ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область, к которой относится изобретение

В настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения больного злокачественным новообразованием при помощи TG02 и второго терапевтического средства, например, TG02 и ингибитора контрольной точек иммунного ответа, TG02 и ингибитора COX-2, и TG02 и ингибитора контрольных точек иммунного ответа и ингибитора COX-2.

Уровень техники

TG02 представляет собой мультитаргетный ингибитор киназ на основе пиримидина, который ингибирует CDK 1, 2, 5, 7 и 9 вместе с JAK2 и FLT3. Он дозозависимым образом ингибирует нисходящие сигнальные пути CDKs, JAK2 и FLT3 в раковых клетках, при этом основными мишенями являются CDK. TG02 является антипролиферативным в широком ряде опухолевых клеточных линий, индуцируя остановку клеточного цикла G1 и апоптоз. Первичные культуры клеток-предшественников, полученные от пациентов с острым миелоидным лейкозом (AML) и истинной полицитемией, очень чувствительны к TG02. Сравнение с референсными ингибиторами, которые блокируют только одну из основных мишеней TG02, демонстрируют преимущества совместного ингибирования CDK и JAK2/FLT3 в клеточных линиях, а также в первичных клетках. См. Goh et al., Leukemia 26:236-43 (2012). TG02 также известен как SB1317 и под его химическим названием: (16E)-14-метил-20-окса-5,7,14,26-тетраазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-декаен. TG02 раскрыт как Соединение 1 в US 8143255. US 9120815 раскрывает различные соли, например, TG02 цитрат, и кристаллические формы TG02. Химическая структура TG02 представляет собой:

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения больного злокачественным новообразованием, которые включают введение пациенту терапевтически эффективного количества TG02. В другом аспекте злокачественное новообразование у пациента характеризуется как сверхэкспрессирующий MYC, MCL1 или оба.

В другом аспекте в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения больного злокачественным новообразованием, включающие введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02 и ингибитора контрольных точек иммунного ответа, например, ингибитора PD-1, ингибитора PD-L1, ингибитора CTLA-4, ингибитора LAG3, ингибитора TIM3 или ингибитора cd47.

В другом аспекте в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения больного злокачественным новообразованием, включающие введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02 и ингибитора COX, например, априкоксиба или 6-бром-8-(метил-D3)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты.

В другом аспекте в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения больного злокачественным новообразованием, включающие введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и ингибитора COX-2.

В другом аспекте в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения больного злокачественным новообразованием, у которого есть опухоли, которые сверхэкспрессируют MYC, MCL1 или оба.

В другом аспекте в настоящем изобретении представлены наборы, включающие TG02, TG02 и ингибитор контрольных точек иммунного ответа, TG02 и ингибитор COX-2, и TG02 и ингибитор контрольных точек иммунного ответа и ингибитор COX-2.

В другом аспекте в настоящем изобретении представлены фармацевтическую композицию, включающую TG02, ингибитор COX-2, например, априкоксиб или 6-бром-8-(метил-D3)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновую кислоту и фармацевтически приемлемый эксципиент.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1 представляет гистограмму, показывающую активность in vitro TG02, TMZ (темозоломида) и TG02+TMZ в клетках GSC923.

Фиг. 2 представляет гистограмму, показывающую активность in vitro TG02, TMZ и TG02+TMZ в клетках LN18.

Фиг. 3 представляет гистограмму, показывающую активность in vitro TG02, TMZ и TG02+TMZ в клетках T98G.

Фиг. 4 представляет гистограмму, показывающую активность in vitro TG02, TMZ и TG02+TMZ в клетках U251.

Фиг. 5 представляет гистограмму, показывающую активность in vitro TG02, TMZ и TG02+TMZ в клетках U87.

Фиг. 6 представляет гистограмму, показывающую активность in vitro TG02, TMZ и TG02+TMZ в клетках LN299.

Фиг. 7 представляет гистограмму, показывающую активность in vitro TG02, TMZ и TG02+TMZ в клетках GSC827.

Фиг. 8 представляет гистограмму, показывающую цитотоксичность in vitro TG02, TMZ и TG02+TMZ (T+T) в клетках GSC923.

Фиг. 9 представляет гистограмму, показывающую цитотоксичность in vitro TG02, TMZ и TG02+TMZ (T+T) в клетках U251.

Фиг. 10 представляет гистограмму, показывающую отсутствие активности in vitro TG02, TMZ и TG02+TMZ (T+T) в клетках эндотелия легочной артерии человека.

Фиг. 11 представляет гистограмму, показывающую отсутствие активности in vitro TG02, TMZ и TG02+TMZ (T+T) в астроцитах человека.

Фиг. 12 представляет кривую зависимости доза-ответ, показывающую активность in vitro TG02 и TG02+TMZ в клетках GSC923.

Фиг. 13 представляет кривую зависимости доза-ответ, показывающую активность in vitro TMZ и TG02+TMZ в клетках GSC923.

Фиг. 14 представляет кривую зависимости доза-ответ, показывающую активность in vitro TG02 и TG02+TMZ в клетках U251.

Фиг. 15 представляет кривую зависимости доза-ответ, показывающую активность in vitro TMZ и TG02+TMZ в клетках U251.

Фиг. 16 схематически иллюстрирует введение TG02 и TMZ в мышиной модели с аллотрансплантатом клеток глиомы GL261.

Фиг. 17 представляет линейный график, показывающий процент выживаемости после введения TG02, TMZ и TG02+TMZ в мышиной модели с аллотрансплантатом клеток глиомы GL261.

Фиг. 18 представляет линейный график, показывающий опухолевую нагрузку после введения TG02, TMZ и TG02+TMZ в мышиной модели с аллотрансплантатом клеток глиомы GL261.

Фиг. 19 является иллюстрацией, показывающей эффект TG02 на уровни белка MYC в клетках гепатоцеллюлярной карциномы (HCC).

Фиг. 20 представляет кривую зависимости доза-ответ, показывающую эффект TG02 на уровни белка MYC в клетках HCC.

Фиг. 21 является иллюстрацией, показывающей эффект TG02 на уровни белка MYC в опухолевых клетках HCC.

Фиг. 22 представляет линейный график, показывающий активность in vivo TG02 и TG02+ сорафениб в ортотопической модели HepG2 HCC ксенотрансплантатов.

Фиг. 23 представляет гистограмму, показывающую экспрессию PD-L1 после лечения при помощи TG02 в трансгенной мышиной модели MYC-индуцированного острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза.

Фиг. 24 представляет гистограмму, показывающую экспрессию CD47 после лечения при помощи TG02 в трансгенной мышиной модели MYC-индуцированного острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза.

Фиг. 25 представляет гистограмму, показывающую экспрессию BCL-xL после лечения при помощи TG02 в трансгенной мышиной модели MYC-индуцированного острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза.

Фиг. 26 представляет гистограмму, показывающую экспрессию MYC после лечения при помощи TG02 в трансгенной мышиной модели MYC-индуцированного острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза.

Фиг. 27 представляет линейный график, показывающий эффективность TG02 в комбинации с анти-PD-1 в мышиной сингенной ортотопической модели глиобластомы GL261.

Фиг. 28 является иллюстрацией, показывающей, что опухолевые клетки BT245, на которые воздействует TG02, демонстрируют ингибирование экспрессии MYC и MCL-1.

Фиг. 29 представляет гистограмму, показывающую площадь под кривой (AUC) для TG02-индуцированного ингибирования в клетках глиобластомы (GBM).

Фиг. 30 представляет диаграмму рассеяния, показывающую, что высокая экспрессия MYC коррелирует с низкой AUC в клетках GBM.

Фиг. 31 представляет серию из шести линейных графиков, показывающих активность TG02 в комбинации с облучением в клеточных линиях глиобластомы.

Фиг. 32 представляет гистограмму, показывающую активность TG02 на 26 полученных от пациентов линиях стволовых клеток GBM.

Фиг. 33 является иллюстрацией, показывающей уровень экспрессии CDK9, MYC и Mcl-1 в полученных от пациентов линиях стволовых клеток GBM после лечения при помощи TG02.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном из вариантов осуществления в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения пациента со злокачественным новообразованием, при этом способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества TG02, где один или несколько генов, перечисленных в Таблице 1, см. ниже, дифференцированно присутствуют в биологическом образце, взятом у пациента, по сравнению с биологическим образцом, взятым у индивида другого фенотипического статуса. В другом варианте осуществления сверхэкспрессия MYC дифференцированно присутствует в образце, взятом у пациента. В другом варианте осуществления сверхэкспрессия MCL1 дифференцированно присутствует в образце, взятом у пациента.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения пациента со злокачественным новообразованием, при этом способ включает введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02 и ингибитора контрольных точек иммунного ответа, где один или несколько генов, перечисленных в Таблице 1, см. ниже, дифференцированно присутствуют в биологическом образце, взятом у пациента, по сравнению с биологическим образцом, взятым у индивида другого фенотипического статуса. В другом варианте осуществления сверхэкспрессия MYC дифференцированно присутствует в образце, взятом у пациента. В другом варианте осуществления сверхэкспрессия MCL1 дифференцированно присутствует в образце, взятом у пациента. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту перед ингибитором контрольных точек иммунного ответа. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту после ингибитора контрольных точек иммунного ответа. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту одновременно с ингибитором контрольных точек иммунного ответа.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения пациента со злокачественным новообразованием, при этом способ включает введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и ингибитора COX-2, где один или несколько генов, перечисленных в Таблице 1, см. ниже, дифференцированно присутствует в биологическом образце, взятом у пациента, по сравнению с биологическим образцом, взятым у индивида другого фенотипического статуса. В другом варианте осуществления сверхэкспрессия MYC дифференцированно присутствует в образце, взятом у пациента. В другом варианте осуществления сверхэкспрессия MCL1 дифференцированно присутствует в образце, взятом у пациента. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту перед ингибитором COX-2. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту после ингибитора COX-2. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту одновременно с ингибитором COX-2.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения пациента со злокачественным новообразованием, при этом способ включает введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02 и ингибитора контрольных точек иммунного ответа. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту перед ингибитором контрольных точек иммунного ответа. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту после ингибитора контрольных точек иммунного ответа. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту одновременно с ингибитором контрольных точек иммунного ответа.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения пациента со злокачественным новообразованием, при этом способ включает введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и ингибитора COX-2. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту перед ингибитором COX-2. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту после ингибитора COX-2. В другом варианте осуществления TG02 вводят пациенту одновременно с ингибитором COX-2.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены наборы, включающие TG02 и ингибитор контрольных точек иммунного ответа, и инструкции по введению TG02 и ингибитора контрольных точек иммунного ответа пациенту больному раком. В другом варианте осуществления набор дополнительно включает ингибитор COX-2.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены наборы, включающие TG02 и ингибитор COX-2 и инструкции по введению TG02 и ингибитора COX-2 пациенту больному раком.

В другом варианте осуществления набор упакован таким образом, чтобы облегчить его использование для осуществления способов по настоящему изобретению.

В другом варианте осуществления набор включает TG02 (или композицию, включающую TG02), упакованный в контейнер, такой как герметичная бутыль или сосуд, с этикеткой, прикрепленной к контейнеру или включенной в набор, которая описывает применение TG02 или композиции для осуществления способа по настоящему раскрытию. В одном из вариантов осуществления TG02 упакован в виде единичной лекарственной формы. Набор может дополнительно включать устройство, подходящее для введения композиции в соответствии с предполагаемым путем введения.

