Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к слитым трициклическим гетероциклическим соединениям, композициям, содержащим по меньшей мере одно слитое трициклическое гетероциклическое соединение, и способам применения слитых трициклических гетероциклических соединений для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции у субъекта.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Ретровирус, определяемый как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), в частности, штаммы, известные как вирус ВИЧ 1 типа (ВИЧ-1) и вирус ВИЧ 2 типа (ВИЧ-2), представляет собой этиологический фактор сложного заболевания, которое включает в себя прогрессирующее разрушение иммунной системы (синдром приобретенного иммунодефицита, СПИД) и дегенерацию центральной и периферической нервной системы. Общей чертой репликации ретровирусов является вставка интегразой, кодируемой вирусом, + провирусной ДНК в геном клетки-хозяина, необходимая стадия репликации ВИЧ в Т-лимфоидных и моноцитоидных клетках человека. Считается, что интеграция опосредована интегразой в три этапа: сборка стабильного нуклеопротеинового комплекса с последовательностями вирусной ДНК; расщепление двух нуклеотидов из 3'-концов линейной провирусной ДНК; ковалентное соединение углубленных 3'-ОН-концов провирусной ДНК на ступенчатом разрыве, образованном на целевом сайте хозяина. Четвертый этап в этом процессе, репаративный синтез результирующего зазора, может быть осуществлен клеточными ферментами.
Нуклеотидное секвенирование ВИЧ показывает присутствие гена pol в одной открытой рамке считывания [Ratner, L. et al., Nature, 313, 277(1985)]. Гомология аминокислотных последовательностей свидетельствует о том, что последовательность pol кодирует обратную транскриптазу, интегразу и протеазу ВИЧ [Toh, H. et al., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power, M.D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L.H. et al., Nature, 329, 351 (1987)]. Было показано, что все три фермента необходимы для репликации ВИЧ.
Известно, что некоторые противовирусные соединения, которые действуют как ингибиторы репликации ВИЧ, являются эффективными средствами в лечении СПИД и сходных заболеваний, включая в себя такие ингибиторы обратной транскриптазы, как азидотимидин (AZT) и эфавиренз, и такие ингибиторы протеазы, как индинавир и нелфинавир. Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой ингибиторы интегразы ВИЧ и ингибиторы репликации ВИЧ.
Из уровня техники представляют интерес следующие ссылки:
В международных патентных публикациях №№ WO11/045330 и WO11/121105 раскрыты макроциклические соединения, характеризующиеся активностью ингибирования ВИЧ-интегразы.
В Kinzel et al., Tet. Letters 2007, 48(37): pp. 6552-6555 раскрыт синтез тетрагидропиридопиримидонов в качестве каркаса для ингибиторов интегразы ВИЧ-1.
В Ferrara et al., Tet. Letters 2007, 48(37), pp. 8379-8382 раскрыт синтез производного гексагидропиримидо[1,2-a]азепин-2-карбоксамида, применимого в качестве ингибитора интегразы ВИЧ.
В Muraglia et al., J. Med. Chem. 2008, 51: 861-874 раскрыта структура и синтез бициклические пиримидинонов в качестве эффективных и перорально биодоступных ингибиторов интегразы ВИЧ-1.
В заявке на выдачу патента США № US2004/229909 раскрыты определенные соединения, характеризующиеся ингибирующей интегразу активностью.
В патенте США № US7232819 и заявке на выдачу патента США № US2007/0083045 раскрыты определенные 5,6-дигидроксипиримидин-4-карбоксамиды в качестве ингибиторов интегразы ВИЧ.
В патентах США №№ US7169780, US7217713 и заявке на выдачу патента США № US 2007/0123524 раскрыты определенные N-замещенные 5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-карбоксамиды в качестве ингибиторов интегразы ВИЧ.
В патенте США № US7279487 раскрыты определенные гидроксинафтиридинонкарбоксамиды, которые являются применимыми в качестве ингибиторов интегразы ВИЧ.
В патентах США №№ US7135467 и US7037908 раскрыты определенные пиримидинкарбоксамиды, которые являются применимыми в качестве ингибиторов интегразы ВИЧ.
В патенте США № US7211572 раскрыты определенные азотсодержащие соединения с конденсированными кольцами, которые представляют собой ингибиторы интегразы ВИЧ.
В патенте США № US7414045 раскрыты определенные тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидинкарбоксамиды, гексагидропиримидо[1,2-a]азепинкарбоксамиды и родственные соединения, которые являются применимыми в качестве ингибиторов интегразы ВИЧ.
В международной патентной публикации WO2006/103399 раскрыты определенные тетрагидро-4H-пиримидооксазепинкарбоксамиды, тетрагидропиразино-пиримидинкарбоксамиды, гексагидропиримидодиазепинкарбоксамиды и родственные соединения, которые являются применимыми в качестве ингибиторов интегразы ВИЧ.
В заявке на выдачу патента США № US2007/0142635 раскрыты способы получения гексагидропиримидо[1,2-a]азепин-2-карбоксилатов и родственных соединений.
В заявке на выдачу патента США № US2007/0149556 раскрыты определенные гидроксипиримидиноновые производные, характеризующиеся ингибирующей интегразу ВИЧ активностью.
Различные пиримидиноновые соединения, применимые в качестве ингибиторов интегразы ВИЧ, также раскрыты в патентах США №№ US7115601, US7157447, US7173022, US7176196, US7192948, US7273859 и US7419969.
В заявке на выдачу патента США № US2007/0111984 раскрыта серия бициклических пиримидиноновых соединений, применимых в качестве ингибиторов интегразы ВИЧ.
В каждой из заявок на выдачу патента США №№ US2006/0276466, US2007/0049606, US2007/0111985, US2007/0112190, US2007/0281917, US2008/0004265 раскрыта серия бициклических пиримидиноновых соединений, применимых в качестве ингибиторов интегразы ВИЧ.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к соединениям согласно формуле (I):
и их фармацевтически приемлемым солям и пролекарствам,
где:
R1 представляет собой C1-C6 алкил или -(C1-C6 алкенил)-O-(C1-C6 алкил);
R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный вплоть до 3 группами заместителями кольца, причем каждая независимо выбрана из галогена;
R3 представляет собой -N(R4)2;
в каждом случае R4 независимо выбран из следующего: H, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C7 циклоалкил, -CH2-(C3-C7 циклоалкил), фенил, бензил, -C(O)-C(O)-N(R5)2, -S(O)2-C1-C6 алкил, -S(O)2-фенил, -(C1-C6 алкенил)-O-(C1-C6 алкил) и -C(O)-C1-C6 алкил, где фенильный фрагмент -S(O)2-фенильной группы может являться необязательно замещенным C1-C6 алкильной группой; или обе группы R4 и общий атом азота, к которому они прикреплены, объединены с образованием азетидинильной, пиперидинильной или пирролидинильной группы; и
в каждом случае R5 независимо выбран из H и C1-C6 алкила.
Соединения согласно формуле (I) (также называемые в настоящем документе “слитые трициклические гетероциклические соединения”) и их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства могут являться применимыми, например, для ингибирования вирусной репликации ВИЧ или активности репликона ВИЧ или для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции у субъекта. Без ограничения какой-либо конкретной теорией, считают, что слитые трициклические гетероциклические соединения ингибируют вирусную репликацию ВИЧ путем ингибирования интегразы ВИЧ.
Соответственно, настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики ВИЧ-инфекции у субъекта, предусматривающим введение субъекту эффективного количества по меньшей мере одного слитого трициклического гетероциклического соединения.
Детали настоящего изобретения изложены в прилагаемом подробном раскрытии ниже.
Несмотря на то, что любые способы и материалы, сходные с описанными в настоящем документе, можно использовать в осуществлении на практике или испытании настоящего изобретения, ниже описаны иллюстративные способы и материалы. Другие варианты осуществления, аспекты и признаки настоящего изобретения либо дополнительно описаны в последующем описании изобретения, примерах и прилагаемой формуле изобретения, либо очевидны из них.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к слитым трициклическим гетероциклическим соединениям, композициям, содержащим по меньшей мере одно слитое трициклическое гетероциклическое соединение, и способам применения слитых трициклических гетероциклических соединений для ингибирования интегразы ВИЧ, ингибирования вирусной репликации ВИЧ или для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции у субъекта.
Определения и сокращения
Используемые в настоящем документе термины имеют свое обычное значение, и значение таких терминов является независимым при каждом его возникновении. Несмотря на это и за исключением случаев, когда указано иное, в настоящем описании и формуле изобретения применяют следующие определения. Химические названия, общие названия и химические структуры можно использовать взаимозаменяемо для описания одной и той же структуры. Эти определения применяют независимо от того, используется ли термин сам по себе или в комбинации с другими терминами, если не указано иное. Следовательно, определение "алкил" применимо к "алкилу", а также к "алкильным" частям "гидроксиалкила", "галогеналкила", "-O-алкила" и т.д.
Следует понимать, что используемые в настоящем документе и везде в настоящем раскрытии, следующие термины, если не указано иное, имеют следующие значения:
Термин “субъект” представляет собой человека или не являющееся человеком млекопитающее. Согласно одному варианту осуществления субъект представляет собой человека. Согласно другому варианту осуществления субъект представляет собой примата. Согласно другому варианту осуществления субъект представляет собой обезьяну. Согласно другому варианту осуществления субъект представляет собой шимпанзе. Согласно еще одному варианту осуществления субъект представляет собой макаку-резуса.
Используемый в настоящем документе термин "эффективное количество" относится к количеству слитого трициклического гетероциклического соединения и/или дополнительного терапевтического средства или их композиции, которое является эффективным в ингибировании репликации ВИЧ и в достижении требуемого терапевтического, улучшающего, ингибирующего или профилактического эффекта при введении субъекту, страдающему от ВИЧ-инфекции или СПИД. В комбинированных видах терапии согласно настоящему изобретению эффективное количество может относиться к каждому отдельному средству или к комбинации в целом, причем количества всех вводимых средств являются вместе эффективными, но при этом средство - компонент комбинации отдельно может не присутствовать в эффективном количестве.
Используемый в настоящем документе термин “профилактика” в отношении вирусной инфекции ВИЧ или СПИД, относится к снижению вероятности или тяжести ВИЧ-инфекции или СПИД.
Используемый в настоящем документе термин “алкил” относится к алифатической углеводородной группе, в которой один из ее атомов водорода замещен связью. Алкильная группа может являться неразветвленной или разветвленной и может содержать приблизительно 1 - приблизительно 20 атомов углерода. Согласно одному варианту осуществления алкильная группа содержит приблизительно 1 - приблизительно 12 атомов углерода. Согласно различным вариантам осуществления алкильная группа содержит 1-6 атомов углерода (C1-C6 алкил) или приблизительно 1 - приблизительно 4 атомов углерода (C1-C4 алкил). Неограничивающие примеры алкильных групп включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, изопентил, н-гексил, изогексил и неогексил. Алкильная группа может являться незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, которые могут являться одинаковыми или различными, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из следующего: галоген, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циано, гидрокси, -O-алкил, -O-арил, -алкилен-O-алкил, алкилтио, -NH2, -NH(алкил), -N(алкил)2, -NH(циклоалкил), -O-C(O)-алкил, -O-C(O)-арил, -O-C(O)-циклоалкил, -C(O)OH и -C(O)O-алкил. Согласно одному варианту осуществления алкильная группа является неразветвленной. Согласно другому варианту осуществления алкильная группа является разветвленной. Если не указано иное, алкильная группа является незамещенной.
Используемый в настоящем документе термин "алкенил” относится к алифатической углеводородной группе, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, и в которой один из ее атомов водорода замещен связью. Алкенильная группа может являться неразветвленной или разветвленной и может содержать приблизительно 2 - приблизительно 15 атомов углерода. Согласно одному варианту осуществления алкенильная группа содержит приблизительно 2 - приблизительно 12 атомов углерода. Согласно другому варианту осуществления алкенильная группа содержит приблизительно 2 - приблизительно 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают в себя этенил, пропенил, н-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, октенил и деценил. Алкенильная группа может являться незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, которые могут являться одинаковыми или различными, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из следующего: галоген, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циано, гидрокси, -O-алкил, -O-арил, -алкилен-O-алкил, алкилтио, -NH2, -NH(алкил), -N(алкил)2, -NH(циклоалкил), -O-C(O)-алкил, -O-C(O)-арил, -O-C(O)-циклоалкил, -C(O)OH и -C(O)O-алкил. Термин “C2-C6 алкенил” относится к алкенильной группе, характеризующейся 2-6 атомами углерода. Если не указано иное, алкенильная группа является незамещенной.
Используемый в настоящем документе термин "алкинил” относится к алифатической углеводородной группе, содержащей по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, и в которой один из ее атомов водорода замещен связью. Алкинильная группа может являться неразветвленной или разветвленной и может содержать приблизительно 2 - приблизительно 15 атомов углерода. Согласно одному варианту осуществления алкинильная группа содержит приблизительно 2 - приблизительно 12 атомов углерода. Согласно другому варианту осуществления алкинильная группа содержит приблизительно 2 - приблизительно 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры алкинильных групп включают в себя этинил, пропинил, 2-бутинил и 3-метилбутинил. Алкинильная группа может являться незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, которые могут являться одинаковыми или различными, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из следующего: галоген, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, циано, гидрокси, -O-алкил, -O-арил, -алкилен-O-алкил, алкилтио, -NH2, -NH(алкил), -N(алкил)2, -NH(циклоалкил), -O-C(O)-алкил, -O-C(O)-арил, -O-C(O)-циклоалкил, -C(O)OH и -C(O)O-алкил. Термин “C2-C6 алкинил” относится к алкинильной группе, характеризующейся 2-6 атомами углерода. Если не указано иное, алкинильная группа является незамещенной.
Используемый в настоящем документе термин "алкилен” относится к алкильной группе, как определено выше, в которой один из атомов водорода алкильной группы замещен связью. Неограничивающие примеры алкиленовых групп включают в себя -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)- и -CH2CH(CH3)CH2-. Согласно одному варианту осуществления алкиленовая группа содержит 1 - приблизительно 6 атомов углерода. Согласно другому варианту осуществления алкиленовая группа содержит приблизительно 3 - приблизительно 5 атомов углерода. Согласно другому варианту осуществления алкиленовая группа является разветвленной. Согласно другому варианту осуществления алкиленовая группа является неразветвленной. Согласно одному варианту осуществления алкиленовая группа представляет собой -CH2-. Термин “C1-C6 алкилен” относится к алкиленовой группе, характеризующейся 1-6 атомами углерода. Термин “C2-C4 алкилен” относится к алкиленовой группе, характеризующейся 2-4 атомами углерода.
Используемый в настоящем документе термин "алкенилен” относится к алкенильной группе, как определено выше, в которой один из атомов водорода алкенильной группы замещен связью. Неограничивающие примеры алкениленовых групп включают в себя -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH2-, -CH=CHCH2CH2-, -CH2CH2CH=CH- и -CH(CH3)CH=CH-. Согласно одному варианту осуществления алкениленовая группа содержит 2 - приблизительно 6 атомов углерода. Согласно другому варианту осуществления алкениленовая группа содержит приблизительно 3 - приблизительно 5 атомов углерода. Согласно другому варианту осуществления алкениленовая группа является разветвленной. Согласно другому варианту осуществления алкениленовая группа является неразветвленной. Термин “C2-C6 алкилен” относится к алкениленовой группе, характеризующейся 2-6 атомами углерода. Термин “C3-C5 алкенилен” относится к алкениленовой группе, характеризующейся 3-5 атомами углерода.
Используемый в настоящем документе термин "арил" относится к ароматической моноциклической или мультициклической кольцевой системе, содержащей приблизительно 6 - приблизительно 14 атомов углерода. Согласно одному варианту осуществления арильная группа содержит приблизительно 6 - приблизительно 10 атомов углерода. Арильная группа может являться необязательно замещенной одним или несколькими "заместителями кольцевой системы", которые могут являться одинаковыми или различными, и являются такими, как определено в настоящем документе ниже. Согласно одному варианту осуществления арильная группа может являться необязательно слитой с циклоалкильной или циклоалканоильной группой. Неограничивающие примеры арильных групп включают в себя фенил и нафтил. Согласно одному варианту осуществления арильная группа представляет собой фенил. Если не указано иное, арильная группа является незамещенной.
Используемый в настоящем документе термин "арилен" относится к двухвалентной группе, происходящей из арильной группы, как определено выше, путем удаления атома водорода из углерода кольца арильной группы. Ариленовая группа может происходить из моноциклической или мультициклической кольцевой системы, содержащей приблизительно 6 - приблизительно 14 атомов углерода. Согласно одному варианту осуществления ариленовая группа содержит приблизительно 6 - приблизительно 10 атомов углерода. Согласно другому варианту осуществления ариленовая группа представляет собой нафтиленовую группу. Согласно другому варианту осуществления ариленовая группа представляет собой фениленовую группу. Ариленовая группа может являться необязательно замещенной одним или несколькими "заместителями кольцевой системы", которые могут являться одинаковыми или различными и являются такими, как определено в настоящем документе ниже. Ариленовая группа является двухвалентной, и любая доступная связь на ариленовой группе может соединяться с любой группой, ограничивающей ариленовую группу. Например, подразумевается, что группа “A-арилен-B,” где ариленовая группа представляет собой:
представляет обе группы:
Согласно одному варианту осуществления ариленовая группа может являться необязательно слитой с циклоалкильной или циклоалканоильной группой. Неограничивающие примеры ариленовых групп включают в себя фенилен и нафталин. Согласно одному варианту осуществления ариленовая группа является незамещенной. Согласно другому варианту осуществления ариленовая группа представляет собой:
Если не указано иное, ариленовая группа является незамещенной.
Используемый в настоящем документе термин "циклоалкил" относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической моно- или мультициклической кольцевой системе, содержащей приблизительно 3 - приблизительно 10 атомов углерода кольца. Согласно одному варианту осуществления циклоалкил содержит приблизительно 5 - приблизительно 10 атомов углерода кольца. Согласно другому варианту осуществления циклоалкил содержит приблизительно 3 - приблизительно 7 атомов кольца. Согласно другому варианту осуществления циклоалкил содержит приблизительно 5 - приблизительно 6 атомов кольца. Термин “циклоалкил” также включает в себя циклоалкильную группу, как определено выше, которая является слитой с арильным (например, бензольным) или гетероарильным кольцом. Неограничивающие примеры моноциклических циклоалкилов включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Неограничивающие примеры мультициклических циклоалкилов включают в себя 1-декалинил, норборнил и адамантил. Циклоалкильная группа может являться необязательно замещенной одним или несколькими "заместителями кольцевой системы", которые могут являться одинаковыми или различными и являются такими, как определено в настоящем документе ниже. Согласно одному варианту осуществления циклоалкильная группа является незамещенной. Термин “3 - 7-членный циклоалкил” относится к циклоалкильной группе, характеризующейся 3 - 7 атомами углерода кольца. Если не указано иное, циклоалкильная группа является незамещенной. Атом углерода кольца циклоалкильной группы может являться функционализированным в виде карбонильной группы. Иллюстративный пример такой циклоалкильной группы (также называемой в настоящем документе “циклоалканоильная” группа) включает в себя без ограничения циклобутаноил:
Используемый в настоящем документе термин “галоген” означает -F, -Cl, -Br или -I.
Используемый в настоящем документе термин "галогеналкил" относится к алкильной группе, как определено выше, в которой один или несколько атомов водорода алкильной группы замещены галогеном. Согласно одному варианту осуществления галогеналкильная группа содержит 1-6 атомов углерода. Согласно другому варианту осуществления галогеналкильная группа является замещенной 1-3 атомами F. Неограничивающие примеры галогеналкильных групп включают в себя -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl и -CCl3. Термин “C1-C6 галогеналкил” относится к галогеналкильной группе, характеризующейся 1-6 атомами углерода.
Используемый в настоящем документе термин "гидроксиалкил" относится к алкильной группе, как определено выше, в которой один или несколько атомов водорода алкильной группы замещены -OH группой. Согласно одному варианту осуществления гидроксиалкильная группа содержит 1-6 атомов углерода. Неограничивающие примеры гидроксиалкильной группы включают в себя -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH и -CH2CH(OH)CH3. Термин “C1-C6 гидроксиалкил” относится к гидроксиалкильной группе, характеризующейся 1-6 атомами углерода.
