Лекарственная форма азатиоприна Российский патент 2021 года по МПК A61K31/04 A61K31/95 A61K31/52 A61P37/06 

Область техники

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает твердую лекарственную форму, содержащую азатиоприн в качестве действующего вещества, а так же фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и наполнители.

Уровень техники

Цитостатическая терапия в настоящее время представляет собой особую разновидность фармакотерапии. Цитостатические и иммуносупрессивные препараты, сегодня стали неотъемлемой частью лечения многих аутоиммунных заболеваний. Благодаря своей способности оказывать иммунодепрессивное действие эти препараты используются в онкологии, иммунологии, дерматологии, трансплантологии и других отраслях медицинской практики.

Так, например, в дерматологии из препаратов, которые действуют иммунодепрессивно, чаще применяют азатиоприн и циклоспорин. Они действуют как антипролиферативно, так и иммунодепрессивно, оказывая влияние на Т- и В-лимфоциты. Поэтому их назначают при тяжелых и резистентных формах псориаза и системной красной волчанке.

Азатиоприн - тиоловое производное, конкурентный антагонист ги-поксантина, по химическому строению и биологическому действию близок к пуриновым основаниям; оказывает иммунодепрессивное и цитостатическое действие. Включаясь в метаболические реакции, нарушает синтез нуклеиновых кислот, конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантингуанин-фосфорибозилтрансферазу, переводящую пуринетол в тиоинозиновую кислоту (ТИК). ТИК подавляет ряд реакций с участием инозиновой кислоты, включая превращение инозиновой кислоты в ксантиновую и адениловую кислоты. В ходе метилирования ТИК образуется метаболит, блокирующий глутамин-5-фосфорибозилпирофосфат аминотрансферазу - фермент, инициирующий путь пуринового синтеза рибонуклеотидов. В связи с потерей способности клеток образовывать ТИК возможно развитие резистентности опухолевых клеток к азатиоприну. Иммунодепрессивное действие обусловлено гипоплазией лимфоидной ткани, снижением количества Т-лимфоцитов, нарушением синтеза иммуноглобулинов, появлением в крови атипичных фагоцитов и подавлением клеточно-опосредованных аллергических реакций. В сравнении с меркаптопурином иммунодепрессивное действие выражено относительно сильнее (при меньшей цитостатической активности).

Системная красная волчанка (СКВ) - аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией широкого спектра органонеспецифических аутоантител. Течение болезни волнообразное, с чередованием ремиссий и обострений, нередко с вовлечением новых органов и систем на любой стадии [Насонов ЕЛ, редактор. Клинические рекомендации по ревматологии. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2010. С. 429-81.]. СКВ присущи индивидуальные клиническая картина и вариант течения. Кроме того, в группе системных заболеваний соединительной ткани, к которой относится СКВ, могут встречаться так называемые перекрестные, или overlap-синдромы, при которых одновременно регистрируются черты, свойственные ревматоидному артриту (РА), идиопатическим воспалительным миопатиям, системной склеродермии, болезни Шёгрена и СКВ, в различных комбинациях [Petri М. Epidemiology of systemic lupus erythematosus. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2002 Dec; 16(5):847-58.]. По мнению ученых, подобная ассоциация может и отражать общность аутоиммунных механизмов, и являться случайным совпадением [Avriel A, Zeller L, Flusser D, et al. Coexistence of psoriatic arthritis and systemic lupus erythematosus. Isr Med Assoc J. 2007 Jan; 9(1): 48-9.].