В настоящем изобретении представлены различные терапевтические способы, наборы и композиции, относящиеся к лечению рака. В одном из вариантов осуществления рак представляет собой солидную опухоль. В другом варианте осуществления рак представляет собой гематологическое злокачественное заболевание. В другом варианте осуществления рак выбран из группы, состоящей из рака надпочечников, ацинарно-клеточной карциномы, акустической невриномы, акральной лентигинозной меланомы, акроспиромы, острого эозинофильного лейкоза, острого эритроидного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого мегакарибластного лейкоза, острого моноцитарного лейкоза, острого промиелоцитарного лейкоза, аденокарциномы, аденокистозной карциномы, аденомы, аденоматоидной одонтогенной опухоли, аденосквамозной карциномы, новообразования жировой ткани, адренокортикальной карциномы, Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых, агрессивного NK-клеточного лейкоза, СПИД-ассоциированной лимфомы, альвеолярной рабдомиосаркомы, альвеолярной саркомы мягких тканей, амелобластической фибромы, анапластической крупноклеточной лимфомы, анапластического рака щитовидной железы, ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы, ангиомиолипомы, ангиосаркомы, астроцитомы, атипичной тератоидно-рабдоидной опухоли, В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза, В-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, В-клеточной лимфомы, базально-клеточной карциномы, рака желчных путей, рака мочевого пузыря, бластомы, рака кости, опухоли Бреннера, опухоли Брауна, лимфомы Беркитта, рака молочной железы, рака головного мозга, карциномы, карциномы in situ, карциносаркомы, опухоли хряща, цементомы, миелоидной саркомы, хондромы, хордомы, хориокарциномы, папилломы хориоидного сплетения, светлоклеточной саркомы почек, краниофарингиомы, кожной Т-клеточной лимфомы, рака шейки матки, колоректального рака, болезни Дегоса, десмопластической мелкокруглоклеточной опухоли, диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы, дизэмбриопластической нейроэпителиальной опухоли, дисгерминомы, эмбриональной карциномы, новообразования эндокринных желез, опухоли эндодермального синуса; Т-клеточной лимфомы, ассоциированной с энтеропатией; рака пищевода, включенного плода, фибромы, фибросаркомы, фолликулярной лимфомы, фолликулярного рака щитовидной железы, ганглионевромы, рака желудочно-кишечного тракта, эмбрионально-клеточной опухоли, гестационной хориокарциномы, гигантоклеточной фибробластомы, гигантоклеточной опухоли кости, глиальной опухоли, глиобластомы, глиомы, церебрального глиоматоза, глюкагономы, гонадобластомы, гранулезоклеточной опухоли, гинандробластомы, рака желчного пузыря, рака желудка, волосистоклеточного лейкоза, гемангиобластомы, рака головы и шеи, гемангиоперицитомы, гематологического злокачественного заболевания, гепатобластомы, гепатоцеллюлярной карциномы, гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина, не-ходжкинской лимфомы, инвазивной лобулярной карциномы, рака кишечника, рака почек, рака гортани, злокачественного лентиго, смертельной срединной карциномы, лейкоза, опухоли из клеток Лейдига, липосаркомы, рака легкого, лимфангиомы, лимфангиосаркомы, лимфоэпителиомы, лимфомы, острого лимфоцитарного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, рака печени, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, MALT лимфомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, злокачественной опухоли оболочек периферических нервов, злокачественной тритон-опухоли, лимфомы из клеток мантийной зоны, B-клеточной лимфомы из клеток краевой зоны, тучноклеточного лейкоза, медиастинальной эмбрионально-клеточной опухоли, медуллярной карциномы молочной железы, медуллярного рака щитовидной железы, медуллобластомы, меланомы, менингиомы, рака из клеток Меркеля, мезотелиомы, метастатической уротелиальной карциномы, смешанной опухоли Мюллера, муцинозной опухоли, множественной миеломы, новообразования мышечной ткани, фунгоидного микоза, миксоидной липосаркомы, миксомы, миксосаркомы, нозофарингеальной карциномы, нейриномы, нейробластомы, нейрофибромы, нейромы, нодулярной меланомы, окулярного рака, олигоастроцитомы, олигодендроглиомы, онкоцитомы, менингиомы волокон зрительного нерва, опухоли зрительного нерва, рака полости рта, остеосаркомы, рака яичников, опухоли Панкоста, папиллярного рака щитовидной железы, параганглиомы, пинеалобластомы, пинеоцитомы, питуицитомы, аденомы гипофиза, опухоли гипофиза, плазмоцитомы, полиэмбриомы, Т-лимфобластной лимфомы из клеток-предшественников, первичной лимфомы центральной нервной системы, первичной эффузионной лимфомы, первичного перитонеального рака, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, фарингеального рака, псевдомиксомы брюшины, почечно-клеточной карциномы, медуллярной карциномы почки, ретинобластомы, рабдомиомы, рабдомиосаркомы, трансформации Рихтера, рака прямой кишки, саркомы, шванноматоза, семиномы, опухоли из клеток Сертоли, опухоли стромы полового тяжа яичников, перстневидно-клеточного рака, рака кожи, мелко-сине-круглоклеточных опухолей, мелкоклеточного рака, саркомы мягких тканей, соматостатиномы, эпителиомы мошонки, опухоли спинного мозга, лимфомы маргинальной зоны селезенки, плоскоклеточной карциномы, синовиальной саркомы, синдрома Сезари, рака тонкой кишки, плоскоклеточной карциномы, рака желудка, Т-клеточной лимфомы, тестикулярного рака, текомы, рака щитовидной железы, переходно-клеточного рака, рака горла, рака мочеточника, урогенитального рака, уротелиальной карциномы, увеальной меланомы, рака матки, бородавчатой карциномы, глиомы зрительного пути, рака вульвы, рака влагалища, макроглобулинемии Вальденстрема, опухоли Уортина и опухоли Вильмса.

В другом варианте осуществления рак выбран из группы, состоящей из плоскоклеточного рака головы и шеи, аденокарциномы и плоскоклеточного рака пищевода, аденокарциномы желудка, аденокарциномы толстой кишки, гепатоцеллюлярной карциномы, холангиокарциномы желчевыделительной системы, аденокарциномы желчного пузыря, аденокарциномы поджелудочной железы, протоковой карциномы in situ молочной железы, аденокарциномы молочной железы, аденокарциномы легких, плоскоклеточного рака легких, переходно-клеточного рака мочевого пузыря, плоскоклеточного рака мочевого пузыря, плоскоклеточного рака шейки матки, аденокарциномы шейки матки, эндометриального рака, плоскоклеточного рака полового члена и плоскоклеточного рака кожи.

В другом варианте осуществления предраковая опухоль выбрана из группы, состоящей из лейкоплакии головы и шеи, пищевода Барретта, метаплазии желудка, аденомы толстой кишки, хронического гепатита, гиперплазии желчных протоков, интраэпителиальной неоплазии поджелудочной железы, атипичной аденоматозной гиперплазии легких, дисплазии мочевого пузыря, интраэпителиальной цервикальной неоплазии, интраэпителиальной неоплазии полового члена и актинического кератоза кожи.

В другом варианте осуществления у пациента есть опухоли, которые сверхэкспрессируют MYC, MCL1 или оба. Опухоли могут быть определены как сверхэкспрессирующие MYC, MCL1 или оба способами, известными в данной области.

В другом варианте осуществления рак выбран из группы, состоящей из гепатоцеллюлярной карциномы, глиобластомы, рака легких, рака молочной железы, рака головы и шеи, рака предстательной железы, меланомы и колоректального рака.

В другом варианте осуществления рак выбран из группы, состоящей из глиобластомы, гепатоцеллюлярной карциномы, немелкоклеточного и мелкоклеточного рака легких, рака головы и шеи, колоректальной карциномы и трижды негативного рака молочной железы.

В другом варианте осуществления рак стал резистентным к традиционным методам лечения рака. Термин "традиционные методы лечения рака" в контексте настоящей заявки относится к любым противораковым лекарственным средствам или биологическим препаратам или комбинациям противораковых лекарственных средств и/или биологических препаратов, которые были протестированы и/или одобрены для терапевтического применения для людей Управлением США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, Европейским агентством по лекарственным средствам или аналогичным регулирующим органом.

В другом варианте осуществления пациент ранее получал лечение ингибитором контрольных точек иммунного ответа без TG02. Например, предшествующая терапия иммунных контрольных точек может представлять собой анти-PD-1 терапию.

В другом варианте осуществления пациент ранее получал лечение ингибитором COX-2 без TG02.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены фармацевтическую композицию, содержащую TG02, ингибитор COX-2 и фармацевтически приемлемый эксципиент.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения пациента со злокачественным новообразованием, при этом способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества TG02, где фенотипический статус пациента представляет собой сверхэкспрессию MYC, сверхэкспрессию MCL1 или сверхэкспрессию MYC и MCL1. В другом варианте осуществления рак выбран из группы, состоящей из гепатоцеллюлярной карциномы, глиобластомы, рака легких, рака молочной железы, рака головы и шеи, рака предстательной железы, меланомы и колоректального рака.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения пациента со злокачественным новообразованием, при этом способ включает введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02 и второго терапевтического средства, где второе терапевтическое средство не является ни ингибитором контрольных точек иммунного ответа, ни ингибитором COX-2.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения пациента со злокачественным новообразованием, включающие введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и третьего терапевтического средства, где третье терапевтическое средство не является ингибитором COX-2.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения пациента со злокачественным новообразованием, включающие введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02, ингибитора COX-2 и третьего терапевтического средства, где третье терапевтическое средство не является ингибитором контрольных точек иммунного ответа.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены терапевтические способы лечения пациента со злокачественным новообразованием, включающие введение пациенту терапевтически эффективных количеств TG02, ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора COX-2 и четвертого терапевтического средства, где четвертое терапевтическое средство не является ни ингибитором контрольных точек иммунного ответа, ни ингибитором COX-2.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены индивидуально подобранную терапию для больных раком и охватывает выбор вариантов лечения с наивысшей вероятностью успешного исхода для отдельных больных раком пациентов. В другом аспекте настоящее раскрытие относится к использованию анализа(ов) для прогнозирования результата лечения, например, вероятности благоприятных ответов или успеха лечения у пациентов больных раком.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены способы выбора пациента, например, человека для лечения рака при помощи TG02 и, необязательно, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитора COX-2, включающие получение биологического образца, например, клеток крови от пациента, исследование биологического образца от пациента на присутствие биомаркера, например, сверхэкспрессии MYC, сверхэкспрессии MCL1 или обеих, и выбора пациента для лечения, если биологический образец содержит этот биомаркер. В другом варианте осуществления способы дополнительно включают введение терапевтически эффективного количества TG02 и, необязательно, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитора COX-2 пациенту, если биологический образец содержит биомаркер. Примеры биомаркеров рака представлены в Таблице 1. В другом варианте осуществления рак представляет собой солидную опухоль. В другом варианте осуществления рак представляет собой гематологическое злокачественное заболевание. В другом варианте осуществления рак выбран из группы, состоящей из гепатоцеллюлярной карциномы, глиобластомы, рака легких, рака молочной железы, рака головы и шеи, рака предстательной железы, меланомы и колоректального рака.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены способы прогнозирования результатов лечения у больного раком пациента, включающие получение биологического образца от пациента, исследование биологического образца от пациента на присутствие биомаркера, например, сверхэкспрессии MYC, сверхэкспрессии MCL1 или обоих, где обнаружение биомаркера указывает, что пациент будет благоприятно реагировать на введение терапевтически эффективного количества TG02 и, необязательно, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитора COX-2. Благоприятные ответы включают, но не ограничиваются этим, уменьшение размера опухоли и увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания или общей выживаемости.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены способы лечения рака, включающие введение терапевтически эффективного количества TG02 и, необязательно, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитора COX-2 пациенту, например, человеку больному раком, у которого клетки содержат биомаркер. В другом варианте осуществления пациент выбран для лечения при помощи TG02 и, необязательно, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитора COX-2 после того, как было определено, что клетки пациента содержат сверхэкспрессию MYC. В другом варианте осуществления пациент выбран для лечения при помощи TG02 и, необязательно, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитора COX-2 после того, как было определено, что клетки пациента содержат сверхэкспрессию MCL1. В другом варианте осуществления пациент выбран для лечения при помощи TG02 и, необязательно, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитора COX-2 после того, как было определено, что клетки пациента содержат сверхэкспрессию MYC и сверхэкспрессию MCL1.

