СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОВ ВОССТАНОВИТЕЛЬНЫМ АМИНИРОВАНИЕМ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ Российский патент 2023 года по МПК C07C209/28 

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения аминов восстановительным аминированием карбонильных соединений с использованием гипофосфита натрия в качестве восстановителя.

Аминогруппа является важным фрагментом множества биологически активных соединений, играющим одну из ключевых ролей в проявлении терапевтического действия лекарственных препаратов [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16-е изд., перераб., испр. и доп. М: Новая волна, 2021. - 1216 с.], и поэтому разработка новых, удовлетворяющих современным условиям, способов получения аминов имеет фундаментальное значение.

Изобретение наиболее эффективно может быть использовано в химической и фармацевтической промышленности для получения лекарственных препаратов или их полупродуктов.

Восстановительное аминирование карбонильных соединений (схема 1) - один из наиболее простых способов получения аминов и в настоящее время представляет собой универсальный инструмент введения атома азота в прекурсоры биологически активных соединений, широко востребованных в фармацевтике и биотехнологии [Усп. химии, 1999, 68 (1), 61-79; Org. React. Vol. 59. New York:

Wiley, 2002; Org. Process Res. Dev., 2006, 10 (5), 971-1031; Curr. Org. Chem., 2008, 12 (13), 1093-1115; Adv. Synth. Catal, 2010, 352 (5), 753-819; Усп. химии, 2015, 84 (3), 288-309; Synthesis, 2019, 51 (13), 2667-2677; Chem. Rev., 2019, 119 (23), 11857-11911; Chem. Rev., 2020, 120 (17), 9583-9674; Chem. Soc. Rev., 2020, 49 (17), 6273-6328; Nat. Rev. Chem., 2022, 6 (8), 544-561 и др.]. Основной побочной реакцией в рассматриваемом способе получения аминов является восстановление карбонильных соединений до спиртов (IV).

Схема 1

Несмотря на свою долгую историю (впервые восстановительное аминирование карбонильных соединений аммиаком было проведено в 1919 г. [C.R. Hebd. Seances Acad. Sci., 1919, 169, 237]), данная реакция остается актуальным объектом научных и технологических разработок. Это обусловлено поиском реакционноспособного и одновременно селективного (не приводящего к восстановлению исходного карбонильного соединения), стабильного, экологически безопасного, коммерчески доступного, дешевого восстановителя, позволяющего осуществлять процесс в мягких, пригодных для применения в промышленности условиях при низких значениях Е-фактора. (Е-фактор, одно из фундаментальных понятий «зеленой химии», определяется как отношение массы всех побочных продуктов к массе целевого продукта. Расчет Е-фактора позволяет оценить степень использования сырья и количество образующихся отходов, т.е. эффективность процесса.)

На сегодняшний день описаны десятки восстановителей, используемых в реакции восстановительного аминирования карбонильных соединений: муравьиная кислота, формиат аммония - Pd/C, цинковая пыль в водно-щелочной среде, Zn - соляная кислота, молекулярный водород в присутствии катализаторов на основе переходных металлов, комплексные гидриды бора, бораны и силаны, монооксид углерода, синтез-газ (СО+Н₂) в присутствии катализаторов на основе переходных металлов, карбонилы металлов, дигидропиридины (например, эфир Ганча), бензотиазолины и подобные соединения, способные превращаться в ароматические соединения с выделением водорода, фосфористая кислота, фосфит натрия и др., но ни один из них не удовлетворяет всем приведенным выше требованиям.

В процессе восстановительного аминирования карбонильных соединений в качестве восстановительных агентов наиболее широко применяются комплексные гидриды бора, такие как NaBH₄, NaBH₃CN и NaBH(OAc)₃, а также молекулярный водород в сочетании с катализаторами на основе переходных металлов. Одним из современных восстановителей, применяемых в данной реакции, является монооксид углерода, который включен нами в рассмотрение как нуждающийся в утилизации отход сталелитейного производства. Фосфористая кислота (Н₃РО₃) и фосфит натрия (NaH₂PO₃) мало изучены в процессе восстановительного аминирования, но именно они претендуют на роль прототипа заявляемого изобретения как представители Р-Н-восстановителей. В табл. 1 кратко указаны преимущества и недостатки перечисленных восстановителей, применяемых в реакции восстановительного аминирования.

Производные фосфористой кислоты не получили широкого применения в реакции восстановительного аминирования, хотя производятся промышленностью в больших количествах и дешевы.