Псориаз относится к хроническим заболеваниям кожи с мультифак-торным генезом, который определяется генетическими, иммунологическими причинами и факторами окружающей среды [Hamilton MP, Ntais D, Griffiths СЕ, Davies LM; Identification and Management of Psoriasis-Associated ComorbidiTy (IMPACT) Team. Psoriasis treatment and management - a systematic review of full economic evaluations. Br J Dermatol. 2015 Mar; 172(3): 574-83. doi: 10.1111/bjd.l3486. Epub 2015 Feb 11.]. Заболевание встречается более чем у 2% популяции, при этом примерно у каждого третьего больного с кожным псориазом развивается псориатический артрит (ПсА). Распространенность ПсА у больных псориазом, по данным разных исследователей, варьируется в широких пределах - от 6-7 до 48% [Mease PJ, Gladman DD, Рарр KA, et al. Prevalence of rheumatologist-diagnosed psoriatic arthritis in patients with psoriasis in European/North American dermatology clinics. J Am Acad Dermatol. 2013 Nov; 69(5):729-735. doi: 10.1016/j.jaad. 2013.]. ПсА - заболевание с выраженным полиморфизмом клинической картины, которая может характеризоваться развитием деструктивного артрита, энтезита, дактилита, сакроилиита, спондилоартрита и многочисленных системных проявлений.

В этой связи, сегодня, представляется крайне актуальным создание эффективных, качественных и доступных отечественных препаратов аза-тиоприна в лекарственной форме удобной для применения и длительного хранения, обеспечивающих высокую технологичность и производительность их изготовления.

Из предшествующего уровня техники известно о единственном лекарственном препарате азатиоприна, зарегистрированном в России, которым является «Азатиоприн» в лекарственной форме таблеток в дозировке 50 мг, производства Открытого акционерного общества «Московское производственное химико-фармацевтическое объединение им. Н.А. Семашко», регистрационное удостоверение № Р N001426/01 от 04.12.2008 г. Данный препарат взят за прототип настоящего изобретения.

Указанная лекарственная форма и имеет ряд существенных недостатков, затрудняющих процесс ее производства, увеличивающих износ оборудования и снижающих качественные характеристики действующего вещества за счет механического и температурного воздействия (прессование, сушка).

Порошок азатиоприна, как и многие фармацевтические субстанции, имеет небольшой размер частиц и низкую остаточную влажность и, следовательно, не обладает достаточной сыпучестью и способностью к уплотнению для изготовления твердых дозированных форм методом прямого прессования. Специалистам в данной области понятно, что при изготовлении твердой лекарственной формы из порошка, обладающего такими свойствами, требуется введение вспомогательных веществ специальных марок и значительное усилие таблетировочного пресса для производства таблеток необходимой прочности. Это негативным образом влияет на структуру веществ, входящих в состав таблетки и на их биодоступность, а так же является более трудоемким и энергозатратным технологическим процессом.

При воздействии повышенной температуры при сушке существует так же угроза разложения части активного вещества с образованием токсичных примесей.

Кроме того, в Европейской Фармакопее указано о том, что действующее вещество азатиоприн, требует защиты от воздействия света [European Pharmacopoeia 8.0, vol. 2, Azathioprine, p. 1608], что при хранении твердых лекарственных форм не покрытых специальными оболочками (или специальными упаковками), представляется затруднительным.

Таким образом, в настоящее время существует потребность в разработке более доступных и простых в производстве препаратов азатиоприна, отличающихся высокой химико-физической стабильностью при хранении, соответствующих современным требованиям по качеству к твердым дозированным лекарственным формам, качественный и количественный состав которых обеспечит высокую технологичность с одновременной низкой себестоимостью производства, лишенных при этом недостатков существующей таблетированной лекарственной формы, а также расширит арсенал препаратов азатиоприна отечественного производства.

Технической задачей заявляемого изобретения является создание твердой пероральной лекарственной формы азатиоприна, обеспечивающей высокое количественное содержание активного действующего вещества, достаточное количество вспомогательных веществ в массе и точность их дозирования, снижением износа оборудования при ее изготовлении, а так же обеспечением условий для сохранения химических свойств исходных веществ, используемых при производстве.

Техническим результатом изобретения является создание твердой пероральной лекарственной формы азатиоприна, удобной для применения и стабильной при длительном хранении, обеспечивающей высокие показатели по однородности, точности дозирования и сохранению химических свойств активной фармацевтической субстанции, а так же обладающей необходимой прочностью.