Используемый в настоящем документе термин "гетероарил” относится к ароматической моноциклической или мультициклической кольцевой системе, содержащей приблизительно 5 - приблизительно 14 атомов кольца, где 1-4 атома кольца представляют собой независимо O, N или S, и оставшиеся атомы кольца представляют собой атомы углерода. Согласно одному варианту осуществления гетероарильная группа содержит 5-10 атомов кольца. Согласно другому варианту осуществления гетероарильная группа является моноциклической и содержит 5 или 6 атомов кольца. Согласно другому варианту осуществления гетероарильная группа является бициклической. Согласно другому варианту осуществления гетероарильная группа является бициклической и содержит 9 или 10 атомов кольца. Гетероарильная группа может являться необязательно замещенной одним или несколькими "заместителями кольцевой системы", которые могут являться одинаковыми или различными и являются такими, как определено в настоящем документе ниже. Гетероарильная группа присоединяется через атом углерода кольца, и любой атом азота гетероарила может являться необязательно окисленным до соответствующего N-оксида. Термин “гетероарил” также включает в себя гетероарильную группу, как определено выше, которая является слитой с бензольным кольцом. Неограничивающие примеры гетероарилов включают в себя пиридил, пиразинил, фуранил, тиенил, пиримидинил, пиридон (включая в себя N-замещенные пиридоны), изоксазолил изотиазолил, oксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиразинил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, оксиндолил, имидазо[1,2-a]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, хинолинил, имидазолил, бензимидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, бензотиазолил и тому подобное, и все их изомерные формы. Термин “гетероарил” также относится к частично насыщенным гетероарильным фрагментам, таким как, например, тетрагидроизохинолил, тетрагидрохинолил и тому подобное. Согласно одному варианту осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-членный гетероарил. Согласно другому варианту осуществления гетероарильная группа представляет собой 6-членный моноциклический гетероарил. Согласно другому варианту осуществления гетероарильная группа содержит 5 - 6-членную моноциклическую гетероарильную группу, слитую с бензольным кольцом. Если не указано иное, гетероарильная группа является незамещенной.
Используемый в настоящем документе термин "гетероциклоалкил" относится к неароматической насыщенной моноциклической или мультициклической кольцевой системе, содержащей от 3 до приблизительно 11 атомов кольца, где 1-4 атома кольца представляют собой независимо O, S, N или Si, и оставшиеся атомы кольца представляют собой атомы углерода. Гетероциклоалкильная группа может являться соединенной посредством атома углерода кольца, атома кремния кольца или атома азота кольца. Согласно одному варианту осуществления гетероциклоалкильная группа является моноциклической и содержит приблизительно 3 - приблизительно 7 атомов кольца. Согласно другому варианту осуществления гетероциклоалкильная группа является моноциклической и содержит приблизительно 5 - приблизительно 8 атомов кольца. Согласно другому варианту осуществления гетероциклоалкильная группа является бициклической и содержит приблизительно 8 - приблизительно 11 атомов кольца. Согласно еще одному варианту осуществления гетероциклоалкильная группа является моноциклической и содержит 5 или 6 атомов кольца. Согласно одному варианту осуществления гетероциклоалкильная группа является моноциклической. Согласно другому варианту осуществления гетероциклоалкильная группа является бициклической. В кольцевой системе отсутствуют соседние атомы кислорода и/или серы. Любая -NH группа в гетероциклоалкильном кольце может являться защищенной, например, такая группа, как -N(BOC), -N(Cbz), -N(Tos) и тому подобное; такие защищенные гетероциклоалкильные группы считаются частью настоящего изобретения. Термин “гетероциклоалкил” также включает в себя гетероциклоалкильную группу, как определено выше, которая является слитой с арильным (например, бензольным) или гетероарильным кольцом. Гетероциклоалкильная группа может являться необязательно замещенной одним или несколькими "заместителями кольцевой системы", которые могут являться одинаковыми или различными и являются такими, как определено в настоящем документе ниже. Атом азота или серы гетероциклоалкила может являться необязательно окисленным до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Неограничивающие примеры моноциклических гетероциклоалкильных колец включают в себя оксетанил, пиперидил, пирролидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, дельта-лактам, дельта-лактон и тому подобное и все их изомеры.
Атом углерода кольца гетероциклоалкильной группы может являться функционализированным в виде карбонильной группы. Иллюстративный пример такой гетероциклоалкильной группы представляет собой:
Согласно одному варианту осуществления гетероциклоалкильная группа представляет собой 5-членный моноциклический гетероциклоалкил. Согласно другому варианту осуществления гетероциклоалкильная группа представляет собой 6-членный моноциклический гетероциклоалкил. Термин “4 - 7-членный моноциклический гетероциклоалкил” относится к моноциклической гетероциклоалкильной группе, характеризующейся 4-7 атомами кольца. Термин “5 - 8-членный моноциклический гетероциклоалкил” относится к моноциклической гетероциклоалкильной группе, характеризующейся 5-8 атомами кольца. Термин “8 - 11-членный бициклический гетероциклоалкил” относится к бициклической гетероциклоалкильной группе, характеризующейся 8-11 атомами кольца. Если не указано иное, гетероциклоалкильная группа является незамещенной.
Используемый в настоящем документе термин "гетероциклоалкенил" относится к гетероциклоалкильной группе, как определено выше, которая является неароматической и содержит по меньшей мере одну эндоциклическую двойную связь между двумя соседними атомами кольца. Гетероциклоалкенильная группа может являться соединенной посредством атома углерода кольца, атома кремния кольца или атома азота кольца. Согласно одному варианту осуществления гетероциклоалкенильная группа является моноциклической и содержит приблизительно 3 - приблизительно 7 атомов кольца. Согласно другому варианту осуществления гетероциклоалкенильная группа является моноциклической и содержит приблизительно 5 - приблизительно 8 атомов кольца. Согласно другому варианту осуществления гетероциклоалкенильная группа является бициклической и содержит приблизительно 8 - приблизительно 11 атомов кольца. Согласно еще одному варианту осуществления гетероциклоалкенильная группа является моноциклической и содержит 5 или 6 атомов кольца. Согласно одному варианту осуществления гетероциклоалкенильная группа является моноциклической. Согласно другому варианту осуществления гетероциклоалкенильная группа является бициклической. В кольцевой системе отсутствуют соседние атомы кислорода и/или серы. Любая -NH группа в гетероциклоалкенильном кольце может являться замещенной или защищенной, например, такая группа, как -N(BOC), -N(Cbz), -N(Tos) и тому подобное; такие защищенные гетероциклоалкенильные группы считаются частью настоящего изобретения. Термин “гетероциклоалкенил” также включает в себя гетероциклоалкенильную группу, как определено выше, которая является слитой с арильным (например, бензольным) или гетероарильным кольцом. Гетероциклоалкенильная группа может являться необязательно замещенной одним или несколькими "заместителями кольцевой системы", которые могут являться одинаковыми или различными и являются такими, как определено в настоящем документе ниже. Атом азота или серы гетероциклоалкенила может являться необязательно окисленным до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида.
Атом углерода кольца гетероциклоалкенильной группы может являться функционализированным в виде карбонильной группы. Иллюстративный пример такой гетероциклоалкенильной группы представляет собой:
Согласно одному варианту осуществления гетероциклоалкенильная группа представляет собой 5-членный моноциклический гетероциклоалкенил. Согласно другому варианту осуществления гетероциклоалкенильная группа представляет собой 6-членный моноциклический гетероциклоалкенил. Термин “4 - 7-членный моноциклический гетероциклоалкенил” относится к моноциклической гетероциклоалкенильной группе, характеризующейся 4-7 атомами кольца. Термин “5 - 8-членный моноциклический гетероциклоалкенил” относится к моноциклической гетероциклоалкенильной группе, характеризующейся 5-8 атомами кольца. Термин “8 - 11-членный бициклический гетероциклоалкенил” относится к бициклической гетероциклоалкенильной группе, характеризующейся 8-11 атомами кольца. Если не указано иное, гетероциклоалкенильная группа является незамещенной.
Используемый в настоящем документе термин "заместитель кольцевой системы" относится к группе заместителя, прикрепленной к ароматической или неароматической кольцевой системе, которая, например, замещает доступный водород на кольцевой системе. Заместители кольцевой системы могут являться одинаковыми или различными, причем каждый независимо выбран из группы, состоящей из следующего: алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, -алкилен-арил, -арилен-алкил, -алкилен-гетероарил, -алкенилен-гетероарил, -алкинилен-гетероарил, -OH, гидроксиалкил, галогеналкил, -O-алкил, -O-галогеналкил, -алкилен-O-алкил, -O-арил, -O-алкилен-арил, ацил, -C(O)-арил, галоген, -NO2, -CN, -SF5, -C(O)OH, -C(O)O-алкил, -C(O)O-арил, -C(O)O-алкилен-арил, -S(O)-алкил, -S(O)2-алкил, -S(O)-арил, -S(O)2-арил, -S(O)-гетероарил, -S(O)2-гетероарил, -S-алкил, -S-арил, -S-гетероарил, -S-алкилен-арил, -S-алкилен-гетероарил, -S(O)2-алкилен-арил, -S(O)2-алкилен-гетероарил, -Si(алкил)2, -Si(арил)2, -Si(гетероарил)2, -Si(алкил)(арил), -Si(алкил)(циклоалкил), - Si(алкил)(гетероарил), циклоалкил, гетероциклоалкил, -O-C(O)-алкил, -O-C(O)-арил, -O-C(O)-циклоалкил, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(алкил), -N(Y1)(Y2), -алкилен-N(Y1)(Y2), -C(O)N(Y1)(Y2) и -S(O)2N(Y1)(Y2), где Y1 и Y2 могут являться одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из следующего: водород, алкил, арил, циклоалкил и -алкилен-арил. “Заместитель кольцевой системы” может также означать один фрагмент, который одновременно замещает два доступных атома водорода на двух соседних атомах углерода (один H на каждом атоме углерода) на кольцевой системе. Примеры такого фрагмента представляют собой метилендиокси, этилендиокси, -C(CH3)2- и тому подобное, которые образуют такие фрагменты, как, например:
Термин “замещенный” означает, что один или несколько атомов водорода на обозначенном атоме замещены на выбор из указанной группы при условии, что нормальная валентность указанного атома при существующих обстоятельствах не будет превышена и что замещение приводит к стабильному соединению. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только в том случае, если такие комбинации приводят к образованию стабильных соединений. Под “стабильным соединением” или “стабильной структурой” подразумевается соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение с применимой степенью чистоты из реакционной смеси и введение в состав эффективного терапевтического средства.
Используемый в настоящем документе термин "в по существу очищенной форме” относится к физическому состоянию соединения после того, как соединение выделили из синтетического процесса (например, из реакционной смеси), природного источника или их комбинации. Термин "в по существу очищенной форме” также относится к физическому состоянию соединения после того, как соединение получили из процесса очистки или процессов, описанных в настоящем документе или хорошо известных специалисту в настоящей области техники (например, хроматографии, перекристаллизации и тому подобного), с достаточной степенью чистоты, чтобы можно было получить его характеристики с помощью стандартных аналитических техник, описанных в настоящем документе или хорошо известных специалисту в настоящей области техники.
Также следует отметить, что любой атом углерода, а также гетероатом с ненасыщенными валентностями в тексте, схемах, примерах и таблицах в настоящем документе, как предполагают, содержит достаточное число атомов водорода для насыщения валентностей.
Если функциональная группа в соединении называется “защищенной”, это означает, что группа находится в модифицированной форме для предотвращения нежелательных побочных реакций на защищенном сайте, когда соединение подвергают реакции. Подходящие защитные группы хорошо известны средним специалистам в настоящей области техники, а также по ссылке на стандартные учебники, такие как, например, T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York.
Если любой заместитель или переменная (например, R1, R4, m и т.д.) встречается больше одного раза в любом компоненте или в формуле (I), ее определение в каждом случае является независимым от определения в любом другом случае, если не указано иное.
Подразумевается, что используемый в настоящем документе термин “композиция” включает в себя продукт, содержащий заданные ингредиенты в заданных количествах, а также любой продукт, который является результатом комбинации заданных ингредиентов в заданных количествах.
Пролекарства и сольваты соединений согласно настоящему изобретению также предусмотрены в настоящем документе. Обсуждение пролекарственных средств представлено в T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series и в Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. Термин “пролекарственное средство” означает соединение (например, предшественник лекарственного средства), которое трансформируется in vivo с образованием слитого трициклического гетероциклического соединения или фармацевтически приемлемой соли соединения. Трансформация может происходить с помощью различных механизмов (например, с помощью метаболических или химических процессов), таких как, например, гидролиз в крови. Например, если слитое трициклическое гетероциклическое соединение или фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват соединения содержит функциональную группу - карбоновую кислоту, пролекарственное средство может содержать сложный эфир, образованный за счет замещения атома водорода кислотной группы такой группой, как, например, (C1-C8)алкил, (C2-C12)алканоилоксиметил, 1-(алканоилокси)этил, характеризующийся 4-9 атомами углерода, 1-метил-1-(алканоилокси)-этил, характеризующийся 5-10 атомами углерода, алкоксикарбонилоксиметил, характеризующийся 3-6 атомами углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этил, характеризующийся 4-7 атомами углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этил, характеризующийся 5-8 атомами углерода, N-(алкоксикарбонил)аминометил, характеризующийся 3-9 атомами углерода, 1-(N-(алкоксикарбонил)амино)этил, характеризующийся 4-10 атомами углерода, 3-фталидил, 4-кротонолактонил, гамма-бутиролактон-4-ил, ди-N,N-(C1-C2)алкиламино(C2-C3)алкил (такой как β-диметиламиноэтил), карбамоил-(C1-C2)алкил, N,N-ди-(C1-C2)алкилкарбамоил-(C1-C2)алкил и пиперидино-, пирролидинo- или морфолино(C2-C3)алкил и тому подобное.
Аналогично, если слитое трициклическое гетероциклическое соединение содержит спиртовую функциональную группу, пролекарственное средство может образоваться путем замещения одного или нескольких атомов водорода спиртовых групп такой группой, как, например, (C1-C6)алканоилоксиметил, 1-((C1-C6)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((C1-C6)алканоилокси)этил, (C1-C6)алкоксикарбонилоксиметил, N-(C1-C6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (C1-C6)алканоил, α-амино(C1-C4)алкил, α-амино(C1-C4)алкилен-арил, арилацил и α-аминоацил или α-аминоацил-α-аминоацил, где каждая α-аминоацильная группа независимо выбрана из встречающихся в природе L-аминокислот или гликозила (радикал, являющийся результатом удаления гидроксильной группы гемиацетальной формы карбогидрата).
Если слитое трициклическое гетероциклическое соединение включает в себя аминную функциональную группу, пролекарственное средство может образоваться путем замещения атома водорода в аминогруппе такой группой, как, например, R-карбонил-, RO-карбонил-, NRR’-карбонил-, где каждый независимо из R и R’ представляют собой (C1-C10)алкил, (C3-C7) циклоалкил, бензил, природный α-аминоацил, -C(OH)C(O)OY1, где Y1 представляет собой H, (C1-C6)алкил или бензил, -C(OY2)Y3, где Y2 представляет собой (C1-C4) алкил, и Y3 представляет собой (C1-C6)алкил; карбокси-(C1-C6)алкил; амино(C1-C4)алкил или моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламиноалкил; -C(Y4)Y5, где Y4 представляет собой H или метил, и Y5 представляет собой моно-N- или ди-N,N-(C1-C6)алкиламино морфолино; пиперидин-1-ил или пирролидин-1-ил и тому подобное.
Фармацевтически приемлемые сложные эфиры соединений согласно настоящему изобретению включают в себя следующие группы: (1) сложные эфиры карбоновых кислот, полученные путем этерификации гидроксигруппы гидроксильного соединения, в которых некарбонильный фрагмент части карбоновой кислоты сложноэфирной группы выбран из следующего: неразветвленный или разветвленный алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, т-бутил, втор-бутил или н-бутил), алкоксиалкил (например, метокиметил), аралкил (например, бензил), арилоксиалкил (например, феноксиметил), арил (например, фенил, необязательно замещенный, например, следующим: галоген, C1-4 алкил, -O-(C1-4 алкил) или амино); (2) сложные эфиры сульфокислоты, такие как алкил- или аралкилсульфонил (например, метансульфонил); (3) сложные эфиры аминокислот, включая в себя сложные эфиры, соответствующие как природным, так и неприродным аминокислотам (например, L-валил или L-изолейцил); (4) сложные эфиры фосфоновой кислоты и (5) моно-, ди- или трифосфатные сложные эфиры. Фосфатные сложные эфиры могут являться дополнительно этерифицированными с помощью, например, C1-20 спирта или его реакционноспособного производного, или с помощью 2,3-ди-(C6-24)ацилглицерина.
Одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению могут существовать в несольватированных, а также сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное, и подразумевается, что настоящее изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы. "Сольват" означает физическую ассоциацию соединения согласно настоящему изобретению с одной или несколькими молекулами растворителя. Эта физическая ассоциация включает в себя изменяющиеся степени связывания ионными и ковалентными связями, включая в себя водородную связь. В определенных случаях сольват можно выделить, например, когда одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. "Сольват" включает в себя как жидкую фазу, так и выделяемые сольваты. Неограничивающие примеры сольватов включают в себя этанолаты, метанолaты и тому подобное. "Гидрат" представляет собой сольват, в котором молекула растворителя представляет собой воду.
Одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению можно необязательно превратить в сольват. Получение сольватов, как правило, является известным. Таким образом, например, в M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) описано получение сольватов противогрибкового флуконазола в этилацетате, а также из воды. Сходные способы получения сольватов, гемисольватов, гидратов и тому подобного описаны в E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTechours., 5(1), article 12 (2004); и A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Типичный, неограничивающий способ предусматривает растворение соединения согласно настоящему изобретению в требуемых количествах требуемого растворителя (органический растворитель или вода или их смеси) при температуре выше комнатной и охлаждение раствора при скорости, остаточной для образования кристаллов, которые затем выделяют с помощью стандартных способов. Такие аналитические техники, как, например, ИР-спектроскопия, показывают присутствие растворителя (или воды) в кристаллах в виде сольвата (или гидрата).
Слитые трициклические гетероциклические соединения могут образовывать соли, которые также находятся в пределах объема настоящего изобретения. Подразумевается, что ссылка на слитое трициклическое гетероциклическое соединение в настоящем документе включает в себя ссылку на его соли, если не указано иное. Используемый в настоящем документе термин "соль(и)" обозначает соли присоединения кислоты, образованные с помощью неорганических и/или органических кислот, а также соли присоединения основания, образованные с помощью неорганических и/или органических оснований. Кроме того, если слитое трициклическое гетероциклическое соединение содержит как основный фрагмент, такой как без ограничения пиридин или имидазол, и кислотный фрагмент, такой как без ограничения карбоновая кислота, могут образовываться цвиттерионы ("внутренние соли"), и они включены в используемый в настоящем документе термин "соль(и)". Согласно одному варианту осуществления соль представляет собой фармацевтически приемлемую (т.е. нетоксическую, физиологически приемлемую) соль. Согласно другому варианту осуществления соль отличается от фармацевтически приемлемой соли. Соли соединений согласно формуле (I) могут образоваться, например, путем реакции слитого трициклического гетероциклического соединения с таким количеством кислоты или основания, как эквивалентное количество, в такой среде, как среда, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.
Иллюстративные соли присоединения кислоты включают в себя ацетаты, аскорбаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, фумараты, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты, нитраты, оксалаты, фосфаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты (также известные как тозилаты) и тому подобное. Кроме того, кислоты, которые, как правило, считаются подходящими для образования фармацевтически применимых солей из основных фармацевтических соединений, обсуждают, например, в P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; и в The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. на их Интернет-сайте). Указанные раскрытия включены посредством ссылки в настоящий документ.
Иллюстративные соли присоединения основания включают в себя соли аммония, такие соли щелочных металлов, как соли натрия, лития и калия, такие соли щелочноземельных металлов, как соли кальция и магния, соли, образованные с органическими основаниями (например, органическими аминами), такими как дициклогексиламин, т-бутиламин, холин, и соли, образованные с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и тому подобное. Основные азотсодержащие группы могут являться кватернизированными с помощью таких средств, как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил- и бутил-хлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил- и дибутилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды), арилалкилгалогениды (например, бензил- и фенэтилбромиды) и другие.
Подразумевается, что все такие соли присоединения кислоты и основания представляют собой фармацевтически приемлемые соли в пределах объема настоящего изобретения, и все соли присоединения кислоты и основания считаются эквивалентными свободным формам соответствующих соединений для целей настоящего изобретения.
Диастереомерные смеси можно разделить на их отдельные диастереомеры на основании их физико-химических различий с помощью способов, хорошо известных специалистам в настоящей области техники, таких как, например, хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры можно разделить путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем реакции с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным соединением, таким как хиральный спирт или хлорид кислоты Мошера), разделения диастереомеров и превращения (например, гидролиза) отдельных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Стереохимически чистые соединения также можно получить с использованием хиральных начальных материалов или с использованием техник солевого разделения. Кроме того, некоторые слитые трициклические гетероциклические соединения могут являться атропоизомерами (например, замещенные биарилы), и они считаются частью настоящего изобретения. Энантиомеры также можно напрямую разделить с использованием хиральных хроматографических техник.
Кроме того, возможно, что слитые трициклические гетероциклические соединения могут существовать в различных таутомерных формах, и все такие формы предусмотрены в пределах объема настоящего изобретения. Например, все кето-енольные и имин-енаминные формы соединений включены в настоящее изобретение.
