СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНДИЛИНА Российский патент 2020 года по МПК C07C209/02 C07C211/27 

Изобретение относится к органической и фармацевтической химии, а именно к способу получения 3,3-дифенил-N-(1-фенилэтил)пропан-1-амина (фендилина) - соединения, обладающего антиангинальным, гипотензивным, антиаритмическим, коронародилатирующим действием и являющегося активным веществом такого фармацевтического препарата, как Сензит [Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая волна. 2020].

Относясь к группе антагонистов ионов кальция, указанный препарат обладает широким спектром биологического действия, однако основным его фармакологическим эффектом является увеличение коронарного (сердечного) кровотока и снабжение сердца кислородом, повышение устойчивости миокарда (сердечной мышцы) к гипоксии - недостаточному снабжению ткани кислородом или нарушению его усвоения [US 005688938 A]. Помимо этого, обнаружено обезболивающее действие фендилина [US 20170071879 A1].

Отметим, что энантиомеры фендилина как блокаторы кальциевых каналов эффективнее рацемического фендилина более чем в 2 раза [Eur. J. Med. Chem., 2000, 35 (7), 663-676; US 20060142594 A1], поэтому способы получения рацемического фендилина будут оцениваться и с точки зрения применимости их для получения (R)- и (S)-изомеров фендилина.

Известен способ, по которому 3,3-дифенил-N-(1-фенилэтил)пропан-1-амин (1) получают в виде галогенгидратов путем алкилирования 1-фенилэтан-1-амина (2) с помощью галогенидов 3, 4 (схема 1) [DF 2541184]. К недостаткам способа следует отнести образование смеси аминов (первичных, вторичных и третичных), а также необходимость работы с галогенсодержащими соединениями, обладающими повышенной токсичностью для окружающей среды.

Схема 1

Известен способ получения 3,3-дифенил-N-(1-фенилэтил)пропан-1-амина (1) заключающийся в алкилировании амина 2 3,3-дифенилпропан-1-олом (5) в присутствии рутенийсодержащих катализаторов [Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58 (14), 4612-4616; RSC Adv., 2015, 5(6), 4434-4442; Synlett, 2019, 30 (16), 1850-1854]. Среди использованных катализаторов наилучшие результаты были достигнуты на основе коммерчески доступного [Ru(п-кумол)Cl₂]₂ (схема 2).

Схема 2

Недостатком способа является использование дорогостоящего лиганда DPEPhos и инертной атмосферы. Помимо рутенийсодержащих катализаторов, можно использовать иридиевый катализатор [Ср*IrI₂]₂, однако он намного дороже, хоть и не требует фосфорного лиганда [Chem. Commun., 2010, 46(9), 1541-1543].

Описано также получение фендилина путем алкилирования амина 2 тозилпроизводным спирта 5 (синтезированным действием на спирт тозилхлорида в присутствии пиридина) в присутствии карбоната калия, легко реализуемого вследствие наличия хорошо уходящей тозилоксигруппы [Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55 (21), 6315-6318]. К недостаткам способа относятся его двухстадийность, использование TsCl (дополнительного органического реагента) и образование тозилата калия в качестве побочного продукта.

Известен двухстадийный способ получения 3,3-дифенил-N-(1-фенилэтил)пропан-1-амина (1), основанный на реакции гидроаминирования алкина 6 амином 2 и последующем восстановлении интермедиатного енамина in situ (схема 3) [Z. Anorg. Allg. Chem., 2015, 641 (12/13), 2071-2082].

Схема 3

Данный способ неудобен по ряду причин: на первой стадии используют труднодоступный титансодержащий катализатор (к тому же стабильный только в инертной атмосфере), а на второй - токсичный цианоборгидрид натрия.

Существует также способ получения фендилина, заключающийся в гидроаминометилировании 1,1-дифенилэтена (7) амином 2 в присутствии синтез-газа с использованием карбенового комплекса родия (схема 4) [Chem. Eur. J., 2007, 13 (5), 1594-1601]. При использовании коммерчески доступного (R)-изомера 1-фенилэтан-1-амина был получен (R)-фендилин [Org. Letters, 2013, 15 (5), 1036-1039].

Схема 4

Неудобство данного способа связано с дороговизной и коммерческой недоступностью катализатора, а также с взрывоопасностью синтез-газа.