В другом варианте осуществления способ лечения пациента со злокачественным новообразованием, включает получение биологического образца от пациента, определение, содержит или нет биологический образец биомаркер, например, сверхэкспрессию MYC, сверхэкспрессию MCL1 или обоих, и введение пациенту терапевтически эффективного количества TG02 и, необязательно, ингибитора контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитора COX-2, если биологический образец содержит биомаркер. В другом варианте осуществления способы, представленные в настоящей заявке, включают определение того, содержат или нет клетки пациента сверхэкспрессию MYC. В другом варианте осуществления способы, представленные в настоящей заявке, включают определение того, содержат или нет клетки пациента сверхэкспрессию MCL1. В другом варианте осуществления способы, представленные в настоящей заявке, включают определение того, содержат или нет клетки пациента сверхэкспрессию MYC и MCL1.

В другом варианте осуществления в настоящем изобретении представлены способ лечения больного злокачественным новообразованием индивида, при этом способ включает получение биологического образца от индивида, определение уровня экспрессии MYC, MCL1 или обоих в биологическом образце; и введение субъекту терапевтически эффективного количества TG02 и второго терапевтического средства, например, темозоломида, карфилзомиба, сорафениба, бортезомиба, доксорубицина, цисплатина, леналидомида, дексаметазона или Ara-C, если биологический образец показывает сверхэкспрессию MYC, MCL1 или обе.

В другом варианте осуществления пациент ранее получал лечение только ингибитором контрольных точек иммунного ответа. Например, предшествующая терапия иммунных контрольных точек может представлять собой анти-PD-1 терапию.

В другом варианте осуществления пациент ранее получал лечение только ингибитором COX-2.

I. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа представляют собой терапии, которые блокируют ингибиторные контрольные точки иммунной системы. Контрольные точки иммунного ответа могут быть стимулирующими или ингибирующими. Блокада ингибирующей иммунной контрольной точки активирует функцию иммунной системы и может быть использована для иммунотерапии рака. Pardoll, Nature Reviews. Cancer 12:252-64 (2012). Опухолевые клетки отключают активированные Т-клетки, когда они присоединяются к специфическим Т-клеточным рецепторам. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа препятствуют присоединению опухолевых клеток к T-клеткам, то приводит к тому, что Т-клетки остаются активированными. Фактически, скоординированное действие клеточных и растворимых компонентов противостоит патогенам и вызываемым раком поражениям. Модуляция путей иммунной системы может включать изменение экспрессии или функциональной активности по меньшей мере одного компонента пути для последующей модуляции ответа иммунной системой. США 2015/0250853. Примеры ингибиторов контрольных точек иммунного ответа включают ингибиторы PD-1, ингибиторы PD-L1, ингибиторы CTLA-4, ингибиторы LAG3, ингибиторы TIM3, ингибиторы cd47 и ингибиторы B7-H1. Таким образом, В одном из вариантов осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа выбран из группы, состоящей из ингибитора PD-1, ингибитора PD-L1, ингибитора CTLA-4, ингибитора LAG3, ингибитора TIM3 и ингибитора cd47.

В другом варианте осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой ингибитор запрограммированной гибели клеток (PD-1). PD-1 представляет собой коингибирующий Т-клеточный рецептор, который играет ключевую роль в способности опухолевых клеток уклоняться от иммунной системы хозяина. Блокада взаимодействий между PD-1 и PD-L1, лигандом PD-1, усиливает иммунную функцию и опосредует противоопухолевую активность. Примеры ингибиторов PD-1 включают антитела, которые специфически связываются с PD-1. Конкретные анти-PD-1 антитела включают, но не ограничиваются этим, ниволумаб, пембролизумаб, STI-1014 и пидилизумаб. Общее обсуждение доступности, способов получения, механизма действия и клинических исследований анти-PD-1 антител см. США 2013/0309250, США 6808710, США 7595048, США 8008449, США 8728474, США 8779105, США 8952136, США 8900587, США 9073994, США 9084776 и Naido et al., British Journal of Cancer 111:2214-19 (2014).

В другом варианте осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой ингибитор PD-L1 (также известен как B7-H1 или CD274). Примеры ингибиторов PD-L1 включают антитела, которые специфически связываются с PD-L1. Конкретные анти-PD-L1 антитела включают, но не ограничиваются этим, авелумаб, атезолизумаб, дурвалумаб и BMS-936559. Общее обсуждение доступности, способов получения, механизма действия и клинических исследований см. в США 8217149, США 2014/0341917, США 2013/0071403, WO 2015036499 и Naido et al., British Journal of Cancer 111:2214-19 (2014).

В другом варианте осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой ингибитор CTLA-4. CTLA-4, также известный как антиген 4 цитотоксических Т-лимфоцитов, является белковым рецептором, который негативно регулирует иммунную систему. CTLA-4 характеризуется как "тормоз", который связывает костимуляторные молекулы на антигенпрезентирующих клетках, что предотвращает взаимодействие с CD28 на Т-клетках, а также генерирует явно ингибирующий сигнал, который ограничивает активацию Т-клеток. Примеры ингибиторов CTLA-4 включают антитела, которые специфически связываются с CTLA-4. Конкретные анти-CTLA-4 антитела включают, но не ограничиваются этим, ипилимумаб и тремелимумаб. Общее обсуждение доступности, способов получения, механизма действия и клинических исследований см. в США 6984720, США 6207156 и Naido et al., British Journal of Cancer 111:2214-19 (2014).

В другом варианте осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой ингибитор LAG3. LAG3, ген активации лимфоцитов-3, представляет собой отрицательный костимулирующий рецептор, который модулирует гомеостаз, пролиферацию и активацию Т-клеток. Кроме того, сообщалось о том, что LAG3 участвует в супрессивной функции регуляторных Т-клеток (Tregs). Большая часть молекул LAG3 удерживается в клетке близко к центру организации микротрубочек и индуцируется только после активации антигенспецифических Т-клеток. США 2014/0286935. Примеры ингибиторов LAG3 включают антитела, которые специфически связываются с LAG3. Конкретные анти-LAG3 антитела включают, но не ограничиваются этим, GSK2831781. Общее обсуждение доступности, способов получения, механизма действия и исследований см. в США 2011/0150892, США 2014/0093511, США 20150259420 и Huang et al., Immunity 21:503-13 (2004).

В другом варианте осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой ингибитор TIM3. TIM3, домен Т-клеточный иммуноглобулин и муцина 3, представляет собой рецептор иммунной контрольной точки, который функционирует как ограничивающий продолжительность и величину T_H1 и T_C1 Т-клеточных ответов. Путь TIM3 считается мишенью для противораковой иммунотерапии из-за его экспрессии на дисфункциональных CD8⁺T-клетках и Tregs, которые являются двумя подтвержденными популяциями иммунных клеток, которые создают иммуносупрессию в опухолевой ткани. Anderson, Cancer Immunology Research 2:393-98 (2014). Примеры ингибиторов TIM3 включают антитела, которые специфически связываются с TIM3. Общее обсуждение доступности, способов получения, механизма действия и исследований ингибиторов TIM3 см. в США 20150225457, США 20130022623, США 8522156, Ngiow et al., Cancer Res 71: 6567-71 (2011), Ngiow, et al., Cancer Res 71:3540-51 (2011), и Anderson, Cancer Immunology Res 2:393-98 (2014).

В другом варианте осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой ингибитор cd47. См. Unanue, E.R., PNAS 110:10886-87 (2013).

Термин "антитело" предусматривает включение интактных моноклональных антител, поликлональных антител, мультиспецифических антител, образованных из по меньшей мере двух интактных антител, и фрагментов антитела, при условии, что они проявляют желаемую биологическую активность. В другом варианте осуществления "антитело" предусматривает включение растворимыз рецепторов, которые не содержат Fc часть антитела. В одном из вариантов осуществления антитела представляют собой гуманизированные моноклональные антитела и их фрагменты, полученные методами рекомбинантной генной инженерии.

Другой класс ингибиторов контрольных точек иммунного ответа включает полипептиды, которые связываются с PD-1 рецепторами на T-клетках и блокируют их, на вызывая передачу сигнала ингибитора. Такие пептиды включают B7-DC полипептиды, B7-H1 полипептиды, B7-1 полипептиды и B7-2 полипептиды и их растворимые фрагменты, как раскрыто в патенте США 8114845.

Другой класс ингибиторов контрольных точек иммунного ответа включает соединения с пептидными фрагментами, которые ингибируют передачу сигнала PD-1. Примеры таких соединений раскрыты в патенте США 8907053, и они имеют структуру:

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения, где соединение включает по меньшей мере 5 аминокислот, полезных в качестве терапевтических средств, способных ингибировать PD-1 сигнальный путь.

Другой класс ингибиторов контрольных точек иммунного ответа включают ингибиторы некоторых метаболических ферментов, таких как индоламин 2,3-диоксигеназа (IDO), которая экспрессируется инфильтрирующими миелоидными клетками и опухолевыми клетками. Фермент IDO ингибирует иммунные ответы путем истощения аминокислот, которые необходимы для анаболических функций в Т-клетках, или путем синтеза определенных природных лигандов для цитозольных рецепторов, которые способны изменять функции лимфоцитов. Pardoll, Nature Reviews. Cancer 12:252-64 (2012); Löb, Cancer Immunol Immunother 58:153-57 (2009). Конкретные IDO блокирующие агенты включают, но не ограничиваются этим, лево-1-метилтриптофан (L-1MT) и 1-метил-триптофан (1MT). Qian et al., Cancer Res 69:5498-504 (2009); и Löb et al., Cancer Immunol Immunother 58:153-7 (2009).

В одном из вариантов осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой ниволумаб, пембролизумаб, пидилизумаб, STI-1110, авелумаб, атезолизумаб, дурвалумаб, STI-1014, ипилимумаб, тремелимумаб, GSK2831781, BMS-936559 или MED14736.

II. Ингибиторы COX-2

Циклооксигеназа-2 (COX-2) представляет собой фермент, который способствует воспалению и играет роль в прогрессировании опухоли. Ингибиторы COX-2 включают неселективные ингибиторы, такие как аспирин, ибупрофен, сулиндаксульфон, сулиндаксульфид, диклофенак, набуметон, напроксен, индометацин и пироксикам, селективные ингибиторы, такие как целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, ANS-398, Cay10404, SC-236 и DUP697, и преимущественные ингибиторы, такие как мелоксикам и нимесулид. Другие ингибиторы COX-2 включают априкоксиб, тилмакоксиб и цимикоксиб. Любой ингибитор COX-2 предусматривается для использования в терапевтических способах по настоящему изоретению. См. Sobolewski et al., "The Role of Cyclooxygenase-2 in Cell Proliferation and Cell Death in Human Malignancies," International Journal of Cell Biology, vol. 2010, Article ID 215158, 21 pages, 2010. doi:10.1155/2010/215158.

В другом варианте осуществления ингибитор COX-2 представляет собой априкоксиб. См. Kirane et al., Clin. Cancer Res. 18:5031-5042 (2012).

В другом варианте осуществления ингибитор COX-2 выбран из группы, состоящей из:

8-(этил-D5)-6-(трифторметокси)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты;

6-хлор-8-(метил-D3)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты;

6-бром-8-(метил-D3)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты;

8-хлор-6-(метил-D3)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты;

6,8-дибром-5,7-(диметил-D6)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты;

8-(1-метилгексил-D15)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты;

6-хлор-8-(1-метилгексил-D15)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты;

8-(гексил-D13)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты;

7,8-(диметил-D6)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты; и

6-хлор-8-(гексил-D13)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновой кислоты.

См. US 2015/0133538.

В другом варианте осуществления ингибитор COX-2 представляет собой 6-бром-8-(метил-D3)-2-(трифторметил)-2H-хромен-3-карбоновую кислоту.