Все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и тому подобное) соединений согласно настоящему изобретению (включая в себя стереоизомеры солей, сольватов, гидратов, сложных эфиров и пролекарственных средств соединений, а также соли, сольваты и сложные эфиры пролекарственных средств) такие, как те, которые могут существовать вследствие существования асимметричных атомов углерода на различных заместителях, включая в себя энантиомерные формы (которые могут существовать даже при отсутствии асимметричных атомов углерода), ротамерные формы, атропоизомеры и диастереомерные формы, предусмотрены в пределах объема настоящего изобретения. Если слитое трициклическое гетероциклическое соединение содержит двойную связь или слитое кольцо, как цис-, так и транс-формы, а также смеси, предусмотрены в пределах объема настоящего изобретения.
Отдельные стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению могут, например, по существу не содержать другие изомеры или могут являться смешанными, например, в виде рацематов или со всеми другими или другими выбранными стереоизомерами. Хиральные центры согласно настоящему изобретению могут характеризоваться конфигурацией S или R, как определено Рекомендациями IUPAC, 1974. Подразумевается, что использование терминов "соль", "сольват", “сложный эфир”, "пролекарственное средство" и тому подобное, применяют в равной степени к соли, сольвату, сложному эфиру и пролекарственному средству энантиомеров, стереоизомеров, ротамеров, таутомеров, рацематов или пролекарственных средств соединений согласно настоящему изобретению.
В соединениях согласно формуле (I) атомы могут проявлять свой природный изотопный состав, или один или несколько атомов можно искусственно обогатить конкретным изотопом, характеризующимся таким же атомным числом, но атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, преимущественно встречающегося в природе. Подразумевается, что согласно настоящему изобретению предусмотрены все подходящие изотопные варианты соединений общей формулы I. Например, различные изотопные формы водорода (H) включают в себя протий (1H) и дейтерий (2H). Протий представляет собой преимущественный изотоп водорода, встречающийся в природе. Обогащение дейтерием может обеспечить определенные терапевтические преимущества, такие как увеличение in vivo периода полужизни или снижение потребностей в дозировке, или может обеспечить соединение, применимое в качестве стандарта для определения характеристик биологических образцов. Изотопно-обогащенные соединения согласно формуле (I) можно получить без чрезмерного экспериментирования с помощью общепринятых техник, хорошо известных специалистам в настоящей области техники, или с помощью способов, аналогичных описанным в схемах и примерах в настоящем документе, с использованием соответствующих изотопно-обогащенных реагентов и/или промежуточных соединений. Согласно одному варианту осуществления в соединение согласно формуле (I) один или несколько его атомов водорода замещены дейтерием.
Общий список сокращений
ACN = ацетонитрил
br = широкий
м-CPBA = мета-хлорнадбензойная кислота
d = дублет
DCM = дихлорметан
DIEA = N,N-диизопропилэтиламин
DMF = диметилформамид
DMSO = диметилсульфоксид
EDC = 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
ESI = ионизация распылением в электрическом поле
EtOAc = этилацетат
EtOH = этанол
HOBt = 1-гидрокси 1H-бензотриазол
ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография
ЖХ/МС = жидкостная хроматография / масс-спектрометрия
LiHMDS = бис(триметилсилил)амид лития
m = мультиплет
MeOH = метанол
МС = масс-спектроскопия
Ms = метансульфонил
NIS = N-йодсукцинимид
ЯМР = спектроскопия ядерного магнитного резонанса
Ph = фенил
s = синглет
СФХ = сверхкритическая флюидная хроматография
t = триплет
TBAF = тетра(н-бутил)аммонийфторид
TBS = трет-бутилдиметилсилил
TEA = триэтиламин
TFA = трифторуксусная кислота
THF = тетрагидрофуран
ТСХ = тонкослойная хроматография
Ts = пара-толуолсульфонил
масс.% = процент по массе
Соединения согласно формуле (I)
Согласно настоящему изобретению предусмотрены слитые трициклические гетероциклические соединения формулы (I):
и их фармацевтически приемлемые соли, где R1, R2 и R3 определены выше для соединений согласно формуле (I).
Согласно одному варианту осуществления соединение согласно формуле (I) характеризуется формулой (Ia), (Ib), (Ic) или (Id):
Согласно одному варианту осуществления для соединений согласно формулам (I), (Ia), (Ib), (Ic) и (Id):
R1 представляет собой C1-C6 алкил;
R2 представляет собой фенил, который является необязательно замещенным с помощью вплоть до 3 групп заместителей кольца, причем каждая независимо выбрана из галогена;
R3 представляет собой -N(R4)2;
в каждом случае R4 независимо выбран из следующего: H, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C3-C7 циклоалкил, фенил, -C(O)-C(O)-N(R5)2, -S(O)2-C1-C6 алкил и -C(O)-C1-C6 алкил; или обе группы R4 и общий атом азота, к которому они прикреплены, объединены с образованием азетидинильной, пиперидинильной или пирролидинильной группы; и
в каждом случае R5 независимо выбран из H и C1-C6 алкила.
Согласно одному варианту осуществления для соединений согласно формулам (I), (Ia), (Ib), (Ic) и (Id), R1 выбран из метила, этила, н-пропила и -CH2CH2OCH3.
Согласно другому варианту осуществления для соединений согласно формулам (I), (Ia), (Ib), (Ic) и (Id), R1 представляет собой C1-C6 алкил.
Согласно другому варианту осуществления для соединений согласно формулам (I), (Ia), (Ib), (Ic) и (Id), R1 представляет собой этил.
Согласно одному варианту осуществления для соединений согласно формулам (I), (Ia), (Ib), (Ic) и (Id), R2 выбран из:
.
Согласно еще одному варианту осуществления для соединений согласно формулам (I), (Ia), (Ib), (Ic) и (Id), R2 представляет собой:
Согласно одному варианту осуществления для соединений согласно формулам (I), (Ia), (Ib), (Ic) и (Id), R3 выбран из -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2-циклопропила, -NH-бензила, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2CF3, -NHCD2CD3, пирролидинила, -N(CH3)2, азетидинила, -N(CH2)3Cl, -NHS(O)2CH3, -NHS(O)2-(п-толуола), -NHC(O)CH3 и -NHC(O)C(O)N(CH3)2.
Согласно другому варианту осуществления для соединений согласно формулам (I), (Ia), (Ib), (Ic) и (Id), R3 представляет собой -N(R4)2, и каждый случай R4 независимо выбран из H и C1-C6 алкила.
Согласно другому варианту осуществления для соединений согласно формулам (I), (Ia), (Ib), (Ic) и (Id), R3 представляет собой -NHCH2CH3.
Согласно одному варианту осуществления для соединений согласно формулам (I), (Ia), (Ib), (Ic) и (Id), R1 выбран из метила, этила, н-пропила и -CH2CH2OCH3; R2 выбран из:
R3 выбран из следующего: -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2-циклопропил, -NH-бензил, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2CF3, -NHCD2CD3, пирролидинил, -N(CH3)2, азетидинил, -N(CH2)3Cl, -NHS(O)2CH3, -NHS(O)2-(п-толуол), -NHC(O)CH3 и -NHC(O)C(O)N(CH3)2.
Согласно другому варианту осуществления для соединений согласно формулам (I), (Ia), (Ib), (Ic) и (Id), R1 представляет собой C1-C6 алкил; R2 выбран из:
R3 представляет собой -N(R4)2, где каждый случай R4 независимо выбран из H и C1-C6 алкила.
Согласно другому варианту осуществления для соединений согласно формулам (I), (Ia), (Ib), (Ic) и (Id), R1 представляет собой C1-C6 алкил; R2 представляет собой:
; и
R3 представляет собой –N(R4)2, где каждый случай R4 независимо выбран из H и C1-C6 алкила.
Согласно другому варианту осуществления для соединений согласно формулам (I), (Ia), (Ib), (Ic) и (Id), R1 представляет собой этил; R2 представляет собой:
; и
R3 выбран из следующего: -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2-циклопропил, -NH-бензил, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2CF3, -NHCD2CD3, пирролидинил, -N(CH3)2, азетидинил, -N(CH2)3Cl, -NHS(O)2CH3, -NHS(O)2-(п-толуол), -NHC(O)CH3 и -NHC(O)C(O)N(CH3)2.
Согласно другому варианту осуществления для соединений согласно формулам (I), (Ia), (Ib), (Ic) и (Id), R1 представляет собой этил; R2 представляет собой:
; и
R3 представляет собой -N(R4)2, где каждый случай R4 независимо выбран из H и C1-C6 алкила.
Согласно одному варианту осуществления переменные R1, R2 и R3 для соединений согласно формулам (I), (Ia), (Ib), (Ic) и (Id) выбраны независимо друг от друга.
Согласно другому варианту осуществления соединения согласно формулам (I), (Ia), (Ib), (Ic) и (Id) находятся в по существу очищенной форме.
Другие варианты осуществления согласно настоящему изобретению включают в себя следующие:
(a) Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения согласно формуле (I) и фармацевтически приемлемый носитель.
(b) Фармацевтическая композиция согласно (a), дополнительно содержащая второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из противовирусных средств против ВИЧ, иммуномодуляторов и противоинфекционных средств.
(c) Фармацевтическая композиция согласно (b), в которой противовирусное средство против ВИЧ представляет собой противовирусное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ и ингибиторов ННИОТ (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы) ВИЧ.
(d) Фармацевтическая комбинация, которая представляет собой (i) соединение согласно формуле (I) и (ii) второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из противовирусных средств против ВИЧ, иммуномодуляторов и противоинфекционных средств; причем каждое из соединения согласно формуле (I) и второго терапевтического средства используют в количестве, которое делает комбинацию эффективной для ингибирования репликации ВИЧ или для лечения ВИЧ-инфекции и/или снижения вероятности или тяжести симптомов ВИЧ-инфекции.
(e) Комбинация согласно (d), в которой противовирусное средство против ВИЧ представляет собой противовирусное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ и ингибиторов ННИОТ ВИЧ.
(f) Способ ингибирования репликации ВИЧ у нуждающегося в этом субъекта, который предусматривает введение субъекту эффективного количества соединения согласно формуле (I).
(g) Способ лечения ВИЧ-инфекции и/или снижения вероятности или тяжести симптомов ВИЧ-инфекции у нуждающегося в этом субъекта, который предусматривает введение субъекту эффективного количества соединения согласно формуле (I).
(h) Способ согласно (g), при котором соединение согласно формуле (I) вводят в комбинации с эффективным количеством по меньшей мере одного второго терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из противовирусных средств против ВИЧ, иммуномодуляторов и противоинфекционных средств.
(i) Способ согласно (h), при котором противовирусное средство против ВИЧ представляет собой противовирусное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ и ингибиторов ННИОТ ВИЧ.
(j) Способ ингибирования репликации ВИЧ у нуждающегося в этом субъекта, который предусматривает введение субъекту фармацевтической композиции согласно (a), (b) или (c) или комбинации согласно (d) или (e).
(k) Способ лечения ВИЧ-инфекции и/или снижения вероятности или тяжести симптомов ВИЧ-инфекции у нуждающегося в этом субъекта, который предусматривает введение субъекту фармацевтической композиции согласно (a), (b) или (c) или комбинации согласно (d) или (e).
Дополнительные варианты осуществления согласно настоящему изобретению включают в себя следующие:
(l) Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество фармацевтически приемлемой соли соединения согласно формуле (I) и фармацевтически приемлемый носитель.
(m) Фармацевтическая композиция согласно (l), дополнительно содержащая второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из противовирусных средств против ВИЧ, иммуномодуляторов и противоинфекционных средств.
(n) Фармацевтическая композиция согласно (m), в которой противовирусное средство против ВИЧ представляет собой противовирусное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ и ингибиторов ННИОТ ВИЧ.
(o) Фармацевтическая комбинация, которая представляет собой следующее: (i) фармацевтически приемлемая соль соединения согласно формуле (I) и (ii) второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из противовирусных средств против ВИЧ, иммуномодуляторов и противоинфекционных средств; причем каждое из фармацевтически приемлемой соли соединения согласно формуле (I) и второго терапевтического средства используют в количестве, которое делает комбинацию эффективной для ингибирования репликации ВИЧ или для лечения ВИЧ-инфекции и/или снижения вероятности или тяжести симптомов ВИЧ-инфекции.
(p) Комбинация согласно (o), в которой противовирусное средство против ВИЧ представляет собой противовирусное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ и ингибиторов ННИОТ ВИЧ.
(q) Способ ингибирования репликации ВИЧ у нуждающегося в этом субъекта, который предусматривает введение субъекту эффективного количества фармацевтически приемлемой соли соединения согласно формуле (I).
(r) Способ лечения ВИЧ-инфекции и/или снижения вероятности или тяжести симптомов ВИЧ-инфекции у нуждающегося в этом субъекта, который предусматривает введение субъекту эффективного количества фармацевтически приемлемой соли соединения согласно формуле (I).
(s) Способ согласно (r), при котором фармацевтически приемлемую соль соединения согласно формуле (I) вводят в комбинации с эффективным количеством по меньшей мере одного второго терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из противовирусных средств против ВИЧ, иммуномодуляторов и противоинфекционных средств.
(t) Способ согласно (s), при котором противовирусное средство против ВИЧ представляет собой противовирусное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ и ингибиторов полимеразы NS5B ВИЧ.
(u) Способ ингибирования репликации ВИЧ у нуждающегося в этом субъекта, который предусматривает введение субъекту фармацевтической композиции согласно (l), (m) или (n) или комбинации согласно (o) или (p).
(v) Способ лечения ВИЧ-инфекции и/или снижения вероятности или тяжести симптомов ВИЧ-инфекции у нуждающегося в этом субъекта, который предусматривает введение субъекту фармацевтической композиции согласно (l), (m) или (n) или комбинации согласно (o) или (p).
Дополнительные варианты осуществления согласно настоящему изобретению включают в себя следующие:
(w) Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения согласно формуле (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
(x) Фармацевтическая композиция согласно (w), дополнительно содержащая второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из противовирусных средств против ВИЧ, иммуномодуляторов и противоинфекционных средств.
(y) Фармацевтическая композиция согласно (x), в которой противовирусное средство против ВИЧ представляет собой противовирусное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ и ингибиторов ННИОТ ВИЧ.
(z) Фармацевтическая комбинация, которая представляет собой следующее: (i) соединение согласно формуле (I) и (ii) или его фармацевтически приемлемая соль, второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из противовирусных средств против ВИЧ, иммуномодуляторов и противоинфекционных средств; причем каждое из соединения согласно формуле (I) и второго терапевтического средства используют в количестве, которое делает комбинацию эффективной для ингибирования репликации ВИЧ или для лечения ВИЧ-инфекции и/или снижения вероятности или тяжести симптомов ВИЧ-инфекции.
(aa) Комбинация согласно (z), в которой противовирусное средство против ВИЧ представляет собой противовирусное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ и ингибиторов ННИОТ ВИЧ.
(bb) Способ ингибирования репликации ВИЧ у нуждающегося в этом субъекта, который предусматривает введение субъекту эффективного количества соединения согласно формуле (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
(cc) Способ лечения ВИЧ-инфекции и/или снижения вероятности или тяжести симптомов ВИЧ-инфекции у нуждающегося в этом субъекта, который предусматривает введение субъекту эффективного количества соединения согласно формуле (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
(dd) Способ согласно (cc), при котором соединение согласно формуле (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в комбинации с эффективным количеством по меньшей мере одного второго терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из противовирусных средств против ВИЧ, иммуномодуляторов и противоинфекционных средств.
(ee) Способ согласно (dd), при котором противовирусное средство против ВИЧ представляет собой противовирусное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ и ингибиторов ННИОТ ВИЧ.
(ff) Способ ингибирования репликации ВИЧ у нуждающегося в этом субъекта, который предусматривает введение субъекту фармацевтической композиции согласно (w) (x) или (y) или комбинации согласно (z) или (aa).
(gg) Способ лечения ВИЧ-инфекции и/или снижения вероятности или тяжести симптомов ВИЧ-инфекции у нуждающегося в этом субъекта, который предусматривает введение субъекту фармацевтической композиции согласно (w) (x) или (y) или комбинации согласно (z) или (aa).
Согласно настоящему изобретению также предусмотрено соединение согласно настоящему изобретению для применения (i) в, (ii) в качестве лекарственного средства для или (iii) в получении лекарственного средства для следующего: (a) медицина; (b) ингибирование репликации ВИЧ или (c) лечение ВИЧ-инфекции и/или снижение вероятности или тяжести симптомов ВИЧ-инфекции. В указанных применениях соединения согласно настоящему изобретению можно необязательно использовать в комбинации с одним или несколькими вторыми терапевтическими средствами, выбранными из противовирусных средств против ВИЧ, противоинфекционных средств и иммуномодуляторов.
Дополнительные варианты осуществления согласно настоящему изобретению включают в себя фармацевтические композиции, комбинации и способы, представленные в (a)-(gg) выше, и применения, представленные в предыдущем абзаце, причем используемое в них соединение согласно настоящему изобретению представляет собой соединение согласно одному из вариантов осуществления, аспектов, классов, подклассов или признаков соединений, описанных выше. Во всех указанных вариантах осуществления соединение необязательно можно использовать в форме фармацевтически приемлемой соли или гидрата в соответствующих случаях.
Кроме того, следует понимать, что варианты осуществления композиций и способов, представленные в виде (a) - (gg) выше, включают в себя все варианты осуществления соединений, включая в себя такие варианты осуществления, которые являются результатом комбинаций вариантов осуществления.
Неограничивающие примеры соединений согласно формуле (I) включают в себя соединения 1-75, представленные в примерах ниже, и их фармацевтически приемлемые соли.
ПРИМЕРЫ
Общие способы
Следующие примеры служат исключительно для иллюстрации настоящего изобретения и осуществления его на практике. Примеры не следует толковать как ограничения объема или сущности настоящего изобретения. В указанных примерах все температуры представлены в градусах Цельсия, если не указано иное, и "комнатная температура" относится к температуре в диапазоне от приблизительно 20°C до приблизительно 25°C. Реакции, чувствительные к влажности или воздуху, проводят в атмосфере азота с использованием безводных растворителей и реагентов. Ход реакций определяли либо с помощью аналитической тонкослойной хроматографии (ТСХ), проводимой с помощью пластин с предварительным покрытием для проведения ТСХ E. Merck, силикагель 60F-254, толщина слоя 0,25 мм, либо с помощью жидкостной хромато-масс-спектрометрии (ЖХ-МС). Для данных ВЭЖХ/МС два используемые условия ВЭЖХ являлись следующими: 1) LC1 (колонка SHIMADZU C18 Xtimate, 3 мкм, 2,1×30 мм с градиентом 10:90-80:20 объем./объем. CH3CN/H20 + объем. 0,0375 % TFA в течение 0,9 мин, затем удерживая при 80:20 объем./объем. CH3CN/H20 + объем. 0.0375% TFA в течение 0,6 мин; скорость потока: 1,2 мл/мин, длина длины УФ: 220 и 254 нм); 2) LC2 (колонка Agilent C18 Xtimate, 3 мкм, 2,1×30 мм с градиентом 10:90-80:20 объем./объем. CH3CN/H2O + объем. 0,0375% TFA в течение 3,0 мин, затем удерживая при 80:20 объем./объем. CH3CN/H20 + объем. 0,0375 % TFA в течение 0,5 мин; скорость потока: 0,8 мл/мин, длина длины УФ: 220 и 254 нм). Масс-спектрометрический анализ проводили с распылением в электрическом поле в режиме обнаружения положительных ионов. Спектры 1H ЯМР регистрировали на приборах Varian или Bruker при 400-500 МГц. Концентрирование растворов проводили на роторном испарителе в условиях вакуума или с помощью лиофилизации. Флэш-хроматографию проводили на предварительно заполненных силикагелевых колонках с использованием коммерческой системы MPLC.
ПРИМЕР 1
Получение промежуточного соединения Int-1a и соединения Int-1b
Соединение Int-1 получали с использованием способа, описанного в международной патентной публикации согласно PCT № WO2014/183532. Рацемическое соединение Int-1 (2,0 г, 8,0 ммоль) дополнительно разделяли с использованием хиральной препаративной СФХ (колонка: AS (250 мм × 30 мм, 5 мкм), подвижная фаза: сверхкритический CO2/EtOH (основание) = 100/40 при 50 мл/мин, длина волны: 220 нм) с получением соединения Int-1a (первое элюирующее соединение) в виде масла и соединения Int-1b (второе элюирующее соединение) в виде масла.
ПРИМЕР 2
Получение соединения 1 и соединения 2
К раствору соединения Int-1a (1500 мг, 6,04 ммоль) в THF (70 мл) добавляли по каплям LiHMDS (15,10 мл, 15,10 ммоль, 1 M в THF) при -78°C и реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Раствор 3-фенил-2-(фенилсульфонил)-1,2-оксазиридина (2368 мг, 9,06 ммоль) в THF (18 мл) добавляли к указанному выше реакционному раствору. Полученную смесь затем нагревали до 26 oC и перемешивали в течение еще 1,0 ч. Смесь концентрировали и очищали с использованием силикагелевой колонки, элюируя с помощью 10% MeOH в дихлорметане, затем с помощью 20% MeOH в дихлорметане с получением соединения Int-2a в виде масла. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 6,55-6,70 (m, 1H), 5,11-5,27 (m, 1H), 4,40-4,63 (m, 1H), 3,74-3,88 (m, 4H), 3,54-3,68 (m, 3H), 2,39 (dd, J = 13,5, 5,7 Гц, 1H), 2,06-2,23 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,0 Гц, 3H). МС: m/z = 265,0 (M + 1).