Раскрытие изобретения

Известно, что способ получения лекарственных форм во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность всасывания и в конечном итоге - терапевтическую эффективность. Для достижения технического результата и с учетом особенностей и свойств активной фармацевтической субстанции авторами настоящего изобретения было принято решение использовать в качестве лекарственной формы твердые желатиновые капсулы, и был произведен подбор компонентов состава и способа изготовления капсул.

Выбор данной лекарственной формы и состава позволяет наиболее полно и качественно достичь, указанного технического результата, так как вещества остаются в неизменном виде, не подвергаясь высокому тепловому воздействию и давлению, как в случае производства таблеток. Кроме того, желатин - продукт частичного гидролиза коллагена, образующего главную часть соединительной ткани позвоночных. В основе белковой молекулы желатина лежит полипептидная цепь, образуемая 19 аминокислотами, большинство из них незаменимы для человека. Основными являются: глицин, пролин, оксипролин, глутаминовая кислота, аргинин, лизин. Желатин легко и быстро усваивается даже при тяжелых нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта, не токсичен и не оказывает побочных реакций [Промышленная технология лекарств: (Учебник. В 2-х т. Том 2. / В.И. Чуешов, М.Ю. Чернов, Л.М. Хохлова и др.); под редакцией профессора В.И. Чуешова.-Харьков: МТК-Книга; Издательство НФАУ, 2002. - 716 с; с. 396.].

В качестве вспомогательных веществ авторами настоящего изобретения были предложены следующие эксципиенты:

- лактозы моногидрат с целью придания смеси текучести и недопущения расслоения смеси на фракции за счет адгезии мелких частиц;

- крахмал кукурузный в качестве наполнителя, обеспечивающего вязкость смеси и растворимость готовой лекарственной формы;

- кальция стеарат в качестве антифрикционного и смазывающего вещества;

- кросповидон в качестве дезинтегранта;

- желатин в качестве связывающего вещества.

Все вышеуказанные вспомогательные вещества были подобранны экспериментальным путем. Их качественное и количественное содержание является оптимальным для достижения технического результата.

При производстве обычно используются стандартные твердые желатиновые капсулы. Средний вес содержимого капсулы, зависит от размера капсулы и геометрических параметров дозировочного диска и может составлять от 80 до 600 мг.

Наиболее предпочтительным является следующее количество компонентов в содержимом капсулы в мг:

Состав на 1 капсулу мг Азатиоприн 50,00 Лактозы моногидрат 108,76 Крахмал кукурузный 18,00 Кальция стеарат 1,80 Кросповидон 0,90 Желатин 0,54 Масса содержимого капсулы 180,00

Указанный технический результат достигается за счет того, что взвешенные азатиоприн, лактозы моногидрат, кросповидон и часть крахмала кукурузного перемешивают в смесителе-грануляторе, добиваясь равномерного распределения компонентов до грануляции. Полученную смесь гранулируют раствором желатина в том же оборудовании. Влажный гра-нулят подсушивают в псевдоожиженном слое сушилки-гранулятора, затем калибруют через сетку конической мельницы, затем продолжают сушку в псевдоожиженном слое до необходимой остаточной влажности. Такой способ приготовления гранулята позволяет получить равномерную по распределению активного компонента, хорошо текучую и дозируемую в капсулы смесь, со сравнительно высокой насыпной плотностью и достаточными антифрикционными свойствами.

Сухой гранулят калибруют на конической мельнице, что необходимо для разрушения крупных агломератов и гранул. В откалиброванный гранулят добавляют крахмал кукурузный, затем смесь опудривают предварительно просеянным с частью смеси антифрикционным веществом - кальция стеаратом, что повышает сыпучесть смеси, а следовательно и точность дозирования смеси в капсулы, а также обеспечивает высокую производительность автоматической машины по наполнению капсул.

Опудренную смесь дозируют в твердые желатиновые капсулы методом ступенчатой подпрессовки в отверстиях дозировочного диска или шприцевым методом на автоматических машинах для заполнения капсул, после чего наполненные порошком капсулы фасуют.

