собой H или галоген. Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый Ra представляет собой H. Согласно некоторым вариантам осуществления, один из X1, X2 и X3 представляет собой CRa, где Ra выбирают из галогена, CN, -NH2 и NO2; и каждый из других двух из X1, X2 и X3 независимо представляет собой N или CH. Согласно некоторым вариантам осуществления, два из X1, X2 и X3 представляют собой CRa, где каждый Ra независимо выбирают из галогена, CN, -NH2 и NO2; и оставшийся из X1, X2 и X3 представляет собой N или CH. Согласно другим вариантам осуществления, три из X1, X2 и X3 представляют собой CRa, и каждый Ra независимо выбирают из галогена, CN, -NH2 и NO2. Согласно некоторым вариантам осуществления, один или несколько Ra представляют собой галоген. Согласно некоторым вариантам осуществления, Ra представляет собой F. Согласно некоторым вариантам осуществления, один из Y1, Y2 и Y3 представляет собой CRb, где Rb выбирают из галогена, CN, -NH2 и NO2; и каждый из других двух из Y1, Y2 и Y3 независимо представляет собой N или CH. Согласно некоторым вариантам осуществления, два из Y1,Y2 и Y3 представляют собой CRb, где каждый Rb независимо выбирают из галогена, CN, -NH2 и NO2, и оставшийся из X1, X2 и X3 представляет собой N или CH. Согласно другим вариантам осуществления, три из Y1, Y2 и Y3 представляют собой CRb, где каждый Rb независимо выбирают из галогена, CN, -NH2 и NO2. Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый Rb выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, CN, -NH2 и NO2. Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый Rb представляет собой H или галоген. Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый Rb представляет собой H. Согласно некоторым вариантам осуществления, один или несколько Rb представляют собой галоген. Согласно некоторым вариантам осуществления, Rb представляет собой F. Согласно некоторым вариантам осуществления, Rb представляет собой NH2. Согласно некоторым вариантам осуществления, Ra и Rb оба представляют собой H.
[0077] Согласно некоторым вариантам осуществления формулы (I) или любой ее вариации, Z1 представляет собой O. Согласно некоторым вариантам осуществления, Z1 представляет собой S. Согласно некоторым вариантам осуществления, Z1 представляет собой NRc или CRdRe. Согласно некоторым вариантам осуществления, Z2 представляет собой связь. Согласно некоторым вариантам осуществления, Z2 представляет собой NRf, где Rf представляет собой H или C1-C6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления, Z1 представляет собой O, и Z2 представляет собой NRf. Согласно некоторым вариантам осуществления, Z1 представляет собой O, и Z2 представляет собой NH. Согласно некоторым вариантам осуществления, Z1 представляет собой O, и Z2 представляет собой N(CH3).
[0078] Согласно некоторым вариантам осуществления формулы (I) или любой ее вариации, каждый R1 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, CN, NO2, замещенного или незамещенного C1-C6аалкил, замещенного или незамещенного C2-C6алкенила, замещенного или незамещенного C2-C6алкинила, ORg, SRg, S(O)2Rg, NRhRi, C(O)Rg, OC(O)Rg, C(O)ORg, C(O)NRhRi, OC(O)NRhRi, NRgC(O)Rh и NRgC(O)ORh, где каждый Rg, Rh и Ri независимо представляет собой H или C1-C6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления, каждый R1 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила, ORg и NRhRi, где C1-C6алкил необязательно замещен одним или несколькими галогенами, и каждый Rg, Rh и Ri независимо представляет собой H или C1-C6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления формулы (I) или любой ее вариации, m равен 0. Согласно некоторым вариантам осуществления, m равен 1. Согласно некоторым вариантам осуществления, m равен 2. Согласно некоторым вариантам осуществления, m равен 3. Следует понимать, что если m равен 0, то на кольце, несущем -(R1)m, нет заместителей, отличных от водорода. Согласно некоторым вариантам осуществления, R1 представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам осуществления, R1 представляет собой незамещенный C1-C6алкил. Согласно другим вариантам осуществления, R1 представляет собой C1-C6алкил, замещенный галогеном, -CN, NO2, -OH, оксо и -NR1aR1b, где каждый R1a и R1b независимо представляет собой H или C1-C6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления, R1 представляет собой C1-C6алкил, замещенный -NR1aR1b, где каждый R1a и R1b независимо представляет собой H или C1-C6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления, m равен 1, и каждый R1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, CN, NO2, замещенного или незамещенного C1-C6алкила, замещенного или незамещенного C2-C6алкенила и замещенного или незамещенного C2-C6алкинила. Согласно некоторым вариантам осуществления, m равен 1, и R1 представляет собой метил, замещенный -N(CH3)2. Согласно некоторым вариантам осуществления, m равен 1 или 2; и R1 представляет собой C1-C6алкил, незамещенный или замещенный -NR1aR1b, где каждый R1a и R1b независимо представляет собой H или C1-C6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления, m равен 2, и каждый R1 независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, CN, NO2, замещенного или незамещенного C1-C6алкила, замещенного или незамещенного C2-C6алкенила и замещенного или незамещенного C2-C6алкинила. Согласно некоторым вариантам осуществления, m равен 2, и каждый R1 независимо представляет собой C1-C6алкил. Согласно определенным вариантам осуществления, m равен 2, и каждый R1 представляет собой метил.
[0079] Согласно некоторым вариантам осуществления формулы (I) или любой ее вариации, R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, CN, NO2, замещенного или незамещенного C1-C6алкила, замещенного или незамещенного C2-C6алкенила, замещенного или незамещенного C2-C6алкинила, ORg, SRg, S(O)2Rg, NRhRi, C(O)Rg, OC(O)Rg, C(O)ORg, C(O)NRhRi, OC(O)NRhRi, NRgC(O)Rh и NRgC(O)ORh, где каждый Rg, Rh и Ri независимо представляет собой H или C1-C6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления, R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, циано, нитро, галогена, MeSO2, C1-C6алкила, C1-C6алкокси и C1-C6диалкиламиногруппы, где C1-C6алкил необязательно замещен одним или несколькими галогенами. Примеры C1-C6диалкиламино (т.е. -NRxRy, где каждый Rx и Ry независимо представляет собой -C1-C6алкил) включают в себя без ограничения -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N(CH3)CH2CH3 и -N(CH(CH3)2)2. Согласно некоторым вариантам осуществления, R2 представляет собой водород. Согласно некоторым вариантам осуществления, R2 представляет собой -CN. Согласно некоторым вариантам осуществления, R2 представляет собой -NO2. Согласно некоторым вариантам осуществления, R2 представляет собой галоген. Согласно некоторым вариантам осуществления, R2 представляет собой Cl. Согласно некоторым вариантам осуществления, R2 представляет собой F. Согласно некоторым вариантам осуществления, R2 представляет собой C1-C6алкил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами. Согласно некоторым вариантам осуществления, R2 представляет собой -CF3.
[0080] Согласно некоторым вариантам осуществления формулы (I) или любой ее вариации, R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, CN, NO2, замещенного или незамещенного C1-C6алкила, замещенного или незамещенного C2-C6алкенила, замещенного или незамещенного C2-C6алкинила, ORg, SRg, S(O)2Rg, NRhRi, C(O)Rg, OC(O)Rg, C(O)ORg, C(O)NRhRi, OC(O)NRhRi, NRgC(O)Rh и NRgC(O)ORh, где каждый Rg, Rh и Ri независимо представляет собой H или C1-C6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления, R3 представляет собой C1-C6алкил или арил или гетероарил, где арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена и C1-C6алкила. Согласно некоторым вариантам осуществления, R3 представляет собой C1-C6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления, R3 представляет собой C1-C6алкил, замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена, -CN, NO2, -OH, оксо и -NR3aR3b, где каждый R3a и R3b независимо представляет собой H или C1-C6алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления, R3 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, замещенный галогеном или -OH. Согласно некоторым вариантам осуществления, R3 представляет собой метил. Согласно некоторым вариантам осуществления, R3 представляет собой этил. Согласно некоторым вариантам осуществления, R3 представляет собой пропил. Согласно некоторым вариантам осуществления, R3 представляет собой н-пропил или изопропил. Согласно некоторым вариантам осуществления, R3 представляет собой н-пропил или изопропил, замещенный галогеном или -OH. Согласно некоторым вариантам осуществления, R3 представляет собой 3-фторпропил или 3-гидроксипропил. Согласно некоторым вариантам осуществления, R3 представляет собой NRhRi, где каждый Rh и Ri независимо представляет собой H или C1-C6алкил или C1-C6галогеналкил. Согласно некоторым вариантам осуществления, R3 представляет собой -N(CH3)CH2CH3. Согласно некоторым вариантам осуществления, R3 представляет собой -N(CH3)CH2CH2F. Согласно другим вариантам осуществления, R3 представляет собой -N(CH3)CH3. Согласно некоторым вариантам осуществления, R3 представляет собой арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена и C1-C6алкила. Согласно некоторым вариантам осуществления, R3 представляет собой фенил. Согласно некоторым вариантам осуществления, R3 представляет собой фенил, замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена и C1-C6алкила. Согласно некоторым вариантам осуществления, R3 представляет собой 2-фторфенил. Согласно некоторым вариантам осуществления, R3 представляет собой пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, тетрагидрофуранил, 1,3-диоксоланил, тетрагидротиофенил, оксатиоланил, сульфоланил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, диоксанил, тианил, дитианил, тритианил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена и C1-C6алкила. Согласно некоторым вариантам осуществления, R3 представляет собой незамещенный пирролидинил. Согласно другим вариантам осуществления, R3 представляет собой пирролидинил, замещенный одной или несколькими группами, выбранными из галогена и C1-C6алкила. Согласно некоторым вариантам осуществления, R3 представляет собой 3-фторпирролидинил. Согласно определенным вариантам осуществления, R3 представляет собой (R)-3-фторпирролидинил. Согласно некоторым вариантам осуществления, R3 представляет собой тиофенил.
[0081] Согласно некоторым вариантам осуществления формулы (I) или любой ее вариации, R4 представляет собой водород. Согласно другим вариантам осуществления, R4 представляет собой C1-C6алкил, который включает в себя без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил. Согласно определенным вариантам осуществления, R4 представляет собой метил.
[0082] Согласно некоторым вариантам осуществления, n равен 1. Согласно некоторым вариантам осуществления, n равен 2. Согласно некоторым вариантам осуществления, n равен 3.
[0083] Любой из вариантов осуществления, подробно рассмотренный в настоящем документе применительно к формуле (I), в применимых случаях в равной степени применим к формуле (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a) и (I-5b). Также следует понимать, что описания любой переменной формулы (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a) или (I-5b) может быть в применимых случаях объединено с одним или несколькими описаниями любой другой переменной, так же как если бы каждая комбинация переменных была конкретно и отдельно описана. Например, каждое описание R2 может быть объединено с каждым описанием R1, R3, Z1, Z2, Y1, Y2, Y3, X1, X2, X3, m и n, так же как если бы каждая комбинация переменных была конкретно и отдельно описана. По аналогии, каждое описание R3 может быть объединено с каждым описанием R1, R2, Z1, Z2, Y1, Y2, Y3, X1, X2, X3, m и n, так же как если бы каждая комбинация переменных была конкретно и отдельно описана.
[0084] Согласно одной вариации, соединения формул, представленных в настоящем документе, содержат одну или несколько из следующих структурных особенностей: (i) Z1 выбирают из группы, состоящей из O, NH и N(CH3); (ii) Z2 выбирают из группы, состоящей из связи, N(CH3) и N(CH2CH3); (iii) m равен 0, m равен 1, и R1 представляет собой -CH2N(CH3)2, или m равен 2, и каждый R1 представляет собой -CH3; (iv) R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, -CN, NO2, NH2, -F, -Cl и CF3; (v) R3 выбирают из группы, состоящей из н-пропила, изопропила, 2-фторфенила, тиофенила, 3-фторпропила, 3-гидроксипропила, пирролидинила, 3-фторпирролидинила, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH3)CH2CH2F и -N(CH3)CH3; (vi) n равен 1 или 2; и (vii) R4 представляет собой водород или -CH3.
[0085] Согласно некоторым вариантам осуществления, в настоящем документе предложены соединения формулы (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a) и (I-5b) или их фармацевтически приемлемые соли.
[0086] Согласно некоторым вариантам осуществления, в настоящем документе предложены соединения и их соли, описанные в Таблице 1, и их применения.
Таблица 1.
№
и их фармацевтически приемлемые соли.
[0087] Согласно некоторым вариантам осуществления, в настоящем документе предложены соединения и их соли, описанные в Таблице 2, и их применения.
Таблица 2.
№
и их фармацевтически приемлемые соли.
[0088] Подразумевается, что любые формула или соединение, представленные в настоящем документе, такие как формула (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a) или (I-5b), или представленные в Таблицах 1 или 2 соединения, представляют собой соединения, характеризующиеся структурами, описанными структурной формулой, а также различными вариациями или формами. В частности, соединения согласно формуле, представленной в настоящем документе, могут содержать асимметрические центры, а потому существовать в различных энантиомерных или диастереоизомерных формах. Считается, что все оптические изомеры и стереоизомеры соединений согласно общей формуле, и их смеси в любом соотношении, подпадают под объем указанной формулы. Таким образом подразумевается, что любая формула, представленная в настоящем документе, представляет собой рацемат, одну или несколько энантиомерных форм, одну или несколько диастереоизомерных форм, одну или несколько атропизомерных форм и их смеси в любом соотношении. Если представленное в Таблицах 1 или 2 соединение отображено в конкретной стереохимической конфигурации, то настоящим документом также предусмотрена альтернативная стереохимическая конфигурация соединения, а также смесь стереоизомеров соединения в любом соотношении. Например, если представленное в Таблицах 1 или 2 соединение содержит стереоцентр, который находится в стереохимической конфигурации «S», то настоящим документом также предусмотрен энантиомер соединения, в котором стереоцентр находится в стереохимической конфигурации «R». По аналогии, если представленное в Таблицах 1 или 2 соединение содержит стереоцентр, который находится в конфигурации «R», то настоящим документом также предусмотрен энантиомер соединения в стереохимической конфигурации «S». Также предусмотрены смеси соединения в обеих стереохимических конфигурациях «S» и «R». Кроме того, если представленное в Таблицах 1 или 2 соединение содержит два или более стереоцентров, то также предусмотрены любой энантиомер или диастереоизомер соединения. Кроме того, определенные структуры могут существовать в виде геометрических изомеров (т.е., цис и транс изомеров), в виде таутомеров или в виде атропизомеров. Кроме того, подразумевается, что любое представленное в Таблицах 1 или 2 соединение представляет собой рацемат, одну или несколько энантиомерных форм, одну или несколько диастереоизомерных форм, одну или несколько атропизомерных форм и их смеси в любом соотношении. Кроме того, определенные структуры могут существовать в виде геометрических изомеров (т.е. цис и транс изомеров), в виде таутомеров или в виде атропизомеров. Кроме того, подразумевается, что любая формула, представленная в настоящем документе, такая как формула (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a) или (I-5b) относится гидратам, сольватам и аморфным формам таких соединений, и их смесям, даже если такие формы не перечислены в явном виде. Согласно некоторым вариантам осуществления, растворитель представляет собой воду, и сольваты представляют собой гидраты.
[0089] Соединения, отображенные в настоящем документе, могут присутствовать в виде солей, даже если соли не отображены, и следует понимать, что представленные в настоящем документе композиции и способы, охватывают все соли и сольваты соединений, отображенных в настоящем документе, а также несолевую и несольватную формы соединения, что хорошо понятно специалисту. Согласно некоторым вариантам осуществления, соли соединений, представленных в настоящем документе, представляют собой фармацевтически приемлемые соли.
[0090] Согласно одной вариации, представленные в настоящем документе соединения, представляют собой синтетические соединения, полученные для введения субъекту. Согласно другой вариации, предложены композиции, содержащие соединение по существу в чистой форме. Согласно другой вариации, предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение, подробно описанное в настоящем документе, и фармацевтически приемлемый носитель. Согласно другой вариации, предложены способы введения соединения. Очищенные формы, фармацевтические композиции и способы введения соединений подходят для любого соединения или его формы, подробно описанные в настоящем документе.
[0091] Любая вариация или вариант осуществления X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, R1, R2, R3, R4, m и n, представленные в настоящем документе, могут быть объединены с каждой другой вариацией или вариантом осуществления X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, R1, R2, R3, R4, m и n, как если бы каждая комбинация была индивидуально и конкретно описана.
Композиции
[0092] Также предложены композиции, такие как фармацевтические композиции, которые включают в себя соединение, раскрытое и/или описанное в настоящем документе, и одно или несколько дополнительных медицинских средств, фармацевтических средств, адъювантов, носителей, наполнителей и т.п. Подходящие медицинские и фармацевтические средства включают в себя средства, описанные в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическая композиция включает в себя фармацевтически приемлемый наполнитель или адъювант и по меньшей мере одно химическое соединение, описанное в настоящем документе. Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей включают в себя без ограничения маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, целлюлозу, кросскармелозу натрия, глюкозу, желатин, сахарозу и карбонат магния. Согласно некоторым вариантам осуществления, настоящее раскрытие относится к фармацевтической композиции, содержащей описанное выше соединение в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. Согласно некоторым вариантам осуществления, предложены композиции, такие как фармацевтические композиции, которые содержат одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемую соль.
[0093] Согласно некоторым вариантам осуществления, предложена фармацевтически приемлемая композиция, содержащая соединение формулы (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a), (I-5b), или соединение из Таблиц 1 или 2, или их фармацевтически приемлемую соль. Согласно некоторым аспектам, композиция может содержать синтетическое промежуточное соединение, которое может быть использовано для получения соединения, описанного в настоящем документе. Композиции, описанные в настоящем документе, могут содержать любые другие подходящие активные или неактивные средства.
[0094] Любые из композиций, описанных в настоящем документе, могут быть стерильными или содержать компоненты, являющиеся стерильными. Стерилизация может быть достигнута посредством способов, известных в данной области техники. Любая из композиций, описанных в настоящем документе, может содержать одно или несколько соединений, которые являются по существу чистыми.
[0095] Также предложены упакованные фармацевтические композиции, содержащие фармацевтическую композицию, описанную в настоящем документе, и инструкции по применению композиции для лечения пациента, страдающего от заболевания или состояния, описанного в настоящем документе.
Фармацевтические лекарственные формы
[0096] Настоящее раскрытие также относится к композиции, например, фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько из соединений, описанных в настоящем документе, включенные в лекарственную форму вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также можно вводить в виде комбинированной терапии, т.е. в комбинации с другими средствами. Например, комбинированная терапия может включать в себя соединение, описанное в настоящем документе, в комбинации по меньшей мере с одним другим активным средством.
[0097] Фармацевтически приемлемые носители могут включать в себя любые и все носители, наполнители, стабилизаторы, растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические средства и средства, замедляющие абсорбцию, и т.п., которые являются физиологически совместимыми. Предпочтительно, носитель подходит для внутривенного, внутримышечного, подкожного, парентерального, спинального или эпидермального введения (например, посредством инъекции или инфузии). В зависимости от пути введения, на активное соединение, т.е. на соединение, описанное в настоящем документе, может быть нанесено покрытие из некоторого вещества для защиты соединения от действия кислот и других естественных условий, которые могут инактивировать соединение.
[0098] Приемлемые носители, наполнители или стабилизаторы являются нетоксичными для реципиента в стандартных дозировках и концентрациях для введения, и включают в себя буферы, такие как фосфат, цитрат и другие органические кислоты; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как окстадецилдиметилбензиламмония хлорид; гексаметония хлорид; бензалкония хлорид, бензетония хлорид; феноловый, бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен; катехол; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол; и мета-крезол); низкомолекулярные полипептиды (менее чем приблизительно 10 остатков); белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие средства, такие как EDTA; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующий противоион, такой как натрий; комплексы металлов (например, комплексы Zn-белок); и/или неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как TWEENTM или полиэтиленгликоль (PEG).