III. Необязательные терапевтические средства

В некоторых терапевтических способах настоящего раскрытия второе терапевтическое средство вводят больному раком в комбинации с TG02, третье терапевтическое средство вводят больному раком в комбинации с TG02 и ингибитором контрольных точек иммунного ответа или в комбинации с TG02 и ингибитором COX-2, или четвертое терапевтическое средство вводят больному раком в комбинации с TG02, ингибитором контрольных точек иммунного ответа и ингибитором COX-2. Второе, третье и четвертое терапевтические средства, используемые в терапевтических способах настоящего раскрытия, указаны как "необязательные терапевтические средства". Такие необязательные терапевтические средства, полезные в лечении раковых пациентов, известны в данной области. В одном из вариантов осуществления необязательное терапевтическое средство в комбинации с TG02 представляет собой противораковое средство, которое не является ни ингибитором контрольных точек иммунного ответа, ни ингибитором COX-2.

Необязательные терапевтические средства вводят в таком количестве, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект. Эффективный диапазон доз для каждого необязательного терапевтического средства известен в данной области, и необязательное терапевтическое средство вводят нуждающемуся индивидууму в таких установленных пределах.

TG02, ингибитор контрольных точек иммунного ответа, ингибитор COX-2 и/или необязательное терапевтическое средство можно вводить совместно в виде единичной стандартной дозы или раздельно в виде нескольких доз и в любом порядке, например, когда TG02 вводят перед ингибитором контрольных точек иммунного ответа, ингибитором COX-2 и/или необязательным терапевтическим средством, или наоборот. Пациенту можно вводить одну или несколько доз TG02, ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора COX-2 и/или необязательного терапевтического средства.

В одном из вариантов осуществления необязательное терапевтическое средство представляет собой эпигенетическое лекарственное средство. Как используется в настоящей заявке, термин "эпигенетическое лекарственное средство" относится к терапевтическому средству, которое направленно действует на эпигенетический регулятор. Примеры эпигенетических регуляторов включают гистонлизинметилтрансферазы, гистонаргининметилтрансферазы, гистондеметилазы, гистондеацетилазы, гистонацетилазы и ДНК-метилтрансферазы. Ингибиторы гистондеацетилазы включают, но не ограничиваются этим, вориностат.

В другом варианте осуществления необязательное терапевтическое средство представляет собой хемотерапевтическое средство или другое антипролиферативное средство, которое можно вводить в комбинации с TG02 или его фармацевтически приемлемой солью, для лечения рака. Примеры терапий и противораковых средств, которые можно использовать в комбинации с TG02 или его фармацевтически приемлемой солью, включают хирургическое вмешательство, лучевую терапию (например, гамма-излучение, нейтронную терапию, электронную радиотерапию, протонную терапию, брахитерапию и системные радиоактивные изотопы), эндокринную терапию, модификатор биологического ответа (например, интерферон, интерлейкин, фактор некроза опухоли (TNF), гипертермию и криотерапию, средство для ослабления любого неблагоприятного эффекта (например, противорвотное средство) и любое другое одобренное химиотерапевтическое средство.

Неограничивающие примеры антипролиферативных соединений включают ингибитор ароматазы; антиэстроген; антиандроген; агонист гонадорелина; ингибитор топоизомеразы I; ингибитор топоизомеразы II; активный агент, действующий на микротрубочки; алкилирующий агент, например, темозоломид; ретиноид, каротеноид или токоферол; ингибитор циклооксигеназы; ингибитор MMP; ингибитор mTOR; антиметаболит; соединение платины; ингибитор метионинаминопептидазы; бисфосфонат; антипролиферативное антитело; ингибитор гепараназы; ингибитор онкогенных изоформ Ras; ингибитор теломеразы; ингибитор протеасомы; соединение, применяемое в лечении гематологических злокачественных опухолей; ингибитор Flt-3; ингибитор Hsp90; ингибитор кинезинового моторного белка; ингибитор MEK; противоопухолевый антибиотик; нитрозомочевину; соединение, направленно воздействующее/снижающее активность протеин- или липидкиназы, соединение, направленно воздействующее/снижающее активность протеин- или липидфосфатазы, или любое дополнительное антиангиогенное соединение.

Неограничивающие примеры ингибиторов ароматазы включают стероиды, такие как атаместан, экземестан и формастан, и нестероидные средства, такие как аминоглутетимид, роглитимид, пиридоглутетимид, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол и летрозол.

Неограничивающие антиэстрогены включают тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен и ралоксифен гидрохлорид. Антиандрогены включают, но не ограничиваются этим, бикалутамид. Агонисты гонадорелина включают, но не ограничиваются этим, абареликс, гозерелин и гозерелинацетат.

Неограничивающие примеры ингибиторов топоизомеразы I включают топотекан, галимкан, иринотекан, камптотецин и его аналоги, 9-нитрокамптотецин и макромолекулярный конъюгат камптотецина PNU-166148. Ингибиторы топоизомеразы II включают, но не ограничиваются этим, антрациклины, такие как доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин и неморубицин; антрахиноны, такие как митоксантрон и лосоксантрон; и подофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид.

Активные агенты, действующие на микротрубочки, включают стабилизирующие микротрубочки соединения, дестабилизирующие микротрубочки соединения и ингибиторы полимеризации микротубулина, включая, но не ограничиваясь этим, таксаны, такие как паклитаксел и доцетаксел; алкалоиды барвинка, такие как винбластин, винбластинсульфат, винкристин и винкристинсульфат и винорелбин; дискодермолиды; кохицин и эпотилоны, и их производные.

Неограничивающие примеры алкилирующих агентов включают циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан и нитрозомочевины, такие как кармустин и ломустин.

Неограничивающие примеры ингибиторов металлопротеиназы матрикса ("MMP ингибиторы") включают пептидомиметические и пептидомиметические ингибиторы коллагена, тетрациклиновые производные, батимастат, маримастат, приномастат, метастат, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B и AAJ996.

Неограничивающие примеры ингибиторов mTOR включают соединения, которые ингибируют мишень рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) и обладают антипролиферативной активностью, такие как сиролимус, эверолимус, CCI-779 и ABT578.

Неограничивающие примеры антиметаболитов включают 5-фторурацил (5-FU), капецитабин, гемцитабин, ДНК деметилирующие соединения, такие как 5-азацитидин и децитабин, метотрексат и эдатрексат, и антагонисты фолиевой кислоты, такие как пеметрексед.

Неограничивающие примеры соединений платины включают карбоплатин, цисплатин, цисплатин и оксалиплатин.

Неограничивающие примеры ингибиторов метионинаминопептидазы включают бенгамид или его производное и PPI-2458.

Неограничивающие примеры бисфосфонатов включают этидроновую кислоту, клодроновую кислоту, тилудроновую кислоту, памидроновую кислоту, алендроновую кислоту, ибандроновую кислоту, ризедроновую кислоту и золедроновую кислоту.

Неограничивающие примеры ингибиторов гепараназы включают соединения, которые направленно воздействуют, уменьшают или ингибируют деградацию гепаринсульфата, такие как PI-88 и OGT2115.

Неограничивающие примеры соединений, которые направленно воздействуют, уменьшают или ингибируют онкогенную активность Ras, включают ингибиторы фарнезилтрансферазы, такие как L-744832, DK8G557, типифарниб и лонафарниб.

Неограничивающие примеры ингибиторов теломеразы включают соединения, которые направленно воздействуют, уменьшают или ингибируют активность теломеразы, такие как соединения, которые ингибируют рецептор теломеразы, такие как теломестатин.

Неограничивающие примеры ингибиторов протеасомы включают соединения, которые направленно воздействуют, уменьшают или ингибируют активность протеасомы, включая, но не ограничиваясь этим, бортезомиб. В некоторых вариантах осуществления ингибитор протеасомы представляет собой карфилзомиб.

Неограничивающие примеры ингибиторов FMS-подобной тирозинкиназы, которые являются соединениями, направленно воздействующими, снижающими или ингибирующими активность рецепторов FMS-подобной тирозинкиназы (Flt-3R), включают интерферон, Ι-β-D-арабинофуранозилцитозин (ara-c) и бисульфан; и ингибиторы ALK, которые являются соединениями, которые направленно воздействуют, уменьшают или ингибируют киназу анапластической лимфомы.

Неограничивающие примеры ингибиторов Flt-3 включают PKC412, мидостаурин, стауроспориновое производное, SU11248 и MLN518.

Неограничивающие примеры ингибиторов HSP90 включают соединения, направленно воздействующие, снижающие или ингибирующие внутреннюю АТФазную активность HSP90; или разрушающие, таргетирующие, снижающие или ингибирующие белки-клиенты HSP90 через убиквитин-протеасомный путь. Соединения, направленно воздействующие, снижающие или ингибирующие внутреннюю АТФазную активность HSP90, главным образом представляют собой соединения, белки или антитела, которые ингибируют АТФазную активность HSP90, такие как 17-аллиламино,17-деметоксигелданамицин (17AAG), гелданамициновое производное; другие связанные с гелданамицином соединения; радикикол и ингибиторы HDAC.

Неограничивающие примеры ингибиторов протеинтирозинкиназы и/или серин- и/или треонинкиназы или ингибиторов липидкиназы, включают a) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), такое как соединение, которое направленно воздействует, уменьшает или ингибирует активность PDGFR, такое как производные N-фенил-2-пиримидин-амина, такое как иматиниб, SUlOl, SU6668 и GFB-111; b) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR); c) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность рецепторов инсулиноподобного фактора роста I (IGF-IR), такое как соединение, которое направленно воздействует, уменьшает или ингибирует активность IGF-IR; d) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность ингибиторов Trk семейства рецепторных тирозинкиназ, или ингибиторы эфрина B4; e) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность семейства Axl рецепторных тирозинкиназ; f) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность рецепторной тирозинкиназы Ret; g) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность Kit/SCFR рецепторных тирозинкиназ, такое как иматиниб; h) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность рецепторных тирозинкиназ c-Kit, такое как иматиниб; i) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность членов c-Abl семейства, продуктов слияния их генов (например, Bcr-Abl киназы) и мутантов, такое как производное N-фенил-2-пиримидин-амина, такое как иматиниб или нилотиниб; PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955; или дазатиниб; j) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность членов семейства протеинкиназ C (PKC) и Raf серин/треонинкиназ, членов семейства MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt и Ras/MAPK и/или членов семейства циклин-зависимых киназ (CDK), такое как производное стауроспорина, раскрытое в патенте США №5093330, такое как мидостаурин; примеры дополнительных соединений включают UCN-01, сафингол, BAY 43-9006, бриостатин 1, перифозин; илмофозин; RO 318220 и RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; изохинолиновое соединение; ингибитор фарнезилтрансферазы; PD184352 или QAN697 или AT7519; k) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность протеинтирозинкиназы, такое как иматинибмезилат или тирфостин, такое как Тирфостин A23/RG-50810; AG 99; Тирфостин AG 213; Тирфостин AG 1748; Тирфостин AG 490; Тирфостин B44; Тирфостин B44 (+) энантиомер; Тирфостин AG 555; AG 494; Тирфостин AG 556, AG957 и адафостин (адамантиловый эфир 4-{[(2,5-дигидроксифенил)метил]амино}-бензойной кислоты; NSC 680410, адафостин); l) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность семейства тирозинкиназных рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 в виде гомо- или гетеродимеров) и их мутантов, такое как CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; трастузумаб, цетуксимаб, гефитиниб, эрлотиниб, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, антитела El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 и E7.6.3 и 7H-пирроло-[2,3-d]пиримидиновые производные; и m) соединение, направленно воздействующее, снижающее или ингибирующее активность рецептора c-Met.

Неограничивающие примеры соединений, которые направленно воздействуют, уменьшают или ингибируют активность протеин- или липидфосфатазы, включают ингибиторы фосфатазы 1, фосфатазы 2A или CDC25, такие как окадаиковая кислота или ее производное.

Следующие антиангиогенные соединения включают соединения, имеющие иной механизм их действия, не связанный с ингибированием протеин- или липидкиназы, например, талидомид и TNP-470.