Стадия B– Синтез соединения Int-2b
К раствору соединения Int-2a (750 мг, 2,84 ммоль) в MeOH (30 мл) добавляли 1-йодпирролидин-2,5-дион (1277 мг, 5,68 ммоль) и 3-хлорпероксибензойную кислоту (1224 мг, 5,68 ммоль). Смесь перемешивали при 70°C в течение 30 минут. Реакцию гасили с помощью водного раствора 1 M Na2SO3 (10 мл), фильтровали и концентрировали in vacuo. Сырой продукт очищали с использованием силикагелевой колонки, элюируя с помощью 5% MeOH в дихлорметане и 10% MeOH в дихлорметане с получением соединения Int-2b в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ5,21-5,33 (m, 1H), 4,96 (brs, 1H), 3,87 (s, 4H), 3,45-3,66 (m, 3H), 2,42 (dd, J = 13,5, 5,7 Гц, 1H), 2,19-2,28 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,0 Гц, 3H). МС: m/z = 391,0 (M + 1).
Стадия C– Синтез соединения Int-2c
К раствору соединения Int-2b (500 мг, 1,281 ммоль) в DMSO (10 мл) добавляли (2,4-дифторфенил)метанамин (917 мг, 6,41 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (1,656 г, 12,81 ммоль) и Pd(PPh3)4 (296 мг, 0,256 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C под давлением баллона с CO в течение 1 ч. Реакцию гасили с помощью воды (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл × 3). Комбинированные органические экстракты отмывали с помощью рассола (30 мл), органический слой высушивали на безводном Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Сырой продукт очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ, элюируя с помощью 10% MeOH/дихлорметан с получением соединения Int-2c в виде твердого вещества. МС: m/z = 391,0 (M + 1).
Стадия D– Синтез соединения Int-2d
К раствору соединения Int-2c (150 мг, 0,346 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли триэтиламин (0,145 мл, 1,038 ммоль) и метансульфонилхлорид (79 мг, 0,692 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 18°C в течение 2 ч. Реакцию гасили водой (2 мл) и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл × 3). Комбинированные органические слои отмывали с помощью рассола (10 мл) и органический слой высушивали на безводном Na2SO4, фильтровали и испаряли. Сырой продукт очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ, элюируя с помощью 10% MeOH в дихлорметане с получением соединения Int-2d в виде твердого вещества. МС: m/z = 391,0 (M + 1).
Стадия E– Синтез соединения Int-2e
К раствору соединения Int-2d (150 мг, 0,293 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли аммиак (0,419 мл, 2,93 ммоль, 7 M в MeOH) и смесь перемешивали при 75°C в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали in vacuo и очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ, элюируя с помощью 5% CH2Cl2/MeOH с получением соединения Int-2e в виде смеси стереоизомеров. МС: m/z = 433,2 (M + 1).
Стадия F– Синтез соединения Int-2f и соединения Int-2g
Стереоизомеры соединения Int-2e дополнительно разделяли с помощью СФХ ("колонка: AD (250 мм × 30 мм, 10 мкм), подвижная фаза: 45% основание-MeOH (содержала 0,1% NH3·H2O) в CO2, скорость потока: 80 мл/мин, длина волны: 220 нм") с получением соединения Int-2f (первое элюирующее соединение) в виде масла и соединения Int-2g (второе элюирующее соединение) в виде масла.
Соединение Int-2f: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,96 (brs, 1H), 7,30-7,43 (m, 1H), 6,74-6,90 (m, 2H), 5,32 (d, J = 14,8 Гц, 1H), 4,87 (brs, 1H), 4,50-4,71 (m, 2H), 3,94-4,10 (m, 3H), 3,53-3,68 (m, 3H), 2,28-2,48 (m, 2H), 2,01 (br. s., 1H), 1,26 (brs, 3H). МС: m/z = 433,2 (M + 1).
Соединение Int-2g: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,91 (brs, 1H), 7,29-7,42 (m, 1 H), 6,73-6,87 (m, 2H), 5,03 (t, J = 8,2 Гц, 1H), 4,54-4,66 (m, 2H), 4,22-4,37 (m, 1H), 3,93-4,03 (m, 3H), 3,67-3,76 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 3H), 2,93 (dt, J = 12,9, 6,8 Гц, 1H), 1,68-1,80 (m, 1H), 1,24 (d, J = 8,2 Гц, 3H). МС: m/z = 433,2 (M + 1).
Стадия G– Синтез соединения 1 и соединения 2
К раствору соединения Int-2f (15 мг, 0,035 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли TFA (0,2 мл) при 25 °C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 0,5 ч. Затем бромид магния (7,66 мг, 0,042 ммоль) добавляли к смеси и реакцию перемешивали в течение 1 ч. Смесь фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi C18 250 × 50 мм × 10 мкм; условие: 0,1% TFA-ACN; градиент: 14% до 44%; B, 0~8 минут. Скорость потока: 30 мл/мин) с получением соединения 1 в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,40-7,50 (m, 1H), 6,91-7,01 (m, 2H), 5,47 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 4,66 (brs, 3H), 3,91-4,01 (m, 1H), 3,55-3,76 (m, 3H), 2,47-2,73 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,2 Гц, 3H). МС: m/z = 419,2.
К раствору соединения Int-2g (25 мг, 0,058 ммоль) в ацетонитриле (2,0 мл) добавляли TFA (0,1 мл) при 25 °C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 0,5 ч. Затем бромид магния (15,97 мг, 0,087 ммоль) добавляли к перемешанной смеси и перемешивали в течение еще 1 ч. Смесь фильтровали и очищали с использованием препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi C18 250 × 50 мм × 10 мкм; условие: 0,1% TFA-ACN; градиент: 15% до 45%; B, 0~8 минут. Скорость потока: 30 мл/мин) с получением соединения 2 в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,39-7,50 (m, 1H), 6,90-6,99 (m, 2H), 5,29 (brs, 1H), 4,61-4,69 (m, 3H), 3,98 (dd, J = 12,8, 4,0 Гц, 1H), 3,61-3,75 (m, 3H), 3,12 (d, J = 1,5 Гц, 1H), 2,08 (brs, 1H), 1,23-1,27 (m, 3H). МС: m/z = 419,2,2 (M + 1).
ПРИМЕР 3
Получение соединения 3 и соединения 4
Начиная с соединения Int-1a вместо соединения Int-1b, соединения 3 и 4 получали с использованием способа, описанного в примере 2.
Соединение 3: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,45 (brs, 1H), 6,81-7,03 (m, 2H), 5,47 (d, J = 18,8 Гц, 1H), 4,65 (brs, 3H), 3,94 (d, J = 11,7 Гц, 1H), 3,49-3,79 (m, 3H), 2,48-2,71 (m, 2H), 1,16-1,40 (m, 3H). МС: m/z = 419,0 (M + 1).
Соединение 4: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,45 (d, J=6,6 Гц, 1H), 6,85-7,04 (m, 2H), 5,29 (brs, 1H), 4,55-4,76 (m, 3H), 3,93-4,04 (m, 1H), 3,57-3,80 (m, 3H), 3,12 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 2,08 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 1,26 (t, J = 7,0 Гц, 3H). МС: m/z = 419,0 (M + 1).
ПРИМЕР 4
Получение соединения 5 и соединения 6
Соединения 5 и 6 получали из соединения Int-1a с использованием способа, описанного в примере 2, и заменяя аммиак на метиламин в стадии E.
Соединение 5: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,45 (brs, 1H), 6,96 (d, J = 10,1 Гц, 2H), 5,44 (brs, 1H), 4,65 (brs, 3H), 3,95 (d, J = 11,5 Гц, 1H), 3,58-3,80 (m, 3H), 2,87 (brs, 4H), 2,49 (brs, 1H), 1,25 (t, J = 6,8 Гц, 3H). МС: m/z = 433,1 (M + 1).
Соединение 6: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,37-7,47 (m, 1H), 6,87-7,02 (m, 2H), 5,28 (t, J = 8,2 Гц, 1H), 4,53-4,73 (m, 3H), 3,61-4,03 (m, 4H), 3,03-3,17 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,14-2,28 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,0 Гц, 3H). МС: m/z = 433,1 (M + 1).
ПРИМЕР 5
Получение соединения 7 и соединения 8
Соединения 7 и 8 получали из соединения Int-1b с использованием способа, описанного в примере 2, и заменяя аммиак на метиламин в стадии E.
Соединение 7: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,43 (q, J = 7,8 Гц, 1H), 6,86-7,06 (m, 2H), 5,41 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 4,55-4,79 (m, 3H), 3,93 (dd, J = 12,7, 3,3 Гц, 1H), 3,53-3,76 (m, 3H), 2,71-2,94 (m, 4H), 2,42-2,57 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,0 Гц, 3H). МС: m/z = 433,1 (M + 1).
Соединение 8: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,38-7,49 (m, 1H), 6,87-7,04 (m, 2H), 5,29 (t, J = 8,4 Гц, 1H), 4,61-4,76 (m, 3H), 3,97 (dd, J = 12,9, 3,9 Гц, 1H), 3,60-3,81 (m, 3H), 3,04-3,17 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,12-2,25 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,0 Гц, 3H). МС: m/ z= 433,1 (M + 1).
ПРИМЕР 6
Получение соединения 9 и соединения 10
Соединения 9 и 10 получали из соединения Int-1a с использованием способа, описанного в примере 2, и заменяя аммиак на этиламин в стадии E.
Соединение 9: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,39-7,53 (m, 1H), 6,88-7,02 (m, 2H), 5,44 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 4,55-4,78 (m, 3H), 3,93 (dd, J = 12,7, 3,7 Гц, 1H), 3,53-3,79 (m, 3H), 2,80 (dd, J = 14,7, 6,1 Гц, 1H), 2,46 (dt, J=14,7, 9,5 Гц, 1H), 1,40 (t, J = 7,0 Гц, 3H), 1,24 (t, J=7,0 Гц, 3H). МС: m/z = 447,2 (M + 1).
Соединение 10: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,37-7,52 (m, 1H), 6,87-7,03 (m, 2H), 5,33 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 4,57-4,74 (m, 3H), 3,97 (dd, J = 12,9, 3,1 Гц, 1H), 3,54-3,83 (m, 3H), 3,18-3,25 (m, 2H), 3,04-3,14 (m, 1H), 2,22 (d, J = 9,4 Гц, 1H), 1,39 (t, J = 7,2 Гц, 3H), 1,24 (t, J = 7,0 Гц, 3H). МС: m/z = 447,2 (M + 1).
ПРИМЕР 7
Получение соединения 11 и соединения 12
Соединения 11 и 12 получали из соединения Int-1b с использованием способа, описанного в примере 2, и заменяя аммиак на этиламин в стадии E.
Соединение 11: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,38-7,58 (m, 1H), 6,82-7,04 (m, 2H), 5,43 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 4,50-4,79 (m, 3H), 3,88-4,02 (m, 1H), 3,50-3,75 (m, 3H), 2,81 (dd, J = 14,5, 5,9 Гц, 1H), 2,41-2,54 (m, 1H), 1,40 (t, J = 6,7 Гц, 3H), 1,23 (t, J = 7,2 Гц, 3H). МС: m/z = 447,2 (M + 1).
Соединение 12: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,39-7,50 (m, 1H), 6,86-7,02 (m, 2H), 5,34 (t, J = 8,6 Гц, 1H), 4,60-4,77 (m, 3H), 3,98 (dd, J = 12,9, 3,9 Гц, 1H), 3,57-3,80 (m, 3H), 3,18-3,25 (m, 2H), 3,04-3,12 (m, 1H), 2,11-2,23 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7,2 Гц, 3H), 1,24 (t, J = 7,2 Гц, 3H). МС: m/z = 447,2 (M + 1).
ПРИМЕР 8
Получение соединений 13-32
Начиная с соединения Int-1b и с использованием способа, описанного в примере 7, получали следующие соединения.
ПРИМЕР 9
Получение соединений Int-4a - Int-4d
Соединения Int-4a и Int-4b получали из соединения Int-2d с использованием способа, описанного в стадии E и стадии F в примере 2, и заменяя аммиак на пирролидин в стадии E.
Соединение Int-4a: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,83 (brs, 1H), 7,29-7,42 (m, 1H), 6,71-6,86 (m, 2H), 5,54 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 4,45-4,84 (m, 4H), 4,00-4,09 (m, 3H), 3,34-3,78 (m, 6H), 2,80 (brs, 2H), 2,54 (brs, 2H), 1,96 (d, J = 12,9 Гц, 2H), 1,21-1,24 (m, 3H). МС: m/z = 487,1 (M + 1).
Соединение Int-4b: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,31 (d, J = 6,7 Гц, 1H), 6,72-6,89 (m, 2H), 5,83 (brs, 1H), 4,44-4,82 (m, 6H), 4,03 (s, 3H), 3,24-3,68 (m, 6H), 3,09 (brs, 1H), 1,97-2,42 (m, 5H), 1,20-1,24 (m, 3H). МС: m/z = 487,1 (M + 1).
Соединения Int-4c и Int-4d получали из соединения Int-3d с использованием способа, описанного в стадии E и стадии F в примере 2, и заменяя аммиак на пирролидин в стадии E.
Соединение Int-4c: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,36 (brs, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 5,70 (brs, 1H), 4,68 (d, J = 16,1 Гц, 1H), 4,13-4,61 (m, 7H), 4,04 (s, 3H), 3,39-3,83 (m, 7H), 2,55-2,69 (m, 2H), 1,24 (t, J = 6,9 Гц, 3H). МС: m/z = 487,1 (M + 1).
Соединение Int-4d: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,29-7,43 (m, 1H), 6,73-6,84 (m, 2H), 5,53 (d, J = 5,3 Гц, 1H), 4,36-4,81 (m, 6H), 4,01-4,10 (m, 2H), 3,46-3,77 (m, 5H), 2,74 (brs, 2H), 2,44-2,54 (m, 2H), 1,85-2,02 (m, 2H), 1,18-1,30 (m, 3H). МС: m/z = 487,1 (M + 1).
ПРИМЕР 10
Получение соединения 33
К раствору соединения Int-4a (20 мг, 0,041 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли хлорид лития (17,43 мг, 0,411 ммоль). Полученный раствор нагревали при 80°C и перемешивали при этой температуре в течение 2 ч в атмосфере N2. Сырую реакционную смесь очищали с использованием препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi C18 150 × 30 мм × 4 мкм; условие: 0,1% TFA-ACN; градиент: 18% до 48%; B, 2~8 минут; скорость потока: 30 мл/мин) с получением соединения 33 в виде индивидуального стереоизомера (белое твердое вещество). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 11,05 (brs, 1H), 7,40-7,52 (m, 1H), 6,87-7,03 (m, 2H), 5,72 (d, J = 9,4 Гц, 1H), 4,94-5,05 (m, 1H), 4,56-4,74 (m, 2H), 3,93 (dd, J = 12,9, 3,9 Гц, 2H), 3,59-3,76 (m, 3H), 3,35 (d, J=15,3 Гц, 2H), 3,05 (brs, 1H), 2,89 (dd, J = 15,3, 6,7 Гц, 1H), 2,50 (dt, J = 15,4, 9,7 Гц, 1H), 2,15 (brs, 4H), 1,24 (t, J = 7,2 Гц, 3H). МС: m/z = 473,2 (M + 1).
ПРИМЕР 11
Получение соединений 34-36
С использованием способа, описанного в примере 10, и начиная с соединения Int-4b, получали соединение 34 в виде индивидуального стереоизомера.
Соединение 34: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 11,59 (brs, 1H), 7,40-7,57 (m, 1H), 6,88-7,06 (m, 2H), 5,66 (brs, 1H), 4,50-4,61 (m, 3H), 3,55-4,02 (m, 5H), 2,96-3,24 (m, 4H), 2,00-2,35 (m, 5H), 1,25 (t, J = 7,2 Гц, 3H); МС: m/z = 473,2 (M + 1).
С использованием способа, описанного в примере 10, и начиная с соединения Int-4c, получали соединение 35 в виде индивидуального стереоизомера.
Соединение 35: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 11,61 (brs, 1H), 7,37-7,52 (m, 1H), 6,88-7,06 (m, 2H), 5,68 (t, J = 8,4 Гц, 1H), 4,58-4,75 (m, 3H), 3,81-4,02 (m, 3H), 3,51-3,75 (m, 2H), 3,00-3,24 (m, 4H), 2,02-2,34 (m, 5H), 1,25 (t, J = 7,0 Гц, 3H). МС: m/z = 473,2 (M + 1).
Путем использования способа, описанного в примере 9, начиная с соединения Int-4d, получали соединение 36 в виде индивидуального стереоизомера.
Соединение 36: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 11,05 (brs, 1H), 7,38-7,49 (m, 1H), 6,88-7,03 (m, 2H), 5,72 (d, J = 9,4 Гц, 1H), 4,97-5,07 (m, 1H), 4,56-4,74 (m, 2H), 3,57-3,96 (m, 5H), 3,37 (brs, 2H), 3,05 (brs, 1H), 2,89 (dd, J = 15,3, 6,7 Гц, 1H), 2,51 (dt, J = 15,5, 9,9 Гц, 1H), 2,16 (brs, 4H), 1,24 (t, J = 7,2 Гц, 3H). МС: m/z = 473,2 (M + 1).
ПРИМЕР 12
Получение соединения Int-5
Соединение Int-5 получали с использованием способа, описанного в международной патентной публикации согласно PCT № WO2014/183532.
ПРИМЕР 13
Получение соединения 37
Стадия A – Синтез соединения Int-5a
В высушенной пламенем 1 л колбе в атмосфере азота соединение Int-5 (33,4 г, 81 ммоль) растворяли в THF (334 мл) и раствор охлаждали до -70°C. Бис(триметилсилил)амид лития (1 M раствор в THF) (89 мл, 89 ммоль) затем добавляли и реакцию перемешивали при -75°C в течение 30 минут. Раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (8,70 г, 30,4 ммоль) в 125 мл THF медленно добавляли, поддерживая внутреннюю температуру ниже -70°C. Реакцию затем перемешивали при -75°C в течение 10 минут. Реакцию гасили с помощью 40 мл MeOH, затем добавляли 300 мл насыщ. раствора NH4Cl и полученную смесь экстрагировали с помощью 400 мл EtOAc. Органический слой отмывали дважды с помощью 400 мл воды, затем один раз с помощью 300 мл 20% раствора NaCl, затем высушивали на безводном MgSO4, фильтровали и затем концентрировали in vacuo. Полученный остаток растворяли в THF (390 мл) и полученный раствор обрабатывали с помощью диэтилфосфита (3,53 мл, 27,3 ммоль), затем N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (4,78 мл, 27,3 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 25 минут. Добавляли дополнительный диэтилфосфит (0,88 мл) и DIPEA (1,17 мл). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 15 минут. Смесь разбавляли с помощью EtOAc (1L), выливали в делительную воронку и отмывали 4 раза с помощью 0,5 н. HCl (500 мл), один раз с помощью насыщ. водн. NaHCO3 (500 мл) и один раз с помощью рассола (500 мл). Органическую фазу высушивали на безводном MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением соединения Int-5a, которое использовали без дополнительной очистки. МС: m/z = 490 (M + 1).
Стадия B – Синтез соединения Int-5b
Раствор сырого соединения Int-5a (90,3 г, 184 ммоль) в DCM (913 мл) обрабатывали с помощью TFA (141 мл, 1842 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали in vacuo почти до сухого состояния, затем подвергали азеотропной перегонке 3 раза с помощью 300 мл EtOH. Остаток растворяли в EtOH (913 мл) и нагревали до 75°C в течение 45 минут. Смесь охлаждали до 4°C с помощью водяной бани. Этанамин (70% в воде) (95 г, 1473 ммоль) медленно добавляли к смеси, поддерживая внутреннюю температуру ниже 11°C. Смесь перемешивали в холодной бане в течение 10 мин по завершении добавления амина. Смесь концентрировали in vacuo и полученный остаток подвергали азеотропной перегонке с помощью ACN (2 × 400 мл) с получением соединения Int-5b, которое использовали без дополнительной очистки. МС: m/z = 345 (M + 1).
Стадия C – Синтез соединения Int-5c
В 2 л колбе в атмосфере азота сырое соединение Int-5b (113 г, 184 ммоль) растворяли в 1,1 л дихлорметана. К полученному добавляли имидазол (39,7 г, 583 ммоль) и TBSCl (83,6 г, 554 ммоль). Полученное перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли дополнительный имидазол (13,3 г, 195 ммоль) и TBSCl (27,9 г, 185 ммоль). Реакцию перемешивали в течение дополнительных 20 минут. Сырой раствор отмывали дважды с помощью 1100 мл воды. Водный слой подвергали обратной экстракции с помощью 400 мл дихлорметана. Комбинированные органические слои высушивали на безводном MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный остаток совместно испаряли три раза с помощью 400 мл толуола для удаления TBSOH. Остаток очищали с помощью силикагелевой колонки (3 кг), элюируя с помощью градиента гептана/EtOAc:EtOH (3:1 объем./объем.) от 0 до 80% с получением соединения Int-5c. МС: m/z = 459 (M + 1).