Еще в одном способе получения фендилина исходным соединением выступает 3,3-дифенилпропановая кислота (8). Из нее получают 1-фенилэтиламид 9, который затем восстанавливают до целевого амина 1 алюмогидридом лития (схема 5). При синтезе промежуточного амида 9 прямой конденсацией кислоты 8 с амином 2 под действием 1-этил-3-[(3-диметиламино)пропил]карбодиимида в присутствии диизопропилэтиламина общий выход фендилина составляет 11% [Molecules, 2014, 19 (12), 21386-21397]; при двухстадийном синтезе амида 9 через хлорангидрид [кислота 8 + ClC(O)С(O)Cl/ДМФА (кат.) в CH₂Cl₂] с последующей его реакцией с амином 2 в присутствии триэтиламина общий выход фендилина составляет 75% [Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59 (1), 161-166].

Схема 5

Существенным недостатком способа является использование чувствительного к влаге и требующего инертной атмосферы алюмогидрида лития, а также дополнительных органических реагентов - оксалилхлорида или 1-этил-3-[(3-диметиламинопропил)]карбодиимида для синтеза промежуточного амида.

По рассмотренному способу из коммерчески доступных (R)- и (S)-изомеров 1-фенилэтан-1-амина (2) были получены (R)- и (S)-фендилины при единственном отличии: при работе с оптически активными аминами для восстановления промежуточных амидов 3,3-дифенилпропановой кислоты (8) использовали не LiAlH₄, а дорогой и взрывоопасный комплекс борана с ТГФ [WO 2014031755 A1].

В качестве азотсодержащего исходного соединения при получении фендилина можно использовать 3,3-дифенилпропропан-1-амин (10).

Так, описана приводящая к фендилину «one-pot» конденсация амина 10 с ацетофеноном 11 в присутствии восстановителя, в качестве которого используют водород (схема 6) [GR 954735; BE 621300; HU 150534; FR 1334040; J Med. Chem., 1964, 7 (5), 623-625]. Катализатором процесса выступает палладий на угле, растворителем - метанол. 1964, 7 (5), 623-625]. Катализатором процесса выступает палладий на угле, растворителем - метанол.

Схема 6

Ключевым недостатком способа является использование взрывоопасного водорода.

При асимметрическом восстановлении выделенного продукта конденсации амина 10 с ацетофеноном 11 пинаколбораном в присутствии хиральных диазафосфолиновых катализаторов был получен (S)-фендилин с энантиомерной чистотой 72% [Angew. Chem. Int;. Ed., 2017, 56 (52), 16660-16663; J. Am. Chem. Soc., 2019, 141 (36), 14083-14088; Org. Biomol. Chem., 2019, 17 (7), 1999-2004]. К недостаткам способа относятся двухстадийность, труднодоступность катализаторов, а также трудоемкая очистка целевого продукта после кислотно-основной обработки.

Еще в одном способе фендилин получают путем каталитического восстановительного метилирования амида 12 (схема 7), образованного 3,3-дифенилпропан-1-амином (10) и бензойной кислотой [Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57 (35), 11354-11358].

Схема 7

Существенным недостатком способа помимо многостадийности является использование дорогостоящего иридийсодержащего катализатора, а также чувствительных к воздуху и потому неудобных в применении реагентов (EtzSiH, эфират трехфтористого бора, метиллитий).

Прямое восстановительное аминирование 3,3-дифенилпропаналя (13) 1-фенилэтан-1-амином (2), приводящее к фендилину, показано на схеме 8 [J. Med. Chem., 1964, 7 (5), 623-625; GR 954735].

Схема 8

Процесс проводят следующим образом: сначала реагенты, взятые в эквимолярных количествах, нагревают в течение 20 мин в абсолютном этаноле или этилацетате, а затем переносят раствор интермедиатного имина в емкость для гидрирования и осуществляют его восстановление водородом с использованием катализатора -палладия на угле.

Ключевым недостатком способа является использование дорогого и крайне взрывоопасного водорода.

По схеме восстановительного аминирования 3,3-дифенилпропаналя (13) из коммерчески доступных (R)- и (S)-изомеров 1-фенилэтан-1-амина с выходом около 50% были получены (R)- и (S)-фендилины - с использованием натрийцианборгидрида в качестве восстановителя при рН 6 в водно-метанольной среде [Letters in Grug Dasign and Discovery, 2007, 4(4), 246-248].