Состав и способ производства по настоящему изобретению, в соответствии с заявленным техническим результатом, были подобраны его авторами экспериментальным способом.

Для подтверждения указанного технического результата, в соответствии с требованиями были проведены исследования кинетики растворения, количественного содержания и однородности дозирования.

Сравнение разрабатываемого препарата Азатиоприн капсулы 50 мг (разрабатываемый препарат, испытуемый препарат) проводили с препаратом «Азатиоприн» таблетки 50 мг, производства Открытого акционерного общества «Московское производственное химико-фармацевтическое объединение им. Н.А. Семашко» (референтный препарат, препарат сравнения, прототип).

Испытание кинетики растворения проводили в соответствии с требованиями ГФ РФ, ОФС. 1.4.2.0014.15 «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм», используя прибор типа «Вращающаяся корзинка». Определение проводили методом УФ-спектрофотометрии. Все растворы, содержащие азатиоприн, защищали от действия света.

На основании оценки полученных результатов авторами настоящего изобретения было установлено, что кинетика перехода азатиоприна в раствор из испытуемого препарата эквивалентна кинетике перехода из препарата сравнения в солянокислом буферном растворе рН 1,2 (f2=51,76), в ацетатном буферном растворе рН 4,5 (f2=50,99) и фосфатном буферном растворе рН 6,8 (f2=53,90).

В качестве примера, иллюстрирующего получение вышеуказанного результата, в таблицах 1,2 приведены результаты исследования кинетики растворения препаратов Азатиоприн капсулы 50 мг и Азатиоприн таблетки 50 мг в фосфатном буферном растворе рН 6,8, а так же графически изображена кинетика перехода азатиоприна в раствор из данных препаратов (фиг. 1).

Количественное содержание определяли методом ВЭЖХ. При исследованиях все растворы содержащие азатиоприн защищали от действия света. В результате данных исследований было установлено, что содержание C₉H₇N₇O₂S (азатиоприна) составляет от 45,0 мг до 55,0 мг на среднюю массу содержимого капсулы.

Однородность дозирования определялась авторами настоящего изобретения в соответствии с требованиями ГФ РФ, ОФС.1.4.2.0008.18 «Однородность дозирования» (способ 2), посредством точного определения массы нетто каждой отобранной для испытания единицы препарата. Целью данного испытания являлся контроль равномерности распределения действующего вещества по отдельно взятым единицам лекарственной формы. Его результаты позволяют количественно оценить показатели, характеризующие разброс в содержании действующего вещества по отдельно взятым единицам испытуемого дозированного препарата. В результате данных исследований было установлено, что содержание C₉H₇N₇O₂S (азатиоприна) в капсулах подвергнутых испытанию, соответствует требованиям ГФ РФ, ОФС.1.4.2.0008.18 «Однородность дозирования», способ 2.

Таким образом, в соответствии с целями настоящего изобретения авторам удалось создать удобную для применения и хранения лекарственную форму азатиоприна в виде капсул, удовлетворяющую необходимым фармакопейным требованиям к данной лекарственной форме и действующему веществу, входящему в его состав, при этом лишенную недостатков таблетированных лекарственных форм.

Изобретение относится к лекарственной форме азатиоприна, которая характеризуется тем, что выполнена в виде твердой желатиновой капсулы, при следующем содержании компонентов в мг: азатиоприн 50,00, лактозы моногидрат 108,76, крахмал кукурузный 18,00, кальция стеарат 1,80, кросповидон 0,90, желатин 0,54. Предложенная лекарственная форма лишена недостатков твердых таблетированных форм. 1 ил., 2 табл.

Лекарственная форма азатиоприна, отличающаяся тем, что выполнена в виде твердой желатиновой капсулы, при следующем содержании компонентов, мг:

Азатиоприн 50,00 Лактозы моногидрат 108,76 Крахмал кукурузный 18,00 Кальция стеарат 1,80 Кросповидон 0,90 Желатин 0,54