В единственной статье, посвященной восстановительному аминированию под действием фосфористой кислоты, использовали стехиометрическое соотношение амина, карбонильного соединения и Н₃РО₃ (1:1:1 в случае вторичного амина, 1:2:2 в случае первичного амина), воду как растворитель, кипячение в течение 2 ч. В этих условиях в результате реакции формальдегида с пиперидином и морфолином были получены N-метилпроизводные с выходом 40 и 54% соответственно. Введение в реакцию с морфолином менее реакционноспособного по сравнению с формальдегидом бензальдегида привело к образованию N-бензилморфолина с выходом лишь 18%. При взаимодействии первичных циклогексилметил- и 2-циклогексилэтиламинов с формалином в присутствии фосфористой кислоты были выделены Ν,Ν-диметилированные соединения с выходом 55 и 72% соответственно.Продукты восстановления карбонильных соединений ни в одном случае не были обнаружены [J. Org. Chem., 1978, 43 (5), 992-996]. Недостатки Н₃РО₃: токсичность (2-й класс опасности согласно ГОСТ 12.1.007-76) и низкая восстановительная активность, а следовательно, низкая эффективность процесса (Е-фактор больше 3.6 даже без учета используемого растворителя) - сводят на нет ее преимущества: дешевизну, промышленную доступность и селективность в восстановительном аминировании карбонильных соединений.

Восстановительному аминированию под действием фосфита натрия посвящено несколько работ, но во всех использовано только одно карбонильное соединение, самое реакционноспособное, - формальдегид [Tetrahedron Lett., 1984, 25 (24), 2535-2536; Synth. Commun., 2000, 30 (18), 3353-3362; Terahedron, 2000, 56 (58), 10255-10261]. Типичными условиями реакции для вторичных аминов являются: молярное соотношение амин: Н₂С=O : NaH₂PO₃, составляющее 1:(5.0-5.9):(2.4-2.5), при стехиометрическом соотношениии 1:1:1; водно-диоксановая среда; 60°С 10-15 мин или комнатная температура 7-24 ч [Tetrahedron Lett., 1984, 25 (24), 2535-2536; Synth. Commun., 2000, 30 (18), 3353-3362]. Выходы выделенных в виде гидрохлоридов N-метилированных продуктов составляют 80-96%. Метанол в реакционных смесях не обнаруживается, двойные и тройные связи, а также нитрильные и сложноэфирные группы в процессе реакции не затрагиваются.

К преимуществам фосфита натрия как восстановителя в восстановительном аминировании карбонильных соединений относятся:

• промышленная доступность;

• дешевизна;

• безопасность;

• селективность;

• отсутствие необходимости использования каких-либо катализаторов.

Данный способ, с использованием NaH₂PO₃ в качестве восстановителя, представляется наиболее подходящим на роль прототипа по типу восстановителя, наиболее близкому к заявляемому способу.

К недостаткам способа-прототипа относятся:

• узкий круг аминов, которые могут быть получены данным способом, вследствие недостаточной активности NaH₂PO₃ как восстановителя (в качестве карбонильного соединения используют исключительно высокореакционноспособный формальдегид);

• низкая эффективность из-за проведения реакции со значительным избытком карбонильного реактанта (формальдегида) и NaH₂PO₃ в присутствии растворителя, что увеличивает количество образующихся отходов и приводит к Е-фактору, превышающему 3.6.

Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного, простого, экономичного и экологически безопасного способа получения аминов восстановительным аминированием карбонильных соединений, пригодного для применения в промышленности. Данное изобретение направлено на то, чтобы синтезировать широкий круг аминов различной природы без использования дорогостоящих, токсичных и чувствительных к влаге и кислороду воздуха комплексных боргидридных восстановителей, а также газообразных горючего и взрывоопасного водорода и токсичного монооксида углерода, требующих присутствия труднодоступных дорогостоящих и порой токсичных катализаторов и специального оборудования для работы под давлением.

Задача решается способом получения аминов восстановительным аминированием карбонильных соединений с использованием моногидрата гипофосфита натрия в качестве восстановителя при нагревании в отсутствие растворителя при мольном соотношении карбонильное соединение : амин : NaH₂PO₂⋅H₂O, составляющем 1:(1.25-3.0):(0.5-2.0), предпочтительно 1:1.25:0.5.

Способ осуществляют при температуре 90-160°С (схема 2).

Схема 2

Заявляемый способ осуществляют в одну стадию: смесь карбонильного соединения, амина и моногидрата гипофосфита натрия выдерживают при перемешивании при повышенной температуре в течение 19 ч. После отделения неорганических солей от реакционной массы центрифугированием получают продукт-сырец с выходом 64-91% (определяют газохроматографически или ЯМР-спектроскопически с использованием внутреннего стандарта). Данные ¹Н и ¹³С ЯМР-спектроскопии показывают, что помимо целевого продукта в супернатанте содержится только исходный амин и следы карбонильного соединения, продукт восстановления карбонильного соединения не обнаруживается, что свидетельствует о практически 100%-ной селективности заявляемого способа.