Дополнительные неограничивающие примеры химиотерапевтических соединений, одно или несколько из которых можно использовать в комбинации с TG02 или его фармацевтически приемлемой солью, включают следующие: авастин, даунорубицин, адриамицин, Ara-C, VP-16, тенипозид, митоксантрон, идарубицин, карбоплатин, PKC412, 6-меркаптопурин (6-MP), флударабина фосфат, октреотид, SOM230, FTY720, 6-тиогуанин, кладрибин, 6-меркаптопурин, пентостатин, гидроксимочевина, производные 2-гидрокси-1H-изоиндол-1,3-диона, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемая соль, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин сукцинат, ангиостатин, эндостатин, амиды антраниловой кислоты, ZD4190, ZD6474, SU5416, SU6668, бевацизумаб, rhuMAb, rhuFab, макугон; ингибиторы FLT-4, ингибиторы FLT-3, VEGFR-2 IgGI антитело, RPI 4610, бевацизумаб, порфимер натрия, анекортав, триамцинолон, гидрокортизон, 11-а-эпигидрокотизол, кортексолон, 17a-гидроксипрогестерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, тестостерон, эстрон, дексаметазон, флуоцинолон, растительный алкалоид, гормональное соединение и/или антагонист, модификатор биологического ответа, такой как лимфокин или интерферон, антисмысловой олигонуклеотид или олигонуклеотидное производное, короткая шпилечная РНК и короткая интерферирующая РНК.

Множество различных подходящих необязательных терапевтических, например, противораковых средств предназначены для применения в терапевтических способах, представленных в настоящей заявке. Действительно, способы, представленные в настоящей заявке, могут включать, но не ограничиваются этим, введение различных необязательных терапевтических средств, таких как: агенты, которые индуцируют апоптоз; полинуклеотиды (например, антисмысловые, рибозимы, короткая интерферирующая РНК); полипептиды (например, ферменты и антитела); биологические миметики (например, госсипол или BH3 миметики); агенты, которые связываются (например, путем олигомеризации или комплексообразования) с белком Bcl-2 семейства, таким как Bax; алкалоиды; алкилирующие агенты; противоопухолевые антибиотики; антиметаболиты; гормоны; соединения платины; моноклональные или поликлональные антитела (например, антитела, конъюгированные с противораковыми лекарственными средствами, токсинами, дефенсинами), токсины; радионуклиды; модификаторы биологического ответа (например, интерфероны (например, IFN-α) и интерлейкины (например, IL-2)); средства адоптивной иммунотерапии; гематопоэтические факторы роста; агенты, которые индуцируют дифференцировку опухолевых клеток (например, полностью транс-ретиноевая кислота); реагенты для генной терапии (например, реагенты для антисмысловой терапии и нуклеотиды); опухолевые вакцины; ингибиторы ангиогенеза; ингибиторы протеосомы: модуляторы NF-КB; анти-CDK соединения; ингибиторы HDAC; и т.п. Специалистам в данной области известны другие многочисленные примеры необязательных терапевтических средств, таких как химиотерапевтические соединения и противораковые терапии, подходящие для совместного введения с раскрываемыми соединениями.

В некоторых вариантах осуществления противораковые средства включают средства, которые индуцируют или стимулируют апоптоз. Средства, которые индуцируют или стимулируют апоптоз, включают, например, средства, которые взаимодействуют с ДНК или модифицируют ДНК, например, путем интеркалирования, поперечной сшивки, алкилирования, или иным образом повреждая или химически модифицируя ДНК. Средства, которые индуцируют апоптоз, включают, но не ограничиваются этим, облучение (например, рентгеновские лучи, гамма-лучи, УФ); факторы, связанные с фактором некроза опухоли (TNF) (например, рецепторные белки семейства TNF, лиганды семейства TNF, TRAIL, антитела к TRAIL-R1 или TRAIL-R2); ингибиторы киназ (например, ингибитор киназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Дополнительные противораковые средства включают: ингибитор киназы рецептора васкулярного фактора роста (VGFR), ингибитор киназы рецептора фактора роста фибробластов (FGFR), ингибитор киназы рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) и ингибиторы киназы Bcr-Abl (такие как ГЛИВЕК)); антисмысловые молекулы; антитела (например, ГЕРЦЕПТИН, РИТУКСАН, ЗЕВАЛИН и АВАСТИН); антиэстрогены (например, ралоксифен и тамоксифен); антиандрогены (например, флутамид, бикалутамид, финастерид, аминоглутамид, кетоконазол и кортикостероиды); ингибиторы циклооксигеназы 2 (COX-2) (например, целекоксиб, мелоксикам, NS-398 и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID)); противовоспалительные лекарственные средства (например, бутазолидин, ДЕКАДРОН, ДЕЛЬТАСОН, дексаметазон, дексаметазон интенсол, ДЕКСОНА, ГЕКСАДРОЛ, гидроксихлорохин, МЕТИКОРТЕН, ОРАДЕКСОН, ОРАЗОН, оксифенбутазон, ПЕДИАПРЕД, фенилбутазон, ПЛАКВЕНИЛ, преднизолон, преднизон, ПРЕЛОН и ТАНДЕАРИЛ); и противораковые химиотерапевтические средства (например, иринотекан (CAMPTOSAR), CPT-11, флударабин (FLUDARA), дакарбазин (DTIC), дексаметазон, митоксантрон, MYLOTARG, VP-16, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, 5-FU, доксорубицин, гемцитабин, бортезомиб, гефинитиб, бевацизумаб, ТАКСОТЕР или ТАКСОЛ); клеточные сигнальные молекулы; церамиды и цитокины; стауроспорин и т.п.

В других вариантах осуществления терапевтические способы, представленные в настоящей заявке, включают введение больному раком терапевтически эффективного количества TG02 и по меньшей мере одного дополнительного анти-гиперпролиферативного или противоопухолевого средства, выбранного из алкилирующих агентов, антиметаболитов и натуральных продуктов (например, трав и других соединений растительного и/или животного происхождения).

Алкилирующие агенты, подходящие для применения в способах по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим: 1) азотистый иприт (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан (L-сарколизин); и хлорамбуцил); 2) этиленимины и метилмеламины (например, гексаметилмеламин и тиотепа); 3) алкилсульфонаты (например, бусульфан); 4) нитрозомочевины (например, кармустин (BCNU); ломустин (CCNU); семистин (метил-CCNU); и стрептозоцин (стрептозотоцин)); и 5) триазены (например, дакарбазин (DTIC; диметилтриазеноимид-азолкарбоксамид).

В некоторых вариантах осуществления антиметаболиты, подходящие для применения в способах по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим: 1) аналоги фолиевой кислоты (например, метотрексат (аметоптерин)); 2) пиримидиновые аналоги (например, фторурацил (5-фторурацил; 5-FU), флоксуридин (фтордеоксиуридин, FudR) и цитарабин (цитозин-арабинозид)); и 3) пуриновые аналоги (например, меркаптопурин (6-меркаптопурин; 6-MP), тиогуанин (6-тиогуанин; TG) и пентостатин (2'-дезоксикоформицин)).

В других вариантах осуществления хемотерапевтические средства, подходящие для применения в способах настоящего раскрытия, включают, но не ограничиваются этим: 1) алкалоиды барвинка (например, винбластин (VLB), винкристин); 2) эпиподофиллотоксины (например, этопозид и тенипозид); 3) антибиотики (например, дактиномицин (актиномицин D), даунорубицин (дауномицин, рубидомицин), доксорубицин, блеомицин, плекамицин (митрамицин) и митомицин (митомицин С)); 4) ферменты (например, L-аспарагиназа); 5) модификаторы биологического ответа (например, интерферон-альфа); 6) платиновые координационные комплексы (например, цисплатин (cis-DDP) и карбоплатин); 7) антрацендионы (например, митоксантрон); 8) замещенные мочевины (например, гидроксимочевина); 9) метилгидразиновые производные (например, прокарбазин (N-метилгидразин; MIH)); 10) адренокортикальные супрессанты (например, митотан (o,p'-DDD) и аминоглутетимид); 11) адренокортикостероиды (например, преднизон); 12) прогестины (например, гидроксипрогестерон капроат, медроксипрогестерон ацетат и мегестролацетат); 13) эстрогены (например, диэтилстилбестрол и этинилэстрадиол); 14) антиэстрогены (например, тамоксифен); 15) андрогены (например, тестостеронпропионат и флуоксиместерон); 16) антиандрогены (например, флутамид): и 17) аналоги гонадотропин-высвобождающего гормона (например, лейпролид).

Любое онколитическое средство, которое обычно используют в контексте терапии рака, находит применение в терапевтических способах настоящего раскрытия. Например, Управление США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) придерживается фармакологического справочника онколитических средств, одобренных для применения в Соединенных Штатах. Международные партнерские агентства FDA поддерживают аналогичные фармакологические справочники. Специалистам в данной области техники будет понятно, что «инструкции по медицинскому применению препарата», требуемые для всех одобренных в США химиотерапевтических средств, описывают утвержденные показания, информацию о дозировках, данные о токсичности и тому подобное для приведенных в качестве примера средств.

Противораковое средства дополнительно включают соединения, которые были идентифицированы как обладающие противораковой активностью. Примеры включают, но не ограничиваются этим, 3-AP, 12-О-тетрадеканоилфорбол-13-ацетат, 17AAG, 852A, ABI-007, ABR-217620, ABT-751, ADI-PEG 20, AE-941, AG-013736, AGRO100, аланозин, AMG 706, антитело G250, антинеопластоны, AP23573, апазиквон, APC8015, атипримод, АТН-161, атрацентен, азацитидин, BB-10901, BCX-1777, бевацизумаб, BG00001, бикалутамид, BMS 247550, бортезомиб, бриостатин-1, бусерелин, калцитриол, CCI-779, CDB-2914, цефиксим, цетуксимаб, CG0070, циленгитид, клофарабин, комбретастатин А4 фосфат, CP-675,206, CP-724,714, CpG 7909, куркумин, децитабин, DENSPM, доксеркальциферол, E7070, E7389, эктеинасцидин 743, эфапроксирал, эфлорнитин, EKB-569, энзастаурин, эрлотиниб, экзисулинд, фенретинид, флавопиридол, флударабин, флутамид, фотемустин, FR901228, G17DT, галиксимаб, гефинитиб, генистеин, глуфосфамид, ГТИ-2040, гистрелин, HKI-272, гомогаррингтонин, HSPPC-96, hu14.18-интерлейкин-2 белок слияния, HuMax-CD4, илопрост, имиквимод, инфликсимаб, интерлейкин-12, IPI-504, ирофулвен, иксабепилон, лапатиниб, леналидомид, лестартиниб, лейпролид, иммунотоксин LMB-9, лонафарниб, луниликсимаб, мафосфамид, MB07133, MDX-010, MLN2704, моноклональное антитело 3F8, моноклональное антитело J591, мотексафин, MS-275, MVA-MUC1-IL2, нилутамид, нитрокамптотецин, нолатрексед дигидрохлорид, нолвадекс, NS-9, O6-бензилгуанин, облимренсен натрия, ONYX-015, ореговомаб, OSI-774, панитумумаб, параплатин, PD-0325901, пеметрексед, PHY906, пиоглитазон, пирфенидон, пиксантрон, PS-341, PSC 833, PXD101, пиразолоакридин, R115777, RAD001, ранпирназа, аналог ребеккамицина, белок rhuАнгиостатин, rhuMab 2C4, розиглитазон, рубитекан, S-1, S-8184, сатраплатин, SB-, 15992, SGN-0010, SGN-40, сорафениб, SR31747A, ST1571, SU011248, субероиланилид гидроксасаминовой кислоты, сурамин, талабостат, талампанел, тариквидар, темсиролимус, иммунотоксин TGFa-PE38, талидомид, тималфазин, типифарниб, тирапазамин, TLK286, трабектедин, триметрексат глюкуронат, TroVax, UCN-1, вальпроевая кислота, винфлунин, VNP40101M, волоциксимаб, вориностат, VX-680, ZD1839, ZD6474, зилейтон и зосуквидар тригидрохлорид.

Более подробное описание противораковых средств и других необязательных терапевтических средств специалисты в данной области могут найти в любом из большого количества справочников, включая, но не ограничиваясь этим, Physician's Desk Reference и в Goodman and Gilman's "Pharmaceutical Basis of Therapeutics" tenth edition, Eds. Hardman et al., 2002.