Стадия D – Синтез соединения Int-5d
К раствору соединения Int-5c (1,0 г, 2,177 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли м-CPBA (0,751 г, 4,35 ммоль) и NIS (1,224 г, 4,35 ммоль). Реакцию перемешивали при 75°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали in vacuo и затем гасили с помощью водн. Na2SO3 (30 мл), 10% водн. NaOH (20 мл) и водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана (50 мл × 3). Органическую фазу высушивали на безводном Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с использованием силикагелевой колонки, элюируя с помощью 5% MeOH в дихлорметане с получением соединения Int-5d в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,26-5,38 (m, 1H), 4,01-4,10 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,54-3,65 (m, 1H), 3,36-3,50 (m, 1H), 3,16-3,29 (m, 1H), 2,85-2,93 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,09 (s, 6H). МС: m/z = 585,2 (M + 1).
Стадия E – Синтез соединения Int-5e
К раствору соединения Int-5d (600 мг, 1,025 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли диметиламин (1400 мг, 10,25 ммоль, 33% в воде) и смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Реакцию концентрировали in vacuo и остаток очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ, элюируя с помощью 5% MeOH в дихлорметане с получением соединения Int-5e в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,48-5,62 (m, 1H), 4,41 (dd, J = 6,17, 8,82 Гц, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,39-3,69 (m, 5H), 2,39-2,53 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,06 (brs, 1H), 1,25-1,29 (m, 3H), 0,76 (s, 9H), -0,17-0,05 (m, 6H). МС: m/z = 550,2 (M + 1).
Стадия F – Синтез соединения Int-5f
К раствору соединения Int-5e (300 мг, 0,546 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли HCl (0,546 мл, 2,184 ммоль, 4 M в диоксане) и смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Смесь фильтровали с получением соединения Int-5f в виде твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,46-5,49 (m, 1H), 5,14-5,21 (m, 1H), 3,80-3,94 (m, 4H), 3,61-3,67 (m, 1H), 3,42 (dd, J = 7,39, 8,71 Гц, 2H), 3,25-3,34 (m, 6H), 2,91 (ddd, J = 5,62, 8,43, 14,39 Гц, 2H), 2,75 (dd, J = 4,08, 8,93 Гц, 1H), 1,24 (t, J = 7,28 Гц, 3H). МС: m/z = 435,2 (M + 1).
Стадия G – Синтез соединения Int-5g
К раствору соединения Int-5f (200 мг, 0,459 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (297 мг, 2,297 ммоль) и метансульфонилхлорид (158 мг, 1,378 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Реакцию гасили с помощью MeOH (5 мл), затем концентрировали in vacuo и полученный остаток очищали с использованием силикагелевой колонки, элюируя с помощью 5% MeOH в дихлорметане с получением соединения Int-5g в виде твердого вещества. МС: m/z = 514,1 (M + 1).
Стадия H – Синтез соединения Int-5h
Смесь Cs2CO3 (381 мг, 1,169 ммоль) в DMF (30 мл) перемешивали при 80°C в течение 30 мин, затем добавляли раствор соединения Int-5g (200 мг, 0,390 ммоль) в DMF (10 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo и полученный остаток очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ, элюируя с помощью 5% MeOH в дихлорметане с получением соединения Int-5h в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,57-4,70 (m, 1H), 4,27-4,34 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,52-3,62 (m, 4H), 2,53-2,64 (m, 1H), 2,30 (s, 6H), 1,79-1,89 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,17 Гц, 3H). МС: m/z = 418,1 (M + 1).
Стадия I – Синтез соединения Int-5i
К раствору соединения Int-5h (50 мг, 0,120 ммоль) в DMSO (5 мл) под давлением баллона с CO добавляли 2,4-дифторбензиламин (51,5 мг, 0,360 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (77 мг, 0,599 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (27,7 мг, 0,024 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C под давлением баллона с CO в течение 2 ч. Смесь выливали в EtOAc(30 мл), фильтровали, концентрировали in vacuo и полученный остаток очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ, элюируя с помощью 5% MeOH в дихлорметане с получением соединения Int-5i в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,45-7,51 (m, 1H), 6,93-6,95 (m, 2H), 4,77-4,78 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,76-3,78 (m, 1H), 3,59-3,62 (m, 3H), 3,17-3,19 (m, 1H), 2,63-2,67 (m, 1H), 2,23 (s, 6H), 1,91-1,97 (m, 1H), 1,93-1,21 (m, 3H). МС: m/z = 461,1 (M + 1).
Стадия J – Синтез соединения 37
К раствору соединения Int-5i (30 мг, 0,065 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли хлорид лития (27,6 мг, 0,652 ммоль). Полученный раствор нагревали при 80°C в атмосфере N2 в течение 8 ч. Сырую реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi C18 150 × 30 мм × 4 мкм; условие: 0,1% TFA-ACN; градиент: 16% до 46%; B, 2 - 8 минут. Скорость потока: 30 мл/мин) с получением соединения 37 в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,00 (brs, 1H), 7,41-7,46 (m, 1H), 6,91-6,98 (m, 2H), 5,55 (d, J = 9,26 Гц, 1H), 4,92-4,98 (m, 1H), 4,64-4,70 (m, 2H), 3,92-3,96 (m, 1H), 3,60-3,71 (m, 3H), 3,06-3,18 (m, 3H), 2,95-3,02 (m, 1H), 2,73 (brs, 3H), 2,43-2,49 (m, 1H), 1,22-1,26 (m, 3H). МС: m/z = 447,1 (M + 1).
ПРИМЕР 14
Получение соединения 38 и соединения 39
Соединение 38 получали из соединения Int-5h с использованием способов, описанных в стадии I и стадии J примера 13, и заменяя 2,4-дифторбензиламин на 3-хлор-2-фторбензиламин в стадии I.
Соединение 38: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 11,05 (brs, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,10-7,14 (m, 1H), 5,55 (d, J = 9,26 Гц, 1H), 4,93-4,98 (m, 1H), 4,68-4,75 (m, 2H), 3,91-3,96 (m, 1H), 3,60-3,72 (m, 3H), 3,05-3,22 (m, 3H), 2,98-3,03 (m, 1H), 2,61-2,87 (m, 3H), 2,43-2,49 (m, 1H), 1,22-1,26 (m, 3H). МС: m/z = 473,1 (M + 1).
Соединение 39 получали из соединения Int-5h с использованием способов, описанных в стадии I и стадии J примера 13, и заменяя 2,4-дифторбензиламин на 4-фторбензиламин в стадии I.
Соединение 39: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 10,98 (brs, 1H), 7,36-7,39 (m, 2H), 7,03-7,07 (m, 2H), 5,55 (d, J=9,26 Гц, 1H), 4,93-4,98 (m, 1H), 4,62 (brs, 2H), 3,92-3,96 (m, 1H), 3,59-3,71 (m, 3H), 3,06-3,22 (m, 3H), 2,98-3,03 (m, 1H), 2,56-2,90 (m, 3H), 2,43-2,50 (m, 1H), 1,24 (s, 3H). МС: m/z = 429,1 (M + 1).
ПРИМЕР 15
Получение соединения Int-6
С использованием способов, описанных в стадиях E - J примера 12, начиная с соединения Int-5d, получали соединение Int-6 в виде индивидуального стереоизомера. Диметиламин заменяли на азетидин в стадии E и 2,4-дифторбензиламин заменяли на 3-хлор-2-фторбензиламин в стадии I.
Соединение Int-6: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 11,07 (s, 1H), 7,23-7,33 (m, 2H), 7,03-7,06 (m, 1H), 6,11-6,12 (d, J = 4,8 Гц, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,56-4,65 (m, 3H), 4,02-4,06 (m, 5H), 3,62-3,69 (m, 2H), 3,49-3,56 (m, 2H), 2,76-2,78 (d, J = 11,2 Гц, 1H), 2,45 (s, 2H), 2,21 (s, 1H), 1,17-1,21 (m, 3H). МС (M+H)+: 489,2.
ПРИМЕР 16
Получение соединения 40 и соединения 41
К раствору соединения Int-6 (30 мг, 0,061 ммоль) в 2 мл DMF добавляли хлорид лития (26,0 мг, 0,614 ммоль). Полученный раствор нагревали до 78°C в течение 12 ч в атмосфере N2. Смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием следующего: (колонка: Phenomenex Synergi C18 150 × 30 мм × 4 мкм; условие: 0,1 % TFA-ACN; градиент: 25% до 55%; B, 0~8 минут; скорость потока: 30 мл/мин) с получением соединения 40 в виде твердого вещества и соединения 41 в виде твердого вещества.
Соединение 40: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,94 (s, 1H), 7,25-7,34 (m, 2H), 7,03-7,07 (m, 1H), 6,01-6,03 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 5,08-5,11 (m, 1H), 4,66-4,68 (d, J = 5,2 Гц, 2H), 4,51-4,55 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,60-3,72 (m, 4H), 2,71-2,75 (m, 1H), 2,40 (s, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,23-1,26 (m, 3H). МС (M+H)+: 475,1.
Соединение 41: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,02 (s, 1H), 7,28-7,37 (m, 2H), 7,06-7,10 (m, 1H), 5,06-5,08 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 4,61-4,66 (m, 2H), 3,78-3,79 (d, J = 7,2 Гц, 2H), 3,59-3,70 (m, 4H), 3,46 (m, 1H), 3,18-3,32 (m, 2H), 2,29-2,38 (m, 3H), 1,21-1,29 (m, 3H). МС (M+H)+: 511,2.
ПРИМЕР 17
Получение соединения 42
Стадия A – Синтез соединения Int-7a
К раствору соединения Int-5d (300 мг, 0,513 ммоль) в EtOH (1 мл) добавляли пирролидин (365 мг, 5,13 ммоль) и смесь перемешивали при 80°C в течение 40 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли в условиях вакуума. Остаток очищали с использованием силикагелевой колонки, элюируя с помощью 5% MeOH в дихлорметане с получением соединения Int-7a в виде твердого вещества. МС: m/z = 576 (M + 1).
Стадия B – Синтез соединения Int-7b
К раствору соединения Int-7a (40 мг, 0,069 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли HCl/диоксан (0,069 мл, 0,278 ммоль, 4M) и смесь перемешивали при 20°C в течение 5 ч. Смесь концентрировали in vacuo с получением соединения Int-7b в виде твердого вещества, которое использовали без очистки. МС: m/z = 462 (M + 1).
Стадия C – Синтез соединения Int-7c
К смеси соединения Int-7b (140 мг, 0,303 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли триэтиламин (0,212 мл, 1,517 ммоль) и MsCl (0,035 мл, 0,455 ммоль). Реакцию перемешивали при 20°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали in vacuo и очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ, элюируя с помощью 5% MeOH в дихлорметане с получением соединения Int-7c в виде твердого вещества. МС: m/z = 540 (M + 1).
Стадия D – Синтез соединения Int-7d
Раствор Cs2CO3 (199 мг, 0,612 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивали при 80°C в течение 30 минут. Затем добавляли раствор соединения Int-7c (110 мг, 0,204 ммоль) в DMF (3 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученное затем фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo и очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ, элюируя с помощью 7% MeOH в дихлорметане с получением соединения Int-7d в виде твердого вещества. МС: m/z = 444 (M + 1).
Стадия E – Синтез соединения Int-7e
К раствору соединения Int-7d (20 мг, 0,045 ммоль) в DMSO (3 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,039 мл, 0,226 ммоль), (3-хлор-2-фторфенил)метанамин (21,60 мг, 0,135 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (10,43 мг, 9,02 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч под давлением баллона с CO. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат очищали с использованием препаративной ВЭЖХ (колонка: YMC-Actus Pro C18 150 × 30 мм × 5 мкм; условие: 0,1% TFA-ACN; градиент: 20% до 50%; B, 0~11 минут; скорость потока: 40 мл/мин) с получением соединения Int-7e в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3Cl) δ 11,12 (t, J = 5,6 Гц, 1H), 7,30-7,33 (m, 1H), 7,21-7,23 (m, 1H), 7,02-7,06 (m, 1H), 6,05 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 5,19-5,24 (m, 1H), 4,64-4,70 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,64-3,78 (m, 3H), 3,44-3,53 (m, 2H), 3,15-3,32 (m, 3H), 2,02-2,24 (m, 6H), 1,22 (t, J = 7,1 Гц, 3H). МС: m/z = 503,3 (M + 1).
Стадия F – Синтез соединения 42
К раствору соединения Int-7e (20 мг, 0,040 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли хлорид лития (16,86 мг, 0,398 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат очищали с использованием препаративной ВЭЖХ (колонка: YMC-Actus Pro C18 150 × 30 мм × 5 мкм; условие: 0,1% TFA-ACN; градиент: 20% до 50%; B, 0~11 минут; скорость потока: 40 мл/мин) с получением соединения 42 в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 11,12 (s, 1H), 7,34-7,43 (m, 2H), 7,12-7,16 (m, 1H), 5,73 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 5,0-5,03 (m, 1H), 4,71-4,80 (m, 2H), 3,72-3,95 (m, 2H), 3,63-3,68 (m, 3H), 3,31-3,35 (m, 2H), 2,88-2,91 (m, 2H), 2,49-2,53 (m, 1H), 2,03-2,15 (m, 4H), 1,25 (t, J = 7,2 Гц, 3H). МС: m/z = 489,1 (M + 1).
ПРИМЕР 18
Получение соединения 43
Начиная с соединения Int-7d, с использованием способа, описанного в стадии E и стадии F в примере 17, получали соединение 43 в виде индивидуального стереоизомера, за исключением того, что заменяли 3-хлор-2-фторбензиламин в стадии E на 2,3-дифторбензиламин.
Соединение 43 : 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,03 (brs, 1H), 6,92-7,19 (m, 3H), 5,95 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 5,23-5,40 (m, 1H), 4,65-4,66 (m, 2H), 3,76-3,84 (m, 1H), 3,57-3,68 (m, 4H), 3,17-3,30 (m, 3H), 2,26-2,35 (m, 1H), 2,07-2,10 (m, 5H), 1,20-1,30 (m, 3H). МС: m/z = 473,2 (M + 1).
ПРИМЕР 19
Получение соединения 44 и соединения 45
Стадия A – Синтез соединения Int-8a и соединения Int-8b
К раствору соединения Int-3e (60 мг, 0,139 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли триэтиламин (0,058 мл, 0,416 ммоль) и метансульфонилхлорид (31,8 мг, 0,278 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при 18°C в течение 1 ч. Реакцию гасили с помощью воды (2 мл) и водный слой экстрагировали с помощью CH2Cl2 (10 мл × 3). Комбинированные органические слои отмывали с помощью рассола (10 мл), высушивали на безводном Na2SO4, фильтровали и испаряли. Сырой продукт очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ, элюируя с помощью 10% MeOH в дихлорметане с получением продукта в виде смеси стереоизомеров, которую дополнительно разделяли с помощью хиральной препаративной СФХ (“колонка: YMC-Actus Pro C18 150 × 30 мм, 5 мкм; условие: 0,1% TFA-ACN; градиент: 20% до 50%; B, 1,1~11 минут; скорость потока: 40 мл/мин) с получением соединения Int-8a (первый элюирующий изомер) в виде масла и соединения Int-8b (второй элюирующий изомер) в виде масла.
Соединение Int-8a: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,27-7,39 (m, 1H), 6,71-6,88 (m, 2H), 5,29-5,44 (m, 1H), 4,50-4,70 (m, 2H), 4,36 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,84 (t, J = 12,1 Гц, 1H), 3,54-3,69 (m, 3H), 2,92-3,07 (m, 4H), 2,53 (dt, J = 13,4, 8,8 Гц, 1H), 1,17-1,24 (m, 3H). МС: m/z = 511,2 (M + 1).
Соединение Int-8b: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,84 (brs, 1H), 7,31 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Гц, 2H), 5,78 (brs, 1H), 5,60 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 4,88 (brs, 1H), 4,59 (brs, 2H), 4,01 (brs, 3H), 3,51-3,65 (m, 4H), 3,10 (brs, 4H), 2,03 (brs, 2H), 1,24-1,33 (m, 3H). МС: m/z = 511,2 (M + 1).
Стадия B – Синтез соединения 44 и соединения 45
К раствору соединения Int-8a (42 мг, 0,082 ммоль)) в CH3CN (5 мл) добавляли бромид магния (151 мг, 0,823 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 18°C в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: YMC-Actus Pro C18 150 × 30 мм, 5 мкм; условие: 0,1% TFA-ACN; градиент: 20% до 50%; B, 1,1 ~ 11 минут; скорость потока: 40 мл/мин) с получением соединения 44 в виде красного твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 11,12 (brs, 1H), 7,28-7,41 (m, 2H), 6,72-6,87 (m, 2H), 5,28 (brs, 1H), 4,60 (d, J = 4,7 Гц, 2H), 4,38 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 3,83 (t, J = 12,1 Гц, 1H), 3,63-3,73 (m, 2H), 3,49-3,59 (m, 1H), 2,93-3,06 (m, 4H), 2,56 (d, J = 4,7 Гц, 1H), 1,25 (t, J = 7,0 Гц, 3H). МС: m/z=497,2 (M + 1).
К раствору соединения Int-8b (5 мг, 9,79 мкмоль)) в CH3CN (5 мл) добавляли бромид магния (18,03 мг, 0,098 ммоль) и перемешивали при 18 °C в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: YMC-Actus Pro C18 150 × 30 мм, 5 мкм; условие: 0,1% TFA-ACN; градиент: 20% до 50%; B, 1,1 ~ 11 минут; скорость потока: 40 мл/мин) с получением соединения 45 в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,81 (brs, 1H), 7,28-7,38 (m, 1H), 6,75-6,88 (m, 2H), 5,80 (brs, 1H), 5,61 (brs, 1H), 4,88 (brs, 1H), 4,57 (d, J = 5,5 Гц, 2H), 3,55-3,74 (m, 4H), 3,02-3,15 (m, 4H), 2,11 (brs, 1H), 1,25 (t, J = 7,2 Гц, 3H). МС: m/z = 497,2 (M + 1).
ПРИМЕР 20
Получение соединения 46-53
Начиная с соединения Int-1a и Int-1b и с использованием способа, описанного в примере 19, получали следующие соединения.
ПРИМЕР 21
Получение соединения 54 и соединения 55
Стадия A – Синтез соединения Int-9a и соединения Int-9b
К раствору соединения Int-3e (65 мг, 0,150 ммоль) в 3 мл дихлорметана добавляли триэтиламин (0,063 мл, 0,451 ммоль) и ацетилхлорид (23,60 мг, 0,301 ммоль) при 0°C. Реакцию смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч. Смесь очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ, элюируя с помощью 5% MeOH в дихлорметане с получением продукта в виде смеси стереоизомеров, которую дополнительно разделяли с помощью хиральной препаративной СФХ (колонка: AD (250 мм×30 мм, внутренний диаметр - 10 мкм) Подвижная фаза: сверхкритический CO2/IPA-основание = 65/35, скорость потока: 80 мл/мин, длина волны: 220 нм) с получением соединения Int-9a (первое элюирующее соединение) в виде масла и соединения Int-9b (второе элюирующее соединение) в виде бесцветного масла.
Соединение Int-9a: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,18 (brs, 1H), 7,28-7,38 (m, 1H), 7,21 (d, J = 5,8 Гц, 1H), 6,76-6,89 (m, 2H), 5,54 (dd, J = 6,1, 10,0 Гц, 1H), 5,31-5,38 (m, 1H), 4,60-4,70 (m, 1H), 4,49-4,58 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,62-3,73 (m, 2H), 3,51-3,58 (m, 2H), 2,68 (dd, J = 6,9, 13,5 Гц, 1H), 2,12-2,22 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,22-1,26 (m, 3H). МС: m/z = 475,2 (M + 1).
Соединение Int-9b: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,74 (brs, 1H), 7,39 (brs, 1H), 7,28-7,36 (m, 1H), 6,79 (q, J = 7,96 Гц, 2H), 5,48-5,57 (m, 1H), 4,54-4,62 (m, 1H), 4,46-4,53 (m, 1H), 4,31-4,43 (m, 1H), 4,12 (t, J = 12,3 Гц, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,58 (tt, J = 6,8, 13,4 Гц, 2H), 3,49 (d, J = 3,5 Гц, 1H), 2,82 (td, J = 9,4, 12,9 Гц, 1H), 2,38-2,49 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,0 Гц, 3H). МС: m/z = 475,2 (M + 1).