[0099] Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут включать в себя одну или несколько фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемая соль сохраняет желаемую биологическую активность исходного соединения и не привносит каких-либо нежелательных токсикологических эффектов. Примеры таких солей включают в себя кислотно-аддитивные соли и основно-аддитивные соли. Кислотно-аддитивные соли включают в себя соли, полученные из нетоксических неорганических кислот, таких как соляная, азотная, фосфорная, серная, бромистоводородная, йодистоводородная, фосфористая и т.п., а также из нетоксичных органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенил-замещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и т.п. Основно-аддитивные соли включают в себя соли, полученные из щелочно-земельных металлов, таких как натрий, калий, магний, кальций и т.п., а также из нетоксических органических аминов, таких как N, N'-дибензилэтилендиамин, N-метилглюкамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, прокаин и т.п.
[0100] Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению также может включать в себя фармацевтически приемлемый антиоксидант. Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают в себя: (1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, цистеина гидрохлорид, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и т.п.; (2) антиоксиданты, растворимые в масле, такие как аскорбила пальмитат, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и т.п.; и (3) хелаторы металлов, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и т.п. Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению включают в себя воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Подходящая текучесть может поддерживаться, например, посредством использования покровных веществ, таких как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и путем использования сурфактантов.
[0101] Может быть приготовлена любая подходящая лекарственная форма соединений, описанных в настоящем документе (в общем случае, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, (2000) Hoover, J. E. editor, 20th edition, Lippincott Williams and Wilkins Publishing Company, Easton, Pa., pages 780-857). Лекарственную форму выбирают так, чтобы она подходила для соответствующего пути введения. В случаях, если соединения являются основными или кислотными в степени, достаточной для формирования стабильных кислотных или основных солей, то может быть подходящим введение соединений в виде солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей представляют собой органические кислотно-аддитивные соли, образованные с кислотами, которые образуют физиологически приемлемый анион, например, тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартрат, сукцинат, бензоат, аскорбат, α—кетоглутарат и α—глицерофосфат. Также могут быть сформированы подходящие неорганические соли, включая гидрохлориды, сульфаты, нитраты, бикарбонаты и карбонаты. Фармацевтически приемлемые соли получают с использованием стандартных процедур, хорошо известных в данной области техники, например, для достаточно основного соединения, такого как амин, с подходящей кислотой с получением физиологически приемлемого аниона. Также получают соли щелочных металлов (например, натрия, калия или лития) или щелочно-земельных металлов (например, кальция) карбоновых кислот.
[0102] Если предложенные соединения вводят в фармакологической композиции, то предполагается, что соединения могут быть включены в лекарственную форму в смеси с фармацевтически приемлемым наполнителем и/или носителем. Например, предложенные соединения можно вводить перорально в виде нейтральных соединений или в виде фармацевтически приемлемых солей, или внутривенно в физиологическом солевом растворе. Для этой цели можно использовать общепринятые буферы, такие как фосфаты, бикарбонаты или цитраты. Без сомнения, для получения множества лекарственных форм для конкретного пути введения специалист в данной области техники сможет модифицировать лекарственные формы в рамках идеи настоящего описания. В частности, предложенные соединения могут быть модифицированы с целью придать им большую растворимость в воде или другой основе, что может быть легко достигнуто с минимальными модификациями (образование соли, эстерификация и т.п.), которые находятся в рамках компетенций специалиста в данной области техники. В рамках компетенций специалиста в данной области техники также входит модификация пути введения и схемы дозирования конкретного соединения с целью регулирования фармакокинетики соединений согласно настоящему изобретению для максимально благоприятного эффекта у пациента.
[0103] Соединения, характеризующиеся формулой I-III, описанной в настоящем документе, как правило, растворимы в органических растворителях, таких как хлороформ, дихлорметан, этилацетат, этанол, метанол, изопропанол, ацетонитрил, глицерин, N, N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и т.п. Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к лекарственным формам, приготовленным путем смешивания соединения, характеризующиеся формулой I-III, с фармацевтически приемлемым носителем. Согласно одному аспекту, лекарственную форму можно приготовить с использованием способа, включающего в себя: а) растворение описанного соединения в водорастворимом органическом растворителе, неионогенном растворителе, водорастворимом липиде, циклодекстрине, витамине, таком как токоферол, жирной кислоте, сложном эфире жирной кислоты, фосфолипиде или их сочетании для получения раствора; и b) добавление солевого раствора или буфера, содержащего 1-10% раствор углевода. Согласно одному примеру, углевод включает в себя декстрозу. Фармацевтические композиции, полученные с использованием способов согласно настоящему изобретению, являются стабильными и применимы для применения на животных и в клинике.
[0104] Иллюстративные примеры водорастворимых органических растворителей для применения в способах согласно настоящему изобретению включают в себя без ограничения полиэтиленгликоль (PEG), спирты, ацетонитрил, N-метил-2-пирролидон, N, N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, диметилсульфоксид или их комбинации. Примеры спиртов включают в себя без ограничения метанол, этанол, изопропанол, глицерин или пропиленгликоль.
[0105] Иллюстративные примеры водорастворимых неионогенных поверхностно-активных веществ для использования в способах согласно настоящему изобретению включают в себя без ограничения CREMOPHOR® EL, модифицированный полиэтиленгликолем CREMOPHOR® (полиоксиэтиленглицеринтририцинолеат 35), гидрогенизированный CREMOPHOR® RH40, гидрогенизированный CREMOPHOR® RH60, PEG-сукцинат, полисорбат 20, полисорбат 80, SOLUTOL® HS (полиэтиленгликоль 660 12-гидроксистеарат), сорбитан моноолеат, полоксамер, LABRAFIL® (этоксилированное персиковое масло), LABRASOL® (каприл-капроил макрогол-8-глицерид), GELUCIRE® (сложный эфир глицерина), SOFTIGEN® (PEG 6 каприловый глицерид), глицерин, гликоль-полисорбат или их комбинации.
[0106] Иллюстративные примеры водорастворимых липидов для использования в способах согласно настоящему изобретению включают в себя без ограничения растительные масла, триглицериды, растительные масла или их комбинации. Примеры липидных масел включают в себя без ограничения касторовое масло, полиоксилкасторовое масло, кукурузное масло, оливковое масло, хлопковое масло, арахисовое масло, масло перечной мяты, сафлоровое масло, кунжутное масло, соевое масло, гидрогенизированное растительное масло, гидрогенизированное соевое масло, триглицерид кокосового масла, пальмовое масло и их гидрогенизированные формы или их комбинации.
[0107] Иллюстративные примеры жирных кислот и сложных эфиров жирных кислот для использования в способах согласно настоящему изобретению включают в себя без ограничения олеиновую кислоту, моноглицериды, диглицериды, сложные эфиры PEG с одной или двумя жирными кислотами или их комбинации.
[0108] Иллюстративные примеры циклодекстринов для использования в способах согласно настоящему изобретению включают в себя без ограничения альфа-циклодекстрин, бета-циклодекстрин, гидроксипропил-циклодекстрин или сульфобутиловый эфир-бета-циклодекстрин.
[0109] Иллюстративные примеры фосфолипидов для использования в способах согласно настоящему изобретению включают в себя без ограничения соевый фосфатидилхолин или дистеароилфосфатидил-глицерин и их гидрогенизированные формы или их комбинации.
[0110] Для получения множества лекарственных форм для конкретного пути введения специалист в данной области техники сможет модифицировать лекарственные формы в рамках идеи настоящего описания. В частности, соединения могут быть модифицированы с целью придать им большую растворимость в воде или другой основе. В рамках компетенций специалиста в данной области техники также входит модификация пути введения и схемы дозирования конкретного соединения с целью регулирования фармакокинетики соединений согласно настоящему изобретению для максимально благоприятного эффекта у пациента.
Комбинации лекарств
[0111] Способы согласно вариантам осуществления включают в себя введение эффективного количества по меньшей мере одного иллюстративного соединения согласно настоящему раскрытию; необязательно, соединение может быть введено в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Согласно некоторым вариантам осуществления, дополнительное терапевтическое средство известно как применимое для лечения у субъекта нарушения пролиферации, такого как рак или опухоль. Согласно некоторым вариантам осуществления, дополнительное терапевтическое средство известно как применимое для лечения нейродегенеративного нарушения.
[0112] Дополнительные действующие ингредиенты могут быть введены в фармацевтической композиции, отдельной от по меньшей мере одного иллюстративного соединения согласно настоящему раскрытию, или могут быть включены в лекарственную форму вместе по меньшей мере с одним иллюстративным соединением согласно настоящему раскрытию в одной фармацевтической композиции. Дополнительные активные ингредиенты можно вводить одновременно, до или после введения по меньшей мере одного иллюстративного соединения согласно настоящему раскрытию.
Дозировки и лекарственные Формы
[0113] Для профилактики или лечения заболевания подходящая дозировка соединений, описанных в настоящем документе, будет зависеть от типа подлежащего лечению заболевания, тяжести и течения заболевания, вводят ли соединение для профилактических или терапевтических целей, способа доставки, предыдущей терапии и клинической истории субъекта. Соединения, описанные в настоящем документе, подходящим образом вводят субъекту однократно или в виде курса лечения. В зависимости от типа и тяжести заболевания, обычная суточная дозировка может варьировать приблизительно от 0,0001 мг/кг до 100 мг/кг или более, в зависимости от упомянутых выше факторов. Для повторяемых введений в течение несколько суток или более, в зависимости от состояния лечение поддерживают до тех пор, пока не возникает желаемая супрессия симптомов заболевания.
[0114] Например, дозировки могут составлять 0,3 мг/кг массы тела, 1 мг/кг массы тела, 3 мг/кг массы тела, 5 мг/кг массы тела или 10 мг/кг массы тела, или в пределах 1-10 мг/кг. Схемы лечения могут включать в себя введение один раз в неделю, один раз в две недели, один раз каждые три недели, один раз каждые четыре недели, один раз в месяц, один раз каждые три месяца или один раз в период от 3 до 6 месяцев. Согласно другим вариантам осуществления, вводят лекарственные формы с замедленным высвобождением, которые будут приводить к менее частому введению по сравнению с лекарственными формами без замедленного высвобождения.
[0115] Количество действующего ингредиента, которое может быть объединено с веществом-носителем для получения единой лекарственной формы, как правило, будет представлять собой количество композиции, которое обеспечивает терапевтический эффект, не будучи токсичным для субъекта. Как правило, такое количество будет варьировать приблизительно от 0,01 процента приблизительно до 99 процентов активного ингредиента, предпочтительно приблизительно от 0,1 процента приблизительно до 70 процентов, наиболее предпочтительно приблизительно от 1 процента приблизительно до 30 процентов активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Введение
[0116] Композицию, описанную в настоящем документе, можно вводить посредством одного или нескольких путей введения с использованием одного или нескольких из целого ряда способов, известных в данной области техники. Специалисту в данной области техники следует понимать, что путь и/или способ введения будет варьировать в зависимости от желаемых результатов. Пути введения для соединений и композиций, описанных в настоящем документе, включают в себя пероральный, сублингвальный, буккальный, интраназальный, местный, ректальный, внутривенный, внутримышечный, внутрикожный, интраперитонеальный, подкожный, спинальный или другие парентеральные пути введения, например, посредством инъекции или инфузии. Используемое в настоящем документе выражение «парентеральное введение» означает способы введения, отличные от энтерального и местного введения, обычно посредством инъекции, и включают в себя без ограничения внутривенную, внутримышечную, интраартериальную, интратекальную, интракапсулярную, интраорбитальную, внутрисердечную, внутрикожную, интраперитонеальную, транстрахеальную, подкожную, субкутикулярную, внутрисуставную, субкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную, эпидуральную и интрастернальную инъекцию и инфузию.
Способы лечения
[0117] Соединения и фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, можно использовать для любой подходящей цели. Например, соединения согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения и/или тестирования.
[0118] Соединения и фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, можно использовать для лечения и/или профилактики у индивидуума нарушения пролиферации, такого как рак или опухоль. Согласно некоторым вариантам осуществления, предложены способы лечения или профилактики у индивидуума нарушения пролиферации, такого как рак или опухоль, включающие в себя введение нуждающемуся в этом индивидууму соединения формулы (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a), (I-5b) или соединения из Таблиц 1 или 2, или их фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления, предложены способы лечения или профилактики у нуждающегося в этом субъекта нарушения пролиферации, такого как рак или опухоль, включающие в себя введение субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного химического соединения, описанного в настоящем документе.
[0119] Согласно некоторым вариантам осуществления, соединения формулы (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a), (I-5b) или соединения из Таблиц 1 или 2, или их фармацевтически приемлемая соль, являются ингибиторами семейства MAPK онкогенных протеинтирозинкиназ, таких как B-Raf, в особенности мутантной B-Raf V600E, а потому все они адаптированы для терапевтического применения в качестве антипролиферативных средств (например, противораковых) у млекопитающих, в особенности у людей. В частности, соединения согласно настоящему изобретению применимы для профилактики и лечения целого ряда гиперпролиферативных нарушений человека, таких как злокачественные и доброкачественные опухоли печени, почки, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, яичника, колоректальные опухоли, опухоли предстательной железы, поджелудочной железы, легкого, вульвы, щитовидной железы, карциномы печени, саркомы, глиобластомы, опухоли головы и шеи, меланома и другие гиперпластические состояния, такие как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз) и доброкачественная гиперплазия предстательной железы (например, BPH). Кроме того считается, что соединение согласно настоящему изобретению может обладать активностью против метастазов в головной мозг, возникающих вследствие указанных нарушений.
[0120] Согласно некоторым вариантам осуществления, соединения формулы I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a), (I-5b) или соединения из Таблиц 1 или 2, или их фармацевтически приемлемая соль, также могут быть применимы для лечения дополнительных нарушений, в которые вовлечены аберрантные экспрессия лиганда/взаимодействие с рецептором или активация сигнальных событий, связанных с различными протеинтирозинкиназами. Такие нарушения могут включать в себя нарушения нейронной, глиальной, астроцитарной, гипоталамической и другой эндокринной, макрофагальной, эпителиальной, стромальной и бластоцельной природы, в которые вовлечено аберрантное функционирование, экспрессия, активация или передача сигналов тирозинкиназ.
[0121] В настоящем документе также предложено применение соединения формулы (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a), (I-5b) или соединения из Таблиц 1 или 2, или его фармацевтически приемлемой соли, для производства лекарственного средства для лечения у субъекта нарушения пролиферации, такого как рак или опухоль.
[0122] Согласно некоторым вариантам осуществления, нарушение пролиферации или рак выбирают из группы, состоящей из злокачественных или доброкачественных опухолей печени, почки, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, яичника, колоректальной опухоли, опухоли предстательной железы, поджелудочной железы, легкого, вульвы, щитовидной железы, карциномы печени, сарком, глиобластом, опухоли головы и шеи, меланомы и других гиперпластических состояний, таких как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз) и доброкачественная гиперплазия предстательной железы (например, BPH). Согласно некоторым вариантам осуществления, соединение формулы (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a), (I-5b) или соединение из Таблиц 1 или 2 может обладать активностью против метастазов в головной мозг, возникающих вследствие указанных нарушений.
[0123] Также предложены способы ингибирования активности B-Raf V600E киназы, включающий введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного химического соединения, описанного в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления, предложены способы ингибирования активности B-Raf V600E киназы в клетке, включающие в себя приведение клетки в контакт по меньшей мере с одним химическим соединением, описанным в настоящем документе, таким как соединение формулы (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a), (I-5b) или соединение из Таблиц 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль. В настоящем документе дополнительно предложено использование по меньшей мере одного химического соединения, описанного в настоящем документе, такого как соединение формулы (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a), (I-5b) или соединение из Таблиц 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, для производства лекарственного средства для ингибирования у индивидуума активности B-Raf V600E киназы.
[0124] Также предложены способы лечения и/или профилактики у субъекта нарушения пролиферации, такого как рак или опухоль, включающий введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного химического соединения, описанного в настоящем документе, такого как соединение формулы (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a), (I-5b) или соединение из Таблиц 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль. В настоящем документе дополнительно предложено использование по меньшей мере одного химического соединения, описанного в настоящем документе, такого как соединение формулы (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a), (I-5b) или соединение из Таблиц 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики у субъекта нарушения пролиферации, рака или опухоли.
[0125] Согласно одному варианту осуществления, заболевание или состояние, подлежащее лечению или профилактике, представляет собой аномальную пролиферацию клеток, такую как злокачественная опухоль. Термин «рак» относится к предраковым состояниям, незлокачественной, низкодифференцированной, высокодифференцированной и злокачественной опухоли. Лечение или профилактика посредством соединений, раскрытых в настоящем документе, предусмотрено для рака любого типа ткани. Иллюстративные типы рака включают в себя карциному, лимфому, бластому, саркому, лейкоз и лимфолейкозы. Более конкретно, согласно определенным вариантам осуществления, рак представляет собой сквамозно-клеточную злокачественную опухоль (например, эпителиальную сквамозно-клеточную злокачественную опухоль), рак легкого, включая мелкоклеточную злокачественную опухоль легкого, немелкоклеточную злокачественную опухоль легкого, аденокарциному легкого и сквамозную карциному легкого, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, гастральный или желудочный рак, включая злокачественную опухоль желудочно-кишечного тракта, злокачественную опухоль поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичника, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстого кишечника, рак прямой кишки, колоректальный рак, эндометриальную или маточную карциному, карциному слюнных желез, почечный или ренальный рак, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, карциному печени, анальную карциному, карциному полового члена, а также рак головы и шеи.
[0126] В настоящем документе предложен способ лечения рака у нуждающегося в этом индивидуума посредством введения индивидууму терапевтически эффективного количества соединения или композиции, описанных в настоящем документе. В настоящем документе также предложено применение соединения или композиции, описанных в настоящем документе, для производства лекарственного средства для лечения рака у нуждающегося в этом индивидуума. В настоящем документе также предложено применение соединения или композиции, описанных в настоящем документе, для лечения рака у нуждающегося в этом индивидуума. В настоящем документе также предложены соединение или композиция, описанные в настоящем документе, для применения при лечении рака у нуждающегося в этом индивидуума.
[0127] Согласно другому варианту осуществления, заболевание или состояние, подлежащее лечению или профилактике, представляет собой нейродегенеративное заболевание. Иллюстративные типы нейродегенеративного заболевания включают в себя без ограничения боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона, которые возникают как следствие нейродегенеративных процессов.
[0128] Согласно некоторым вариантам осуществления, предложены способы лечения или профилактики нейродегенеративного заболевания, такого как боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона, включающие введение нуждающемуся в этом индивидууму соединения формулы (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a), (I-5b) или соединения из Таблиц 1 или 2, или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления, предложены способы лечения или профилактики нейродегенеративного заболевания, такого как боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного химического соединения, описанного в настоящем документе.
[0129] В настоящем документе предложен способ лечения нейродегенеративного заболевания у нуждающегося в этом индивидуума посредством введения индивидууму терапевтически эффективного количества соединения или композиции, описанных в настоящем документе. В настоящем документе также предложено применение соединения или композиции, описанных в настоящем документе, для производства лекарственного средства для лечения нейродегенеративного заболевания у нуждающегося в этом индивидуума. В настоящем документе также предложено применение соединения или композиции, описанных в настоящем документе, для лечения нейродегенеративного заболевания у нуждающегося в этом индивидуума. В настоящем документе также предложены соединение или композиция, описанные в настоящем документе, для применения при лечении нейродегенеративного заболевания у нуждающегося в этом индивидуума.
[0130] Согласно одному аспекту, в настоящем документе предложены наборы, включающие в себя соединение или композицию, описанные в настоящем документе, и инструкции по применению. Согласно некоторым вариантам осуществления, наборы могут включать в себя инструкции по применению при лечении рака у нуждающегося в этом индивидуума. Согласно другим вариантам осуществления, наборы могут включать в себя инструкции по применению при лечении нейродегенеративного заболевания у нуждающегося в этом индивидуума. Набор может дополнительно включать в себя любые вещества или устройства, которые могут быть использованы для введения соединения или композиции, такие как флаконы, шприцы или пакеты для внутривенного вливания. Набор также может включать в себя стерильную упаковку.