Неорганические отходы включают непрореагировавший гипосульфит натрия и продукты его окисления. Отходы легко удаляются из реакционной смеси центрифугированием. Их можно подвергнуть очистке и использовать в качестве фосфатных удобрений.

Согласно стехиометрии, мольное соотношение карбонильное соединение: амин: гипосульфит натрия в способе по изобретению составляет 1:1:0.5. Использование избытка как аминного компонента (примеры 23 и 24 табл. 2), так и восстанавливающего агента (примеры 18-22, 24-26, 27-29 табл. 2) приводит к увеличению выхода продукта, но одновременно сопровождается и возрастанием Ε-фактора. В результате было выбрано мольное соотношение карбонильное соединение : амин : NaH₂PO₂⋅H₂O, равное 1:1.25:0.5, при котором выход продукта-сырца составляет 64-91%), а Ε-фактор варьируется от 0.50 до 1.14.

Способ по изобретению осуществляют при 90-160°С, что во многом определяется реакционной способностью используемых исходных органических реагентов. Потенциально возможное применение других аминов и карбонильных соединений в заявляемом способе может расширить температурный интервал его проведения. Принципиально, чтобы верхняя граница не превышала 180°С, так как при 200°С гипофосфит натрия начинает разлагаться с образованием крайне токсичного РН₃. (Отметим, что, согласно данным газовой хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием, ни одна реакционная смесь заявляемого способа не содержит фосфин РН₃.) На примере модельной реакции морфолина с циклогексаноном в присутствии NaH₂PO₂ показано, что возрастание температуры приводит к повышению выхода N-циклогексилморфолина: 7% при 100°С, 25% при 110°С, 52% при 120°С, 73% при 130°С, 77% при 140°С (примеры 30-32, 23 и 33 табл. 2).

Способ по изобретению реализуют в отсутствие растворителя, что удешевляет процесс и снижает количество отходов.

Очистку продукта-сырца проводят перегонкой при пониженном давлении или с помощью хроматографии на силикагеле с использованием элюента, представляющего собой смесь гексана с этилацетатом в соотношении (1-5):1, или гексана с этилацетатом и триэтиламином в соотношении 2:1:0.05, или хлористого метилена с метанолом в соотношении 49:1, или толуола с этилацетатом в соотношении 20:1. Выходы выделенных продуктов составляют 52-86%. Их строение определяют с помощью ¹H и ¹³С ЯМР-спектроскопии.

При осуществлении способа по изобретению не затрагиваются такие чувствительные к восстановлению группы, как ΝΟ₂, CN, OBn, С=С, С-Br (примеры 6, 10, 11, 13, 14).

Заявляемый способ включает минимальное количество операций, причем простых, - загрузку реагентов в реактор, нагревание при перемешивании, извлечение целевого продукта и его очистку, т.е. является технологичным.

Способ по изобретению позволяет получать с высокими выходами широкий круг аминов различной природы из алифатических и ароматических альдегидов и кетонов, а также алифатических и ароматических аминов, причем с высокой эффективностью, о чем свидетельствуют низкие значения Е-фактора процесса.

Заявляемый способ успешно масштабируется. На примере получения N-циклогексилморфолина показано, что 200-кратное увеличение загрузок приводит к возрастанию выхода выделенного продукта - с 71 (пример 1) до 78% (пример 34). При этом Zs-фактор процесса составляет 0.98.

Следует отметить, что гипофосфит натрия моногидрат является стабильным до 200°С, дешевым (при заказе от 1 т стоимость 900 руб/кг) и безопасным веществом согласно Регламенту ЕС 1272/2008 [https://www.merckmillipore.com] и ГОСТ 12.1.007-76, которое производится в промышленных масштабах (10000 тонн в год в Европе) [http://echa.europa.eu.en/].

В настоящем изобретении обнаружено, что гипофосфит натрия является эффективным восстановителем в реакции восстановительного аминирования карбонильных соединений. Ранее в данной реакции он не применялся.

Заявляемый способ позволяет получать амины из коммерчески доступных реагентов в одну стадию с высокими выходами. Гипофосфит натрия при этом окисляется до фосфорных производных, которые могут быть выделены, очищены и использованы в качестве удобрений.

Заявляемый способ имеет следующие преимущества перед прототипом:

• расширение ассортимента получаемых аминов вследствие большей активности NaH₂PO₂ по сравнению с NaH₂PO₃, что позволяет проводить аминирование не только формальдегида, но и существенно менее реакционноспособных алифатических и ароматических альдегидов и кетонов;

• большую эффективность (Е-фактор 0.50-1.14 против более 3.5 у прототипа) за счет степени использования сырья: в способе по изобретению молярное соотношение амин : карбонильное соединение : восстановитель предпочтительно составляет 1.25:1:0.5, тогда как в способе-прототипе - 1:(5.0-5.9):(2.4-2.5);

• снижение количества отходов вследствие рациональной степени использования сырья и проведения процесса в отсутствие растворителя.