Стадия B – Синтез соединения 54 и соединения 55
К раствору соединения Int-9a (10 мг, 0,021 ммоль) в 2 мл DMF добавляли хлорид лития (8,94 мг, 0,211 ммоль). Полученный раствор нагревали до 80°C в течение 6 ч в атмосфере N2. Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием следующего: (колонка: YMC-Actus Pro C18 150 × 30 мм × 5 мкм; условие: 0,1% TFA-ACN; градиент: 19% до 49%; B, 0~11 минут; скорость потока: 40 мл/мин) с получением соединения 54 в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,07 (brs, 1H), 7,29-7,40 (m, 1H), 7,10 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 6,71-6,93 (m, 2H), 5,52 (dd, J = 6,6, 9,4 Гц, 1H), 5,33 (brs, 1H), 4,55-4,67 (m, 2H), 3,51-3,81 (m, 4H), 2,66 (dd, J = 6,6, 13,3 Гц, 1H), 2,13-2,27 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,0 Гц, 3H). МС: m/z = 461,0 (M + 1).
К раствору соединения Int-9b (40 мг, 0,084 ммоль) в 2 мл DMF добавляли хлорид лития (35,7 мг, 0,843 ммоль). Полученный раствор нагревали до 80 oC в течение 16 ч в атмосфере N2. Смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием следующего: (колонка: YMC-Actus Pro C18 150 × 30 мм × 5 мкм; условие: 0,1% TFA-ACN; градиент: 19% до 49%; B, 0~11 минут; скорость потока: 40 мл/мин) с получением соединения 55 в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,91 (brs, 1H), 7,28-7,40 (m, 1H), 7,13 (d, J = 4,3 Гц, 1H), 6,74-6,88 (m, 2H), 5,38 (brs, 1H), 4,52-4,68 (m, 2H), 4,43 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 4,13 (t, J = 12,1 Гц, 1H), 3,71 (qd, J = 7,1, 13,8 Гц, 1H), 3,47-3,63 (m, 2H), 2,73-2,88 (m, 1H), 2,52-2,68 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,2 Гц, 3H). МС: m/z = 461,0 (M + 1).
ПРИМЕР 22
Получение соединения 56 и соединения 57
Начиная с соединения Int-2e и с использованием способа, описанного в примере 21, получали соединения 56 и 57.
Соединение 56: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,10 (brs, 1H), 7,29-7,38 (m, 1H), 7,08 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 6,82 (d, J = 3,5 Гц, 2H), 5,47-5,57 (m, 1H), 5,35 (brs, 1H), 4,54-4,70 (m, 2H), 3,54-3,77 (m, 4H), 2,67 (dd, J = 6,6, 13,3 Гц, 1H), 2,12-2,27 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,0Гц, 3H). МС: m/z = 461,1 (M + 1).
Соединение 57: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,91 (brs, 1H), 7,29-7,38 (m, 1H), 7,25 (brs, 1H), 6,76-6,87 (m, 2H), 5,38 (brs, 1H), 4,51-4,69 (m, 2H), 4,45 (d, J = 7,4 Гц, 1H), 4,11 (t, J = 11,9 Гц, 1H), 3,70 (qd, J = 7,1, 14,0 Гц, 1H), 3,47-3,63 (m, 2H), 2,81 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 2,57 (d, J = 5,9 Гц, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,0 Гц, 3H). МС: m/z = 461,1 (M + 1).
ПРИМЕР 23
Получение соединения 58
Стадия A – Синтез соединения Int-10a
Смесь соединения Int-5d (500 мг, 0,854 ммоль) в NH3/MeOH (6 мл, 7 н.) перемешивали при 35°C в течение 5,5 ч. Реакцию концентрировали in vacuo с получением сырого соединения Int-10a в виде твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. МС: m/z = 522 (M + 1).
Стадия B – Синтез соединения Int-10b
К раствору соединения Int-10a (3,0 г, 3,84 ммоль) в 20 мл дихлорметана добавляли триэтиламин (5,35 мл, 38,4 ммоль) и метансульфонилхлорид (3,23 г, 19,47 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 1,5 ч. Реакцию гасили с помощью 5 мл MeOH и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с использованием силикагелевой колонки (12 г), элюируя с помощью 5% MeOH в дихлорметане с получением соединения Int-10b в виде твердого вещества. МС: m/z = 600,2 (M + 1).
Стадия C – Синтез соединения Int-10c
К раствору соединения Int-10b (100 мг, 0,167 ммоль) в 5 мл THF добавляли TBAF (0,250 мл, 0,250 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли в условиях вакуума и остаток очищали с использованием препаративной ВЭЖХ (колонка: Waters XSELECT C18 150 × 30 мм × 5 мкм; условие: 0,1 % TFA-ACN; градиент: 0 % до 28 %; B, 0~11 минут; скорость потока: 25 мл/мин) с получением соединения Int-10c в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,92 (t, J = 5,8 Гц, 1H), 5,16-5,32 (m, 3H), 4,83 (brs, 4H), 4,12 (d, J = 13,2 Гц, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,14-3,18 (m, 3H), 3,07 (dd, J = 13,8, 9,5 Гц, 1H), 3,44-3,57 (m, 1H), 1,32-1,36 (m, 3H). МС: m/z = 485,5 (M + 1).
Стадия D – Синтез соединения Int-10d
К раствору соединения Int-10c (30 мг, 0,062 ммоль) в 3 мл дихлорметана добавляли TEA (0,026 мл, 0,185 ммоль) и MsCl (7,23 мкл, 0,093 ммоль) при 0°C. Реакцию перемешивали при 20°C в течение 0,5 ч. Ее гасили с помощью 2 мл MeOH. Полученный раствор концентрировали in vacuo. Остаток очищали с использованием силикагелевой колонки (12 г), элюируя с помощью 5% MeOH в дихлорметане с получением соединения Int-10d в виде твердого вещества. МС: m/z = 564,0 (M + 1).
Стадия E – Синтез соединения Int-10e
К раствору соединения Int-10d (30 мг, 0,053 ммоль) в 2 мл DMF добавляли Cs2CO3 (53,0 мг, 0,160 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. Растворитель удаляли в условиях вакуума. Остаток очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ, элюируя с помощью 10 % MeOH в дихлорметане с получением соединения Int-10e в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 5,46 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,56-3,66 (m, 2H), 3,27 (brs, 4H), 3,14-3,18 (m, 2H), 3,65 (dd, J = 13,5, 5,6 Гц, 1H), 3,30 (ddd, J = 13,3, 10,2, 7,0 Гц, 1H), 1,14-1,24 (m, 3H). МС: m/z = 467,8 (M + 1).
Стадия F – Синтез соединения Int-10f
К раствору соединения Int-10e (25 мг, 0,054 ммоль) в 3 мл DMSO добавляли (3-хлор-2-фторфенил)метанамин (43,7 мг, 0,268 ммоль), DIEA (0,093 мл, 0,535 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (13,36 мг, 10,70 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°C под давлением баллона с CO в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат очищали с использованием препаративной ВЭЖХ (колонка: YMC-Actus Pro C18 150 × 30 мм × 5 мкм; условие: 0,1 % TFA-ACN; градиент: 23 % до 53 %; B, 0~11 минут; скорость потока: 40 мл/мин) с получением соединения Int-10f в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,81 (brs, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,20-7,26 (m, 1H), 7,00-7,08 (m, 1H), 6,12 (brs, 1H), 5,76 (d, J = 5,5 Гц, 1H), 4,90-4,99 (m, 1H), 4,64-4,72 (m, 1H), 4,49-4,57 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,51-3,70 (m, 4H), 3,16 (s, 3H), 3,06 (dd, J = 13,6, 5,7 Гц, 1H), 1,98-3,11 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,2 Гц, 3 H). МС: m/z = 527,1 (M + 1).
Стадия G– Синтез соединения 58
К раствору соединения Int-10f (12 мг, 0,023 ммоль) в 2 мл DMF добавляли хлорид лития (9,65 мг, 0,228 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 10 ч. Смесь фильтровали и фильтрат очищали с использованием препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi C18 150 × 30 мм × 4 мкм; условие: 0,1 % TFA-ACN; градиент: 33 % до 63 %; B, 0~8 минут. Скорость потока: 30 мл/мин) с получением на выходе соединения 58 в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,86 (brs, 1H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,05 (t, J = 7,7 Гц, 1H), 5,83 (brs, 1H), 5,64 (d, J = 4,6 Гц, 1H), 4,90 (brs, 1H), 4,66 (d, J = 4,6 Гц, 2H), 3,72-3,79 (m, 1H), 3,58-3,69 (m, 3H), 3,06-3,16 (m, 4H), 3,10-3,19 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,2 Гц, 3H). МС: m/z = 513,1 (M + 1).
ПРИМЕР 24
Получение соединения 59
Стадия A – Синтез соединения Int-11a
К раствору соединения Int-10a (800 мг, 1,534 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли HOBt (470 мг, 3,07 ммоль), EDC (588 мг, 3,07 ммоль), диизопропилэтиламин (0,536 мл, 3,07 ммоль) и 2-(диметиламино)-2-оксоуксусную кислоту (269 мг, 2,301 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 40 минут. Реакцию гасили с помощью воды (10 мл). Органические слои выделяли. Водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл × 3). Комбинированные органические слои высушивали на безводном Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с использованием силикагелевой колонки, элюируя с помощью 25% EtOAc в петролейном эфире с получением соединения Int-11a в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 5,36-5,49 (m, 1H), 4,95-5,06 (m, 1H), 3,78-3,80 (m, 3H), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,15-3,18 (m, 3H), 2,93-2,94 (m, 3H), 1,32 (dd, J = 6,7, 3,4 Гц, 1H), 1,17-1,21 (m, 3H), 0,76-0,86 (m, 9H), -0,14-0,00 (m, 6H). МС: m/z = 621,1 (M + 1).
Стадия B – Синтез соединения Int-11b
К раствору соединения Int-11a (600 мг, 0,967 ммоль) в MeOH (3 мл) добавляли 4 н. HCl в EtOAc (30 мл, 120 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 40 минут. Реакцию смесь концентрировали in vacuo до сухого состояния с получением соединения Int-11b в виде твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 5,26 (dd, J = 9,2, 2,1 Гц, 1H), 3,89-3,90 (m, 3H), 3,68-3,75 (m, 3H), 3,56-3,63 (m, 2H), 3,46-3,51 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,01-3,02 (m, 3H), 2,80 (ddd, J = 13,3, 9,0, 2,0 Гц, 1H), 2,51-2,61 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,3 Гц, 3H). МС: m/z = 507,1 (M + 1).
Стадия C – Синтез соединения Int-11c
К раствору соединения Int-11b (445 мг, 0,879 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли триэтиламин (0,735 мл, 5,27 ммоль), MsCl (0,103 мл, 1,318 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение 40 минут. Реакцию гасили с помощью воды (1 мл) и полученную смесь концентрировали in vacuo. Остаток очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ, элюируя с помощью 10% MeOH в дихлорметане с получением соединения Int-11c в виде твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. МС: m/z = 585,2 (M + 1).
Стадия D – Синтез соединения Int-11d
К раствору соединения Int-11c (160 мг, 0,274 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли Cs2CO3 (89 мг, 0,274 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 15 минут. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ, элюируя с помощью 10% MeOH в дихлорметане с получением соединения Int-11d в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,69-8,82 (m, 1H), 5,40 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 5,04-5,17 (m, 1H), 4,09 (q, J = 7,0 Гц, 1H), 3,71-3,82 (m, 3H), 3,63-3,71 (m, 1H), 3,53-3,61 (m, 2H), 3,43 (dd, J = 14,1, 7,0 Гц, 1H), 3,24-3,33 (m, 3H), 2,97-3,05 (m, 3H), 2,51 (dd, J = 13,5, 6,1 Гц, 1H), 2,26 (dd, J = 9,0, 4,3 Гц, 1H), 1,98-2,06 (m, 2H), 1,17-1,21 (m, 3H). МС: m/z = 489,1 (M + 1).
Стадия E – Синтез соединения Int-11e
К раствору соединения Int-11d (50 мг, 0,102 ммоль) в DMSO (3 мл) добавляли (2,4-дифторфенил)метанамин (29,3 мг, 0,205 ммоль), диизопропилэтиламин (0,072 мл, 0,410 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (59,2 мг, 0,051 ммоль). Смесь нагревали при 80°C под давлением баллона с CO в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат очищали с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Waters XSELECT C18 150 × 30 мм × 5 мкм; условие: 0,1% TFA-ACN; градиент: 0% до 28%; B, 0~11 минут; скорость потока: 25 мл/мин) с получением соединения Int-11e в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,35-7,44 (m, 1H), 6,86-6,97 (m, 2H), 6,16 (d, J = 7,4 Гц, 1H), 4,47-4,56 (m, 2H), 3,77-3,86 (m, 4H), 3,51-3,71 (m, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,87-2,89 (m, 3H), 2,44 (dd, J = 13,3, 6,3 Гц, 1H), 2,23-2,37 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,0 Гц, 3H). МС: m/z = 532,3 (M + 1).
Стадия F – Синтез соединения 59
К раствору соединения Int-11e (10 мг, 0,019 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли хлорид лития (3,99 мг, 0,094 ммоль). Смесь нагревали при 80°C в течение 12 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Waters XSELECT C18 150 × 30 мм × 5 мкм; условие: 0,1% TFA-ACN; градиент: 0% до 28%; B, 0~11 минут; скорость потока: 25 мл/мин) с получением соединения 59 в виде твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,86 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 7,32-7,39 (m, 1H), 6,74-6,86 (m, 2H), 5,79-5,87 (m, 1H), 5,25 (d, J = 4,4 Гц, 1H), 4,50-4,66 (m, 2H), 3,58-3,76 (m, 4H), 3,13 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,65 (dd, J = 13,5, 6,6 Гц, 1H), 2,26 (d, J = 13,2 Гц, 1H), 1,25-1,29 (m, 3H). МС: m/z = 518,1 (M + 1).
ПРИМЕР 25
Получение соединения 60
Стадия A – Синтез соединения Int-12a
К раствору Int-3d (350 мг, 0,704 ммоль) в концентрированной серной кислоте (1,4 мл, 26,3 ммоль) при 0°C добавляли N-йодсукцинимид (155 мг, 0,689 ммоль) порциями. Полученную смесь перемешивали при 0 °C в течение 3 ч перед тем, как ее выливали в ледяную воду (10 мл). Реакцию смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл). Комбинированные органические слои высушивали на сульфате натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с использованием пластины для препаративной ТСХ с помощью 9% MeOH в дихлорметане в качестве элюента с получением Int-12a в виде желтого твердого вещества. МС: m/z = 638,1 (M+H)+.
Стадия B – Синтез соединения Int-12b
Смесь Int-12a (400 мг, 0,628 ммоль) и этанамина (0,359 мл, 2,51 ммоль) в EtOH (5 мл) перемешивали при 80 °C в течение 3 ч в запаянной пробирке. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с использованием силикагелевой колонки, элюируя с помощью 10% MeOH в дихлорметане с получением соединения Int-12b в виде желтого твердого вещества. МС: m/z = 587,1 (M+H)+.
Стадия C – Синтез соединения Int-12c
Смесь Int-12b (200 мг, 0,341 ммоль) и карбоната калия (189 мг, 1,364) в MeOH (3 мл) перемешивали при 50°C в течение 15 ч. Реакцию смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат загружали на СФХ (колонка: AD (250 мм × 30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: 45% основание-IPA (содержала 0,1% NH3·H2O) в CO2; скорость потока: 80 мл/мин; длина волны: 220 нм). Требуемые фракции собирали и концентрировали с получением чистого стереоизомера Int-12c в виде желтого твердого вещества. МС: m/z = 587,1 (M+H)+.
Стадия D – Синтез соединения 60
Смесь Int-12c (150 мг, 0,256 ммоль) и бромида магния (471 мг, 2,56 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) перемешивали при 45°C в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Boston Green ODS 150 мм × 30 мм, 5 мкм; условие: вода (0,1% TFA)/ACN; градиент: 24% до 54%; B, 0-8 мин; скорость потока: 30 мл/мин) с получением соединения 60 в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 Гц, CD3OD) δ 7,80 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 7,04 (t, J = 9,0 Гц, 1H), 5,02 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,57 (q, J = 15,5 Гц, 2H), 3,78 (d, J = 12,5 Гц, 1H), 3,46-3,68 (m, 3H), 2,68-2,79 (m, 2H), 2,50 (dd, J = 13,5, 6,1 Гц, 1H), 2,04-2,17 (m, 1H), 1,19 (q, J = 6,8 Гц, 6H). МС: m/z = 572,9 (M+H)+.
ПРИМЕР 26
Стадия A – Синтез соединения Int-13a
Смесь (2,4-дифторфенил)метанамина (1 г, 6,99 ммоль), триэтиламина (2,92 мл, 20,96 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (1,947 мл, 8,38 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при 15°C в течение 1 ч. Реакцию смесь концентрировали in vacuo. Остаток очищали с использованием силикагелевой колонки, элюируя с помощью 0-30% EtOAc в петролейном эфире с получением Int-13a в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 Гц, CDCl3) δ 7,20-7,30 (m, 1H), 6,65-6,82 (m, 2H), 4,82 (s, 1H), 4,24 (d, J = 5,1 Гц, 2H), 1,37 (s, 9H).
Стадия B – Синтез соединения Int-13b
К перемешанному раствору Int-13a (800 мг, 3,29 ммоль) в THF (10 мл) при 0°C добавляли гидрид натрия (158 мг, 3,95 ммоль, 60% масс./масс.) и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин в атмосфере азота атмосфере. Затем изобутиллитий (3,79 мл, 4,93 ммоль) добавляли к указанной выше смеси при -78°C и полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин с последующим добавлением раствора I2 (1252 мг, 4,93 ммоль) в THF (5 мл). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Ее гасили путем добавления водного NH4Cl (15 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×15 мл). Комбинированные органические слои высушивали на сульфате натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с использованием силикагелевой колонки, элюируя с помощью 0-20% EtOAc в петролейном эфире с получением Int-13b в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 Гц, CDCl3) δ 7,20-7,33 (m, 1H), 6,73-6,85 (m, 1H), 4,86 (br s, 1H), 4,27 (br d, J=5,8 Гц, 2H), 1,31-1,41 (m, 9H).
Стадия C – Синтез соединения Int-13c
Смесь Int-13c (800 мг, 2,167 ммоль) и хлороводорода в метаноле (10 мл, 40,0 ммоль, 4M) перемешивали при 15°C в течение 1 ч. Реакцию смесь концентрировали in vacuo с получением Int-13c в виде белого твердого вещества. МС: m/z = 269,9 (M+H)+.
ПРИМЕР 27
Получение соединения 61
Стадия A – Синтез соединения Int-14a
Смесь Int-3b (1,5 г, 3,84 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (2,69 мл, 15,38 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (2,221 г, 1,922 ммоль) в DMSO (20 мл) и воды (4 мл) дегазировали и продували CO 3 раза, затем смесь перемешивали в атмосфере CO (15 фунт/дюйм2) при 80°C в течение 2 ч. Полученную реакцию охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат очищали с использованием препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi Max-RP 250×80 мм×10 мкм; условие: вода (0,1%TFA)-ACN; градиент: 10% до 40%; скорость потока: 150 мл/мин) с получением Int-14a в виде желтого твердого вещества. МС: m/z = 309,0 (M + H)+.
Стадия B – Синтез соединения Int-14b
Смесь Int-14a (481 мг, 1,561 ммоль), Int-13c (350 мг, 1,301 ммоль), (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфата (690 мг, 1,561 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,682 мл, 3,90 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) перемешивали при 15°C в течение 12 ч. Реакцию смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали с помощью DCM (3×30 мл). Комбинированные органические слои высушивали на сульфате натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с использованием силикагелевой колонки, элюируя с помощью 0-10% MeOH в дихлорметане с получением Int-14b в виде желтого твердого вещества. МС: m/z = 560,1 (M+H)+.
Стадия C – Синтез соединения Int-14c
К раствору Int-14b (400 мг, 0,715 ммоль) и триэтиламина (0,797 мл, 5,72 ммоль) в CH2Cl2 (8 мл) при 0°C добавляли метансульфонилхлорид (0,223 мл, 2,86 ммоль). Реакцию смесь перемешивали при 20°C в течение 15 мин в атмосфере азота. Полученную смесь выливали в воду (15 мл) и экстрагировали с помощью DCM (3×15 мл). Комбинированные органические слои высушивали на сульфате натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с использованием силикагелевой колонки, элюируя с помощью 0-10% MeOH в дихлорметане с получением Int-14c в виде желтого твердого вещества. МС: m/z = 638,1 (M+H)+.
Стадия D – Синтез соединения Int-14d
Смесь Int-14c (500 мг, 0,784 ммоль) и этанамина (0,319 мл, 2,353 ммоль) в EtOH (20 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Полученную реакцию охлаждали до комнатной температуры и концентрировали in vacuo. Остаток очищали с использованием препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi Max-RP 250 мм × 80 мм, 10 мкм; условие: вода (0,1% TFA)-CAN; градиентное время: 20 мин) с получением Int-14d в виде белого твердого вещества. МС: m/z = 587,1 (M + H)+.