В некоторых вариантах осуществления способы, представленные в настоящей заявке, включают введение TG02 больному раком в комбинации с лучевой терапией. Способы, представленные в настоящей заявке, не ограничиваются типами, количествами или системами доставки и введения, используемыми для доставки терапевтической дозы облучения пациенту. Например, пациент может получать фотонную лучевую терапию, лучевую терапию пучком частиц, другие виды лучевой терапии и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления пациента подвергают облучению с использованием линейного ускорителя. В других вариантах осуществления облучение осуществляют с использованием гамма-ножа.

Источник излучения может быть внешним или внутренним для пациента. Внешняя лучевая терапия является наиболее распространенной и включает направление луча излучения высокой энергии на участок опухоли через кожу с использованием, например, линейного ускорителя. В то время как луч излучения локализуется на участке опухоли, практически невозможно избежать воздействия на нормальную здоровую ткань. Однако внешнее излучение обычно хорошо переносится пациентами. Внутренняя лучевая терапия включает внедрение источника излучения, такого как шарики, проволоки, гранулы, капсулы, частицы и т.п., внутри тела на участке опухоли или вблизи него, включая использование систем доставки, которые конкретно нацелены на раковые клетки (например, используя частицы, прикрепленные к лигандам, связывающим раковые клетки). Такие имплантаты можно удалить после лечения или оставить в организме инактивированными. Типы внутренней лучевой терапии включают, но не ограничиваются этим, брахитерапию, интерстициальное облучение, внутриполостное облучение, радиоиммунотерапию и подобные.

Пациент необязательно может получать радиосенсибилизаторы (например, метронидазол, мезинидазол, внутриартериальный Budr, внутривенный йоддезоксиуридин (IudR), нитроимидазол, 5-замещенные-4-нитроимидазолы, 2H-изоиндолдионы, [[(2-бромэтил)-амино]метил]-нитро-1H-имидазол-1-этанол, нитроанилиновые производные, ДНК-аффинные гипоксия-селективные цитотоксины, галогенированный ДНК-лиганд, 1,2,4-бензотриазин оксиды, производные 2-нитроимидазола, фторсодержащие производные нитроазола, бензамид, никотинамид, акридиновый интеркалятор, производное 5-тиотретразола, 3-нитро-1,2,4-триазол, производное 4,5-динитроимидазола, гидроксилированные тексафрины, цисплатин, митомицин, тирипазамин, нитрозомочевину, меркаптопурин, метотрексат, фторурацил, блеомицин, винкристин, карбоплатин, эпирубицин, доксорубицин, циклофосфамид, виндезин, этопозид, паклитаксел, тепло (гипертермия) и подобные), радиопротекторы (например, цистеамин, аминоалкилдигидрофосфоротиоат, амифостин (WR 2721), IL-1, IL-6 и подобные). Радиосенсибилизаторы усиливают гибель опухолевых клеток. Радиопротекторы защищают здоровую ткань от вредного воздействия радиации.

Любой тип облучения можно применять для пациента, если доза облучения переносится пациентом без неприемлемых отрицательных побочных эффектов. Подходящие типы радиотерапии включают, например, ионизирующую (электромагнитную) радиотерапию (например, рентгеновские лучи или гамма-лучи) или лучевую терапию пучком частиц (например, излучение с высокой линейной энергией). Ионизирующее излучение определяется как излучение, содержащее частицы или фотоны, которые обладают достаточной энергией для получения ионизации, то есть увеличение или потерю электронов (как описано, например, в патенте США 5770581, включенном в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте). Эффекты облучения могут, по меньшей мере частично, контролироваться клиницистом. В одном из вариантов осуществления дозу облучения фракционируют для максимального воздействия на клетку-мишень и снижения токсичности.

В одном из вариантов осуществления суммарная доза облучения, вводимая пациенту, составляет от около 0,01 Грей (Гр) до около 100 Гр. В другом варианте осуществления курс лечения включает введение от около 10 Гр до около 65 Гр (например, около 15 Гр, 20 Гр, 25 Гр, 30 Гр, 35 Гр, 40 Гр, 45 Гр, 50 Гр, 55 Гр или 60 Гр). Хотя в некоторых вариантах осуществления полную дозу облучения можно вводить в течение одного дня, идеально, когда общую дозу фракционируют и вводят в течение нескольких дней. Оптимально, радиотерапию проводят курсом по меньшей мере около 3 дней, например, по меньшей мере 5, 7, 10, 14, 17, 21, 25, 28, 32, 35, 38, 42, 46, 52 или 56 дней (около 1-8 недель). Следовательно, суточная доза облучения будет включать приблизительно 1-5 Гр (например, около 1 Гр, 1,5 Гр, 1,8 Гр, 2 Гр, 2,5 Гр, 2,8 Гр, 3 Гр, 3,2 Гр, 3,5 Гр, 3,8 Гр, 4 Гр, 4,2 Гр или 4,5 Гр) или 1-2 Гр (например, 1,5-2 Гр). Суточная доза облучения должна быть достаточной для индукции разрушения клеток-мишеней. Если распределить на определенный период, В одном из вариантов осуществления облучение не вводят каждый день, тем самым позволяя животному отдыхать, реализовать эффекты терапии. Например, желательно использовать лучевую терапию в течение 5 последовательных дней и не вводить в течение 2 дней в течение каждой недели лечения, давая, таким образом, 2 дня отдыха в неделю. Однако облучение можно вводить 1 день/неделя, 2 дня/неделя, 3 дня/неделя, 4 дня/неделя, 5 дней/неделя, 6 дней/неделя или все 7 дней/неделя, в зависимости от чувствительности животного и любых потенциальных побочных эффектов. Лучевую терапию можно начинать в любое время периода лечения. В одном из вариантов осуществления облучение начинают на 1 или 2 неделе и вводят в течение оставшегося времени терапевтического периода. Например, облучение вводят в недели 1-6 или в недели 2-6 терапевтического периода, включающего 6 недель для лечения, например, солидной опухоли. Альтернативно, облучение вводят в недели 1-5 или недели 2-5 терапевтического периода, включающего 5 недель. Однако эти иллюстративные графики введения радиотерапии не предназначены для ограничения способов, представленных в настоящей заявке.

IV. Терапевтические способы

В терапевтических способах, представленных в настоящей заявке, TG02, ингибитор контрольных точек иммунного ответа, ингибитор COX-2 и/или необязательное терапевтическое, например, противораковое средство можно вводить больному раком при одном или нескольких из следующих условий: с разной периодичностью, с разной длительностью, в разных концентрациях, разными путями введения и т.д.

В некоторых вариантах осуществления TG02 вводят до ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора COX-2 и/или необязательного терапевтического средства, например, за 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12 или 18 часов, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 дней или 1, 2, 3 или 4 недель до введения ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора COX-2 и/или необязательного терапевтического средства.

В некоторых вариантах осуществления TG02 вводят после ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора COX-2 и/или необязательного терапевтического средства, например, через 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12 или 18 часов, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 дней или 1, 2, 3 или 4 недель после введения ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора COX-2 и/или необязательного терапевтического средства.

В некоторых вариантах осуществления TG02, ингибитор контрольных точек иммунного ответа, ингибитор COX-2 и/или необязательное терапевтическое средство вводят одновременно, но по разным схемам введения, например, TG02 вводят ежедневно, в то время как ингибитор контрольных точек иммунного ответа вводят один раз в неделю, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели или один раз каждые четыре недели. В других вариантах осуществления TG02 вводят один раз в день, в то время как ингибитор контрольных точек иммунного ответа, ингибитор COX-2 и/или необязательное терапевтическое средство вводят один раз в неделю, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели или один раз каждые четыре недели.

Терапевтические способы, представленные в настоящей заявке, включают введение TG02 больному раком в количестве, которое эффективно для достижения целевого назначения. Несмотря на то, что индивидуальные потребности различаются, определение оптимальных диапазонов эффективных количеств каждого компонента входит в компетенцию специалиста в данной области. Как правило, TG02 можно вводить в количестве от около 1 мг/кг до около 500 мг/кг, от около 1 мг/кг до около 100 мг/кг или от около 1 мг/кг до около 50 мг/кг. Дозировка композиции могут быть любой, включая, но не ограничиваясь этим, 30-600 мг/день. Конкретные дозы включают 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500 и 600 мг/день. В одном из вариантов осуществления TG02 вводят один раз в день в течение 3-7 последовательных дней до введения ингибитора контрольных точек иммунного ответа. В другом варианте осуществления вводят 250 мг/день TG02. В другом варианте осуществления 250 мг/день TG02 вводят два раза в неделю. В другом варианте осуществления введение TG02 продолжают в день введения ингибитора контрольных точек иммунного ответа и продолжают в течение дополнительных дней до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или до тех пор, пока введение TG02 больше не будет полезным. Эти дозы являются примерными для среднего случая, но могут быть отдельные случаи, в которых заслуживают внимания более высокие или более низкие дозы, и таковые входят в объем настоящего раскрытия. На практике лечащий врач определяет фактический режим дозирования, наиболее подходящий для отдельного пациента, который может варьироваться в зависимости от возраста, массы тела и ответа конкретного пациента.

Стандартная доза для перорального приема TG02 может включать от около 0,01 до около 1000 мг, например, от около 10 до около 500 мг TG02. В одном из вариантов осуществления стандартная доза для перорального приема TG02 составляет 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг 80 мг, 90 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг, 250 мг, 260 мг, 270 мг, 280 мг, 290 мг или 300 мг. Стандартную дозу можно вводить один или несколько раз ежедневно, например, в виде одной или нескольких таблеток или капсул.

В дополнение к введению TG02 как отдельного химического вещества, его можно вводить как часть фармацевтического препарата или композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтический препарат или композиция может включать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов и/или вспомогательных веществ. В некоторых вариантах осуществления один или несколько носителей, эксципиентов и вспомогательных веществ облегчают переработку TG02 в препарат или композицию, которые можно использовать фармацевтически. Препараты, в частности те препараты, которые можно вводить перорально или местно и которые можно использовать для одного типа введения, такие как таблетки, драже, пастилки и капсулы с медленным высвобождением, ополаскиватели и средства для полоскания рта, гели, жидкие суспензии, ополаскиватели для волос, гели для волос, шампуни, а также препараты, которые можно вводить ректально, такие как суппозитории, а также подходящие растворы для введения путем внутривенной инфузии, инъекции, для местного или перорального введения содержат от около 0,01 до 99 процентов, В одном из вариантов осуществления от около 0,25 до 75 процентов активного соединения(соединений), вместе с одним или несколькими из носителей, эксципиентов и/или вспомогательных веществ.

Фармацевтические композиции, представленные в настоящей заявке, можно вводить любому пациенту, который может испытывать положительные эффекты TG02. Главными среди таких пациентов являются млекопитающие, например, люди, хотя способы и композиции, представленные в настоящей заявке, не должны этим ограничиваться. Другие пациенты включают ветеринарных животных (коров, овец, свиней, лошадей, собак, кошек и подобных).

Фармацевтические препараты, представленные в настоящей заявке, получают при помощи обычных процессов смешивания, гранулирования, дражирования, растворения или лиофилизации. Таким образом, фармацевтические препараты для перорального применения можно получить путем комбинирования активных соединений с твердыми эксципиентами, измельчения полученной смеси и обработки смеси гранул, после добавления подходящих вспомогательных веществ, если желательно или необходимо, для получения таблеток или драже.

Подходящими эксципиентами являются, в частности, наполнители такие как сахариды, например, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или гидрофосфат кальция, а также связующие, такие как крахмальная паста, с использованием, например, кукурузного крахмала, пшеничного крахмала, рисового крахмала, картофельного крахмала, желатина, трагаканта, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидона. Если требуется, можно добавить вещества для улучшения распадаемости таблеток, такие как вышеуказанные крахмалы, а также карбоксиметил-крахмал, сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Вспомогательные вещества могут представлять собой подходящие регулирующие текучесть и смазывающие вещества. Подходящие вспомогательные вещества включают, например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или полиэтиленгликоль. На сердцевину драже наносят подходящие покрытия, которые, если требуется, устойчивы к желудочному соку. Для этой цели можно использовать концентрированные сахаридные растворы, которые могут необязательно содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лакирующие растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Для получения покрытий, устойчивых к желудочному соку, используют растворы подходящих целлюлозных препаратов, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Красящие вещества или пигменты можно добавить к покрытиям таблеток или драже, например, для идентификации или для характеристики комбинаций доз активных веществ.