Общие способы синтеза
[0131] Соединения формулы (I) будут далее описаны посредством ссылки на представленные ниже иллюстративные схемы синтеза с целью их общего получения и последующие конкретные примеры. Специалистам будет понятно, что для получения различных соединений, описанных в настоящем документе, походящим образом могут быть подобраны исходные вещества с тем, чтобы необходимые в конечном итоге заместители были проведены через реакционную схему, с введением или без введения защитных групп в соответствующих случаях, с получением целевого продукта. В качестве альтернативы, может быть необходимо или желательно использовать на месте желаемого в конечном итоге заместителя подходящую группу, которая может быть проведена через реакционную схему и заменена в соответствующих случаях целевым заместителем. Кроме того, специалисту в данной области техники будет понятно, что для защиты определенных функциональных групп (амино, карбокси или групп в боковых цепях) в условиях проведения реакций могут быть использованы защитные группы, и что такие группы могут быть удалены в стандартных условиях в соответствующих случаях. Если не указано иное, то значения переменных определены выше применительно к формуле (I).
[0132] Если желательно получение конкретного энантиомера соединения, то это может осуществляться из соответствующей смеси энантиомеров с использованием любой подходящей традиционной методики разделения или расщепления энантиомеров. Так, например, диастереоизомерные производные могут быть получены осуществления взаимодействия смеси энантиомеров, например, рацемата и соответствующего хирального соединения. Затем, диастереоизомеры могут быть разделены любыми удобными способами, например, путем кристаллизации с получением целевого энантиомера. Согласно другому процессу разделения, рацемат может быть разделен с использованием хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии. В качестве альтернативы, при желании конкретный энантиомер может быть получен путем использования соответствующего хирального промежуточного соединения в одном из описанных процессов.
[0133] В том случае, если это желательно для получения конкретного изомера соединения или иной очистки продукта реакции, применительно к промежуточным соединениям или конечным продуктам также могут быть использованы хроматография, перекристаллизация и другие традиционные методики разделения.
[0134] Общие способы получения соединений, описанных в настоящем документе, отражены в представленных ниже иллюстративных способах. Значения переменных групп в схемах, представленных в настоящем документе, определены для формулы (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a), (I-5b) или любой их вариации. Другие соединения, описанные в настоящем документе, могут быть получены сходными способами.
[0135] Общие способы синтеза, которые могут быть указаны для получения соединений согласно настоящему изобретению, таких как B1, приведены в документе Claudi F. et al., J. Org. Chem. 1974, 39, p. 3508. Определенные исходные вещества могут быть получены в соответствии со способами, знакомыми специалистам в данной области техники, и определенные модификации синтеза могут быть сделаны в соответствии со способами, знакомыми специалистам в данной области техники. Стандартная методика получения 2-алкил-1-иминохиназолина представлена в документе Bartra Sanmarti, M. et al., WO2011/076813.
[0136] Согласно некоторым вариантам осуществления, соединение формулы (I) синтезируют в реакции фенола или анилина A1 с хиназолинимином B1, как представлено на схеме A.
Схема A
где значения X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, R1, R2, R3, R4, m и n определены для формулы (I) или любой ее вариации, подробно описанной в настоящем документе, и LG представляет собой уходящую группу. Конкретные примеры приведены ниже в разделе «Примеры».
[0137] Согласно некоторым вариантам осуществления, соединение формулы (I) синтезируют в реакции фенильного или гетероарильного соединения A2 с хиназолинимином B2, как представлено на схеме B.
Схема B
где значения X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, R1, R2, R3, R4, m и n определены для формулы (I) или любой ее вариации, подробно описанной в настоящем документе, и LG представляет собой уходящую группу. Конкретные примеры приведены ниже в разделе «Примеры».
[0138] Исходные вещества, синтез которых конкретно выше не описан, либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники.
[0139] Согласно некоторым вариантам осуществления, соединения формулы A1 получают в соответствии с синтезом, отображенным на схеме C.
Схема C
где значения Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, R2, R3 и R4 определены для формулы (I) или любой ее вариации, подробно описанной в настоящем документе, и LG представляет собой уходящую группу.
[0140] Согласно некоторым вариантам осуществления, соединения формулы B1 получают в соответствии с синтезом, отображенным на схеме D.
Схема D
где значения X1, X2, X3, Z1, R1, m и n определены для формулы (I) или любой ее вариации, подробно описанной в настоящем документе, и LG представляет собой уходящую группу.
[0141] Согласно некоторым вариантам осуществления, соединения формулы (I) получают в соответствии с синтезом, отображенным на схеме E.
Схема E
где значения X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, R1, R2, R3, R4, m и n определены для формулы (I) или любой ее вариации, подробно описанной в настоящем документе, и LG представляет собой уходящую группу. Конкретные примеры приведены ниже в разделе «Примеры».
ПРИМЕРЫ
[0142] Настоящие примеры предназначены для иллюстрации, но не для ограничения композиций, применений и способов, представленных в настоящем документе. Специалисту в данной области техники будет понятно, что последующие реакции и схемы синтеза могут быть модифицированы путем выбора подходящих исходных веществ и реагентов с целью получения соединений формулы (I), (I-1), (I-2a), (I-2b), (I-2c), (I-2d), (I-2e), (I-2f), (I-3a), (I-3b), (I-4a), (I-4b), (I-4c), (I-5a) или (I-5b) или их соли. Соединения получают с использованием общих способов, описанных выше.
[0143] По всему тексту раздела «Примеры» используются следующие химические сокращения: ACN (ацетонитрил), DCM (дихлорметан), DIEA (N, N-диизопропилэтиламин), DMF (диметилформамид), DMAP (4-диметиламинопиридин), DMSO (диметилсульфоксид), Et3N (триэтиламин), EtOAc (этилацетат), 1H-ЯМР (протонный ядерный магнитный резонанс), HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография), i-PrOH (изопропиловый спирт), LCMS (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия), MeI (метилйодид), MeOH (метанол), NMP (N-метил-2-пирролидон), PE (петролейный эфир), SEMCl (2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид), THF (тетрагидрофуран) и TFA (трифторуксусная кислота).
Пример 1: Получение N-(2-циано-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)пропан-1-сульфонамида (соединение 1)
Схема 1
Стадия 1: Синтез 6-метоксихиназолин-4(3H)-она
[0144] Смесь 2-амино-5-метоксибензойной кислоты (10,0 г, 59,9 ммоль), формамидинацетата (12,3 г, 119 ммоль) в 80 мл 2-метоксиэтанола нагревали при 125°C в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры, осадок собирали путем фильтрования, дважды промывали 2-метоксиэтанолом и сушили в условиях вакуума с получением 6-метоксихиназолин-4(3H)-она (9,1 г, выход 87%).
Стадия 2: Синтез 4-хлор-6-метоксихиназолина
[0145] Раствор 6-метоксихиназолин-4(3H)-она (3,0 г, 17,0 ммоль) в POCl3 (30 мл) перемешивали при 120°C в течение ночи. Затем, смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 10:1 до 5:1, об./об.) с получением 4-хлор-6-метоксихиназолина (3,0 г, выход 91%).
Стадия 3: Синтез 2-((6-метоксихиназолин-4-ил)амино)этан-1-ола
[0146] К раствору 4-хлор-6-метоксихиназолина (2,5 г, 12,9 ммоль) в i-PrOH (30 мл) добавляли 2-аминоэтанол (5,0 мл) и Et3N (5,0 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 20 мин, затем охлаждали и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 50:1 до 20:1, об./об.) с получением 2-((6-метоксихиназолин-4-ил)амино)этан-1-ола (2,0 г, выход 71%).
Стадия 4: Синтез 9-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолина
[0147] К смеси 2-((6-метоксихиназолин-4-ил)амино)этан-1-ола (2,0 г, 9,13 ммоль) в CHCl3 (30 мл) добавляли SOCl2 (10,0 мл), дегазированный с использованием N2, и перемешивали при 70°C в течение ночи. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в условиях вакуума. Остаток растворяли в водн. NaHCO3 (50,0 мл) и экстрагировали DCM (200 мл × 3). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в условиях вакуума с получением 9-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолина (1,5 г, выход 82%) в виде рыжеватого твердого вещества.
Стадия 5: Синтез 2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ола
[0148] К раствору 9-метокси-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолина (200 мг, 1,0 ммоль) в DMF (10,0 мл) добавляли NaSEt (200 мг, 2,0 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при 130°C в течение ночи, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 50:1 до 20:1, об./об.) с получением 2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ола (150 мг, выход 80%).
Стадия 6: Синтез 2-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-6-фторбензонитрила
[0149] К раствору 2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ола (105 мг, 0,56 ммоль) в DMF (10,0 мл) при 0°C медленно добавляли NaH (60% в минеральном масле, 30 мг, 0,73 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем, добавляли 2,6-дифторбензонитрил (78 мг, 0,56 ммоль), и перемешивали смесь при 80°C в течение 1 ч. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 100:1 до 30:1, об./об.) с получением 2-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-6-фторбензонитрила (120 мг, выход 70%).
Стадия 7: Синтез N-(2-циано-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)пропан-1-сульфонамида
[0150] К раствору пропан-1-сульфонамида (48,0 мг, 0,39 ммоль) в DMF (15,0 мл) при 0°C медленно добавляли NaH (60% в минеральном масле, 17,0 мг, 0,43 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем, добавляли 2-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-6-фторбензонитрил (100 мг, 0,33 ммоль), и перемешивали смесь при 100°C в течение ночи в атмосфере N2. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток на флэш-колонке (ACN/H2O) с получением N-(2-циано-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)пропан-1-сульфонамида (20 мг, выход 15%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,73 (с, 1H), 8,06-7,96 (м, 3H), 7,75 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,74-4,69 (м, 2H), 4,19-4,15 (м, 2H), 3,25 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,85-1,79 (м, 2H), 1,02 (т, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 410,7.
Пример 2: Получение N-(2-циано-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)-N-метилпропан-1-сульфонамида (соединение 2)
Схема 2
Синтез N-(2-циано-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)-N-метилпропан-1-сульфонамида
[0151] К раствору N-(2-циано-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)пропан-1-сульфонамида (80 мг, 0,20 ммоль) в DMF (10,0 мл) при 0°C медленно добавляли NaH (60% в минеральном масле, 16,0 мг, 0,39 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Затем, добавляли йодметан (43 мг, 0,30 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере N2. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток на флэш-колонке (ACN/H2O) с получением N-(2-циано-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)-N-метилпропан-1-сульфонамида (30 мг, выход 35%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,98 (с, 1H), 7,72 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,54-7,44 (м, 4H), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,12 (т, J=9,6 Гц, 2H), 3,92 (т, J=9,6 Гц, 2H), 3,34-3,30 (м, 2H), 3,29 (с, 3H), 1,81-1,75 (м, 2H), 1,02 (т, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 424,2 [M+1].
Пример 3: Получение N-(2-циано-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-4-фторфенил)пропан-1-сульфонамида (соединение 3)
Схема 3
Стадия 1: Синтез 2-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-3,6-дифторбензонитрила
[0152] К раствору 2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ола (400 мг, 2,14 ммоль) в DMF (20 мл) при 0°C медленно добавляли NaH (60% в минеральном масле, 111 мг, 2,78 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при к.т. в течение 60 мин. Затем, добавляли 2,3,6-трифторбензонитрил (37,0 мг, 2,35 ммоль), и перемешивали смесь при 80°C в течение 1 часа. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 100:1 до 30:1, об./об.) с получением 2-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-3,6-дифторбензонитрила (200 мг, выход 29%).
Стадия 2: Синтез N-(2-циано-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-4-фторфенил)пропан-1-сульфонамида
[0153] К раствору пропан-1-сульфонамида (84 мг, 0,68 ммоль) в DMF (20 мл) при 0°C медленно добавляли NaH (60% в минеральном масле, 32 мг, 0,81 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при к.т. в течение 60 мин. Затем, добавляли 2-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)-окси)-3,6-дифторбензонитрил (200 мг, 0,62 ммоль), и перемешивали смесь при 100°C в течение ночи в атмосфере N2. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток на флэш-колонке (ACN/H2O) с получением N-(2-циано-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-4-фторфенил)пропан-1-сульфонамида (30 мг, выход 10%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,91 (с, 1H), 7,50 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,43-7,34 (м, 3H), 7,25 (т, J=9,6 Гц, 1H), 4,19 (т, J=9,6 Гц, 2H), 4,00 (т, J=9,6 Гц, 2H), 2,98-2,94 (м, 2H), 1,88-1,83 (м, 2H), 1,02 (т, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 428,7.
Пример 4: Получение N-(2-циано-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-4,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида (соединение 4)
Схема 4
Стадия 1: Синтез 2-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-3,5,6-трифторбензонитрила
[0154] К раствору 2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ола (300 мг, 1,6 ммоль) в THF (10 мл) при 0°C медленно добавляли NaH (60% в минеральном масле, 128 мг, 3,2 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Затем, добавляли 2,3,5,6-тетрафторбензонитрил (308 мг, 1,8 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH (5 мл) при 0°C. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 60:1 до 10:1, об./об.) с получением 2-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-3,5,6-трифторбензонитрила (200 мг, выход 36%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез N-(2-циано-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-4,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида
[0155] К раствору пропан-1-сульфонамида (86 мг, 0,7 ммоль) в NMP (10 мл) при 0°C медленно добавляли NaH (60% в минеральном масле, 48 мг, 1,2 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Затем, добавляли 2-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-3,5,6-трифторбензонитрил (200 мг, 0,6 ммоль), и перемешивали смесь при 80°C в течение ночи в атмосфере N2. Затем, охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 60:1 до 10:1, об./об.) с получением неочищенного продукта, который очищали методом препаративной TLC (DCM/MeOH=10:1, об./об.) с получением N-(2-циано-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-4,6-дифторфенил)-пропан-1-сульфонамида (16 мг, выход 6%) в виде желтого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,11 (с, 1H), 7,71-7,66 (м, 2H), 7,56 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 7,48 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,37 (т, J=10,0 Гц, 2H), 4,08 (т, J=10,0 Гц, 2H), 3,19 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,97-1,91 (м, 2H), 1,07 (т, J=7,6 Гц, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 446,2.
Пример 5: Получение N-(2-Циано-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-6-фторфенил)пропан-1-сульфонамид (соединение 5)
Схема 5
Стадия 1: Синтез N-(2-циано-3,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида
[0156] К раствору пропан-1-сульфонамида (590 мг, 4,8 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°C медленно добавляли NaH (60% в минеральном масле, 320 мг, 8,0 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Затем, добавляли 2,3,6-трифторбензонитрил (628 мг, 4,0 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь гасили добавлением H2O (5 мл) при 0°C. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 10:1 до 4:1, об./об.) с получением N-(2-циано-3,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида (920 мг, выход 88%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез N-(2-циано-3,6-дифторфенил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пропан-1-сульфонамида
[0157] К раствору N-(2-циано-3,6-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида (920 мг, 3,5 ммоль) в THF (40 мл) при 0°C медленно добавляли NaH (60% в минеральном масле, 212 мг, 5,3 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Затем, добавляли (2-(хлорметокси)этил)-триметилсилан (709 мг, 4,3 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере N2. Реакционную смесь гасили добавлением MeOH (5 мл) при 0°C. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 10:1 до 4:1, об./об.) с получением N-(2-циано-3,6-дифторфенил)-N-((2-(триметилсилил)-этокси)метил)пропан-1-сульфонамида (800 мг, выход 58%) в виде желтого масла.
Стадия 3: Синтез N-(2-циано-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-6-фторфенил)пропан-1-сульфонамида
[0158] В круглодонную колбу емкостью 50 мл загружали N-(2-циано-3,6-дифторфенил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пропан-1-сульфонамид (580 мг, 1,5 ммоль), 2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ол (277 мг, 1,5 ммоль), Cs2CO3 (724 мг, 2,2 ммоль) и 20 мл NMP. Полученный раствор нагревали при 100°C в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры, полученную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 40:1 до 10:1, об./об.) с получением N-(2-циано-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-6-фторфенил)пропан-1-сульфонамида (80 мг, выход 13%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,48 (ушир., 1H), 8,13 (с, 1H), 7,63-7,52 (м, 3H), 7,45 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,99-6,96 (м, 1H), 4,24 (т, J=10,0 Гц, 2H), 3,96 (т, J=10,0 Гц, 2H), 3,12 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,85-1,79 (м, 2H), 1,00 (т, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 428,2.
Пример 6: Получение N-(2-хлор-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)пропан-1-сульфонамида (соединение 6)
Схема 6
Стадия 1: Синтез N-(3-бром-2-хлорфенил)пропан-1-сульфонамида
[0159] К раствору 3-бром-2-хлоранилина (3,0 г, 12,7 ммоль) в пиридине (30 мл) добавляли пропан-1-сульфонилхлорид (5,4 г, 38,1 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере N2, и после завершения реакции удаляли растворитель. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc=10/1) с получением N-(3-бром-2-хлорфенил)пропан-1-сульфонамида (700 мг, выход 18%) в виде желтого масла.
Стадия 2: Синтез N-(3-Bromo-2-хлорфенил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)пропан-1-сульфонамида
[0160] К раствору N-(3-бром-2-хлорфенил)пропан-1-сульфонамида (700 мг, 2,2 ммоль) в THF (30 мл) при 0°C порциями добавляли NaH (60% в минеральном масле, 176 мг, 4,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C, а затем при 0°C по каплям добавляли SEMCl (730 мг, 4,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции, реакционную смесь гасили добавлением воды (5 мл) при 0°C. Растворитель удаляли. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc=10/1) с получением N-(3-бром-2-хлорфенил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)-метил)пропан-1-сульфонамида (700 мг, выход 72%) в виде желтого масла.
Стадия 3: Синтез N-(2-Хлор-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)пропан-1-сульфонамида
[0161] Смесь N-(3-бром-2-хлорфенил)-N-((2-(триметилсилил)-этокси)метил)пропан-1-сульфонамида (700 мг, 1,58 ммоль), 2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ола (319 мг, 1,70 ммоль), K2CO3 (650 мг, 4,74 ммоль), CuI (120 мг, 0,63 ммоль) и L-Pro (60 мг, 0,63 ммоль) в DMSO (20 мл) перемешивали при 150°C в течение 16 часов в атмосфере N2, после завершения реакции смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной HPLC с получением N-(2-хлор-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)пропан-1-сульфонамида (5 мг, выход 1%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,03 (с, 1H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,43-7,33 (м, 3H), 7,02 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,29 (т, J=10,0 Гц, 2H), 4,04 (т, J=10,0 Гц, 2H), 3,15 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,88-1,82 (м, 2H), 1,03 (т, J=7,6 Гц, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 419,1.
Пример 7: Получение N-(3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-фтор-4-нитрофенил)пропан-1-сульфонамида (соединение 7)
Схема 7
Стадия 1: Синтез 9-(2,3-дифтор-6-нитрофенокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолина
[0162] Смесь 2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ола (300 мг, 1,6 ммоль), 1,2,3-трифтор-4-нитробензола (852 мг, 4,8 ммоль) и Cs2CO3 (783,6 мг, 2,4 ммоль) в DMF (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH/NH3H2O от 100:1:1 до 10:1:0,1, об./об./об.) с получением 9-(2,3-дифтор-6-нитрофенокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолина (410 мг, выход 74%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез N-(3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-фтор-4-нитрофенил)пропан-1-сульфонамида
[0163] К раствору пропан-1-сульфонамида (161 мг, 1,31 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°C добавляли NaH (60% в минеральном масле, 119 мг, 2,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, а затем к перемешанной смеси по каплям добавляли раствор 9-(2,3-дифтор-6-нитрофенокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолина (410 мг, 1,19 ммоль) в DMF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли воду (10 мл), растворитель выпаривали, и очищали остаток методом препаративной HPLC с получением N-(3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-фтор-4-нитрофенил)пропан-1-сульфонамида (221 мг, выход 38%) в виде желтого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,19 (ушир. с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,93 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,85 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,38 (т, J=8,8 Гц, 1H), 4,51 (т, J=10,0 Гц, 2H), 4,05 (т, J=10,0 Гц, 2H), 2,93 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,73-1,68 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,6 Гц, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 448,1.