Стадия E – Синтез соединения Int-14e
Смесь Int-14d (140 мг, 0,239 ммоль) и карбоната калия (66,0 мг, 0,478 ммоль) в MeOH (3 мл) перемешивали при 50°C в течение 8 ч. Полученную реакцию охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат загружали на СФХ (колонка: AD (250 мм × 30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: 45% основание-IPA (содержала 0,1% NH3·H2O) в CO2; скорость потока: 80 мл/мин; длина волны: 220 нм) с получением индивидуального стереоизомера Int-14e в виде желтого твердого вещества. МС: m/z = 587,1 (M + H)+.
Стадия F – Синтез соединения 61
Смесь Int-14e (51 мг, 0,087 ммоль) и бромида магния (64 мг, 0,348 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) перемешивали при 45°C в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Boston Green ODS 150 мм × 30 мм, 5 мкм; условие: вода (0,1% TFA)/ACN; градиент: 24% до 54%; B, 0-8 мин; скорость потока: 30 мл/мин) с получением соединения 61 в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 Гц, CD3OD) δ 7,44-7,49 (m, 1H), 6,95-6,99 (m, 1H), 5,44 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 4,63-4,74 (m, 2H), 3,95 (d, J = 12,0 Гц, 1H), 3,57-3,73 (m, 3H), 2,81-2,84 (m, 1H), 2,46-2,49 (m, 1H), 2,04-2,17 (m, 1H), 1,41 (t, J = 6,8 Гц, 3H), 1,25 (t, J = 6,8 Гц, 3H). МС: m/z = 573,0 (M+H)+.
ПРИМЕР 28
Получение соединений Int-15-P1 и Int-15-P2
Соединение Int-15 получали с использованием способа, описанного в международной патентной публикации согласно PCT № WO2014/183532. Рацемическое соединение Int-15 (4,0 г, 17,25 ммоль) дополнительно разделяли с использованием хиральной препаративной СФХ (“колонка: AD (250 мм × 30 мм, 5 мкм), подвижная фаза: сверхкритический CO2/EtOH (основание) = 100/40 при скорости потока, составляющей 50 мл/мин, длина волны: 220 нм) с получением соединения Int-15-P1 (первое элюирующее соединение) в виде желтого твердого вещества и соединения Int-15-P2 (второе элюирующее соединение) в виде желтого твердого вещества.
Соединение Int-15-P1: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,33 (s, 1H), 4,43-4,55 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,54-3,68 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,00-3,07 (m, 2H), 2,38-2,47 (m, 1H), 1,94 (q, J = 11,0 Гц, 1H). МС: m/z = 235,1 (M + H).
Соединение Int-15-P2: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,39 (s, 1H), 4,43-4,55 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,56-3,72 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,01-3,10 (m, 2H), 2,39-2,52 (m, 1H), 1,94 (q, J = 11,0 Гц, 1H). МС: m/z = 235,1 (M + H).
ПРИМЕР 29
Получение соединений 62-64
Начиная с соединения Int-15-P1 и Int-15-P2 и с использованием способа, описанного в примере 4, получали соединения 62-64.
Соединение 62: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,51 (s, 1H), 7,29-7,41 (m, 1H), 6,78-6,92 (m, 2H), 4,99 (s, 1H), 4,46-4,68 (m, 3H), 4,07 (t, J = 11,69 Гц, 1H), 3,66 (d, J = 11,91 Гц, 1H), 3,30 (br s, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,07 (d, J = 8,38 Гц, 2H), 2,89 (s, 1H), 1,45 (t, J = 7,17 Гц, 3H). МС: m/z = 433,0 (M+H)+.
Соединение 63: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,90 (s, 1H), 7,28-7,40 (m, 1H), 6,77-6,91 (m, 2H), 5,01-5,18 (m, 2H), 4,45-4,65 (m, 2H), 3,78-3,79 (m, 2H), 3,33-3,47 (m, 1H), 3,15 (s, 5H), 2,23-2,39 (m, 1H), 1,42 (s, 3H). МС: m/z = 433,0 (M+H)+.
Соединение 64: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,10 (s, 1 H), 7,30-7,40 (m, 1H), 6,80-6,91 (m, 2H), 5,44 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,43-4,65 (m, 2H), 3,75-3,89 (m, 1H), 3,67-3,82 (m, 1H), 3,33-3,38 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,77-2,90 (m, 1H), 2,30-2,45 (m, 1H), 1,42 (s, 3H). МС: m/z = 433,2 (M+H).
ПРИМЕР 30
Получение соединений Int-16-P1 и Int-16-P2
Соединение Int-16 получали с использованием способа, описанного в международной патентной публикации согласно PCT № WO2014/183532. Рацемическое соединение Int-16 (3,6 г, 11,64 ммоль) дополнительно разделяли с использованием хиральной препаративной СФХ (колонка: OJ (250 мм × 30 мм, 5 мкм), подвижная фаза: сверхкритический CO2/EtOH (основание) = 100/40 при скорости потока, составляющей 50 мл/мин, длина волны: 220 нм) с получением соединения Int-16-P1 (первое элюирующее соединение) в виде желтого твердого вещества и соединения Int-16-P2 (второе элюирующее соединение) в виде желтого твердого вещества.
Соединение Int-16-P1: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,40 (s, 1H), 4,38-4,48 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,54-3,81 (m, 6H), 3,32 (s, 3H), 2,96-3,08 (m, 2H), 2,35-2,50 (m, 1H), 1,80-2,00 (m, 1H). МС: m/z = 279,1(M + H).
Соединение Int-16-P2: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,38 (s, 1H), 4,36-4,48 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,50-3,79 (m, 6H), 3,32 (s, 3H), 2,98-3,13 (m, 2H), 2,36-2,48 (m, 1H), 1,81-2,00 (m, 1H). МС: m/z = 279,1(M + H).
ПРИМЕР 31
Получение соединений 65-67
Начиная с соединения Int-16-P1 и Int-16-P2 и с использованием способа, описанного в примере 4, получали соединения 65-67.
Соединение 65: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,46 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 6,88-7,02 (m, 2H), 5,45 (d, J = 7,1 Гц, 1H), 4,66 (d, J = 10,8 Гц, 2H), 4,03 (d, J = 10,6 Гц, 1H), 3,54-3,86 (m, 6H), 3,36 (s, 5H), 2,86 (s, 1H), 2,47 (s, 1H), 2,37-2,49 (m, 1H), 1,41 (s, 3H).МС: m/z = 477,3 (M + H)+.
Соединение 66: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,44 (q, J = 7,5 Гц, 1H), 6,89-7,01 (m, 2H), 5,35 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 4,59-4,74 (m, 3H), 3,97-4,17 (m, 1H), 4,05 (d, J = 12,3 Гц, 1H), 3,73-3,92 (m, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,33-3,35 (m, 1H), 3,20-3,33 (m, 4H), 3,05-3,15 (m, 1H), 2,19-2,33 (m, 1H), 1,41 (t, J = 6,9 Гц, 3H). МС: m/z = 477,3 (M + H).
Соединение 67: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,46 (d, J = 6,6 Гц, 1H), 6,88-7,02 (m, 2H), 5,45 (d, J = 7,1 Гц, 1H), 4,66 (d, J = 10,8 Гц, 2H), 4,03 (d, J = 10,6 Гц, 1H), 3,54-3,86 (m, 6H), 3,36 (s, 5H), 2,86 (s, 1H), 2,47 (s, 1H), 2,37-2,49 (m, 1H), 1,41 (s, 3H). МС: m/z = 477,3 (M + H).
ПРИМЕР 32
Получение соединений Int-17-P1 и Int-17-P2
Соединение Int-17 получали с использованием способа, описанного в международной патентной публикации согласно PCT № WO2014/183532. Рацемическое соединение Int-17 (4,0 г, 17,25 ммоль) дополнительно разделяли с использованием хиральной препаративной СФХ (колонка: AD (250 мм × 30 мм, 5 мкм), подвижная фаза: сверхкритический CO2/EtOH (основание) = 100/40 при скорости потока, составляющей 50 мл/мин, длина волны: 220 нм) с получением соединения Int-17-P1 (первое элюирующее соединение) в виде желтого твердого вещества и соединения Int-17-P2 (второе элюирующее соединение) в виде желтого твердого вещества.
Соединение Int-17-P1: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,40 (s, 1H), 4,36-4,51 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,56-3,65 (m, 2H), 3,49-3,56 (m, 2H), 3,00-3,12 (m, 2H), 2,41-2,51 (m, 1H), 1,89-2,02 (m, 1H), 1,59-1,70 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4 Гц, 3H). МС: m/z = 263,1 (M + H)+.
Соединение Int-17-P2: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,38 (s, 1H), 4,37-4,50 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,56-3,65 (m, 2H), 3,48-3,55 (m, 2H), 2,99-3,14 (m, 2H), 2,40-2,51 (m, 1H), 1,90-2,02 (m, 1H), 1,59-1,70 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,3 Гц, 3H). МС: m/z = 263,1 (M + H)+.
ПРИМЕР 33
Получение соединений 68-71
Начиная с соединения Int-16-P1 и Int-16-P2 и с использованием способа, описанного в примере 19, получали соединения 68-71.
Соединение 68: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,00 (s, 1H), 7,29-7,41 (m, 2H), 6,76-6,88 (m, 2H), 5,31 (s, 1H), 4,60 (d, J = 4,5 Гц, 2H), 4,44 (s, 1H), 3,77-3,88 (m, 1H), 3,68 (d, J = 11,3 Гц, 1H), 3,52 (t, J = 7,3 Гц, 2H), 2,98 (s, 4H) , 1,68 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,3 Гц, 3H). МС: m/z = 511,1 (M + H)+.
Соединение 69: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,64 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 1H), 6,83 (q, J = 8,3 Гц, 2H), 6,10 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,85 (br. s., 1H), 4,46-4,64 (m, 2H), 3,61-3,77 (m, 2H), 3,43-3,58 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,98-3,06 (m, 1H), 1,69 (qd, J = 7,4, 14,6 Гц, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Гц, 3H). МС: m/z = 511,2 (M + H)+.
Соединение 70: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,50-7,40 (m, 1H), 7,00-6,88 (m, 2H), 5,93 (d, J = 6,3 Гц, 1H), 4,82-4,76 (m, 1H), 4,69-4,52 (m, 2H), 3,92 (dd, J = 3,9, 12,9 Гц, 1H), 3,69 (t, J = 12,3 Гц, 1H), 3,56 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,72 (dd, J = 5,3, 13,1 Гц, 1H), 2,30-2,16 (m, 1H), 1,78-1,64 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,2 Гц, 3H). МС: m/z = 511,1 (M + H)+.
Соединение 71: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,51-7,41 (m, 1H), 6,97-6,82 (m, 2H), 5,46 (br s, 1H), 4,59 (br s, 2H), 4,47 (br s, 1H), 3,83 (br s, 1H), 3,69 (br s, 1H), 3,59-3,45 (m, 2H), 3,04 (br s, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,14 (br s, 1H), 1,72-1,62 (m, 2H), 1,01-0,88 (m, 3H). МС: m/z = 511,1 (M + H)+.
ПРИМЕР 34
Получение соединений 72-75
Начиная с соединения Int-15-P1 и Int-15-P2 и с использованием способа, описанного в примере 19, получали соединения 72-75.
Соединение 72: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,50 (d, J = 6,4 Гц, 1H), 6,86-7,01 (m, 2H), 5,50 (t, J = 8,1 Гц, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,54 (br. s., 1H), 3,87 (d, J = 12,6 Гц, 1H), 3,72-3,80 (m, 1H), 3,05-3,20 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,10-2,24 (m, 1H). МС: m/z = 483,0 (M + H)+.
Соединение 73: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,33-7,54 (m, 1H), 6,82-7,02 (m, 2H), 5,93 (d, J = 6,2 Гц, 1H), 4,75-4,84 (m, 1H), 4,50-4,68 (m, 2H), 3,89 (d, J = 10,1 Гц, 1H), 3,68 (t, J = 12,0 Гц, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,71 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 2,22 (s, 1H). МС: m/z = 482,9 (M + H)+.
Соединение 74: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,15 (s, 1H), 7,30-7,37 (m, 1H), 6,75-6,87 (m, 2H), 5,35 (br s, 1H), 4,62 (br s, 2H), 4,44 (br s, 1H), 3,91 (t, J = 11,8 Гц, 1H), 3,70 (d, J = 11,9 Гц, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,98 (s, 4H), 2,59 (br s, 1H). МС: m/z = 483,0 (M + H)+.
Соединение 75: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,76 (br s, 1H), 7,29-7,39 (m, 1H), 6,76-6,89 (m, 2H), 5,89 (br s, 1H), 5,65 (br s, 1H), 4,91 (br s, 1H), 4,50-4,64 (m, 2H), 3,63-3,77 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,07 (s, 4H), 2,12 (s, 1H). МС: m/z = 483,0 (M + H)+.
ПРИМЕР 35
Оценка противовирусной эффективности с использованием
анализа инфекции ВИЧ-1
Репликацию ВИЧ-1 подвергали мониторингу с использованием MT4-gag-GFP клона D3 (далее в настоящем документе обозначаемого как MT4-GFP), который представляет собой клетки MT-4, модифицированные так, чтобы они содержали репоретный ген GFP, экспрессия которого зависит от экспрессируемых ВИЧ-1 белков tat и rev. Продуктивное инфицирование клеток MT4-GFP с помощью ВИЧ-1 приводит к экспрессии GFP приблизительно через 24 ч после инфицирования.
Клетки MT4-GFP хранили при 37ºC/5% CO2/относительной влажности 90% в RPMI 1640, дополненной с помощью 10% фетальной бычьей сыворотки, 100 ед./мл пенициллина/стрептомицина и 400 мкг/мл G418 для поддержания репортерного гена. Для инфицирования клетки MT4-GFP помещали в одинаковую среду, которая не содержала G418, и инфицировали в течение ночи с помощью вируса H9IIIB или NL4-3 с приблизительной множественностью инфекции, составляющей 0,01, в одинаковых инкубационных условиях. Клетки затем отмывали и ресуспендировали либо в RPMI 1640, не содержащей сыворотку, при плотности 1,6 × 105 клеток/мл (бессывороточные условия), содержащей 10% нормальную сыворотку человека при плотности 1,6 × 105 клеток/мл (условия 10% NHS) или в 100% нормальную сыворотку человека при плотности 2 × 105 клеток/мл (условия 100% NHS). Планшеты с соединением получали путем распределения соединений, поглощенных в DMSO, в лунки 384-луночных покрытых поли-D-лизином планшетов (0,2 мкл/лунка) с использованием акустического распределительного устройства ECHO. Каждое соединение исследовали в 10 точках серийного 3-кратного разведения (типичные конечные концентрации: 4,2 мкM - 0,21 нM). Контроли включали в себя отсутствие ингибитора (только DMSO) и комбинацию трех противовирусных средств (эфавиренз, индинавир и ингибитор переноса цепи интегразой L-002254051 в конечных концентрациях, составляющих 4 мкM каждый). Клетки добавляли (50 мкл/лунка) к планшетам с соединением и инфицированные клетки хранили при условиях 37°C/5% CO2/относительная влажность 90%.
Инфицированные клетки количественно определяли в двух временных точках, ~48 ч и ~ 72ч после инфицирования, путем подсчета количества зеленых клеток в каждой лунке с использованием сканирующего устройства Acumen eX3. Увеличение числа зеленых клеток в течение ~24 ч периода дает воспроизводимое соотношение, R0, которое, как правило, составляет 5-15, и, как было экспериментально показано, находится в логарифмической фазе (данные не показаны). Ингибирование R0 рассчитывают для каждой лунки и значение IC50 определяют с использованием подбора аппроксимирующей нелинейной 4-параметрической кривой.
Иллюстративные соединения согласно настоящему изобретению исследовали с использованием настоящего протокола анализа, и результаты представлены в таблице ниже.
Viking IP
(0% NHS)
(нM)
(нM)
Viking IP
(0% NHS)
(нM)
Viking IP (100% NHS)
(нM)
Применения слитых трициклических гетероциклических соединений
Слитые трициклические гетероциклические соединения могут являться применимыми в области медицины человека и ветеринарной медицины для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции у субъекта. Согласно одному варианту осуществления слитые трициклические гетероциклические соединения могут представлять собой ингибиторы вирусной репликации ВИЧ. Согласно конкретному варианту осуществления слитые трициклические гетероциклические соединения представляют собой ингибиторы ВИЧ-1. Соответственно, слитые трициклические гетероциклические соединения могут являться применимыми для лечения ВИЧ-инфекций и СПИД. Согласно настоящему изобретению слитые трициклические гетероциклические соединения можно вводить субъекту, нуждающемуся в лечении или профилактике ВИЧ-инфекции.
Соответственно, согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения ВИЧ-инфекции у субъекта, предусматривающим введение субъекту эффективного количества по меньшей мере одного слитого трициклического гетероциклического соединения или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарственного средства. Согласно конкретному варианту осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения СПИД у субъекта, предусматривающим введение субъекту эффективного количества по меньшей мере одного слитого трициклического гетероциклического соединения или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарственного средства.
Лечение или профилактика ВИЧ-инфекции
Слитые трициклические гетероциклические соединения могут являться применимыми в ингибировании ВИЧ, ингибировании интегразы ВИЧ, лечении ВИЧ-инфекции и/или снижении вероятности или тяжести симптомов ВИЧ-инфекции и ингибировании вирусной репликации ВИЧ и/или вирусной продукции ВИЧ в клеточной системе. Например, слитые трициклические гетероциклические соединения могут являться применимыми в лечении ВИЧ-инфекции после подозрения на предшествующее воздействие ВИЧ такими способами, как переливание крови, обмен жидкостями организма, укусы, случайный прокол иглой или воздействие на кровь субъекта во время операции или других медицинских процедур.
Соответственно, согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения ВИЧ-инфекции у субъекта, причем способы предусматривают введение субъекту эффективного количества по меньшей мере одного слитого трициклического гетероциклического соединения или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарственного средства. Согласно конкретному варианту осуществления вводимое количество является эффективным для лечения или профилактики инфекции ВИЧ у субъекта. Согласно другому конкретному варианту осуществления вводимое количество является эффективным для ингибирования вирусной репликации ВИЧ и/или вирусной продукции ВИЧ у субъекта. Согласно одному варианту осуществления ВИЧ-инфекция прогрессировала до СПИД.
Слитые трициклические гетероциклические соединения также являются применимыми в получении и проведении скрининговых анализов в отношении противовирусных соединений. Например, слитые трициклические гетероциклические соединения могут являться применимыми для идентификации устойчивых клеточных линий ВИЧ, содержащих мутации, которые представляют собой превосходные инструменты скрининга в отношении более эффективных противовирусных соединений. Более того, слитые трициклические гетероциклические соединения могут являться применимыми в установлении или определении сайта связывания других противовирусных средств с интегразой ВИЧ.
Композиции и комбинации согласно настоящему изобретению могут являться применимыми для лечения субъекта, страдающего от инфекции, связанной с любым генотипом ВИЧ.
Комбинированная терапия
Согласно другому варианту осуществления настоящие способы лечения или профилактики ВИЧ-инфекция могут дополнительно предусматривать введение одного или нескольких дополнительных терапевтических средств, которые не являются слитыми трициклическими гетероциклическими соединениями.
Согласно одному варианту осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой противовирусное средство.
Согласно другому варианту осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой иммуномодулирующее средство, такое как иммуносупрессорное средство.
Соответственно, согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения вирусной инфекции у субъекта, причем способ предусматривает введение субъекту следующего: (i) по меньшей мере одно слитое трициклическое гетероциклическое соединение (которое может включать в себя два или больше различных слитых трициклических гетероциклических соединений) или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарственное средство и (ii) по меньшей мере одно дополнительные терапевтическое средство, которое отличается от слитого трициклического гетероциклического соединения, причем вводимые количества вместе являются эффективными для лечения или профилактики вирусной инфекции.
При введении комбинированной терапии согласно настоящему изобретению субъекту терапевтические средства в комбинации или фармацевтическую композицию или композиции, содержащие терапевтические средства, можно вводить в любом порядке, например, последовательно, параллельно, вместе, одновременно и т.п. Количества различных активных средств при такой комбинированной терапии могут представлять собой различные количества (различные размеры дозировки) или одинаковые количества (одинаковые размеры дозировки). Таким образом, для неограничивающих иллюстративных целей слитое трициклическое гетероциклическое соединение и дополнительное терапевтическое средство могут присутствовать в фиксированных количествах (размерах дозировки) в одной единице дозировки (например, капсуле, таблетке и т.п.).
Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере одно слитое трициклическое гетероциклическое соединение вводят в то время, когда дополнительное(ые) терапевтическое(ие) средство(а) проявляет(ют) свой профилактический или терапевтический эффект или vice versa.
Согласно другому варианту осуществления по меньшей мере одно слитое трициклическое гетероциклическое соединение и дополнительное(ые) терапевтическое(ие) средство(а) вводят в дозах, обычно используемых, когда такие средства используют в качестве монотерапии для лечения вирусной инфекции.
Согласно другому варианту осуществления по меньшей мере одно слитое трициклическое гетероциклическое соединение и дополнительное(ые) терапевтическое(ие) средство(а) вводят в дозах, более низких, чем дозы, обычно используемые, когда такие средства используют в качестве монотерапии для лечения вирусной инфекции.