Анализ всех рассмотренных синтетических подходов к фендилину свидетельствует, что существует потребность в простом с технологической точки зрения и экономичном способе его получения, пригодном для использования в промышленности и применимом для выхода к его оптическим изомерам.

Задачей настоящего изобретения является разработка простого одностадийного способа получения фендилина из доступного сырья, пригодного для использования в промышленности и потенциально применимого для получения (R) и (S)-изомеров фендилина с высокой степенью оптической чистоты.

Поставленная задача решается заявляемым способом получения фендилина, который состоит в том, что смесь 3,3-дифенилпропаналя, 1-фенилэтан-1-амина и конвертерного газа подвергают взаимодействию при катализе солью металла VIII группы, такого как родий, рутений, иридий, кобальт и железо, предпочтительно Rh₂(OAc)₄, в полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил, этилацетат, спирты, предпочтительно в тетрагидрофуране, при этом мольное соотношение 3,3-дифенилпропаналя, 1-фенилэтан-1-амина и катализатора составляет 1.0:(1.0-2.1):(0.0005-0.05), предпочтительно 1.0:1.1:0.005 (схема 9). Способ осуществляют с конвертерным газом, содержащим не менее 20 об. % монооксида углерода, при давлении 5-100 атм, предпочтительно 30 атм, и температуре 40-200°С, предпочтительно 140°С, в течение 3-48 ч, предпочтительно 22 ч.

Схема 9

Способ по изобретению основан на реакции восстановительного аминирования 3,3-дифенилпропаналя 1-фенилэтан-1-амином, причем восстановителем является монооксид углерода, содержащийся в конвертерном газе. Известно, что монооксид углерода является сильным восстановителем, но область его применения ограничивается в основном неорганической химией и связанными с ней областями промышленности, в частности металлургией, где СО используют для восстановления оксидов металлов. Не так давно было обнаружено, что монооксид углерода является эффективным восстановителем в реакции восстановительного аминирования карбонильных соединений [Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53 (20), 5199-5201]. Использование конвертерного газа в этом процессе по сравнению с индивидуальным СО намного менее затратно (нет необходимости специально получать СО или выделять его из конвертерного газа) и более безопасно (в состав конвертерного газа помимо СО входят негорючие газы N₂ и СО₂). Более того, в настоящий момент образующийся в сталелитейном производстве конвертерный газ считается отходом, и поэтому его дожигают до смеси СО₂ и N₂, которые затем утилизируют или выбрасывают в атмосферу. Способ по изобретению позволяет использовать данный производственный отход при получении фендилина, что существенно повышает привлекательность способа при потенциальном применении в промышленности с точки зрения экономичности и экологичности.

Заявляемый способ осуществляют в одну стадию: смесь 3,3-дифенилпропаналя, 1-фенилэтан-1-амина, раствора катализатора, конвертерного газа выдерживают при повышенных давлении и температуре. После охлаждения газообразные продукты удаляют из реакционной смеси известными приемами и получают продукт-сырец, хроматографическая очистка которого на силикагеле приводит к целевому фендилину. В принципе, при получении значительного количества продукта-сырца его можно очищать перегонкой в вакууме или перекристаллизацией его соли с кислотой.

Способ по изобретению включает минимальное количество операций (загрузку реагентов в реактор, нагревание при повышенном давлении, извлечение целевого продукта и его очистку) и позволяет получать фендилин в одну стадию с высоким выходом - до 78-81% после очистки.

Удаляемый из реакционной смеси СО, содержащийся в конвертерном газе, можно превращать в СО₂ по известной технологии [J. Phys. Chem. 1990, 94 (3), 1203-1206] либо использовать повторно в том же процессе.

При использовании доступных (R)- и (S)-изомеров 1-фенилэтиламина (2) возможно прямое получение (R)- и (S)-изомеров фендилина без потери энантиомерной чистоты, так как в условиях заявляемого способа асимметрический центр не затрагивается.

Таким образом, способ по изобретению является весьма перспективным с технологической, экономической и экологической точек зрения.

Исходные вещества, растворители, катализаторы и реагенты, необходимые для осуществления заявляемого способа, являются коммерчески доступными.