Пример 8: Получение N-(4-амино-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-фторфенил)пропан-1-сульфонамида (соединение 8)
Схема 8
Синтез N-(4-амино-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-фторфенил)пропан-1-сульфонамида
[0164] Смесь N-(3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-фтор-4-нитрофенил)пропан-1-сульфонамида (160 мг, 0,35 ммоль), Fe (100 мг, 1,78 ммоль) и NH4Cl (144 мг, 2,68 ммоль) в EtOH/H2O (10 мл/1 мл) перемешивали при 95°C в течение 2 часов. Реакционную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH/NH3H2O от 100:1:1 до 10:1:0,1, об./об./об.) с получением N-(4-амино-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-фторфенил)пропан-1-сульфонамида (100 мг, выход 68%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,46 (ушир., 1H), 9,15 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 7,97 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=9,2, 2,4 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,05 (т, J=8,8 Гц, 1H), 6,66 (д, J=8,4 Гц,1H), 4,68 (т, J=10,0 Гц, 2H), 4,12 (т, J=10,0 Гц, 2H), 2,97 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,73-1,67 (м, 2H), 0,92 (т, J=7,6 Гц, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 418,2.
Пример 9: Получение N-(3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-фторфенил)пропан-1-сульфонамида (соединение 9)
Схема 9
Синтез N-(3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-фторфенил)пропан-1-сульфонамида
[0165] Смесь N-(4-амино-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-фторфенил)пропан-1-сульфонамида (70 мг, 0,16 ммоль) и изопентилнитрила (196 мг, 1,67 ммоль) в THF (10 мл) перемешивали при 75°C в течение 2 часов. После завершения реакции, растворитель выпаривали, и очищали остаток методом препаративной HPLC с получением N-(3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-фторфенил)пропан-1-сульфонамида (трифторацетат, 20,1 мг, выход 23%) в виде коричневого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,62 (ушир., 1H), 9,92 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 7,98 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=9,2, 2,4 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,40-7,38 (м, 1H), 7,30 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,22-7,19 (м, 1H), 4,68 (т, J=10,0 Гц, 2H), 4,13 (т, J=10,0 Гц, 2H), 3,15 (т, J=8,0 Гц, 2H), 1,76-1,71 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,6 Гц, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 403,2.
Пример 10: Получение N-(3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида (соединение 10)
Схема 10
Стадия 1: Синтез 9-(2,3,6-трифторфенокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолина
[0166] К раствору 1,2,3,4-тетрафторбензола (300 мг, 2,0 ммоль) и 2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ола (374 мг, 2,0 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли K2CO3 (552 мг, 4,0 ммоль). Смесь перемешивали при 120°C в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры, полученную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 60:1 до 10:1, об./об.) с получением 9-(2,3,6-трифторфенокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолина (477 мг, выход 75%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез N-(3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2,4-дифторфенил)пропан-1-сульфонамида
[0167] В круглодонную колбу емкостью 50 мл загружали 9-(2,3,6-трифторфенокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин (427 мг, 1,35 ммоль), пропан-1-сульфонамид (332 мг, 2,70 ммоль), Cs2CO3 (880 мг, 2,70 ммоль) и 10 мл DMF. Полученный раствор нагревали при 120°C в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры, полученную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 40:1 до 10:1, об./об.) с получением N-(3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2,4-дифторфенил)-пропан-1-сульфонамида (28,1 мг, выход 5%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,61 (ушир., 1H), 7,99 (с, 1H), 7,52-7,45 (м, 2H), 7,38-7,35 (м, 2H), 7,18 (с, 1H), 4,14 (т, J=9,6 Гц, 2H), 3,91 (т, J=9,6 Гц, 2H), 3,07 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,73-1,67 (м, 2H), 0,89 (т, J=7,6 Гц, 3H). LCMS m/z: 421,1 [M+1]+
Пример 11: Получение N-(3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-(трифторметил)фенил)пропан-1-сульфонамида (соединение 11)
Схема 11
Стадия 1: Синтез 9-(3-фтор-2-(трифторметил)фенокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолина
[0168] К раствору 1,3-дифтор-2-(трифторметил)бензола (182 мг, 1,0 ммоль) в DMF (5 мл) при комнатной температуре добавляли NaH (60% в минеральном масле, 48 мг, 1,2 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли 2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ол (187 мг, 1,0 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции, для гашения реакционной смеси добавляли воду, удаляли растворитель, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=30/1+5‰ NH3·H2O) с получением 9-(3-фтор-2-(трифторметил)фенокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолина (130 мг, выход 37%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез N-(3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-(трифторметил)фенил)пропан-1-сульфонамида
[0169] Смесь 9-(3-фтор-2-(трифторметил)фенокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолина (130 мг, 0,37 ммоль), пропан-1-сульфонамида (136 мг, 1,11 ммоль) и Cs2CO3 (241 мг, 0,74 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 часов в атмосфере N2, и после завершения реакции удаляли растворитель. Остаток очищали методом препаративной HPLC с получением N-(3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-(трифторметил)фенил)пропан-1-сульфонамида (трифторацетат, 26 мг, выход 12%) в виде желтого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,54 (ушир., 1H), 9,70 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,87-7,84 (м, 2H), 7,73 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,70 (т, J=10,0 Гц, 2H), 4,15 (т, J=10,0 Гц, 2H), 3,18 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,82-1,76 (м, 2H), 1,02 (т, J=7,6 Гц, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 453,1.
Пример 12: Получение N-(3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-нитрофенил)пропан-1-сульфонамида (соединение 12)
Схема 12
Стадия 1: Синтез 9-(3-фтор-2-нитрофенокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолина
[0170] Раствор 2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ола (500 мг, 2,67 ммоль) в DMF (20 мл) охлаждали до 0°C, а затем добавляли к смеси NaH (60% в минеральном масле, 138 мг, 3,47 ммоль). После добавления, реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Добавляли 1,3-дифтор-2-нитробензол (510 мг, 3,2 ммоль), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток на флэш-колонке (ACN/H2O) с получением 9-(3-фтор-2-нитрофенокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолина (600 мг, выход 69%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез N-(3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-нитрофенил)пропан-1-сульфонамида
[0171] К раствору пропан-1-сульфонамида (226 мг, 1,84 ммоль) в DMF (20,0 мл) при 0°C медленно добавляли NaH (60% в минеральном масле, 80 мг, 1,99 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Затем, добавляли 9-(3-фтор-2-нитрофенокси)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин (500 мг, 1,53 ммоль), и перемешивали смесь при 80°C в течение ночи в атмосфере N2. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток на флэш-колонке (ACN/H2O) с получением N-(3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-нитрофенил)пропан-1-сульфонамида (240 мг, выход 37%) в виде желтого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,24 (с, 1H), 7,67 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,57-7,51 (м, 2H), 7,39-7,32 (м, 2H), 6,68 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,34 (т, J=10,0 Гц, 2H), 4,00 (т, J=10,0 Гц, 2H), 2,96 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,72-1,66 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,6 Гц, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 430,1.
Пример 13: Получение N-(2-амино-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)пропан-1-сульфонамида (соединение 13)
Схема 13
Синтез N-(2-амино-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)пропан-1-сульфонамида
[0172] Смесь N-(3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-нитрофенил)пропан-1-сульфонамида (200 мг, 0,47 ммоль), Fe (130 мг, 2,33 ммоль) и NH4Cl (15 мг, 0,28 ммоль) в EtOH/H2O (20 мл/3 мл) перемешивали при 60°C в течение 2 часов в атмосфере N2, и после завершения реакции удаляли растворитель. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=25/1+5‰ NH3·H2O) с получением N-(2-амино-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)пропан-1-сульфонамида (60 мг, выход 32%) в виде желтого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,94 (ушир. с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 7,09 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,05 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,62 (т, J=7,6 Гц, 1H), 5,00 (ушир. с, 2H), 4,07 (т, J=10,0 Гц, 2H), 3,86 (т, J=10,0 Гц, 2H), 3,02 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,77-1,68 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,6 Гц, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 400,1.
Пример 14: Получение N-(2-циано-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)-2-фторбензолсульфонамида (соединение 14)
Схема 14
Синтез N-(2-циано-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)-2-фторбензолсульфонамида
[0173] К раствору 2-фторбензолсульфонамида (103 мг, 0,58 ммоль) в NMP (10,0 мл) при 0°C медленно добавляли NaH (60% в минеральном масле, 25 мг, 0,64 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Затем, добавляли 2-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-6-фторбензонитрил (150 мг, 0,49 ммоль), и перемешивали смесь при 80°C в течение ночи в атмосфере N2. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток на флэш-колонке (ACN/H2O) с получением N-(2-циано-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)-2-фторбензолсульфонамида (90 мг, выход 40%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,92 (с, 1H), 7,82-7,76 (м, 1H), 7,69-7,64 (м, 1H), 7,45-7,30 (м, 3H), 7,25-7,17 (м, 3H), 7,07 (т, J=8,4 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,08 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,09 (т, J=9,6 Гц, 2H), 3,90 (т, J=9,6 Гц, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 462,2.
Пример 15: Получение N-(2-циано-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)тиофен-2-сульфонамида (соединение 15)
Схема 15
Синтез N-(2-циано-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)тиофен-2-сульфонамида
[0174] К раствору тиофен-2-сульфонамид (130 мг, 0,78 ммоль) в NMP (10,0 мл) при 0°C медленно добавляли NaH (60% в минеральном масле, 33,0 мг, 0,85 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Затем, добавляли 2-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-6-фторбензонитрил (200 мг, 0,65 ммоль), и перемешивали смесь при 80°C в течение ночи в атмосфере N2. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток на флэш-колонке (ACN/H2O) с получением N-(2-циано-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)тиофен-2-сульфонамида (100 мг, выход 34%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,92 (с, 1H), 7,54 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,33-7,30 (м, 2H), 7,24 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,14-7,06 (м, 2H), 6,96 (дд, J=4,8, 3,6 Гц, 1H), 6,10 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,09 (т, J=9,6 Гц, 2H), 3,90 (т, J=9,6 Гц, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 450,1.
Пример 16: Получение N-(2-циано-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)пропан-1-сульфонамида (соединение 16)
Схема 16
Стадия 1: Синтез 2-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-6-фторбензонитрила
[0175] К раствору 3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ола (500 мг, 2,48 ммоль) в DMF (20,0 мл) при 0°C медленно добавляли NaH (60% в минеральном масле, 150 мг, 3,72 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Затем, добавляли 2,6-дифторбензонитрил (344,0 мг, 2,48 ммоль), и перемешивали смесь при 80°C в течение 1 часа. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 100:1 до 30:1, об./об.) с получением 2-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-6-фторбензонитрила (200 мг, выход 25%).
Стадия 2: Синтез N-(2-циано-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)пропан-1-сульфонамида
[0176] К раствору пропан-1-сульфонамида (70 мг, 0,56 ммоль) в DMF (20,0 мл) при 0°C медленно добавляли NaH (60% в минеральном масле, 50 мг, 0,84 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Затем, добавляли 2-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-6-фторбензонитрил (180 мг, 0,56 ммоль), и перемешивали смесь при 100°C в течение ночи в атмосфере N2. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток на флэш-колонке (ACN/H2O) с получением N-(2-циано-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)пропан-1-сульфонамида (50 мг, выход 21%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,21 (с, 1H), 7,88 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,28 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,17 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,56 (т, J=5,2 Гц, 2H), 2,86 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,10-2,06 (м, 2H), 1,75-1,69 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,6 Гц, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 424,2.
Пример 17: Получение N-(2-циано-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-4-фторфенил)пропан-1-сульфонамида (соединение 17)
Схема 17
Стадия 1: Синтез 2-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-3,6-дифторбензонитрила
[0177] К раствору 3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ола (200 мг, 1,0 ммоль) в NMP (10 мл) при 0°C порциями добавляли NaH (60% в минеральном масле, 60 мг, 1,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C, а затем добавляли 2,3,6-трифторбензонитрил (188 мг, 1,2 ммоль), и перемешивали смесь при 0°C в течение ночи. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 100:1 до 30:1, об./об.) с получением 2-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-3,6-дифторбензонитрила (100 мг, выход 30%) в виде желтого масла.
Стадия 2: Синтез N-(2-циано-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-4-фторфенил)пропан-1-сульфонамида
[0178] К раствору пропан-1-сульфонамида (100 мг, 0,80 ммоль) в NMP (20,0 мл) при 0°C медленно добавляли NaH (60% в минеральном масле, 48 мг, 1,2 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Затем, добавляли 2-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-3,6-дифторбензонитрил (188 мг, 0,56 ммоль), и перемешивали смесь при 80°C в течение ночи в атмосфере N2. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток на флэш-колонке (ACN/H2O) с получением N-(2-циано-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-4-фторфенил)пропан-1-сульфонамида (40 мг, выход 16%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,65 (ушир. с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,83-7,78 (м, 2H), 7,71 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,38 (т, J=9,6 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=9,6, 4,4 Гц, 1H), 4,18 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,56 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,82 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,12-2,08 (м, 2H), 1,73-1,67 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,6 Гц, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 442,4.
Пример 18: Синтез N-(3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-2-фторфенил)пропан-1-сульфонамида (соединение 18)
Схема 18
Стадия 1: Синтез N-(3-Bromo-2-фторфенил)пропан-1-сульфонамида
[0179] К раствору 3-бром-2-фторанилина (0,5 г, 2,63 ммоль) в пиридине (20 мл) при к.т. добавляли пропан-1-сульфонилхлорид (3,75 г, 26,3 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч в атмосфере N2, и после завершения реакции удаляли растворитель. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc=10/1) с получением N-(3-бром-2-фторфенил)пропан-1-сульфонамида (364 мг, выход 47%) в виде желтого твердого вещества (для продукта данные MS отсутствуют).
Стадия 2: Синтез N-(3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-2-фторфенил)пропан-1-сульфонамида
[0180] Смесь N-(3-бром-2-фторфенил)пропан-1-сульфонамида (95 мг, 0,32 ммоль), 3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ола (129 мг, 0,64 ммоль), K2CO3 (132 мг, 0,96 ммоль), CuI (61 мг, 0,32 ммоль) и L-Pro (30 мг, 0,32 ммоль) в DMSO (5 мл) перемешивали при 150°C в течение 16 ч в атмосфере N2, и после завершения реакции смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной HPLC с получением N-(3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-2-фторфенил)пропан-1-сульфонамида (трифторацетат, 17 мг, выход 10%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,30 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,74 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,46 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,25 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,09 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,37 (м, 2H), 3,69 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,15 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,30 (м, 2H), 1,88-1,82 (м, 2H), 1,04 (т, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 417,3.
Пример 19: Получение N-(3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-2-фтор-6-нитрофенил)пропан-1-сульфонамида (соединение 19)
Схема 19
Стадия 1: Синтез N-(2,3-дифтор-6-нитрофенил)-N-(пропилсульфонил)пропан-1-сульфонамида
[0181] К раствору 2,3-дифтор-6-нитроанилина (870 мг, 5,0 ммоль) в THF (10 мл) при комнатной температуре добавляли NaH (60% в минеральном масле, 900 мг, 22,5 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли пропан-1-сульфонилхлорид (3,56 г, 25 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции, для гашения реакционной смеси добавляли воду, смесь экстрагировали EtOAc, органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc=4/1) с получением N-(2,3-дифтор-6-нитрофенил)-N-(пропилсульфонил)-пропан-1-сульфонамида (1,9 г, выход 98%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез N-(3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-2-фтор-6-нитрофенил)пропан-1-сульфонамида
[0182] Смесь N-(2,3-дифтор-6-нитрофенил)-N-(пропилсульфонил)пропан-1-сульфонамида (1,22 г, 3,16 ммоль), 3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ола (635 мг, 3,16 ммоль) и K2CO3 (872 мг, 6,32 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 часов в атмосфере N2, и после завершения реакции удаляли растворитель. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=30/1) с получением N-(3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-2-фтор-6-нитрофенил)пропан-1-сульфонамида (390 мг, выход 27%) в виде желтого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,36 (ушир., 1H), 8,05 (с, 1H), 7,78 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,71-7,61 (м, 3H), 6,88 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,08 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,53 (т, J=5,2 Гц, 2H), 2,92 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,03-2,00 (м, 2H), 1,75-1,65 (м, 2H), 0,93 (т, J=7,6 Гц, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 462,1.
Пример 20: Получение N-(6-амино-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-2-фторфенил)пропан-1-сульфонамида (соединение 20)
Схема 20
Синтез N-(6-амино-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-2-фторфенил)пропан-1-сульфонамида
[0183] Смесь N-(3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-2-фтор-6-нитрофенил)пропан-1-сульфонамида (330 мг, 0,72 ммоль), Fe (200 мг, 3,58 ммоль) и NH4Cl (287 мг, 5,37 ммоль) в EtOH/H2O (30 мл/3 мл) перемешивали при 90°C в течение 1 часа в атмосфере N2, и после завершения реакции удаляли растворитель. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=25/1+5‰ NH3·H2O) с получением N-(6-амино-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-2-фторфенил)-пропан-1-сульфонамида (280 мг, выход 90%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,00 (ушир. с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,35 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 7,00 (т, J=8,8 Гц, 1H), 6,60 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,33 (ушир. с, 2H), 3,84 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,42 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,06 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,84-1,79 (м, 2H), 1,77-1,69 (м, 2H), 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 432,1.
Пример 21: Получение N-(2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)пропан-1-сульфонамида (соединение 21)
Схема 21
Стадия 1: Синтез 10-(2-хлор-3-фтор-6-нитрофенокси)-3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолина и 10-(2-хлор-3-фтор-4-нитрофенокси)-3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолина
[0184] К раствору 3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ола (30 г, 146 ммоль) и 2-хлор-1,3-дифтор-4-нитробензола (56 г, 292 ммоль) в DMF (300 мл) добавляли Cs2CO3 (95 г, 292 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 100:1 до 30:1, об./об.) с получением смеси 10-(2-хлор-3-фтор-6-нитрофенокси)-3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолина и 10-(2-хлор-3-фтор-4-нитрофенокси)-3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолина (43 г, выход 80%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез N-(2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-4-нитрофенил)пропан-1-сульфонамида
[0185] К раствору пропан-1-сульфонамид (19 г, 152 ммоль) в DMF (200 мл) при 0°C медленно добавляли NaH (60% в минеральном масле, 8,0 г, 200 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 минут. Затем, добавляли смесь 10-(2-хлор-3-фтор-6-нитрофенокси)-3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолина и 10-(2-хлор-3-фтор-4-нитрофенокси)-3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолина (38 г, 101 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере N2. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 100:1 до 50:1, об./об.) с получением N-(2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-4-нитрофенил)пропан-1-сульфонамида (18 г, выход 37%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3: Синтез N-(4-амино-2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)пропан-1-сульфонамида
[0186] Смесь N-(2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-4-нитрофенил)пропан-1-сульфонамида (18 г, 37,7 ммоль), Fe (21 г, 377 ммоль) и NH4Cl (1,2 г, 22,6 ммоль) в EtOH/H2O (200 мл/40 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 часов в атмосфере N2, и после завершения реакции удаляли растворитель. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=25/1+5‰ NH3·H2O) с получением N-(4-амино-2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)-пропан-1-сульфонамида (11 г, выход 65%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: Синтез N-(2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)пропан-1-сульфонамида
[0187] К раствору N-(4-амино-2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)пропан-1-сульфонамида (11,0 г, 24,6 ммоль) в THF (200 мл) добавляли амилнитрат (32,8 г, 246 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь упаривали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 100:1 до 50:1, об./об.) с получением N-(2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)пропан-1-сульфонамида (4,0 г, выход 38%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,55 (ушир., 1H), 7,63 (с, 1H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,36-7,28 (м, 4H), 6,96-6,94 (м, 1H), 3,86 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,43 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,09 (т, J=7,6 Гц, 2H), 1,86-1,83 (м, 2H), 1,77-1,71 (м, 2H), 0,97 (т, J=7,6 Гц, 3H). LC-MS: 433,1 [M+1]+.