Техническим результатом изобретения является эффективный, технологичный, экономичный и экологически безопасный способ получения аминов восстановительным аминированием карбонильных соединений.

Изобретение иллюстрируется конкретными примерами осуществления (1-34), приведенными ниже.

Исходные вещества, необходимые для осуществления заявляемого способа, коммерчески доступны.

Спектры ¹Н и ¹³С записаны на ЯМР-спектрометрах Bruker Avance-300, Bruker Avance-400 и Varian Inova-400. Растворители - CDCl₃, D₂O. В случае ¹H и ¹³С ЯМР-спектров калибровка проведена по соответствующему пику растворителя; в случае ³¹Р ЯМР-спектров в качестве внутреннего стандарта использована 85% Н₃РО₄. Химические сдвиги приведены в миллионных долях в шкале δ.

Расчет is-фактора (EF) произведен по следующей формуле:

Пример 1. Получение N-циклогексилморфолина

В герметично закрывающийся стеклянный сосуд на 12 мл с закручивающейся крышкой помещают якорь магнитной мешалки, 76.8 мг (0.72 ммоль) моногидрата гипофосфита натрия, 157 мкл (1.81 ммоль) морфолина и 150 мкл (1.45 ммоль) циклогексанона. Реакционный сосуд закрывают и нагревают при перемешивании на масляной бане при 130°С в течение 19 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют хлористым метиленом (3 мл) и гомогенизируют под действием ультразвука в течение 10 мин, после чего центрифугируют при 8000 об/мин в течение 10 мин. Анализ супернатанта с помощью газовой хроматографии с внутренним стандартом показывает, что выход продукта-сырца составляет 83%). Продукт-сырец очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - гексан : этилацетат = 3:1. R_ƒ 0.3). Получают 174 мг (71%) целевого продукта, представляющего собой бесцветное масло.

¹H ЯМР-спектр (400 МГц), δ: 3.71 (м, 4Н, J=4.5 Гц), 2.55 (т, 4Н, J=4.5 Гц), 2.20-2.07 (м, 1Н), 1.89-1.82 (м, 2Н), 1.80-1.72 (м, 2Н), 1.64-1.59 (м, 1Н), 1.26-1.04 (м, 5Н).

¹³С ЯМР-спектр (101 МГц), δ: 67.5, 63.8, 49.8, 28.9, 26.4, 25.8.

Примеры 2-33 осуществляют по методике, аналогичной описанной в примере 1. Результаты представлены в табл. 2. Характеристики полученных соединений приведены в литературе.

Пример 34. Масштабирование процесса получения Ν-циклогексилморфолина

В круглодонную колбу объемом 250 мл помещают якорь магнитной мешалки, 15.9 г (0.15 моль) моногидрата гипофосфита натрия, 32.35 мл (0.375 моль) морфолина и 31.00 мл (0.30 моль) циклогексанона. Колбу закрывают и нагревают при перемешивании на масляной бане при 130°С в течение 19 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь перегоняют в вакууме и получают 39.50 г (78%) целевого продукта с т. кип. 59-64°С/0.8 мм рт. ст., представляющего собой бесцветное масло.

Полученные амины могут служить исходными веществами в синтезе сложных природных соединений или лекарственных субстанций. Некоторые из них обладают биологической активностью, в частности, амин, полученный в примере 14, применяется в медицинской практике в качестве успокоительного средства Ладастен.

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения аминов восстановительным аминированием карбонильных соединений. Способ включает взаимодействие исходного амина с карбонильным соединением в присутствии моногидрата гипофосфита натрия в качестве восстановителя при мольном соотношении карбонильное соединение : исходный амин : NaH₂PO₂⋅H₂O, составляющем 1:(1.25-3.00):(0.5-2.00), при температуре 90-16°С в отсутствие растворителя. Технический результат: предложен эффективный, технологичный, экономичный и экологически безопасный способ получения аминов восстановительным аминированием карбонильных соединений за счет использования в качестве восстановителя доступного в промышленных масштабах, дешевого, стабильного и безопасного для окружающей среды моногидрата гипофосфита натрия. 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 34 пр.

1. Способ получения аминов восстановительным аминированием карбонильных соединений, включающий взаимодействие исходного амина с карбонильным соединением в присутствии моногидрата гипофосфита натрия в качестве восстановителя при мольном соотношении карбонильное соединение : исходный амин : NaH₂PO₂⋅H₂O, составляющем 1:(1.25-3.00):(0.5-2.00), при температуре 90-160°С в отсутствие растворителя.

2. Способ по п. 1, осуществляемый предпочтительно при мольном соотношении карбонильное соединение : исходный амин : NaH₂PO₂⋅H₂O, составляющем 1:1.25:0.5.