Изобретение иллюстрируется конкретными примерами осуществления, приведенными ниже.

Спектры ¹Н ЯМР записаны на ЯМР-спектрометрах «Bruker Avance 300» и «Bruker Avance 400». Химические сдвиги приведены в м.д. относительно тетраметилсилана в качестве внешнего стандарта при калибровке по соответствующему пику растворителя.

Пример 1

Для получения конвертерного газа в баллоне из нержавеющей стали объемом 40 л смешивают 58 объемных частей СО, 20 объемных частей СО₂, 22 объемные части N₂. В стеклянный бюкс вносят 0.51 мг Rh₂(OAc)₄ (1.15 мкмоль), 48.2 мг (0.23 ммоль) 3,3-дифенилпропаналя в 0.41 мл ТГФ, 32 мкл (0.25 ммоль) 1-фенилэтан-1-амина. Бюкс помещают в автоклав объемом 10 мл, удаляют из него воздух трехкратным набором конвертерного газа до 10 атм и последующим сбросом давления, после чего набирают конвертерный газ до давления 30 атм. Автоклав выдерживают в печи при 140°С в течение 22 ч, затем охлаждают и сбрасывают давление. Бюкс вынимают, автоклав промывают хлористым метиленом. Объединенную с промывными водами реакционную смесь упаривают на роторном испарителе. Полученный сырец, выход которого, согласно данным ¹Н ЯМР-спектра, составляет 84%, очищают хроматографией на силикагеле (элюент - этилацетат:гексан:триэтиламин = 1:5:0.05). Выделяют 58.5 мг (81%) фендилина в виде бесцветного масла (R_ƒ 0.21).

¹Н ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl₃), δ: 7.37-7.15 (м, 15Н), 4.03 (т, J=7.8 Гц, 1Н), 3.72 (кв, J=6.6 Гц, 1Н), 2.60-2.41 (м, 2Н), 2.37-2.16 (м, 2Н), 1.34 (д, J=6.6 Гц, 3Н).

Примеры 2-25 осуществляют по методике, аналогичной описанной в примере 1. Результаты представлены в приведенной ниже таблице.

Заявляемый способ получения фендилина имеет следующие преимущества перед прототипом:

удешевление процесса за счет использования вместо водорода конвертерного газа, являющегося отходом сталелитейного производства;

уменьшение взрывоопасности за счет использования вместо Н₂ смесей СО с N₂ и СО₂;

упрощение технологии за счет осуществления one-pot процесса - в одну стадию, а не в две;

увеличение выхода целевого продукта.

Техническим результатом изобретения является простой и эффективный способ получения фендилина из доступного сырья, пригодный для применения в промышленности.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения фендилина восстановительным аминированием 3,3-дифенилпропаналя 1-фенилэтан-1-амином. Смесь реактантов подвергают взаимодействию в атмосфере конвертерного газа с объемным содержанием монооксида углерода более 20% при катализе солью металла VIII группы в полярном растворителе при повышенных давлении и температуре. Технический результат: предложен новый способ получения фендилина, который является простым, эффективным и пригодным для применения в промышленности. 5 з.п. ф-лы, 1 табл., 25 пр.

1. Способ получения фендилина восстановительным аминированием 3,3-дифенилпропаналя 1-фенилэтан-1-амином, отличающийся тем, что смесь реактантов подвергают взаимодействию в атмосфере конвертерного газа с объемным содержанием монооксида углерода более 20% при катализе солью металла VIII группы в полярном растворителе при повышенных давлении и температуре.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что его осуществляют при мольном соотношении 3,3-дифенилпропаналь:1-фенилэтан-1-амин:катализатор, составляющем 1.0:(1.0-2.1):(0.0005-0.05), предпочтительно 1.0:1.1:0.005.

3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что его осуществляют при катализе солью такого металла VIII группы, как родий, рутений, иридий, кобальт, железо, предпочтительно Rh₂(OAc)₄.

4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что его осуществляют в таком полярном растворителе, как тетрагидрофуран, ацетонитрил, этилацетат, спирты, предпочтительно в тетрагидрофуране.

5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что его осуществляют при давлении 5-100 атм, предпочтительно 30 атм.

6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что его осуществляют при температуре 40-200°С, предпочтительно 140°С.