Пример 22: Получение N-(2-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-3-нитропиридин-4-ил)пропан-1-сульфонамида (соединение 22)
Схема 22
Стадия 1: Синтез N-(2-хлор-3-нитропиридин-4-ил)пропан-1-сульфонамида
[0188] К раствору 2,4-дихлор-3-нитропиридина (1,0 г, 5,21 ммоль) и пропан-1-сульфонамида (320 мг, 2,61 ммоль) в DMF (10,0 мл) добавляли Cs2CO3 (1,28 г, 3,92 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 100:1 до 30:1, об./об.) с получением N-(2-хлор-3-нитропиридин-4-ил)пропан-1-сульфонамида (0,6 г, выход 82%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез N-(2-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-3-нитропиридин-4-ил)пропан-1-сульфонамида
[0189] К раствору N-(2-хлор-3-нитропиридин-4-ил)пропан-1-сульфонамида (138 мг, 0,50 ммоль) и 3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ола (100 мг, 0,50 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли Cs2CO3 (326 мг, 1,02 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при 140°C в течение ночи. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 100:1 до 10:1, об./об.) с получением N-(2-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-3-нитропиридин-4-ил)пропан-1-сульфонамида (50 мг, выход 22%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,94 (ушир., 1H), 8,41 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,84 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,55 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,11 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,30-4,25 (м, 2H), 3,60-3,58 (м, 2H), 2,77-2,73 (м, 2H), 2,20-2,16 (м, 2H), 1,68-1,62 (м, 2H), 0,93 (т, J=7,2 Гц, 3H); LC-MS: 445,2 [M+1]+.
Пример 23: Получение N-(4-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-3-нитропиридин-2-ил)пропан-1-сульфонамида (соединение 23)
Схема 23
Стадия 1: Синтез 10-((2-хлор-3-нитропиридин-4-ил)окси)-3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолина
[0190] К раствору 2,4-дихлор-3-нитропиридина (710 мг, 3,72 ммоль) и 3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ола (500 мг, 2,48 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли Cs2CO3 (1,6 г, 4,96 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 100:1 до 20:1, об./об.) с получением 10-((2-хлор-3-нитропиридин-4-ил)окси)-3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолина (600 мг, выход 68%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез N-(4-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-3-нитропиридин-2-ил)пропан-1-сульфонамида
[0191] К раствору пропан-1-сульфонамида (100 мг, 0,81 ммоль) в DMF (10,0 мл) при 0°C медленно добавляли NaH (60% в минеральном масле, 42 мг, 1,06 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 минут. Затем, добавляли 10-((2-хлор-3-нитропиридин-4-ил)окси)-3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин (180 мг, 0,50 ммоль), и перемешивали смесь при 100°C в течение ночи в атмосфере N2. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 100:1 до 10:1, об./об.) с получением N-(4-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-3-нитропиридин-2-ил)пропан-1-сульфонамида (35 мг, выход 16%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,67 (ушир., 1H), 8,46 (с, 1H), 8,17 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,90 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=9,2, 2,4 Гц, 1H), 7,55 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,12 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,28 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,60 (т, J=5,2 Гц, 2H), 2,78-2,73 (м, 2H), 2,20-2,16 (м, 2H), 1,68-1,63 (м, 2H), 0,93 (т, J=7,6 Гц, 3H); LC-MS: 445,2 [M+1]+.
Пример 24: Получение N-(3-циано-4-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)пиридин-2-ил)пропан-1-сульфонамида (соединение 24)
Схема 24
Стадия 1: Синтез 2-хлор-4-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)никотинонитрила
[0192] К раствору 3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ола (500 мг, 2,49 ммоль) и 2,4-дихлорникотинонитрила (646 мг, 3,73 ммоль) в DMF (10,0 мл) добавляли Cs2CO3 (1,6 г, 4,96 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 100:1 до 20:1, об./об.) с получением 2-хлор-4-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)никотинонитрила (400 мг, выход 48%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез N-(3-циано-4-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)пиридин-2-ил)пропан-1-сульфонамида
[0193] К раствору пропан-1-сульфонамида (55 мг, 0,45 ммоль) в DMF (6,0 мл) при 0°C медленно добавляли NaH (60% в минеральном масле, 23 мг, 0,58 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 минут. Затем, добавляли 2-хлор-4-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)никотинонитрил (100 мг, 0,30 ммоль), и перемешивали смесь при 100°C в течение ночи в атмосфере N2. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 100:1 до 20:1, об./об.) с получением N-(3-циано-4-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)пиридин-2-ил)пропан-1-сульфонамида (40 мг, выход 31%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,67 (ушир., 1H), 8,35 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,85-7,80 (м, 2H), 7,54 (д, J=6,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,29-4,22 (м, 2H), 3,61-3,58 (м, 2H), 2,81-2,77 (м, 2H), 2,20-2,16 (м, 2H), 1,73-1,68 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3H); LC-MS: 425,3 [M+1]+.
Пример 25: Синтез N-(3-циано-2-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)пиридин-4-ил)пропан-1-сульфонамида (соединение 25)
Схема 25
Стадия 1: Синтез N-(2-хлор-3-цианопиридин-4-ил)пропан-1-сульфонамида
[0194] К раствору 2,4-дихлорникотинонитрила (630 мг, 3,66 ммоль) и пропан-1-сульфонамида (300 мг, 2,44 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли Cs2CO3 (1,20 г, 3,66 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 100:1 до 20:1, об./об.) с получением N-(2-хлор-3-цианопиридин-4-ил)пропан-1-сульфонамида (200 мг, выход 31%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез N-(3-циано-2-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)пиридин-4-ил)пропан-1-сульфонамида
[0195] К раствору N-(2-хлор-3-цианопиридин-4-ил)пропан-1-сульфонамида (155 мг, 0,60 ммоль) и 3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ола (100 мг, 0,50 ммоль) в DMF (10,0 мл) добавляли Cs2CO3 (326 мг, 1,02 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при 130°C в течение ночи. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 100:1 до 10:1, об./об.) с получением N-(3-циано-2-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)пиридин-4-ил)пропан-1-сульфонамида (50 мг, выход 24%) в виде не совсем белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,60 (ушир., 1H), 8,47 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,92-7,86 (м, 2H), 7,54 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,99 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,29 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,61 (т, J=5,2 Гц, 2H), 2,80 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,20-2,16 (м, 2H), 1,74-1,68 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,6 Гц, 3H); LC-MS: 425,3 [M+1]+.
Пример 26: Получение N-(3-хлор-4-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)пиридин-2-ил)пропан-1-сульфонамида (соединение 26)
Схема 26
Стадия 1: Синтез 10-((2,3-дихлорпиридин-4-ил)окси)-3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолина
[0196] К раствору 2,3-дихлор-4-йодпиридина (1,2 г, 4,4 ммоль) и 3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ола (0,8 г, 4,0 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли Cs2CO3 (14,7 г, 5,0 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 100:1 до 30:1, об./об.) с получением 10-((2,3-дихлорпиридин-4-ил)окси)-3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолина (0,6 г, выход 44%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез 3-хлор-4-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)пиридин-2-амин
[0197] Раствор 10-((2,3-дихлорпиридин-4-ил)окси)-3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолина (1,0 г, 2,89 ммоль) и трет-бутилкарбамата (3,4 г, 28,9 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли Pd2(dba)3 (0,53 г, 0,58 ммоль), Xantphos (0,67 г, 1,16 ммоль), Cs2CO3 (2,0 г, 4,3 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при 100°C в течение ночи. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 100:1 до 20:1, об./об.) с получением 3-хлор-4-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)пиридин-2-амина (0,5 г, выход 53%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 3: Синтез N-(3-хлор-4-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)пиридин-2-ил)пропан-1-сульфонамида
[0198] К раствору 3-хлор-4-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)пиридин-2-амина (50 мг, 0,15 ммоль) в DMF (20 мл) при 0°C медленно добавляли NaH (60% в минеральном масле, 8 мг, 0,20 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем, добавляли пропан-1-сульфонилхлорид (26 мг, 0,20 ммоль), и перемешивали смесь при 130°C в течение ночи в атмосфере N2. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток на флэш-колонке (ACN/H2O) с получением N-(3-хлор-4-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)пиридин-2-ил)пропан-1-сульфонамида (20 мг, выход 31%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,03 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,55 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,30 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 6,43 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,93 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,69-3,63 (м, 4H), 2,10-2,04 (м, 2H), 1,98-1,92 (м, 2H), 1,10 (т, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS: 434,2 [M+1]+.
Пример 27: Получение N-(2-циано-3-((3,4-дигидро-2H-пиридо[4,3-e]пиримидо[1,2-c]пиримидин-10-ил)окси)фенил)пропан-1-сульфонамида (соединение 27)
Схема 27
Стадия 1: Синтез 10-метокси-3,4-дигидро-2H-пиридо[4,3-e]пиримидо[1,2-c]пиримидина
[0199] К раствору 10-хлор-3,4-дигидро-2H-пиридо[4,3-e]пиримидо[1,2-c]пиримидина (1,0 г, 4,54 ммоль) в MeOH (5,0 мл) добавляли CH3ONa (водн.) (25 мл). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при 80°C в течение ночи. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 100:1 до 20:1, об./об.) с получением 10-метокси-3,4-дигидро-2H-пиридо[4,3-e]пиримидо[1,2-c]пиримидина (0,8 г, выход 82%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез 3,4-дигидро-2H-пиридо[4,3-e]пиримидо[1,2-c]пиримидин-10-ола
[0200] К раствору 10-метокси-3,4-дигидро-2H-пиридо[4,3-e]пиримидо[1,2-c]пиримидина (0,8 г, 3,7 ммоль) в DMF (15,0 мл) добавляли NaSEt (940 мг, 11,2 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при 130°C в течение ночи. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, полученную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 50:1 до 20:1, об./об.) с получением 3,4-дигидро-2H-пиридо[4,3-e]пиримидо[1,2-c]пиримидин-10-ола (400 мг, выход 54%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3: Синтез 2-((3,4-дигидро-2H-пиридо[4,3-e]пиримидо[1,2-c]пиримидин-10-ил)окси)-6-фторбензонитрила
[0201] К раствору 3,4-дигидро-2H-пиридо[4,3-e]пиримидо[1,2-c]пиримидин-10-ола (100 мг, 0,50 ммоль) в DMF (15 мл) при 0°C медленно добавляли NaH (60% в минеральном масле, 40 мг, 1,0 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем, добавляли 2,6-дифторбензонитрил (137 мг, 1,0 ммоль), и перемешивали смесь при 60°C в течение ночи. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 100:1 до 30:1, об./об.) с получением 2-((3,4-дигидро-2H-пиридо[4,3-e]пиримидо[1,2-c]пиримидин-10-ил)окси)-6-фторбензонитрила (60 мг, выход 38%).
Стадия 4: Синтез N-(2-циано-3-((3,4-дигидро-2H-пиридо[4,3-e]пиримидо[1,2-c]пиримидин-10-ил)окси)фенил)пропан-1-сульфонамида
[0202] К раствору пропан-1-сульфонамида (100 мг, 0,56 ммоль) в DMF (10,0 мл) при 0°C медленно добавляли NaH (60% в минеральном масле, 65 мг, 1,60 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем, добавляли 2-((3,4-дигидро-2H-пиридо[4,3-e]пиримидо[1,2-c]пиримидин-10-ил)окси)-6-фторбензонитрил (60 мг, 0,18 ммоль), и перемешивали смесь при 120°C в течение ночи в атмосфере N2. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток на флэш-колонке (ACN/H2O) с получением N-(2-циано-3-((3,4-дигидро-2H-пиридо[4,3-e]пиримидо[1,2-c]пиримидин-10-ил)окси)фенил)пропан-1-сульфонамида (15 мг, выход 20%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,38 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,44-7,39 (м, 2H), 6,68 (дд, J=7,6, 1,2 Гц, 1H), 4,00 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,65 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,07-2,04 (м, 2H), 1,92-1,81 (м, 2H), 1,38-1,29 (м, 2H), 1,08 (т, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS: 425,3 [M+1]+.
Пример 28: Получение N-(2-циано-3-((2,3,4,5-тетрагидро-[1,3]диазепино[1,2-c]хиназолин-11-ил)окси)фенил)пропан-1-сульфонамида (соединение 28)
Схема 28
Стадия 1: Синтез 4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илацетата
[0203] К раствору 6-гидроксихиназолин-4(3H)-она (5,0 г, 30,8 ммоль) в DCM (50,0 мл) добавляли DMAP (0,75 г, 6,20 ммоль) и Ac2O (6,30 г, 6,20 ммоль), Et3N (6,20 г, 61,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь упаривали, добавляли к остатку H2O (50 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Твердое вещество фильтровали и сушили в условиях вакуума с получением 4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илацетата (5,3 г, выход 85%) в виде рыжеватого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез 4-хлорхиназолин-6-ола
[0204] К раствору 4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илацетата (5,0 г, 24,4 ммоль) в SOCl2 (50 мл) добавляли DMF (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь упаривали, добавляли к остатку толуол (30 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Твердое вещество фильтровали и сушили в условиях вакуума с получением 4-хлорхиназолин-6-ола (3,0 г, выход 68%) в виде рыжеватого твердого вещества.
Стадия 3: Синтез 4-((4-гидроксибутил)амино)хиназолин-6-ола
[0205] К раствору 4-хлорхиназолин-6-ола (1,0 г, 5,56 ммоль) и 4-аминобутан-1-а (1,0 г, 11,1 ммоль) в изопропаноле (20 мл) добавляли Et3N (1,7 г, 16,8 ммоль) при охлаждении льдом в воде. Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 1 часа. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 100:1 до 20:1, об./об.) с получением 4-((4-гидроксибутил)амино)хиназолин-6-ола (0,8 г, выход 62%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: Синтез 2,3,4,5-тетрагидро-[1,3]диазепино[1,2-c]хиназолин-11-ола
[0206] Раствор 4-((4-гидроксибутил)амино)хиназолин-6-ола (800 мг, 3,43 ммоль) в SOCl2 (10 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь концентрировали и добавляли к остатку Et3N (6 мл) и CHCl3 (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 суток. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 100:1 до 30:1, об./об.) с получением 2,3,4,5-тетрагидро-[1,3]диазепино[1,2-c]хиназолин-11-ола (300 мг, выход 41%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 5: Синтез 2-фтор-6-((2,3,4,5-тетрагидро-[1,3]диазепино[1,2-c]хиназолин-11-ил)окси)бензонитрила
[0207] К раствору 2,3,4,5-тетрагидро-[1,3]диазепино[1,2-c]хиназолин-11-ола (200 мг, 0,93 ммоль) в DMF (20 мл) при 0°C медленно добавляли 60% NaH (40% в минеральном масле, 45 мг, 1,12 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем, добавляли 2,6-дифторбензонитрил (130 мг, 0,93 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере N2. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 100:1 до 20:1, об./об.) с получением 2-фтор-6-((2,3,4,5-тетрагидро-[1,3]диазепино[1,2-c]хиназолин-11-ил)окси)бензонитрила (100 мг, выход 32%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 6: Синтез N-(2-циано-3-((2,3,4,5-тетрагидро-[1,3]диазепино[1,2-c]хиназолин-11-ил)окси)фенил)пропан-1-сульфонамида
[0208] К раствору пропан-1-сульфонамида (44 мг, 0,36 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°C медленно добавляли 60% NaH (40% в минеральном масле, 16 мг, 0,40 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с использованием N2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем, добавляли 2-фтор-6-((2,3,4,5-тетрагидро-[1,3]диазепино[1,2-c]хиназолин-11-ил)окси)бензонитрил (60 мг, 0,18 ммоль), и перемешивали смесь при 100°C в течение ночи в атмосфере N2. Полученную смесь упаривали, и очищали остаток на флэш-колонке (ACN/H2O) с получением N-(2-циано-3-((2,3,4,5-тетрагидро-[1,3]диазепино[1,2-c]хиназолин-11-ил)окси)фенил)пропан-1-сульфонамида (18 мг, выход 23%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,35 (ушир., 1H), 8,45 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=9,2, 2,0 Гц, 1H), 7,45-7,41 (м, 1H), 7,18 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,55-6,52 (м, 1H), 3,81-3,79 (м, 4H), 3,07 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,94-1,92 (м, 4H), 1,80-1,74 (м, 2H), 0,99 (т, J=7,2 Гц, 3H). LC-MS: 438,2 [M+1]+
Пример 29: Получение N-(2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)этансульфонамида (соединение 37)
Схема 29
Стадия 1: Синтез 2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)анилина
[0209] Раствор 10-йод-3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолина (2,0 г, 6,43 ммоль), 3-амино-2-хлорфенола (1,85 г, 12,86 ммоль), K3PO4 (4,1 г, 19,3 ммоль), CuI (366 мг, 1,93 ммоль) и пиколиновой кислоты (79 мг, 0,64 ммоль) в DMSO (20 мл) перемешивали при 90°C в течение 16 часов в атмосфере N2. После завершения реакции, добавляли EtOAc, смесь фильтровали, осадок на фильтре промывали EtOAc, фильтрат добавляли к воде (50 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл × 3), объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали с получением 2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)анилина (800 мг, выход 38%) в виде зеленого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез N-(2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)-N-(этилсульфонил)этансульфонамида
[0210] К раствору 2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)анилина (1,0 г, 3,1 ммоль) и Et3N (3,7 г, 36,6 ммоль) в DCM (50 мл) при 0°C добавляли этансульфонилхлорид (3,9 г, 30,4 ммоль), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, методом LCMS обнаруживали 76% N-(2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)-N-(этилсульфонил)этансульфонамида и 8% 2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)анилина, удаляли растворитель, и использовали остаток на следующей стадии без очистки.
Стадия 3: Синтез N-(2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)этансульфонамида
[0211] К раствору N-(2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)-N-(этилсульфонил)этансульфонамида (1,56 г, 3,07 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли NaOH (245 мг, 6,13 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, методом LCMS обнаруживали, что реакция не завершена, добавляли NaOH (1,0 г, 25 ммоль), и спустя 2 часа методом LCMS обнаруживали завершение реакции. Добавляли конц. HCl до pH=6~7, смесь экстрагировали DCM (200 мл × 3), объединенные органические слои сушили и концентрировали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=150/1+0,5% NH3·H2O) с получением N-(2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)этансульфонамида (660 мг, выход 52%) в виде желтого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,81 (ушир. с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,50 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,45 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,38-7,35 (м, 3H), 7,03 (т, J=4,8 Гц, 1H), 3,93 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,45 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,17 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,92-1,87 (м, 2H), 1,27 (т, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 419,2.
Пример 30: Получение N-(2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)-3-фторпропан-1-сульфонамида (соединение 38)
Схема 30
Стадия 1: Синтез 3-фторпропан-1-сульфонамида
[0212] Раствор 3-фторпропан-1-сульфонилхлорида (700 мг, 4,36 ммоль) в THF (3 мл) при 0°C медленно добавляли к NH3·H2O (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали с получением 3-фторпропан-1-сульфонамида (560 мг, выход 91%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез 10-(2-хлор-3-фтор-6-нитрофенокси)-3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолина
[0213] Смесь 2-хлор-1,3-дифтор-4-нитробензола (3,84 г, 20 ммоль), 3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ола (2,0 г, 10 ммоль) и Cs2CO3 (6,48 г, 20 ммоль) в DMF (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 100:1 до 30:1, об./об.) с получением 10-(2-хлор-3-фтор-6-нитрофенокси)-3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолина (2,49 г, выход 66%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3: Синтез N-(2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-4-нитрофенил)-3-фторпропан-1-сульфонамида
[0214] К раствору 3-фторпропан-1-сульфонамида (300 мг, 2,12 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°C добавляли NaH (94 мг, 2,34 ммоль, 60% в минеральном масле). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем добавляли 10-(2-хлор-3-фтор-6-нитрофенокси)-3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин (717 мг, 1,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили добавлением MeOH (2 мл). Реакционную смесь концентрировали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 50:1 до 10:1, об./об.) с получением N-(2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-4-нитрофенил)-3-фторпропан-1-сульфонамида (570 мг, выход 54%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 4: Синтез N-(4-амино-2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)-3-фторпропан-1-сульфонамида
[0215] Смесь N-(2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)-4-нитрофенил)-3-фторпропан-1-сульфонамида (570 мг, 1,15 ммоль), Fe (330 мг, 5,75 ммоль) и NH4Cl (432 мг, 8,06 ммоль) в EtOH (15 мл) и H2O (5 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 50:1 до 10:1, об./об.) с получением N-(4-амино-2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)-3-фторпропан-1-сульфонамида (480 мг, выход 89%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 5: Синтез N-(2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)-3-фторпропан-1-сульфонамида
[0216] Смесь N-(4-амино-2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)-3-фторпропан-1-сульфонамида (480 мг, 1,03 ммоль) и амилнитрата (1,21 г, 10,3 ммоль) в THF (15 мл) перемешивали при 70°C в атмосфере N2 в течение ночи. После удаления большей части летучих веществ, остаток очищали методом препаративной HPLC с получением N-(2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)-3-фторпропан-1-сульфонамида (17 мг, выход 3,6%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 7,72 (с, 1H), 7,48 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,40 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,36-7,30 (м, 3H), 6,93 (дд, J=7,6, 2,4 Гц, 1H), 4,57 (дт, J=47,2, 6,0 Гц, 2H), 3,91 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,44 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,22-3,17 (м, 2H), 2,17-2,07 (м, 2H), 1,89-1,87 (м, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 451,3.