Другие фармацевтические препараты, которые можно использовать перорально, включают твердые капсулы, полученные из желатина, а также мягкие герметичные капсулы, полученные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активные соединения в форме гранул, которые могут быть смешаны с наполнителями, такими как лактоза, связующими, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения, В одном из вариантов осуществления, растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла или жидкий парафин. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы.

Возможные фармацевтические препараты, которые можно использовать ректально, включают, например, суппозитории, которые состоят из комбинации одного или нескольких активных соединений с основой для суппозиториев. Подходящими основами для суппозиториев являются, например, природные или синтетические триглицериды или парафиновые углеводороды. Кроме того, можно также использовать желатиновые ректальные капсулы, которые состоят из комбинации активных соединений с основой. Возможные материалы основы включают, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или парафиновые углеводороды.

Подходящие лекарственные формы для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме, например, водорастворимые соли и щелочные растворы. Кроме того, можно вводить суспензии активных соединений в виде подходящих масляных инъекционных суспензий. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла, например, кунжутное масло или синтетические эфиры жирных кислот, например, этилолеат или триглицериды, или полиэтиленгликоль-400. Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, включая, например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, сорбит и/или декстран. Необязательно, суспензия может также содержать стабилизаторы.

Настоящее раскрытие охватывает использование сольватов TG02. Сольваты, как правило, не оказывают существенного влияния на физиологическую активность или токсичность соединения и как таковые могут функционировать как фармакологические эквиваленты. Термин "сольват", как он используется в настоящей заявке, включает комбинацию, физическую ассоциацию и/или сольватацию TG02 с молекулой растворителя, такую как, например, дисольват, моносольват или гемисольват, где отношение молекулы растворителя к TG02 составляет около 2:1, около 1:1 или около 1:2, соответственно. Эта физическая ассоциация включает различные степени ионного и ковалентного связывания, включая образование водородных связей. В некоторых случаях сольват может быть выделен, например, когда одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Таким образом, "сольват" охватывает как фазу раствора, так и выделяемые сольваты. TG02 может присутствовать в виде сольватированных форм с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода, метанол, этанол и подобные, и предполагается, что настоящее раскрытие включает как сольватированные, так и несольватированные формы TG02. Один тип сольвата представляет собой гидрат. "Гидрат" относится к определенной подгруппе сольватов, где молекула растворителя представляет собой воду. Сольваты, как правило, могут функционировать как фармакологические эквиваленты. Получение сольватов известно в данной области техники. См., например, M. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004), который описывает получение сольватов флуконазола с этилацетатом и с водой. Аналогичное получение сольватов, гемисольватов, гидратов и т.п. описано E.C. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1): Article 12 (2004) и A.L. Bingham et al., Chem. Commun. 603-604 (2001). Типичный, неограничивающий, способ получения сольвата включает растворение TG02 в желаемом растворителе (органическом, воде или их смеси) при температурах выше 20°C до около 25°C, затем охлаждение раствора со скоростью, достаточной для образования кристаллов, и выделение кристаллов известными способами, например фильтрацией. Аналитические методы, такие как инфракрасная спектроскопия, можно использовать для подтверждения присутствия растворителя в кристалле сольвата.

Терапевтически эффективные количества TG02 и/или ингибитора контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитора COX-2 и/или необязательного терапевтического средства, сформулированных в соответствии со стандартной фармацевтической практикой, вводят пациенту, нуждающемуся в этом. Показано ли такое лечение, зависит от конкретного случая, и это определяют на основании медицинской оценки (диагноза), которая учитывает признаки, симптомы и/или нарушения функций, которые присутствуют, риски развития определенных признаков, симптомов и/или нарушения функций и другие факторы.

TG02, ингибитор контрольных точек иммунного ответа, ингибитор COX-2 и/или необязательное терапевтическое средство можно вводить любым подходящим путем, например, путем перорального, буккального, ингаляционного, сублингвального, ректального, вагинального, внутрикожного или интратекального через поясничную пункцию, трансуретрального, назального, чрескожного, то есть трансдермального или парентерального (включая внутривенную, внутримышечную, подкожную, внутрикоронарную, внутрикожную, внутримышечную, внутрибрюшинную, внутрисуставную, интратекальную, ретробульбарную, внутрилегочную инъекцию и/или хирургическую имплантацию на конкретном участке) введения. Парентеральное введение можно осуществить с использованием иглы и шприца или с использованием техники высокого давления.

Фармацевтические композиции включают такие, в которых TG02, ингибитор контрольных точек иммунного ответа, ингибитор COX-2 и/или необязательное терапевтическое средство вводят в эффективном количестве для достижения намеченной цели. Конкретную композицию, путь введение и дозировку определяет лечащий врач с учетом диагностированного состояния или заболевания. Количество и интервал дозирования можно регулировать индивидуально для обеспечения уровней TG02, ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора COX-2 и/или необязательного терапевтического средства, достаточного для поддержания терапевтического эффекта.

Токсичность и терапевтическую эффективность TG02, ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора COX-2 и/или необязательного терапевтического средства можно определить с использованием стандартных фармацевтических процедур в клеточных культурах или экспериментальных животных, например, для определения максимально переносимой дозы (MTD) соединения, которую определяют как самую высокую дозу, которая не вызывает токсичности у пациента. Соотношение доз между максимальной переносимой дозой и терапевтическим эффектом (например, ингибирование роста опухоли) представляет собой терапевтический индекс. Доза может варьироваться в пределах этого диапазона в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого пути введения. Определение терапевтически эффективного количества входит в компетентность специалиста в данной области техники, особенно в свете подробного раскрытия, представленного в настоящей заявке.

Терапевтически эффективное количество TG02, ингибитора контрольных точек иммунного ответа, ингибитора COX-2 и/или необязательного терапевтического средства, необходимое для использования в терапии, варьируется в зависимости от природы состояния, подлежащего лечению, продолжительности времени, в течение которого желательна активность, и возраста и состояния пациента, и в конечном счете определяется лечащим врачом. Например, дозируемые количества и интервалы можно регулировать индивидуально для обеспечения уровней в плазме TG02 и ингибитора контрольных точек иммунного ответа, которые достаточны для поддержания желаемых терапевтических эффектов. Желаемую дозу удобно вводить в виде разовой дозы или в виде нескольких доз, вводимых с подходящими интервалами, например, в виде одной, двух, трех, четырех или больше дробных доз в день. Часто желательно или требуется несколько доз. Например, TG02 и ингибитор контрольных точек иммунного ответа можно вводить с частотой: одна доза в день; четыре дозы, доставляемые в виде одной дозы в день с четырехдневными интервалами (q4d×4); четыре дозы, доставляемые в виде одной дозы в день с трехдневными интервалами (q3d×4); одна доза в день с пятидневными интервалами (qd×5); одна доза в неделю в течение трех недель (qwk3); пять ежедневных доз, с двухдневным перерывом, а затем снова пять ежедневных доз (5/2/5); или любой режим дозирования, определенный как подходящий в конкретных обстоятельствах.

Ингибитор контрольных точек иммунного ответа вводят в терапевтически эффективных количествах. Когда ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой моноклональное антитело, 1-20 мг/кг вводят в виде внутривенной инфузии каждые 2-4 недели. Например, можно вводить 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг, 90 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 700 мг, 800 мг, 900 мг, 1000 мг, 1100 мг, 1200 мг, 1300 мг, 1400 мг, 1500 мг, 1600 мг, 1700 мг, 1800 мг, 1900 мг и 2000 мг антитела.

Например, когда ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой анти-PD-1 антитело ниволумаб, 3 мг/кг можно вводить путем внутривенной инфузии в течение 60 минут каждые две недели. Когда ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой анти-PD-1 антитело пембролизумаб, 2 мг/кг можно вводить путем внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые две или три недели. Когда ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой анти-PD-L1 антитело авелумаб, 10 мг/кг можно вводить путем внутривенной инфузии каждые 2 недели. Disis et al., J. Clin Oncol. 33 (2015) (suppl; abstr 5509). Когда ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой анти-PD-L1 антитело MPDL3280A, 20 мг/кг можно вводить путем внутривенной инфузии каждые 3 недели. Herbst et al., Nature 515:563-80 (2014). Когда ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой анти-CTLA-4 антитело ипилумумаб, 3 мг/кг можно вводить путем внутривенной инфузии в течение 90 минут каждые 3 недели. Когда ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой анти-CTLA-4 антитело тремелимумаб, 15 мг/кг можно вводить путем внутривенной инфузии каждые 12 недель. Naido et al., British Journal of Cancer 111:2214-19 (2014); Drugs R D, 10:123-32 (2010). Когда ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой анти-LAG3 антитело GSK2831781, от 1,5 до 5 мг/кг можно вводить путем внутривенной инфузии в течение 120 минут каждые 2-4 недели. Когда ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой анти-TIM3 антитело, 1-5 мг/кг можно вводить путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут каждые 2-4 недели. Когда ингибитор пути индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) представляет собой ингибитор индоксимод в комбинации с темозоломидом, используют 18,5 мг/кг/доза BID с повышением до 27,7 мг/кг/доза BID индоксимода с 200 мг/м² каждые 5 дней темозоломида.

Ингибитор COX-2 также вводят в терапевтически эффективных количествах, например, от около 1 мг/кг до около 500 мг/кг, от около 1 мг/кг до около 100 мг/кг или от около 1 мг/кг до около 50 мг/кг. Стандартная доза для перорального приема ингибитора COX-2 может включать от около 0,01 до около 1000 мг, например, от около 1 до около 250 мг ингибитора COX-2. В одном из вариантов осуществления стандартная доза для перорального приема ингибитора COX-2 составляет 5 мг, 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг 80 мг, 90 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 210 мг, 220 мг, 230 мг, 240 мг или 250 мг. Стандартную дозу можно вводить один или несколько раз ежедневно, например, в виде одной или нескольких таблеток или капсул.

В одном из вариантов осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа представляет собой антитело, и 1-20 мг/кг вводят путем внутривенной инфузии каждые 2-4 недели. В другом варианте осуществления 50-2000 мг антитела вводят путем внутривенной инфузии каждые 2-4 недели. В другом варианте осуществления TG02 вводят до введения антитела. В другом варианте осуществления TG02 вводят за 3-7 дней до дня введения антитела. В другом варианте осуществления TG02 также вводят в день введения антитела и в последующие дни после этого до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или до тех пор, пока введение TG02 больше не будет эффективным.

В одном из вариантов осуществления больной раком имеет опухоли с биомаркером, например, сверхэкспрессией MYC и/или MCL1, и принимает 2 мг/кг пембролизумаба, вводимого путем внутривенной инфузии один раз каждые три недели, и 30-600 мг TG02, вводимого в течение 3-7 дней до введения пембролизумаба, в день введения пембролизумаба и после этого до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или до тех пор, пока больше не будет терапевтической пользы.

В другом варианте осуществления больной раком имеет опухоли с биомаркером, например, сверхэкспрессией MYC и/или MCL1, и принимает 3 мг/кг ниволумаба, вводимого путем внутривенной инфузии каждые 2 недели, и 30-600 мг TG02, вводимого перорально в течение 3-7 дней до введения ниволумаба, в день введения ниволумаба и после этого до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или до тех пор, пока больше не будет терапевтической пользы.

В другом варианте осуществления больной раком имеет опухоли с биомаркером, например, сверхэкспрессией MYC и/или MCL1, и принимает 3 мг/кг ниволумаба, вводимого путем внутривенной инфузии каждые 2 недели, и 30-600 мг TG02, вводимого перорально два раза в неделю до введения ниволумаба, в день введения ниволумаба и после этого до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или до тех пор, пока больше не будет терапевтической пользы.