Согласно еще одному варианту осуществления по меньшей мере одно слитое трициклическое гетероциклическое соединение и дополнительное(ые) терапевтическое(ие) средство(а) действуют синергетически, и их вводят в дозах, более низких, чем дозы, обычно используемые, когда такие средства используют в качестве монотерапии для лечения вирусной инфекции.
Согласно одному варианту осуществления по меньшей мере одно слитое трициклическое гетероциклическое соединение и дополнительное(ые) терапевтическое(ие) средство(а) присутствуют в одной и той же композиции. Согласно одному варианту осуществления указанная композиция является подходящей для перорального введения. Согласно другому варианту осуществления указанная композиция является подходящей для внутривенного введения. Согласно другому варианту осуществления указанная композиция является подходящей для подкожного введения. Согласно еще одному варианту осуществления указанная композиция является подходящей для парентерального введения.
Вирусные инфекции и связанные с вирусами нарушения, которые можно лечить или предотвращать с использованием способов комбинированной терапии согласно настоящему изобретению, включают в себя без ограничения те, которые перечислены выше.
Согласно одному варианту осуществления вирусная инфекция представляет собой ВИЧ-инфекцию.
Согласно другому варианту осуществления вирусная инфекция представляет собой ВИЧ-инфекцию, которая прогрессировала до СПИД.
По меньшей мере одно слитое трициклическое гетероциклическое соединение и дополнительное(ые) терапевтическое(ие) средство(а) могут действовать аддитивно или синергетически. Синергетическая комбинация может обеспечивать возможность использования пониженных дозировок одного или нескольких средств и/или менее частое введение одного или нескольких средств комбинированной терапии. Пониженная дозировка или менее частое введение одного или нескольких средств может уменьшать токсичность терапии без снижения эффективности терапии.
Согласно одному варианту осуществления введение по меньшей мере одного слитого трициклического гетероциклического соединения и дополнительного(ых) терапевтического(их) средства(средств) может ингибировать устойчивость вирусной инфекции к указанным средствам.
Как указано выше, настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно формуле I вместе с одним или несколькими средствами против ВИЧ. "Средство против ВИЧ" представляет собой любое средство, которое является прямо или опосредованно эффективным в ингибировании обратной транскриптазы ВИЧ или другого фермента, необходимого для репликации ВИЧ или инфицирования ВИЧ, лечении или профилактики ВИЧ-инфекции и/или лечении, профилактике или отсрочке начала или прогрессирования СПИД. Следует понимать, что средство против ВИЧ является эффективным в лечении, профилактике или отсрочке начала или прогрессирования ВИЧ-инфекции или СПИД и/или заболеваний или состояний, возникающих из них или ассоциированных с ними. Например, соединения согласно настоящему изобретению можно эффективно вводить, будь то в периоды перед воздействием и/или после воздействия, в комбинации с эффективными количествами одного или нескольких средств против ВИЧ, выбранными из противовирусных средств против ВИЧ, иммуномодуляторов, противоинфекционных средств или вакцин, применимых для лечения ВИЧ-инфекции или СПИД. Подходящие противовирусные средства против ВИЧ для применения в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению включают в себя, например, те, которые перечислены в представленной ниже таблице A:
Таблица A
ИВ (EI) = ингибитор входа; ИС (FI) = ингибитор слияния; ИП (PI) = ингибитор протеазы; НИОТ (nRTI) = нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы; ИИ (II) = ингибитор интегразы; ННИОТ (nnRTI) = ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы. Некоторые лекарственные средства, перечисленные в таблице, используют в солевой форме; например, абакавир сульфат, индинавир сульфат, атазанавир сульфат, нелфинавир мезилат.
Согласно одному варианту осуществления одно или несколько лекарственных средств против ВИЧ выбраны из следующего: ламивудин, абакавир, ритонавир, дарунавир, атазанавир, эмтрицитабин, тенофовир, рилпивирин и лопинавир.
Согласно другому варианту осуществления соединение согласно формуле (I) используют в комбинации с ламивудином.
Согласно еще одному варианту осуществления соединение согласно формуле (I) используют в комбинации с атазанавиром.
Согласно другому варианту осуществления соединение согласно формуле (I) используют в комбинации с дарунавиром.
Согласно другому варианту осуществления соединение согласно формуле (I) используют в комбинации с рилпивирином.
Согласно одному варианту осуществления соединение согласно формуле (I) используют в комбинации с ламивудином и абакавиром.
Согласно другому варианту осуществления соединение согласно формуле (I) используют в комбинации с эмтрицитабином и тенофовиром.
Согласно другому варианту осуществления соединение согласно формуле (I) используют в комбинации с ритонавиром и лопинавиром.
Согласно одному варианту осуществления соединение согласно формуле (I) используют в комбинации с абакавиром и ламивудином.
Согласно другому варианту осуществления соединение согласно формуле (I) используют в комбинации с лопинавиром и ритонавиром.
Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим следующее: (i) соединение согласно формуле (I) или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарственное средство; (ii) фармацевтически приемлемый носитель; и (iii) одно или несколько дополнительных средств против ВИЧ, выбранных из ламивудина, абакавира, ритонавира и лопинавира, или их фармацевтически приемлемая соль или пролекарственное средство, причем присутствующие количества компонентов (i) и (iii) вместе являются эффективными для лечения или профилактики инфекции ВИЧ или для лечения, профилактики или отсрочки начала или прогрессирования СПИД у нуждающегося в этом субъекта.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики инфекции ВИЧ или для лечения, профилактики или отсрочки начала или прогрессирования СПИД у нуждающегося в этом субъекта, который предусматривает введение субъекту следующего: (i) соединение согласно формуле (I) или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарственное средство и (ii) одно или несколько дополнительных средств против ВИЧ, выбранных из ламивудина, абакавира, ритонавира и лопинавира, или их фармацевтически приемлемая соль или пролекарственное средство, причем вводимые количества компонентов (i) и (ii) вместе являются эффективными для лечения или профилактики инфекции ВИЧ или для лечения, профилактики или отсрочки начала или прогрессирования СПИД у нуждающегося в этом субъекта.
Следует понимать, что объем комбинаций соединений согласно настоящему изобретению со средствами против ВИЧ не ограничен противовирусными средствами против ВИЧ, перечисленными в таблице A, но включает в себя по существу любую комбинацию с любой фармацевтической композицией, применимой для лечения или профилактики СПИД. Противовирусное средства против ВИЧ и другие средства, как правило, будут использовать в указанных комбинациях в их общепринятых диапазонах дозировок и согласно общепринятым схемам, о которых сообщается в настоящей области техники, включая в себя, например, дозировки, описанные в Physicians' Desk Reference, Thomson PDR, Thomson PDR, 57е издание (2003), 58е издание (2004), 59е издание (2005) и т.п. Диапазоны дозировок для соединения согласно настоящему изобретению в указанных комбинациях являются такими же, как представлено выше.
Дозы и схемы введения доз других средств, используемых в видах комбинированной терапии согласно настоящему изобретению для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции, может определить лечащий врач, учитывая одобренные дозы и схемы введения доз в листке-вкладыше; возраст, пол и общее состояние здоровья субъекта; и тип и тяжесть вирусной инфекции или связанного заболевания или нарушения. При введении в комбинации слитое(ые) трициклическое(ие) гетероциклическое(ие) соединение(я) и другое(ие) средство(а) можно вводить одновременно (т.е. в одной и той же композиции или в отдельных композициях одно сразу после другого) или последовательно. Это является особенно применимым, когда компоненты комбинации вводят по различным схемам введения доз, например, один компонент вводят один раз в день, а другой компонент вводят каждые шесть часов, или когда фармацевтические композиции являются различными, например, одна представляет собой таблетку, а другая представляет собой капсулу. Следовательно, набор, содержащий отдельные лекарственные формы, является предпочтительным.
Композиции и введение
При введении субъекту слитые трициклические гетероциклические соединения можно вводить в виде компонента композиции, которая содержит фармацевтически приемлемый носитель или несущую среду. Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество по меньшей мере одного слитого трициклического гетероциклического соединения и фармацевтически приемлемый носитель. В фармацевтических композициях и способах согласно настоящему изобретению активные ингредиенты, как правило, будут вводить в смеси с подходящими материалами-носителями, подходящим образом выбранными с учетом предусмотренной формы введения, т.е. пероральные таблетки, капсулы (будь то заполненные твердым содержимым, полутвердым содержимым или жидким содержимым), порошки для разведения, пероральные гели, эликсиры, диспергируемые гранулы, сиропы, суспензии и тому подобное, и в соответствии с общепринятой фармацевтической практикой. Например, для перорального введения в форме таблеток или капсул активный лекарственный компонент можно комбинировать с любым пероральным нетоксическим фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, целлюлоза, стеарат магния, дикальцийфосфат, сульфат кальция, тальк, маннит, этиловый спирт (жидкие формы) и тому подобное. Препараты в твердой форме включают в себя порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, крахмальные капсулы и суппозитории. Порошки и таблетки могут состоять на приблизительно 0,5 - приблизительно 95% из композиции согласно настоящему изобретению. Таблетки, порошки, крахмальные капсулы и капсулы можно использовать в качестве твердых лекарственных форм, подходящих для перорального введения.
Более того, если требуется или необходимо, подходящие связующие средства, смазывающие средства, разрыхлители и красители можно также вводить в смесь. Подходящие связующие средства включают в себя крахмал, желатин, природные сахара, кукурузные подсластители, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль и воски. Среди смазывающих средств для применения в указанных лекарственных формах можно упомянуть борную кислоту, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Разрыхлители включают в себя крахмал, метилцеллюлозу, гуаровую камедь и тому подобное. Подсластители и вкусо-ароматические средства и консерванты также можно включить при необходимости.
Препараты в жидкой форме включают в себя растворы, суспензии и эмульсии и могут включать в себя водные или водно-пропиленгликолевые растворы для парентеральной инъекции.
Препараты в жидкой форме могут также включать в себя растворы для интраназального введения.
Кроме того, предусмотрены препараты в твердой форме, которые предусмотрены для превращения, незадолго до применения, в препараты в жидкой форме либо для перорального, либо для парентерального введения. Такие жидкие формы включают в себя растворы, суспензии и эмульсии.
Для получения суппозиториев легкоплавкий воск, такой как смесь жирнокислотных глицеридов или масла какао сначала расплавляют и активный ингредиент гомогенно диспергируют в нем, например, путем перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем выливали в формы удобного размера, оставляли охлаждаться и, тем самым, затвердеть.
Более того, композиции согласно настоящему изобретению можно составить в форму замедленного высвобождения с получением высвобождения с контролируемой скоростью любого одного или нескольких компонентов или активных ингредиентов для оптимизации терапевтических эффектов, т.е. противовирусной активности и тому подобного. Подходящие лекарственные формы для замедленного высвобождения включают в себя многослойные таблетки, содержащие слои с различными скоростями разложения, или полимерные матрицы контролируемого высвобождения, содержащие в себе активные компоненты, и которым придали форму таблетки, или капсулы, содержащие такие пропитанные или инкапсулированные пористые полимерные матрицы.
Согласно одному варианту осуществления одно или несколько слитых трициклических гетероциклических соединений вводят перорально.
Согласно другому варианту осуществления одно или несколько слитых трициклических гетероциклических соединений вводят внутривенно.
Согласно одному варианту осуществления фармацевтический препарат, содержащий по меньшей мере одно слитое трициклическое гетероциклическое соединение, находится в единичной лекарственной форме. В такой форме препарат разделяют на единичные дозы, содержащие эффективные количества активных компонентов.
Композиции можно получить в соответствии с общепринятыми способами смешивания, гранулирования или нанесения оболочек, соответственно, и композиции согласно настоящему изобретению могут содержать согласно одному варианту осуществления от приблизительно 0,1% до приблизительно 99% слитого(ых) трициклического(их) гетероциклического(их) соединения(й) по массе или объему. Согласно различным вариантам осуществления композиции согласно настоящему изобретению могут содержать согласно одному варианту осуществления от приблизительно 1% до приблизительно 70% или от приблизительно 5% до приблизительно 60% слитого(ых) трициклического(их) гетероциклического(их) соединения(й) по массе или объему.
Соединения согласно формуле I можно вводить перорально в диапазоне дозировок, составляющем 0,001-1000 мг/кг массы тела млекопитающего (например, человека) в день одной дозой или раздельными дозами. Один диапазон дозировок составляет 0,01-500 мг/кг массы тела в день перорально одной дозой или раздельными дозами. Другой диапазон дозировок составляет 0,1-100 мг/кг массы тела в день перорально одной дозой или раздельными дозами. Для перорального введения композиции можно предусмотреть в форме таблеток или капсул, содержащих 1,0-500 мг активного ингредиента, в частности, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 и 500 мг активного ингредиента для симптоматического регулирования дозировки относительно субъекта, подлежащего лечению. Конкретный уровень дозы и частота введения доз для каждого конкретного субъекта могут варьировать и будут зависеть от разнообразных факторов, включая в себя активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия указанного соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, путь и время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств, тяжесть конкретного состояния и хозяина, подвергающегося терапии.
Для удобства общую суточную дозировку можно разделить и вводить порциями в течение дня при необходимости. Согласно одному варианту осуществления суточную дозировку вводят одной порцией. Согласно другому варианту осуществления общую суточную дозировку вводят двумя раздельными дозами в течение периода, составляющего 24 часа. Согласно другому варианту осуществления общую суточную дозировку вводят тремя раздельными дозами в течение периода, составляющего 24 часа. Согласно еще одному варианту осуществления общую суточную дозировку вводят четырьмя раздельными дозами в течение периода, составляющего 24 часа.
Единичные дозировки слитых трициклических гетероциклических соединений можно вводить с различной частотой. Согласно одному варианту осуществления единичную дозировку слитого трициклического гетероциклического соединения можно вводить один раз в день. Согласно другому варианту осуществления единичную дозировку слитого трициклического гетероциклического соединения можно вводить дважды в неделю. Согласно другому варианту осуществления единичную дозировку слитого трициклического гетероциклического соединения можно вводить один раз в неделю. Согласно еще одному варианту осуществления единичную дозировку слитого трициклического гетероциклического соединения можно вводить один раз в две недели. Согласно другому варианту осуществления единичную дозировку слитого трициклического гетероциклического соединения можно вводить один раз в месяц. Согласно другому варианту осуществления единичную дозировку слитого трициклического гетероциклического соединения можно вводить один раз в два месяца. Согласно другому варианту осуществления единичную дозировку слитого трициклического гетероциклического соединения можно вводить один раз каждые 3 месяца. Согласно дополнительному варианту осуществления единичную дозировку слитого трициклического гетероциклического соединения можно вводить один раз каждые 6 месяцев. Согласно другому варианту осуществления единичную дозировку слитого трициклического гетероциклического соединения можно вводить один раз в год.
Количество и частота введения слитых трициклических гетероциклических соединений будет регулироваться в соответствии с решением лечащего врача, учитывающего такие факторы как возраст, состояние и параметры роста и массы субъекта, а также тяжесть подлежащих лечению симптомов. Композиции согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать одно или несколько дополнительных терапевтических средства, выбранных из средств, перечисленных выше в настоящем документе.
Наборы
Согласно одному аспект настоящее изобретение относится к набору, содержащему терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного слитого трициклического гетероциклического соединения или фармацевтически приемлемой соли или пролекарственного средства указанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель, несущую среду или разбавитель.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к набору, содержащему количество по меньшей мере одного слитого трициклического гетероциклического соединения или фармацевтически приемлемой соли или пролекарственного средства указанного соединения и количество по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, перечисленного выше, причем количества двух или больше активных ингредиентов дают в результате требуемый терапевтический эффект. Согласно одному варианту осуществления одно или несколько слитых трициклических гетероциклических соединений и одно или несколько дополнительных терапевтических средств предусмотрены в одном и том же контейнере. Согласно одному варианту осуществления одно или несколько слитых трициклических гетероциклических соединений и одно или несколько дополнительных терапевтических средств предусмотрены в отдельных контейнерах.
Настоящее изобретение не должно ограничиваться конкретными вариантами осуществления, раскрытыми в примерах, которые предназначены в качестве иллюстраций некоторых аспектов изобретения, и любые варианты осуществления, которые являются функционально эквивалентными, входят в объем настоящего изобретения. Действительно, различные модификации настоящего изобретения в дополнение к тем, которые показаны и описаны в настоящем документе, станут очевидными для специалистов в настоящей области и техники и подразумевается, что они подпадают под объем прилагаемой формулы изобретения.
В настоящем документе процитирован ряд ссылок, полные раскрытия которых включены в настоящий документ посредством ссылки.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ИНТЕГРАЗЫ ВИЧ | 2017 |
|
RU2749043C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛОТРИАЗИНА И/ИЛИ ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНА | 2019 |
|
RU2818563C2 |
| ФОСФОИНДОЛЫ КАК ИНГИБИТОРЫ ВИЧ | 2005 |
|
RU2393163C2 |
| КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ГЕТЕРОАРИЛЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2011 |
|
RU2552114C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ БИАРИЛА, МЕТОД ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ | 2019 |
|
RU2768830C2 |
| ПОЛИЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ, ДЕЙСТВУЮЩЕЕ КАК ИНГИБИТОР КИНАЗЫ | 2021 |
|
RU2826488C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОПРОПИЛАМИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ H-ГИСТАМИНОВОГО РЕЦЕПТОРА | 2007 |
|
RU2449989C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ N2-(2-ФЕНИЛ)-ПИРИДО[3,4-d]ПИРИМИДИН-2,8-ДИАМИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ MPS1 ИНГИБИТОРА | 2015 |
|
RU2693460C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ МАННОЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ | 2014 |
|
RU2678327C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛОТРИАЗИНА И/ИЛИ ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИТОРА ЦИКЛИНЗАВИСИМОЙ КИНАЗЫ | 2019 |
|
RU2809779C2 |
Настоящее изобретение относится к слитым трициклическим гетероциклическим соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям на их основе и применению для ингибирования интегразы ВИЧ. Технический результат: получены новые соединения, обладающие способностью ингибирования интегразы ВИЧ. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 табл., 35 пр.
1. Соединение, характеризующееся формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 представляет собой C1-C6 алкил или -( C1-C6 алкенил)-O-(С1-С6 алкил);
R2 представляет собой фенил, который необязательно замещен вплоть до 3 групп заместителей кольца, причем каждая независимо выбрана из галогена;
R3 представляет собой -N(R4)2;
в каждом случае R4 независимо выбран из: Н, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -СН2-(С3-С7 циклоалкила), бензила, -C(O)-C(O)-N(R5)2, -S(O)2-C1-С6 алкила, -S(O)2-фенила, -(C1-C6 алкенил)-O-(С1-С6 алкила) и -C(O)-C1-C6 алкила, где фенильный фрагмент -S(O)2-фенильной группы может быть необязательно замещенным C1-C6 алкильной группой; или обе группы R4 и общий атом азота, к которому они присоединены, объединены с образованием азетидинильной, пиперидинильной или пирролидинильной группы; и
в каждом случае R5 независимо выбран из Н и C1-C6 алкила.
2. Соединение по п. 1, характеризующееся формулой (Ia), (Ib), (Ic) и (Id):
3. Соединение по п. 1 или 2, где R1 представляет собой C1-C6 алкил.
4. Соединение по п. 3, где R1 представляет собой этил.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, где R2 выбран из:
6. Соединение по п. 5, где R2 представляет собой:
7. Соединение по любому из пп. 1-6, где R3 представляет собой -N(R4)2, где R4 в каждом случае независимо выбран из Н и C1-C6 алкила.
8. Соединение по п. 7, где R3 представляет собой -NHCH2CH3.
9. Соединение по п. 1 или 2, где R1 выбран из метила, этила, н-пропила и -СН2СН2ОСН3; R2 выбран из:
, и
R3 выбран из: -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2-циклопропил, -NH-бензил, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2CH2CF3, -NHCD2CD3, пирролидинил, -N(CH3)2, азетидинил, -N(CH2)3Cl, -NHS(O)2CH3, -NHS(O)2-(п-толуол), -NHC(O)CH3 и -NHC(O)C(O)N(CH3)2.
10. Соединение, выбранное из:
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Фармацевтическая композиция для ингибирования интегразы ВИЧ, содержащая (i) эффективное количество соединения по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемой соли и (ii) фармацевтически приемлемый носитель.
12. Применение соединения по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования интегразы ВИЧ у нуждающегося в этом субъекта.
13. Применение соединения по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения инфекции ВИЧ или лечения, профилактики или отсрочки начала или прогрессирования СПИД.
14. Соединение по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в получении лекарственного средства для ингибирования интегразы ВИЧ.
15. Соединение по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в получении лекарственного средства для лечения или профилактики инфекции ВИЧ или для лечения, профилактики или отсрочки начала или прогрессирования СПИД у нуждающегося в этом субъекта.
| WO 2014183532 A1, 20.11.2014 | |||
| ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ОКСАЗОЛИДИНОНОВЫЕ АНТИБИОТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2009 |
|
RU2530884C2 |