Пример 31: Получение N-(2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)-3-гидроксипропан-1-сульфонамида (соединение 39)
Схема 31
Стадия 1: Синтез метил-3-(N-(2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)сульфамоил)пропаноата
[0217] Смесь 2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)анилина (100 мг, 0,31 ммоль), метил-3-(хлорсульфонил)пропаноата (86 мг, 0,46 ммоль) и DIEA (80 мг, 0,61 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь концентрировали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 50:1 до 30:1, об./об.) с получением метил-3-(N-(2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)сульфамоил)пропаноата (100 мг, выход 68%) в виде коричневого масла.
Стадия 2: Синтез N-(2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)-3-гидроксипропан-1-сульфонамида
[0218] К смеси метил-3-(N-(2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)сульфамоил)пропаноата (100 мг, 0,21 ммоль) в THF (10 мл) при 0°C добавляли LiAlH4 (40 мг, 1,1 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли MeOH и EtOAc, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, смесь фильтровали, фильтрат упаривали, и очищали остаток методом препаративной HPLC с получением N-(2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)-3-гидроксипропан-1-сульфонамида (трифторацетат, 17 мг, выход 14%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,73 (ушир. с, 1H), 9,69 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 7,95-7,92 (м, 2H), 7,76-7,73 (м, 1H), 7,46-7,44 (м, 2H), 7,15-7,13 (м, 1H), 4,29 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,64-3,56 (м, 4H), 3,24-3,20 (м, 2H), 2,19-2,16 (м, 2H), 1,90-1,86 (м, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 449,3.
Пример 32: Получение (R)-N-(2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)-3-фторпирролидин-1-сульфонамида (соединение 40)
Схема 32
[0219] К раствору 2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)анилина (120 мг, 0,37 ммоль) и DMAP (2,2 мг) и пиридина (2 мл) в DCM (5 мл) при 0°C добавляли (R)-3-фторпирролидин-1-сульфонилхлорид (630 мг, 3,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Смесь гасили добавлением MeOH (2 мл) и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной HPLC с получением (R)-N-(2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)-3-фторпирролидин-1-сульфонамида (8,0 мг, выход 4,5%) в виде желтого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,25 (с, 1H), 7,88 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,64 -7,61 (м, 2H), 7,38 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1H), 5,24 (дт, J=52,8, 3,6 Гц, 1H), 4,33 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,67 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,61-3,30 (м, 4H), 2,29-1,97 (м, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 478,1.
Пример 33: Получение N-(2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)-N-этил-N-метиламино-1-сульфонамида (соединение 41)
Схема 33
[0220] К смеси SO2Cl2 (1,14 г, 8,47 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°C медленно добавляли N-метилэтанамин (500 мг, 8,47 ммоль), смесь перемешивали при 0°C в атмосфере N2 в течение 30 минут. Смесь по каплям добавляли к раствору 2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)анилина (100 мг, 0,31 ммоль) и DMAP (2 мг, 0,01 ммоль) в пиридине (5 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. После завершения реакции, смесь упаривали, и очищали остаток методом препаративной HPLC с получением N-(2-хлор-3-((3,4-дигидро-2H-пиримидо[1,2-c]хиназолин-10-ил)окси)фенил)-N-этил-N-метиламино-1-сульфонамида (трифторацетат, 2,7 мг, выход 1,5%) в виде коричневого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,26 (с, 1H), 7,90 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,72 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=9,2, 2,8 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1H), 4,34 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,68 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,25 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,85 (с, 3H), 2,31-2,25 (м, 2H), 1,11 (т, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 448,1.
Пример 34: Получение N-(2-циано-3-((3,4-дигидро-2H-пиридо[4,3-e]пиримидо[1,2-c]пиримидин-10-ил)(метил)амино)фенил)пропан-1-сульфонамида (соединение 42)
Схема 34
Стадия 1: Синтез 4-хлор-6-фторпиридо[3,4-d]пиримидина
[0221] К раствору 6-фторпиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-она (1,0 г, 6,1 ммоль) в SOCl2 (20 мл) в атмосфере N2 добавляли DMF (3 капли). Полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 48 часов. Смесь упаривали с получением 4-хлор-6-фторпиридо[3,4-d]пиримидина (1,1 г, выход 100%).
Стадия 2: Синтез 3-((6-фторпиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пропан-1-ола
[0222] К раствору 4-хлор-6-фторпиридо[3,4-d]пиримидина (1,1 г, 6,01 ммоль) в 3-аминопропан-1-ола (20 мл) добавляли Et3N (1,8 г, 18,03 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 5:1 до DCM/MeOH 20:1, об./об.) с получением 3-((6-фторпиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пропан-1-ола (1,33 г, выход 100%).
Стадия 3: Синтез 10-фтор-3,4-дигидро-2H-пиридо[4,3-e]пиримидо[1,2-c]пиримидина
[0223] К раствору 3-((6-фторпиридо[3,4-d]пиримидин-4-ил)амино)пропан-1-ола (1,33 г, 6,1 ммоль) в CHCl3 (15 мл) в атмосфере N2 добавляли SOCl2 (3 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Смесь упаривали досуха в условиях вакуума. Остаток добавляли CHCl3 (15 мл), Et3N (2,46 г, 24,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 5:1 до DCM/MeOH 20:1, об./об.) с получением 10-фтор-3,4-дигидро-2H-пиридо[4,3-e]пиримидо[1,2-c]пиримидина (2,0 г, неочищенное вещество).
Стадия 4: Синтез 2-((3,4-дигидро-2H-пиридо[4,3-e]пиримидо[1,2-c]пиримидин-10-ил)амино)-6-фторбензонитрила
[0224] К раствору 10-фтор-3,4-дигидро-2H-пиридо[4,3-e]пиримидо[1,2-c]пиримидина (400 мг, 2,0 ммоль) в DMF (10 мл) в атмосфере N2 добавляли NaH (360 мг, 9,0 ммоль, 60% в минеральном масле). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут в атмосфере N2. Затем, в реакционную смесь добавляли 2-амино-6-фторбензонитрила (272 мг, 2,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 48 часов в атмосфере N2. Смесь упаривали, и очищали остаток методом флэш-хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 2:1 до DCM/MeOH 20:1, об./об.) с получением 2-((3,4-дигидро-2H-пиридо[4,3-e]пиримидо[1,2-c]пиримидин-10-ил)амино)-6-фторбензонитрила (140 мг, выход 22%).
Стадия 5: Синтез 2-((3,4-дигидро-2H-пиридо[4,3-e]пиримидо[1,2-c]пиримидин-10-ил)(метил)амино)-6-фторбензонитрила
[0225] К раствору 2-((3,4-дигидро-2H-пиридо[4,3-e]пиримидо[1,2-c]пиримидин-10-ил)амино)-6-фторбензонитрила (200 мг, 0,64 ммоль) в безводном THF (12 мл) добавляли в атмосфере N2 NaH (33 мг, 0,83 ммоль, 60% в минеральном масле). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут в атмосфере N2. Затем, в реакционную смесь добавляли CH3I (90 мг, 0,64 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере N2. Смесь упаривали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc от 2:1 до DCM/MeOH 20:1, об./об.) с получением 2-((3,4-дигидро-2H-пиридо[4,3-e]пиримидо[1,2-c]пиримидин-10-ил)(метил)амино)-6-фторбензонитрила (100 мг, выход 48%).
Стадия 6: Синтез N-(2-циано-3-((3,4-дигидро-2H-пиридо[4,3-e]пиримидо[1,2-c]пиримидин-10-ил)(метил)амино)фенил)пропан-1-сульфонамида
[0226] К раствору 2-((3,4-дигидро-2H-пиридо[4,3-e]пиримидо[1,2-c]пиримидин-10-ил)(метил)амино)-6-фторбензонитрила (100 мг, 0,3 ммоль) в NMP (6 мл) в атмосфере N2 добавляли NaH (120 мг, 3,0 ммоль, 60% в минеральном масле). Смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин в атмосфере N2. Затем, в реакционную смесь добавляли пропан-1-сульфонамид (369 мг, 3,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи в атмосфере N2. Смесь упаривали, и очищали остаток методом препаративной HPLC с получением N-(2-циано-3-((3,4-дигидро-2H-пиридо[4,3-e]пиримидо[1,2-c]пиримидин-10-ил)(метил)амино)фенил)пропан-1-сульфонамида (10,0 мг, выход 5%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,52 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,62 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=8,4, 0,8 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=8,0, 0,8 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 4,06 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,60 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,52 (с, 3H), 3,17-3,13 (м, 2H), 2,11-2,08 (м, 2H), 1,92-1,87 (м, 2H), 1,05 (т, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 438,1.
Пример 35: Получение N-(2-циано-3-((3,4-дигидро-2H-пиридо[4,3-e]пиримидо[1,2-c]пиримидин-10-ил)амино)фенил)пропан-1-сульфонамида (соединение 43)
Схема 35
[0227] К раствору 2-((3,4-дигидро-2H-пиридо[4,3-e]пиримидо[1,2-c]пиримидин-10-ил)амино)-6-фторбензонитрила (120 мг, 0,37 ммоль) и пропан-1-сульфонамида (54 мг, 0,44 ммоль) в DMF (5,0 мл) добавляли NaH (22 мг, 0,55 ммоль, 60% в минеральном масле). Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение ночи. Остаток очищали методом препаративной HPLC с получением N-(2-циано-3-((3,4-дигидро-2H-пиридо[4,3-e]пиримидо[1,2-c]пиримидин-10-ил)амино)фенил)пропан-1-сульфонамида (7,0 мг, выход 5%) в виде желтого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 10,19 (ушир. с, 1H), 9,38 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,54-7,53 (м, 2H), 7,49 (с, 1H), 7,12 (дд, J=6,8, 2,4 Гц, 1H), 3,94 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,55 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,15-3,12 (м, 2H), 1,96-1,93 (м, 2H), 1,82-1,76 (м, 2H), 0,99 (т, J=7,6 Гц, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 424,2.
Пример 36: Получение N-(2-хлор-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)пропан-2-сульфонамида (соединение 44)
Схема 36
Стадия 1: Синтез 2-Хлор-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)анилина
[0228] К раствору 9-йод-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолина (1,0 г, 3,36 ммоль) и 3-амино-2-хлорфенола (0,96 г, 6,73 ммоль) в DMSO (20,0 мл) добавляли CuI (64 мг, 0,34 ммоль), K3PO4 (1,40 г, 6,60 ммоль), 2-пиридинкарбоновую кислоту (41 мг, 0,34 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в атмосфере N2 в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали DCM (100 мл × 3) из воды (30,0 мл), органические слои промывали солевым раствором (50 мл × 2), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали в условиях вакуума. Полученную смесь упаривали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 100:1 до 50:1, об./об.) с получением 2-хлор-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)анилина (0,6 г, выход 60%) в виде рыжеватого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез N-(2-хлор-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)пропан-2-сульфонамида
[0229] К раствору 2-хлор-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)анилина (200 мг, 0,64 ммоль) в DMF (5 мл) при 0°C в атмосфере N2 добавляли NaH (256 мг, 6,4 ммоль, 60% в минеральном масле), смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 часа. К смеси добавляли пропан-2-сульфонилхлорид (454 мг, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Смесь гасили добавлением MeOH (1,0 мл) и концентрировали для удаления растворителя. Остаток очищали методом препаративной HPLC с получением N-(2-хлор-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)пропан-2-сульфонамида (трифторацетат, 4,5 мг, выход 1,3%) в виде желтого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,72 (ушир., 1H), 8,09 (с, 1H), 7,58 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,45-7,37 (м, 3H), 7,27 (с, 1H), 7,08 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,22 (т, J=10,0 Гц, 2H), 3,94 (т, J=10,0 Гц, 2H), 3,38-3,31 (м, 1H), 1,30 (д, J=6,8 Гц, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 419,2.
Пример 37: Получение N-(2-хлор-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)-N-этил-N-метиламино-1-сульфонамида (соединение 45)
Схема 37
[0230] К раствору 2-хлор-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)анилина (150 мг, 0,48 ммоль) в DCM (20 мл) при комнатной температуре добавляли DMAP (3,0 мг, 0,05 ммоль) этил(метил)сульфамоилхлорид (136 мг, 1,44 ммоль) и пиридин (75 мг, 0,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 суток. Смесь концентрировали для удаления растворителя. Остаток очищали методом препаративной HPLC с получением N-(2-хлор-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)-N-этил-N-метиламино-1-сульфонамида (трифторацетат, 18,0 мг, выход 7%) в виде желтого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,45 (ушир., 1H), 9,55 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,68 (s 1H), 7,48-7,46 (м, 2H), 7,15 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,66 (т, J=10,0 Гц, 2H), 4,12 (т, J=10,0 Гц, 2H), 3,17-3,12 (м, 2H), 2,76 (с, 3H), 1,03 (т, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 434,3.
Пример 38: Получение (R)-N-(2-хлор-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)-3-фторпирролидин-1-сульфонамида (соединение 46)
Схема 38
Стадия 1: Синтез N-(2-хлор-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)-2-оксооксазолидин-3-сульфонамида
[0231] К раствору хлорсульфонилизоцианата (9,07 г, 64 ммоль) в DCM (50 мл) при -5°C в атмосфере N2 добавляли 2-бромэтан-1-ол (7,93 г, 64 ммоль). Смесь перемешивали при -5-0°C в течение 2 часов. К полученному выше раствору при 0°C в атмосфере N2 добавляли раствор 2-хлор-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)анилина (1,0 г, 3,2 ммоль) и Et3N (8,74 мл, 64 ммоль) в DCM (100 мл). Смесь перемешивали при 10°C в течение 4 часов. Смесь концентрировали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=10/1, об./об.) с получением N-(2-хлор-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)-2-оксооксазолидин-3-сульфонамида (800 мг, выход 54%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез (R)-N-(2-хлор-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)-3-фторпирролидин-1-сульфонамида
[0232] К раствору N-(2-хлор-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)-2-оксооксазолидин-3-сульфонамида (120 мг, 0,26 ммоль) и (R)-3-фторпирролидина (231 мг, 2,6 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли Et3N (78 мг, 0,78 ммоль). Смесь перемешивали при 120°C в условиях обработки микроволновым излучением в течение 40 минут. Смесь концентрировали, и очищали остаток методом препаративной HPLC с получением (R)-N-(2-хлор-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)-3-фторпирролидин-1-сульфонамида (трифторацетат, 43,5 мг, выход 29%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,39 (с, 1H), 9,71 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,81 (т, J=9,2, 2,8 Гц, 1H), 7,67 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,54-7,44 (м, 2H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,31 (д, J=54 Гц, 1H), 4,67 (т, J=10,0 Гц, 2H), 4,12 (т, J=10,0 Гц, 2H), 3,34-3,30 (м, 4H), 2,14-1,97 (м, 2H). LCMS (M+H+) m/z: 464,2.
Пример 39: Получение N-(2-хлор-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)-(2-фторэтил)(метил)амино-1-сульфонамида (соединение 47)
Схема 39
Стадия 1: Синтез трет-бутил-(2-фторэтил)карбамата
[0233] К раствору 2-фторэтан-1-амина гидрохлорида (5,0 г, 0,05 моль) в THF/H2O (80 мл/80 мл) при 0°C добавляли NaHCO3 (16,8 г, 0,2 моль). Спустя 5 минут, добавляли Boc2O (12,4 мл, 0,05 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали, разбавляли H2O (100 мл) и экстрагировали DCM (100 мл × 3), объединенные органические слои промывали H2O (100 мл) и сушили над Na2SO4. Путем концентрирования получали трет-бутил-(2-фторэтил)карбамат (7,8 г, 96%) в виде бесцветного масла.
Стадия 2: Синтез трет-бутил-(2-фторэтил)(метил)карбамата
[0234] К раствору трет-бутил-(2-фторэтил)карбамата (7,8 г, 47,8 ммоль) в безводном THF (100 мл) при 0°C в атмосфере N2 добавляли NaH (2,25 г, 71,7 ммоль, 60% в минеральном масле). Смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 часа. В реакционную смесь добавляли MeI (10,1 г, 71,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь гасили добавлением H2O (2 мл) и концентрировали. Остаток распределяли между DCM и водой. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением трет-бутил-(2-фторэтил)(метил)карбамата (неочищенное вещество, 9,2 г, 100%) в виде масла.
Стадия 3: Синтез 2-фтор-N-метилэтан-1-амина гидрохлорида
[0235] К раствору трет-бутил-(2-фторэтил)(метил)карбамата (8,8 г, 49,7 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°C добавляли TFA (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и растворяли остаток в HCl/MeOH (2 M, 20 мл). Смесь концентрировали, и промывали остаток Et2O (50 мл × 2). Твердое вещество сушили в условиях вакуума с получением 2-фтор-N-метилэтан-1-амина гидрохлорида (5,0 г, 89%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 4: Синтез N-(2-хлор-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)-(2-фторэтил)(метил)амино-1-сульфонамида
[0236] К смеси N-(2-хлор-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)-2-оксооксазолидин-3-сульфонамида (100 мг, 0,22 ммоль) и 2-фтор-N-метилэтан-1-амина гидрохлорида (237 мг, 2,1 ммоль) в CH3CN (4 мл) при комнатной температуре добавляли Et3N (212 мг, 2,1 ммоль). Смесь перемешивали при 120°C в условиях обработки микроволновым излучением в течение 40 минут. После удаления растворителя, остаток очищали методом препаративной HPLC с получением N-(2-хлор-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)-(2-фторэтил)(метил)амино-1-сульфонамида (трифторацетат, 6,7 мг, выход 5%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,61 (ушир. с, 1H), 9,68 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 7,97 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,49-7,43 (м, 2H), 7,17 (дд, J=7,2, 2,4 Гц, 1H), 4,70-4,65 (м, 2H), 4,51 (дт, J=47,2, 4,8 Гц, 1H), 4,15-4,10 (м, 2H), 3,41 (дт, J=26,8, 4,8 Гц, 1H), 3,38 (т, J=4,8 Гц, 1H), 2,84 (с, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 452,2.
Пример 40: Получение N-(2-хлор-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)пирролидин-1-сульфонамида (соединение 48)
Схема 40
[0237] Смесь N-(2-хлор-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)-2-оксооксазолидин-3-сульфонамида (50 мг, 0,11 ммоль), пирролидина (16 мг, 0,22 ммоль) и Et3N (34 мг, 0,33 ммоль) в CH3CN (5 мл) нагревали при 120°C в условиях обработки микроволновым излучением в течение 1 часа. Смесь упаривали, и очищали остаток методом препаративной HPLC с получением N-(2-хлор-3-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)пирролидин-1-сульфонамида (10 мг, выход 20%) в виде коричневого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,03 (с, 1H), 7,60-7,56 (м, 2H), 7,42-7,39 (м, 2H), 7,33 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,30 (т, J=10,0 Гц, 2H), 4,04 (т, J=10,0 Гц, 2H), 3,31-3,28 (м, 4H), 1,86-1,83 (м, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 446,1.
Пример 41: Получение N-(5-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-фторфенил)пирролидин-1-сульфонамида (соединение 49)
Схема 41
Стадия 1: Синтез 5-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-фторанилина
[0238] К раствору 9-йод-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолина (1,0 г, 3,37 ммоль) и 3-амино-4-фторфенола (0,85 г, 6,73 ммоль) в DMSO добавляли CuI (64 мг, 0,34 ммоль), K3PO4 (2,14 г, 10,11 ммоль), 2-пиридинкарбоновую кислоту (41 мг, 0,34 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в атмосфере N2 в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между DCM и водой. Органические слои промывали солевым раствором (50 мл × 2), сушили над Na2SO4. Полученную смесь концентрировали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 100:1 до 50:1, об./об.) с получением 5-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-фторанилина (0,6 г, выход 60%) в виде рыжеватого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез N-(5-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-фторфенил)-2-оксооксазолидин-3-сульфонамида
[0239] К раствору хлорсульфонилизоцианата (104 мг, 0,74 ммоль) в DCM (20 мл) при -5°C добавляли 2-бромэтан-1-ол (92 мг, 0,74 ммоль). Смесь перемешивали при -5-0°C в течение 2 часов. К полученному выше раствору при 0°C в атмосфере N2 добавляли раствор 5-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-фторанилина (200 мг, 0,67 ммоль) и Et3N (135 мг, 1,34 ммоль) в DCM (10 мл). Смесь перемешивали при 10°C в течение 4 часов. Смесь концентрировали, и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=30/1, об./об.) с получением N-(5-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-фторфенил)-2-оксооксазолидин-3-сульфонамида (50 мг, выход 17%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: Синтез N-(5-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-фторфенил)пирролидин-1-сульфонамида
[0240] К раствору N-(5-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-фторфенил)-2-оксооксазолидин-3-сульфонамида (50 мг, 0,11 ммоль) и пирролидина (80 мг, 1,12 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли Et3N (33 мг, 0,33 ммоль). Смесь перемешивали при 150°C в условиях обработки микроволновым излучением в течение 1 часа. Смесь концентрировали для удаления растворителя. Остаток очищали методом препаративной HPLC с получением N-(5-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-фторфенил)пирролидин-1-сульфонамида (трифторацетат, 10 мг, выход 16%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,43 (ушир., 1H), 9,93 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 7,98 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 7,77 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,39 (т, J=9,2 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=6,8, 2,8 Гц, 1H), 7,01-6,98 (м, 1H), 4,69 (т, J=10,0 Гц, 2H), 4,14 (т, J=10,0 Гц, 2H), 3,17-3,13 (м, 4H), 1,77-1,73 (м, 4H). LCMS (M+H+) m/z: 430,3.
Пример 42: Получение N-(5-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-фторфенил)-N, N-диметиламино-1-сульфонамида (соединение 50)
Схема 42
[0241] К раствору N-(5-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-фторфенил)-2-оксооксазолидин-3-сульфонамида (50 мг, 0,11 ммоль) и диметиламина/THF (0,5 мл) в ацетонитриле (5 мл) добавляли Et3N (34 мг, 0,33 ммоль). Смесь перемешивали при 150°C в условиях обработки микроволновым излучением в течение 60 минут. Смесь концентрировали для удаления растворителя. Остаток очищали методом препаративной HPLC с получением N-(5-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-фторфенил)-N, N-диметиламино-1-сульфонамида (трифторацетат, 12 мг, выход 21%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,41 (ушир., 1H), 9,97 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 7,98 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=9,2, 2,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,39 (т, J=9,6 Гц, 1H), 7,21-7,18 (м, 1H), 7,02-6,98 (м, 1H), 4,68 (т, J=10,0 Гц, 2H), 4,14 (т, J=10,0 Гц, 2H), 2,70 (с, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 404,2.
Пример 43: Получение N-(5-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-фторфенил)пропан-1-сульфонамида (соединение 51)
Схема 43
[0242] Смесь 5-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-фторанилина (100 мг, 0,33 ммоль), пропан-1-сульфонилхлорида (433,6 мг, 3,04 ммоль) и Et3N (411 мг, 4,05 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при 30°C в течение ночи. Смесь концентрировали, к остатку добавляли MeOH (10 мл) и водн. NaOH (10 мл, 2н). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции, добавляли конц. HCl до pH=6~7 смеси. После удаления летучих веществ, остаток экстрагировали DCM/MeOH (10/1), сушили над Na2SO4. Путем концентрирования получали неочищенный продукт, который очищали методом препаративной HPLC с получением N-(5-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-фторфенил)-пропан-1-сульфонамида (трифторацетат, 62,8 мг, выход 37%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,49 (ушир., 1H), 9,96 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 7,98 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=9,2, 2,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,42 (т, J=9,2 Гц, 1H), 7,23-7,21 (м, 1H), 7,06-7,03 (м, 1H), 4,69 (т, J=10,0 Гц, 2H), 4,14 (т, J=10,0 Гц, 2H), 3,14 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,75-1,70 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 403,2.
Пример 44: Получение N-(5-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-фторфенил)пропан-2-сульфонамида (соединение 52)
Схема 44
[0243] К раствору 5-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-фторанилина (100 мг, 0,33 ммоль) в DMF (5 мл) при 0°C в атмосфере N2 добавляли NaH (60% в минеральном масле, 270 мг, 6,7 ммоль, 60% в минеральном масле). Смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 часа. К смеси добавляли пропан-2-сульфонилхлорид (430 мг, 3,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Смесь гасили добавлением MeOH (1,0 мл) и концентрировали для удаления растворителя. Остаток распределяли между DCM и водой. Органический слой концентрировали и очищали методом препаративной HPLC с получением N-(5-((2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)-2-фторфенил)пропан-2-сульфонамида (трифторацетат, 4,6 мг, выход 3%) в виде желтого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 9,83 (ушир., 1H), 7,95 (с, 1H), 7,47 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,35-7,30 (м, 2H), 7,25 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,16-7,14 (м, 1H), 6,94-6,92 (м, 1H), 4,11 (т, J=9,6 Гц, 2H), 3,90 (т, J=10,0 Гц, 2H), 3,32-3,30 (м, 1H), 1,25 (д, J=6,8 Гц, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 403,2.
Пример 45: Получение (R)-N-(2-хлор-3-((2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)-3-фторпирролидин-1-сульфонамида (соединение 53)
Схема 45
Стадия 1: Синтез 2-((6-йодхиназолин-4-ил)амино)-2-метилпропан-1-ола
[0244] К раствору 4-хлор-6-йодхиназолина (3,0 г, 10,3 ммоль) и 2-амино-2-метилпропан-1-ола (1,8 г, 20,6 ммоль) в i-PrOH (30,0 мл) добавляли Et3N (2,1 г, 20,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, и фильтровали твердое вещество с получением 2-((6-йодхиназолин-4-ил)амино)-2-метилпропан-1-ола (3,5 г, выход 100%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез 9-йод-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолина
[0245] К раствору 2-((6-йодхиназолин-4-ил)амино)-2-метилпропан-1-ола (3,5 г, 10,2 ммоль) в CHCl3 (10,0 мл) добавляли SOCl2 (20,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь концентрировали, к остатку добавляли MeOH и DCM. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Твердое вещество фильтровали с получением 9-йод-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолина (3,3 г, выход 100%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 3: Синтез 2-хлор-3-((2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)анилина
[0246] К раствору 9-йод-2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолина (1,0 г, 3,07 ммоль) и 3-амино-2-хлорфенола (0,88 г, 6,15 ммоль) в DMSO (20,0 мл) добавляли CuI (176 мг, 0,92 ммоль), K3PO4 (2,94 г, 13,8 ммоль), 2-пиридинкарбоновую кислоту(114 мг, 0,92 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в атмосфере N2 в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали DCM (100 мл × 3) из воды (40,0 мл), органические слои промывали солевым раствором (60 мл × 2), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали в условиях вакуума. Полученную смесь упаривали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 100:1 до 20:1, об./об.) с получением 2-хлор-3-((2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)анилина (0,43 г, выход 41%) в виде рыжеватого твердого вещества.
Стадия 4: Синтез N-(2-хлор-3-((2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)-2-оксооксазолидин-3-сульфонамида
[0247] К раствору хлорсульфонилизоцианата (333 мг, 2,35 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°C медленно добавляли раствор 2-бромэтан-1-ола (295 мг, 2,35 ммоль) в DCM (5 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, затем смесь по каплям добавляли к перемешанному раствору 2-хлор-3-((2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)анилина (200 мг, 0,59 ммоль) и Et3N (238 мг, 2,35 ммоль) в DCM (15 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Путем концентрирования получали неочищенный продукт, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 50:1 до 10:1, об./об.) с получением N-(2-хлор-3-((2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)-2-оксооксазолидин-3-сульфонамида (100 мг, выход 35%) в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 5: Синтез (R)-N-(2-хлор-3-((2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)-3-фторпирролидин-1-сульфонамида
[0248] Смесь N-(2-хлор-3-((2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)-2-оксооксазолидин-3-сульфонамида (30 мг, 0,06 ммоль), (R)-3-фторпирролидина (7 мг, 0,07 ммоль) и Et3N (8 мг, 0,07 ммоль) в CH3CN (2 мл) перемешивали при 120°C в условиях обработки микроволновым излучением в течение 1 часа. Смесь концентрировали, и очищали остаток методом препаративной HPLC с получением (R)-N-(2-хлор-3-((2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)-3-фторпирролидин-1-сульфонамида (трифторацетат, 4 мг, выход 11%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,47 (с, 1H), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,4, 1,2 Гц, 1H), 7,45-7,39 (м, 2H), 7,13-7,09 (м, 1H), 5,25 (дт, J=50,4, 3,6 Гц, 1H), 4,52 (с, 2H), 3,61-3,41 (м, 4H), 2,20-2,00 (м, 2H), 1,58 (с, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 492,2.
Пример 46: Получение N-(2-хлор-3-((2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)пирролидин-1-сульфонамида (соединение 54)
Схема 46
[0249] Смесь N-(2-хлор-3-((2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)-2-оксооксазолидин-3-сульфонамида (70 мг, 0,14 ммоль), пирролидина (13 мг, 0,17 ммоль) и Et3N (18 мг, 0,17 ммоль) в CH3CN (2 мл) перемешивали при 120°C в условиях обработки микроволновым излучением в течение 1 часа. Смесь концентрировали, и очищали остаток методом препаративной HPLC с получением N-(2-хлор-3-((2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)пирролидин-1-сульфонамида (трифторацетат, 6 мг, выход 7%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,95 (с, 1H), 7,60-7,54 (м, 2H), 7,39-7,32 (м, 3H), 6,99 (дд, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 3,98 (с, 2H), 3,34-3,28 (м, 4H), 1,86-1,83 (м, 4H), 1,36 (с, 6H). LCMS (M+H+) m/z: 474,4.
Пример 47: Получение N-(2-хлор-3-((2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)пропан-1-сульфонамида (соединение 55)
Схема 47
[0250] Смесь 2-хлор-3-((2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)анилина (100 мг, 0,29 ммоль), пропан-1-сульфонилхлорида (378 мг, 2,64 ммоль) и Et3N (357 мг, 3,53 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при 30°C в течение ночи. Смесь концентрировали, к остатку добавляли MeOH (10 мл) и водн. NaOH (10 мл, 2н), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляли концентрированную HCl до pH=6~7. Смесь упаривали, остаток экстрагировали DCM/MeOH (10/1), сушили над Na2SO4. Путем концентрирования получали неочищенный продукт, который очищали методом препаративной HPLC с получением N-(2-хлор-3-((2,2-диметил-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)пропан-1-сульфонамида (трифторацетат, 37 мг, выход 22%) в виде коричневого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,57 (ушир. с, 1H), 9,70 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=9,2, 2,8 Гц, 1H), 7,59 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,50-7,48 (м, 2H), 7,23 (т, J=4,8 Гц, 1H), 4,44 (с, 2H), 3,19-3,15 (м, 2H), 1,80-1,72 (м, 2H), 1,52 (с, 6H), 0,97 (т, J=7,2 Гц, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 447,2.
Пример 48: Получение N-(2-хлор-3-((3-((диметиламино)метил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)пропан-1-сульфонамида (соединение 56)
Схема 48
Стадия 1: Синтез 1-(9-йод-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-3-ил)-N, N-диметилметанамина
[0251] Раствор (9-йод-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-3-ил)метанамина (100 мг, 0,31 ммоль), формальдегида (5 капель), NaBH3CN (40 мг, 0,62 ммоль) в MeOH (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду, полученную смесь экстрагировали EtOAc (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл × 2), сушили над Na2SO4. Путем концентрирования получали неочищенный продукт, который очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH от 100:1 до 20:1, об./об.) с получением 1-(9-йод-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-3-ил)-N, N-диметилметанамина (43 мг, выход 40%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: Синтез 2-хлор-3-((3-((диметиламино)метил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)анилина
[0252] Раствор 1-(9-йод-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-3-ил)-N, N-диметилметанамина (43 мг, 0,12 ммоль), 3-амино-2-хлорфенола (34 мг, 0,24 ммоль), CuI (3 мг, 0,012 ммоль) в DMSO (5 мл) перемешивали при 90°C в течение ночи. Остаток очищали методом препаративной HPLC с получением 2-хлор-3-((3-((диметиламино)метил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)анилина (15 мг, выход 33%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: Синтез N-(2-хлор-3-((3-((диметиламино)метил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)пропан-1-сульфонамида
[0253] К раствору 2-хлор-3-((3-((диметиламино)метил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)анилина (15 мг, 0,04 ммоль) и Et3N (10 мг, 0,08 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли пропан-1-сульфонилхлорид (5 мг, 0,04 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли водн. NaOH (1 мл, 1 ммоль/мл), смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 2 часов. Путем концентрирования получали неочищенный продукт, который очищали методом препаративной HPLC с получением N-(2-хлор-3-((3-((диметиламино)метил)-2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолин-9-ил)окси)фенил)пропан-1-сульфонамида (10,0 мг, выход 50%) в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,97 (с, 1H), 7,55 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,42-7,36 (м, 2H), 7,33 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,50-4,46 (м, 1H), 4,37-4,33 (м, 1H), 4,04-3,99 (м, 1H), 3,15 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,71-2,68 (м, 2H), 2,45 (с, 6H), 1,88-1,83 (м, 2H), 1,03 (т, J=7,6 Гц, 3H). LCMS (M+H+) m/z: 476,2.
[0254] Хотя предшествующее описание соединений, применений и способов, описанных в настоящем документе, позволяет специалисту получать и применять соединения, применения и способы, описанные в настоящем документе, среднему специалисту следует осознавать и признавать существование вариаций, комбинаций и эквивалентов конкретного варианта осуществления, способа и примеров, описанных в настоящем документе. Поэтому, описанные в настоящем документе соединения, применения и способы должны не ограничиваться описанными выше вариантами осуществления, способами или примерами, а скорее охватывать все варианты осуществления и способы в объеме соединений, применений и способов, представленных в настоящем документе.
[0255] Все ссылки, раскрытые в настоящем документе, включены в настоящий документ во всей своей полноте посредством ссылки.
[0256] Активность соединений формулы (I) in vitro и in vivo определяли с использованием следующих методик.
Биологический пример В1
Методы анализа антипролиферативного действия
[0257] Исследование антипролиферативного действия тестируемых соединений in vitro на клеточной линии A375 посредством CellTiter Glo. Клетки рутинно поддерживали в виде монослойной культуры в соответствующей культуральной среде при 37°С в атмосфере 5% CO2.
[0258] Экспоненциально растущие клетки собирали посредством обработки трипсином-EDTA. Клеточный осадок ресуспендировали в свежей культуральной среде, и доводили концентрацию до необходимой (плотность клеток в лунке приведена в последующей форме). Жизнеспособность клеток при окрашивании трипановым синим составляла более 98%. Клетки высевали в 96-луночные планшеты в соответствии со схемой планшета (90 мкл на лунку). Планшеты инкубировали при 37°С и 5% CO2 в течение ночи. На следующий день приготавливали среду, содержащую 10× соединение, в соответствии со схемой планшета. В каждую лунку аналитических планшетов переносили 10 мкл среды, содержащей 10× соединение (конечная концентрация DMSO составляла 0,5%). Аккуратно перемешивали среду, и инкубировали при 37°С и 5% CO2 еще в течение 72 часов или 144 часов.
[0259] Реагент приготавливали в соответствии с инструкцией производителя. В каждую лунку добавляли 50 мкл реагента CellTiter-Glo. Содержимое перемешивали в течение 2 минут на орбитальном шейкере для индукции лизиса клеток. Планшет оставляли инкубироваться при комнатной температуре в течение 10 минут для стабилизации сигнала люминесценции. Переносили 100 мкл реакционного содержимого каждой лунки из прозрачных планшетов в 96-луночные планшеты с белыми стенками/белые непрозрачные планшеты. Люминесценцию регистрировали на Envision.
[0260] С использованием измерений люминесценции [нулевое время (Т0), рост в контроле (С) и тестируемый рост в присутствии лекарства при шести значениях концентрации (Ti)] для каждого уровня концентрации лекарства рассчитывали выраженный в процентах рост.
[0261] Процент ингибирования роста (GI) вычисляли как: GI(%)=[(Ti-T0)/(C-T0)]×100 для концентраций, где Ti>=T0, и GI(%)=[(Ti-T0)/T0]×100 для концентраций, где Ti<T0. Для получения концентрационных кривых данные анализировали с использованием программного средства XLFit (Excel) с экстраполяцией до 4-хпараметрического уравнения. Концентрацию соединения, которая ингибирует в контроле рост клеток на 50% (GI50) интерполировали назад при y=50% чистого прироста в обработанных DMSO контрольных лунках с использованием нелинейной регрессии в соответствии с уравнением: f(x) 205 [fit=(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))], в котором А представляет собой минимальный ответ (Ymin), B представляет собой максимальный ответ (Ymax), C представляет собой точку перегиба кривой (Re GI50), и D представляет собой коэффициент Хилла. Ингибирование роста на 50% (GI50) определяли на кривой по ингибированию роста на 50%. Значения индекса представляли собой сумму степени ингибирования (IR) для каждой концентрации тестируемого соединения. В Таблице А представлена антипролиферативное действие синтезированных соединений на клетки A375 меланомы и клетки HT-29 рака толстого кишечника.
Таблица A.
+++: <100 нМ; ++: 100-1000 нМ; +: >1000 нМ; ND: не определено
Биологический пример В2
Метод анализа проницаемости с MDCK-MDR1
[0262] Клетки MDCK-MDR1 получают в результате трансфекции клеток почек собак Мадин-Дарби (MDCK) геном MDR1, кодирующим эффюксный белок, Р-гликопротеин. Эта клеточная линия идеальна для определения субстратов P-gp в присутствии или в отсутствие ингибитора. Клетки высевали в планшет Multiscreen™ до получения слитого монослоя за 4 суток до эксперимента. На 4-е сутки, на апикальную сторону мембраны добавляли тестируемое соединение (концентрация 1-30 мкМ), и осуществляли мониторинг транспорта соединения через монослой в течение периода времени, равного 120 минутам. Для исследования эффлюкса лекарства, также необходимо исследовать транспорт соединения от базолатерального компартмента к апикальному компартменту и рассчитать степень выведения.
[0263] Коэффициент проницаемости (Papp) вычисляют согласно следующему уравнению:
Papp=[(dQ/dt)/C0×A]
где dQ/dt представляет собой скорость проникновения лекарства через клетки, C0 представляет собой концентрацию в донорном компартменте в нулевой момент времени, и А представляет собой площадь клеточного монослоя.
[0264] Степень эффлюкса вычисляют из средних значений транспорта Papp от апикального к базолатеральному компартменту (A-B) и транспорта Papp от базолатерального к апикальному компартменту (B-A).
Степень выведения=Papp(B-A)/Papp(A-B)
[0265] В Таблице В обобщена проницаемость выбранных соединений в методе анализа с MDCK-MDR1.
Таблица В.
Биологический пример В3
Метод анализа проницаемости с Caco-2
[0266] Клетки Caco-2 широко используются в качестве метода анализа in vitro для измерения проницаемости лекарственного соединения. Линию клеток Caco-2 получают из колоректальной карциномы человека, и при культивировании клетки спонтанно дифференцируются в монослои поляризованных энтероцитов. Клетки Caco-2 экспрессируют P-гликопротеин и белок резистентности рака молочной железы, два наиболее значимых активных транспортера клеточной мембраны, которые влияют на проницаемость лекарственного соединения в клетки или через гематоэнцефалический барьер.
[0267] Клетки высевали в планшеты Millipore Millicell до получения слитого монослоя за 20 суток до эксперимента. На 20-е сутки, на апикальную сторону мембраны добавляли тестируемое соединение (концентрация 1-30 мкМ), и осуществляли мониторинг транспорта соединения через монослой в течение периода времени, равного 120 минутам. Для исследования эффлюкса лекарства, также необходимо исследовать транспорт соединения от базолатерального компартмента к апикальному компартменту.
[0268] Коэффициент проницаемости (Papp) вычисляют согласно следующему уравнению:
Papp=[(dQ/dt)/C0×A]
где dQ/dt представляет собой скорость проникновения лекарства через клетки, C0 представляет собой концентрацию в донорном компартменте в нулевой момент времени, и А представляет собой площадь клеточного монослоя. C0 получают посредством анализа дозируемого раствора в начале эксперимента.
[0269] Проницаемость выбранных соединений в методе анализа с Caco-2 обобщена в Таблице С.
Таблица С.
Биологический пример В4
Исследование фармакокинетики на мышах
[0270] Фармакокинетические свойства выбранных соединений исследовали на мышах CD-1 при внутривенном или пероральном введении с использованием стандартного протокола. Тестируемые образцы приготавливали в 20% гидроксипропил-бета-циклодекстрине в виде чистого раствора или в виде мелкодиперсной суспензии. В Таблице D представлены фармакокинетические характеристики выбранных соединений при внутривенной инъекции мышам.
Таблица D.
[0271] В Таблице Е представлено содержание выбранных соединений в плазме крови при пероральном введении мышам.
Таблица Е.
№
Биологический пример В5
Исследование фармакодинамики in vivo
[0272] Активность соединений формулы (I) in vivo может быть определена по степени ингибирования опухолевого роста тестируемым соединением по сравнению с контролем. Эффекты ингибирования опухолевого роста для различных соединений измеряли в соответствии со способом по Corbett T.H., et al., "Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure", Cancer Res., 35, 2434-2439 (1975) и Corbett T.H., et al., "A Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy", Cancer Chemother. Rep. (Part 2)", 5, 169-186 (1975), с небольшими модификациями. Опухоли индуцировали в левой боковой поверхности путем подкожной инъекции 1-5 млн. культивируемых опухолевых клеток в фазе логарифмического роста (клетки A375 меланомы человека или клетки HT-29 колоректального рака человека), суспендированных в 0,1 мл среды RPMI 1640. По прошествии времени, достаточного для того, чтобы опухоли стали пальпируемыми (100-150 мм3 в размере/5-6 мм в диаметре), тестируемых животных (самки мышей BALB/c nude) обрабатывали тестируемым соединением (приготовленным в гидроксипропил-бета-циклодекстрине в концентрации от 10 до 15 мг/мл) путем перорального введения один или два раза в сутки. Для определения противоопухолевого эффекта, опухоль измеряли в миллиметрах с помощью штангенциркуля в виде двух поперечных диаметров, и вычисляли размер опухоли (мм3) с использованием формулы: Размер опухоли (мм3)=(длина × ширина2)/2, в соответствии со способами по Geran, R.I., et al. "Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems", Third Edition, Cancer Chemother. Rep., 3, 1-104 (1972). Результаты выражали в процентах ингибирования в соответствии с формулой: Ингибирование (%) = (TuWконтроль - TuWтест)/TuWконтроль × 100%. На боковой поверхности с имплантатом опухоли для целого ряда химиотерапевтических средств получали воспроизводимые дозозависимые эффекты, а способ измерения (диаметр опухоли) представляет собой надежный способ для оценки степени опухолевого роста.
[0273] Введение соединений согласно настоящему изобретению (здесь и далее в настоящем документе «активное(ые) соединение(я)») может быть осуществлено посредством любого способа, который обеспечивает доставку соединений в область приложения действия. Такие способы включают в себя пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральную инъекцию (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, интраваскулярную инъекцию или инфузию), местное и ректальное введение.
[0274] Фармацевтическая композиция может находиться в форме, подходящей для перорального введения, например, в виде таблетки, капсулы, пилюли, порошка, лекарственных форм с замедленным высвобождением, раствора, суспензии, для парентеральной инъекции в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для местного введения в виде мази или крема, или для ректального введения в виде суппозитория. Фармацевтическая композиция может находиться в виде стандартной лекарственной формы, подходящей для однократного введения конкретной дозировки. Фармацевтическая композиция будет включать в себя общепринятый фармацевтический носитель или наполнитель и соединение согласно настоящему изобретению в качестве действующего ингредиента. Кроме того, она может включать в себя другие медицинские или фармацевтические средства, носители, адъюванты и т.п.
[0275] Примеры и получения, представленные ниже, дополнительно иллюстрируют и служат примерами соединений согласно настоящему изобретению и способов получения таких соединений. Следует понимать, что объем настоящего изобретения никоим образом не ограничивается объемом последующих примеров и получений. Если не указано иное, то в последующих примерах молекулы с единственным хиральным центром существуют в виде рацемической смеси. Если не указано иное, то молекулы с двумя или более хиральными центрами существуют в виде рацемической смеси диастереоизомеров. Отдельные энантиомеры/диастереоизомеры могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники.
Иллюстративные варианты осуществления
[0276] 1. Производное циклического иминопиримидина формулы Ia
Ia
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или изотопное производное, где:
каждый X1, X2 и X3 независимо представляет собой N или CRa;
каждый Y1, Y2 и Y3 независимо представляет собой N или CRb;
Z1 представляет собой O, S, NRc или CRdRe;
Z2 представляет собой связь или NRf;
m равен 0, 1, 2 или 3;
n равен 1, 2 или 3;
R1 представляет собой водород, C1-C6алкил, который необязательно замещен галогеном, OH, C1-C6алкокси или C1-C6диалкиламино;
R2 представляет собой водород, циано, нитро, галоген, CF3, MeSO2, C1-C6алкил, C1-C6алкокси или C1-C6диалкиламино;
R3 представляет собой C1-C6алкил или арил или гетероарил, каждый необязательно замещенный 1-3 галогенами или C1-C6алкилами;
Ra и Rb независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, нитро, C1-C6алкила, C1-C6алкоксила и C1-C6диалкиламино;
Rc представляет собой водород или C1-C6алкил;
каждый Rd, Re и Rf независимо выбирают из водорода и C1-C6алкила.
[0277] 2. Производное циклического иминопиримидина формулы Ia, описанное в варианте осуществления 1, выбранное из представленных ниже структур
.
[0278] 3. Производное циклического иминопиримидина формулы Ia, описанное в варианте осуществления 1, выбранное из представленной ниже структуры
.
[0279] 4. Производное циклического иминопиримидина формулы Ia, описанное в варианте осуществления 1, выбранное из представленной ниже структуры
.
[0280] 5. Производное циклического иминопиримидина формулы Ia, описанное в варианте осуществления 1, выбранное из представленной ниже структуры
.
[0281] 6. Производное циклического иминопиримидина формулы Ia, описанное в варианте осуществления 1, выбранное из представленной ниже структуры
.
[0282] 7. Другие конкретные варианты осуществления соединений формулы Ia включают в себя соединения, где Z1 представляет собой O.
[0283] 8. Другие конкретные варианты осуществления соединений формулы Ia включают в себя соединения, где Z2 представляет собой связь.
[0284] 9. Другие конкретные варианты осуществления соединений формулы Ia включают в себя соединения, где m=0.
[0285] 10. Другие конкретные варианты осуществления соединений формулы Ia включают в себя соединения, где n=1.
[0286] 11. Другие конкретные варианты осуществления соединений формулы Ia включают в себя соединения, где n=2.
[0287] 12. Другие конкретные варианты осуществления соединений формулы Ia включают в себя соединения, где R1=H.
[0288] 13. Другие конкретные варианты осуществления соединений формулы Ia включают в себя соединения, где R2 представляет собой CN.
[0289] 14. Другие конкретные варианты осуществления соединений формулы Ia включают в себя соединения, где R2 представляет собой Cl.
[0290] 15. Другие конкретные варианты осуществления соединений формулы Ia включают в себя соединения, где R3 представляет собой 2-FPh.
[0291] 16. Другие конкретные варианты осуществления соединений формулы Ia включают в себя соединения, где R3 представляет собой пропил.
[0292] 17. Другие конкретные варианты осуществления соединений формулы Ia включают в себя соединения, где R3 представляет собой тиофенил.
[0293] 18. Другие конкретные варианты осуществления соединений формулы Ia включают в себя соединения, где Ra представляет собой H. Другие конкретные варианты осуществления соединений формулы Ia включают в себя соединения, где Rb представляет собой H.
[0294] 19. Другие конкретные варианты осуществления соединений формулы Ia включают в себя соединения, где Ra представляет собой F. Другие конкретные варианты осуществления соединений формулы Ia включают в себя соединения, где Rb представляет собой F.
[0295] 20. Способ индукции у млекопитающих ингибирующего эффекта в отношении ферментов B-Raf V600E киназ, который включает в себя введение упомянутому животному эффективного количества производного циклического иминопиримидина формулы Ia или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в любом из вариантов осуществления 1-19.
[0296] 21. Фармацевтическая композиция, которая содержит производное циклического иминопиримидина формулы Ia или его фармацевтически приемлемую соль, описанные в любом из вариантов осуществления 1-19, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
[0297] 22. Способ индукции противоопухолевого эффекта у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, который включает в себя введение упомянутому животному эффективного количества производного циклического иминопиримидина формулы Ia или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в любом из вариантов осуществления 1-19.
[0298] 23. Способ индукции антинейродегенеративного эффекта у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении, который включает в себя введение упомянутому животному эффективного количества производного циклического иминопиримидина формулы Ia или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в любом из вариантов осуществления 1-19.
[0299] 24. Способ получения антипролиферативного эффекта у млекопитающих со злокачественной опухолью, которая чувствительна к ингибированию ферментов B-Raf V600E киназ, который включает в себя введение упомянутому животному эффективного количества производного циклического иминопиримидина формулы Ia или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в любом из вариантов осуществления 1-19.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНОЕ НИТРОИМИДАЗОЛА ПРОТИВ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ | 2016 |
|
RU2675622C1 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, ПРИМЕНЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ АКТИВНОСТИ КАТЕПСИНА S | 2001 |
|
RU2317988C2 |
| ГЕТЕРОАРИЛЬНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С PI3 КИНАЗАМИ, СОДЕРЖАЩАЯ ДАННОЕ ДЕЙСТВУЮЩЕЕ ВЕЩЕСТВО | 2016 |
|
RU2719367C2 |
| ИНГИБИТОРЫ БРОМОДОМЕНА | 2017 |
|
RU2741808C2 |
| ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗЫ MKK4 ДЛЯ СТИМУЛЯЦИИ РЕГЕНЕРАЦИИ ПЕЧЕНИ ИЛИ УМЕНЬШЕНИЯ ИЛИ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ГИБЕЛИ ГЕПАТОЦИТОВ | 2019 |
|
RU2788000C2 |
| БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ЛАКТАМЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2016 |
|
RU2716136C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОХИНОКСАЛИНА, МЕТОД ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | 2019 |
|
RU2804127C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3-ДИГИДРО-6-НИТРОИМИДАЗО [2, 1-b] ОКСАЗОЛА | 2003 |
|
RU2326121C2 |
| СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЗАМЕЩЕННЫХ ПИРАЗОЛОВ | 2001 |
|
RU2290179C2 |
| НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ И КОСМЕТИКЕ | 2015 |
|
RU2712971C2 |
Изобретение относится к гетероароматическим соединениям. Предложено соединение формулы (I) или его стереоизомер, где: каждый X1 и X3 независимо представляет собой CRa; X2 представляет собой N или CRa; каждый Y1 и Y3 независимо представляет собой N или CRb; Y2 представляет собой CRb; Z1 представляет собой O ил NRc; Z2 представляет собой связь или NRf; m равен 0, 1 или 2; n равен 1, 2 или 3; R1 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6алкил, замещенный -NRhRi; R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, CN, NO2 и CF3; R3 представляет собой C1-C6алкил; C1-C6алкил, замещенный галогеном; C1-C6алкил, замещенный OH; гетероциклил, содержащий от 1 до 10 кольцевых атомов углерода и от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода; гетероцилил, замещенный галогеном, где гетероциклил содержит от 1 до 10 кольцевых атомов углерода и от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода; арил, замещенный галогеном, где арил содержит от 6 до 14 кольцевых атомов углерода; и гетероарил, содержащий от 1 до 10 кольцевых атомов углерода и по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, серы и кислорода; R4 представляет собой водород или C1-C6алкил; Ra представляет собой H; Rb представляет собой H, галоген, -NH2 или -NO2; Rc представляет собой Н или С1-С6алкил; и каждый из Rf, Rh и Ri независимо представляет собой C1-C6алкил. Также предложены конкретные соединения и применение соединения формулы (I) для лечения заболеваний, чувствительных к ингибированию B-Raf V600E киназы и ингибирования активности B-Raf V600E киназы в клетке. Технический результат - получение гетероциклических соединений, которые обладают ингибирующей активностью в отношении B-Raf V600E киназы. 7 н. и 41 з.п. ф-лы, 7 табл., 53 пр. 
1. Соединение формулы (I):
(I)
или его стереоизомер, где:
каждый X1 и X3 независимо представляет собой CRa;
X2 представляет собой N или CRa;
каждый Y1 и Y3 независимо представляет собой N или CRb;
Y2 представляет собой CRb;
Z1 представляет собой O ил NRc;
Z2 представляет собой связь или NRf;
m равен 0, 1 или 2;
n равен 1, 2 или 3;
R1 представляет собой C1-C6алкил или C1-C6алкил, замещенный - NRhRi;
R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, CN, NO2 и CF3;
R3 представляет собой C1-C6алкил; C1-C6алкил, замещенный галогеном; C1-C6алкил, замещенный OH; гетероциклил, содержащий от 1 до 10 кольцевых атомов углерода и от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода; гетероцилил, замещенный галогеном, где гетероциклил содержит от 1 до 10 кольцевых атомов углерода и от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода; арил, замещенный галогеном, где арил содержит от 6 до 14 кольцевых атомов углерода; и гетероарил, содержащий от 1 до 10 кольцевых атомов углерода и по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, серы и кислорода;
R4 представляет собой водород или C1-C6алкил;
Ra представляет собой H;
Rb представляет собой H, галоген, -NH2 или -NO2;
Rc представляет собой Н или С1-С6алкил; и
каждый из Rf, Rh и Ri независимо представляет собой C1-C6алкил.
2. Соединение по п. 1, где соединение имеет формулу (I-2b):
(I-2b)
где значения Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, R1, R2, R3, m, n и Ra определены для формулы (I).
3. Соединение по п. 1, где соединение имеет формулу (I-2d) или (I-2f):
(I-2d)
(I-2f)
где значения X1, X2, X3, Z1, Z2, R1, R2, R3, m, n и Rb определены для формулы (I).
4. Соединение по п. 1, где соединение имеет формулу (I-3a) или (I-3b):
(I-3a)
(I-3b)
где значения Z1, Z2, R1, R2, R3, m и Ra определены для формулы (I).
5. Соединение по п. 1, где соединение имеет формулу (I-4a), (I-4b) или (I-4c):
(I-4a)
(I-4b)
(I-4c),
где значения Z1, Z2, R1, R2, R3, m, n и Ra определены для формулы (I).
6. Соединение по п. 1, где соединение имеет формулу (I-5a) или (I-5b):
(I-5a)
(I-5b)
где значения Z1, R1, R2, R3, m и Ra определены для формулы (I).
7. Соединение по любому из пп. 1-6, где Z1 представляет собой O.
8. Соединение по любому из пп. 1-5 и 7, где Z2 представляет собой связь.
9. Соединение по любому из пп. 1-3, 5 и 7-8, где n равен 1.
10. Соединение по любому из пп. 1-3, 5 и 7-8, где n равен 2.
11. Соединение по любому из пп. 1-10, где m равен 1.
12. Соединение по любому из пп. 1-10, где m равен 2.
13. Соединение по любому из пп. 1-10, где m равен 0.
14. Соединение по любому из пп. 1-12, где R1 представляет собой -C1-C6алкил.
15. Соединение по любому из пп. 1-12, где R1 представляет собой C1-C6алкил, замещенный -NRhRi, где Rh и Ri представляют собой C1-C6алкил.
16. Соединение по любому из пп. 1-15, где R2 представляет собой водород.
17. Соединение по любому из пп. 1-16, где R2 представляет собой нитро.
18. Соединение по любому из пп. 1-15, где R2 представляет собой -CN.
19. Соединение по любому из пп. 1-15, где R2 представляет собой Cl.
20. Соединение по любому из пп. 1-15, где R2 представляет собой -CF3.
21. Соединение по любому из пп. 1-20, где R3 представляет собой C1-C6алкил, арил замещенный галогеном, где арил содержит от 6 до 14 кольцевых атомов углерода, или гетероарил, содержащий от 1 до 10 кольцевых атомов углерода и по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, серы и кислорода.
22. Соединение по любому из пп. 1-20, где R3 представляет собой 2-фторфенил.
23. Соединение по любому из пп. 1-20, где R3 представляет собой пирролидинил.
24. Соединение по любому из пп. 1-20, где R3 представляет собой 3-фторпирролидинил.
25. Соединение по любому из пп. 1-20, где R3 представляет собой пропил.
26. Соединение по любому из пп. 1-20, где R3 представляет собой тиофенил.
27. Соединение по любому из пп. 1-20, где R3 представляет собой C1-C6алкил, замещенный галогеном или -OH.
28. Соединение по п. 27, где R3 представляет собой 3-фторпропил или 3-гидроксипропил.
29. Соединение по любому из пп. 1-20, где R3 представляет собой гетероциклил, содержащий от 1 до 10 кольцевых атомов углерода и от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, или гетероциклил, замещенный галогеном, где гетероциклил содержит от 1 до 10 кольцевых атомов углерода и от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода.
30. Соединение по любому из пп. 1-20, где R3 представляет собой арил, замещенный галогеном, где арил содержит от 6 до 14 кольцевых атомов углерода, или гетероарил, включающих от 1 до 10 кольцевых атомов углерода и от 1 до 4 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода.
31. Соединение по любому из пп. 1-3 и 7-30, где Rb представляет собой H.
32. Соединение по любому из пп. 1-3 и 7-31, где Rb представляет собой -NH2 или –NO2.
33. Соединение по любому из пп. 1-3 и 7-32, где Rb представляет собой галоген.
34. Соединение по любому из пп. 1-3 и 7-32, где Rb представляет собой F.
35. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
и 
.
36. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,,и.
37. Соединение по п.1, представляющее собой
.
38. Соединение по п.1, представляющее собой
.
39. Соединение по п.1, представляющее собой
.
40. Соединение по п.1, представляющее собой
.
41. Соединение по п.1, представляющее собой
.
42. Соединение по п.1, представляющее собой
.
43. Применение соединения по любому из пп. 1-42 для лечения нарушения пролиферации, рака или опухоли, чувствительных к ингибированию B-Raf V600E киназы у субъекта.
44. Применение по п. 43, где нарушение пролиферации или рак выбирают из группы, состоящей из злокачественных или доброкачественных опухолей печени, почки, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, яичника, колоректальных опухолей, опухолей предстательной железы, поджелудочной железы, легкого, вульвы, щитовидной железы, карцином печени, сарком, глиобластом, опухолей головы и шеи, меланомы и других гиперпластических состояний кожи, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и метастазов мозга, возникающих вследствие этих заболеваний.
45. Применение соединения по любому из пп.1-42 для получения антипролиферативного эффекта у субъекта с нарушением пролиферации, злокачественной опухолью или опухолью, которая чувствительна к ингибированию B-Raf V600E киназы.
46. Применение соединения по любому из пп.1-42 для лечения нейродегенеративного заболевания, чувствительного к ингибированию B-Raf V600E киназы у субъекта.
47. Применение по п. 46, где нейродегенеративное заболевание выбирают из группы, состоящей из бокового амиотрофического склероза, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и болезни Хантингтона.
48. Применение соединения по любому из пп.1-42 для ингибирования активности B-Raf V600E киназы в клетке, где клетку приводят в контакт с соединением по любому из пп. 1-42 in vitro, ex vivo или in vivo.
| WO 2012118492 A1 07.09.2012 | |||
| SNEVE WENGLOWSKY et al | |||
| Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. | 1921 |
|
SU3A1 |
| Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters | |||
| Пишущая машина для тюркско-арабского шрифта | 1922 |
|
SU24A1 |
| Раздвижной золотник-байпас | 1925 |
|
SU1923A1 |
| WO 2009012283 A1 22.01.2009 | |||
| WO 2008079903 A1 03.07.2008 | |||
| ИМИДАЗОПИРИДИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ КИНАЗ | 2008 |
|
RU2469036C2 |