В другом варианте осуществления лечение больного раком ингибитором контрольных точек иммунного ответа и TG02 индуцирует антипролиферативный ответ быстрее, чем когда ингибитор контрольных точек иммунного ответа вводят отдельно.

В другом варианте осуществления лечение больного раком ингибитором COX-2 и TG02 индуцирует антипролиферативный ответ быстрее, чем когда ингибитор COX-2 вводят отдельно.

V. Биомаркеры

Термин "биомаркер", как он используется в настоящей заявке, относится к любому биологическому соединению, такому как ген, белок, фрагмент белка, пептид, полипептид, нуклеиновая кислота и т.д., которое можно определить и/или количественно охарактеризовать у больного раком in vivo или в биологическом образеце, полученном от больного раком. Биомаркер может представлять собой полную интактную молекулу или ее часть или фрагмент. В одном из вариантов осуществления измеряют уровень экспрессии биомаркера. Уровень экспрессии биомаркера можно измерить, например, путем определения уровня белка или РНК, например, мРНК, биомаркера. В некоторых вариантах осуществления части или фрагменты биомаркеров можно определить или измерить, например, при помощи антитела или другого специфического связывающего агента. В некоторых вариантах осуществления измеряемый аспект биомаркера ассоциирован с данным состоянием пациента, таким как конкретная стадия рака. Для биомаркеров, которые определяют на уровне белка или РНК, такие измеряемые аспекты могут включать, например, присутствие, отсутствие или концентрацию, т.е. уровень экспрессии, биомаркера у больного раком или в биологическом образце, полученном от больного раком. Для биомаркеров, которые определяют на уровне нуклеиновой кислоты, такие измеряемые аспекты могут включать, например, аллельные варианты биомаркера или тип, скорость и/или степень мутации биомаркера, также называемые в настоящей заявке как мутационный статус.

Для биомаркеров, которые определяют на уровне экспрессии белка или РНК, уровень экспрессии, измеренный между разными фенотипическими статусами, может считаться разным, например, если средний или медианный уровень экспрессии биомаркера в разных группах рассчитан как статистически значимый. Обычные критерии определения статистической значимости включают, среди прочего, t-критерий, ANOVA, Kruskal-Wallis, Wilcoxon, Mann-Whitney, Анализ Значимости Микромассивов, отношение шансов и т.д. Биомаркеры, отдельно или в комбинации, обеспечивают оценку относительной вероятности принадлежности индивида к тому или иному фенотипическому статусу. Поэтому они являются полезными, среди прочего, как маркеры заболевания и как индикаторы того, что конкретные схемы терапевтического лечения скорее всего приведут к благоприятным для пациента результатам.

Биомаркеры включают, но не ограничиваются этим, гены, перечисленные в Таблице 1. В одном из вариантов осуществления измеряемым аспектом биомаркера является его статус экспрессии. В одном из вариантов осуществления измеряемым аспектом биомаркера является его мутационный статус.

Таблица 1 Ген Синоним гена Описание гена A2M CPAMD5, FWP007, S863-7 Альфа-2-макроглобулин ABCB1 ABC20, CD243, CLCS, GP170, MDR1, P-gp, PGY1 АТФ-связывающая кассета, подсемейство B (MDR/TAP), член 1 ABCC1 GS-X, MRP, MRP1 АТФ-связывающая кассета, подсемейство C (CFTR/MRP), член 1 ABCC2 CMOAT, cMRP, DJS, MRP2 АТФ-связывающая кассета, подсемейство C (CFTR/MRP), член 2 ABCC3 cMOAT2, EST90757, MLP2, MOAT-D, MRP3 АТФ-связывающая кассета, подсемейство C (CFTR/MRP), член 3 ABCC5 EST277145, MOAT-C, MRP5, SMRP АТФ-связывающая кассета, подсемейство C (CFTR/MRP), член 5 ABCC6 ARA, EST349056, MLP1, MRP6, PXE, URG7 АТФ-связывающая кассета, подсемейство C (CFTR/MRP), член 6 ABCG2 ABCP, BCRP, CD338, EST157481, MXR АТФ-связывающая кассета, подсемейство G (WHITE), член 2 (группа крови Джуниор) ABL1 ABL, c-ABL, JTK7, p150 ABL протоонкоген 1, нерецепторная тирозинкиназа ABL2 ABLL, ARG ABL протоонкоген 2, нерецепторная тирозинкиназа ACAP1 CENTB1, KIAA0050 ArfGAP с суперспиралью, анкириновый повтор и PH домены 1 ACLY ACL, ATPCL, CLATP АТФ цитратлиаза ACPP ACP-3, ACP3 Кислая фосфатаза, простата ACVR1B ActRIB, ACVRLK4, ALK4, SKR2 Рецептор активина А, тип IB ACVR2A ACTRII, ACVR2 Рецептор активина А, тип IIA ACVR2B ActR-IIB Рецептор активина А, тип IIB ADAM9 CORD9, KIAA0021, MCMP, MDC9, Mltng ADAM металлопептидаза домен 9 ADAMTS1 C3-C5, KIAA1346, METH1 ADAM металлопептидаза с мотивом тромбоспондина типа 1, 1 ADAMTS14 Металлопептидаза ADAM с мотивом тромбоспондина 1 типа, 14 ADAMTS18 ADAMTS21 ADAM металлопептидаза с мотивом тромбоспондина 1 типа, 18 ADAMTS20 GON-1 ADAM металлопептидаза с мотивом тромбоспондина 1 типа, 20 ADAMTS3 ADAMTS-4, KIAA0366 ADAM металлопептидаза с мотивом тромбоспондина 1 типа, 3 ADAMTS4 ADAMTS-2, ADMP-1, KIAA0688 ADAM металлопептидаза с мотивом тромбоспондина 1 типа, 4 ADAMTS5 ADAMTS11, ADMP-2 ADAM металлопептидаза с мотивом тромбоспондина 1 типа, 5 ADAMTS6 ADAM-TS6 ADAM металлопептидаза с мотивом тромбоспондина 1 типа, 6 ADAMTS8 ADAM-TS8, FLJ41712, METH2 ADAM металлопептидаза с мотивом тромбоспондина 1 типа, 8 ADAMTS9 KIAA1312 ADAM металлопептидаза с мотивом тромбоспондина 1 типа, 9 ADM AM Адреномедуллин ADRA1B Адренорецептор альфа 1B AFP FETA, HPAFP Альфа-фетопротеин AGER RAGE Специфический рецептор конечных продуктов гликозилирования AHR bHLHe76 Арил-углеводородный рецептор AHSG A2HS, FETUA, HSGA Альфа-2-HS-гликопротеин AKAP12 AKAP250, SSeCKS A киназа (PRKA) якорный белок 12 AKR1B1 ALDR1, AR Семейство альдокеторедуктазы 1, член B1 (альдозоредуктаза) AKT1 AKT, PKB, PRKBA, RAC гомолог 1 вирусного онкогена тимомы мышей V-Akt AKT2 гомолог 2 вирусного онкогена тимомы мышей V-Akt AKT3 PKBG, PRKBG, RAC-gamma гомолог 3 вирусного онкогена тимомы мышей V-Akt ALB Альбумин ALCAM CD166, MEMD Молекула адгезии активированных лейкоцитов ALDOA Альдолаза A, фруктозобисфосфат ALDOB Альдолаза B, фруктозобисфосфат ALDOC Альдолаза C, фруктозобисфосфат ALPL HOPS, TNSALP Щелочная фосфатаза, печень/кость/почки ALPP Щелочная фосфатаза, плацентарная ANG RNASE5 Ангиогенин, рибонуклеаза, семейство РНКаз А, 5 ANGPT1 Ang1, KIAA0003 Ангиопоэтин 1 ANGPT2 Ang2 Ангиопоэтин 2 ANXA1 ANX1, LPC1 Аннексин A1 ANXA11 ANX11 Аннексин A11 ANXA2 ANX2, ANX2L4, CAL1H, LIP2, LPC2D Аннексин A2 ANXA4 ANX4 Аннексин A4 ANXA7 ANX7 Аннексин A7 AOC3 HPAO, VAP-1, VAP1 Содержащая медь аминоксидаза 3 AP2B1 ADTB2, CLAPB1 Связанный с адаптером белковый комплекс 2, субъединица бета 1 APAF1 APAF-1, CED4 Фактор активации апоптотической пептидазы 1 APEX1 APE, APE-1, APEN, APEX, APX, HAP1, REF-1, REF1 APEX нуклеаза (мультифункциональный фермент репарации ДНК) 1 APOA1 Аполипопротеин A-I APOA2 Аполипопротеин A-II APOC1 Аполипопротеин C-I APOC3 Аполипопротеин C-III APOD Аполипопротеин D APOE AD2 Аполипопротеин E APPBP2 Hs.84084, KIAA0228, PAT1 Бета-амилоидный предшественник (цитоплазматический концевой сегмент)-связывающий белок 2 AR AIS, DHTR, HUMARA, NR3C4, SBMA, SMAX1 Андрогенный рецептор AREG AREGB, SDGF Амфирегулин ARG2 Аргиназа 2 ARNT bHLHe2, HIF-1beta Ядерный транслокатор арил-углеводородного рецептора ASPH BAH, CASQ2BP1, HAAH, JCTN Аспаррагин-бета-гидроксилаза ATM ATA, ATC, ATD, ATDC, TEL1, TELO1 ATM серин/треонинкиназа ATOH1 bHLHa14, HATH1, MATH-1, Math1 Атональный гомолог 1 (Дрозофила) ATP7B WND АТФаза, Cu++ -транспортирующая, бета-полипептид, AURKA AIK, ARK1, AurA, BTAK, PPP1R47, STK15, STK6, STK7 Аврора-киназа A AURKB Aik2, AIM-1, ARK2, AurB, IPL1, PPP1R48, STK12, STK5 Аврора-киназа B AZGP1 ZA2G, ZAG Альфа-2-гликопротеин 1, цинк-связывающий B2M Бета-2-микроглобулин BAD BBC2, BCL2L8 BCL2-ассоциированный агонист гибели клеток BAG1 Атаноген, ассоциированный c BCL2 BAI1 Ингибитор ангиогенеза 1, специфический для головного мозга BAX BCL2L4 BCL2-ассоциированный Х протеин BCL11A BCL11A-L, BCL11A-S, BCL11A-XL, CTIP1, EVI9, HBFQTL5, ZNF856 B-клеточный CLL/лимфома 11A (цинковый палец) BCL2 Bcl-2, PPP1R50 B-клеточный CLL/лимфома 2 BCL2A1 ACC-1, ACC-2, BCL2L5, BFL1, GRS, HBPA1 BCL2-родственный белок A1 BCL2L1 Bcl-X, bcl-xL, bcl-xS, BCL2L, BCLX, PPP1R52 BCL2-подобный белок 1 BCL2L2 BCL-W, KIAA0271, PPP1R51 BCL2-подобный белок 2 BCL2L2-PABPN1 BCL2L2-PABPN1 с "прочитанным" терминатором BCL3 BCL4, D19S37 B-клеточный CLL/лимфома 3 BCL6 BCL5, BCL6A, LAZ3, ZBTB27, ZNF51 B-клеточный CLL/лимфома 6 BDNF Нейротрофический фактор головного мозга BIRC2 API1, c-IAP1, cIAP1, hiap-2, MIHB, RNF48 Бакуловирусный IAP повтор-содержащий 2 BIRC3 API2, c-IAP2, cIAP2, hiap-1, MALT2, MIHC, RNF49 Бакуловирусный IAP повтор-содержащий 3 BIRC5 API4, EPR-1, survivin Бакуловирусный IAP повтор-содержащий 5 BIRC6 BRUCE Бакуловирусный IAP повтор-содержащий 6 BLK MGC10442 BLK протоонкоген, тирозинкиназа семейства Src BLMH BH Блеомицингидролаза BMI1 PCGF4, RNF51 BMI1 протоонкоген, ring finger белок группы polycomb BMP2 BMP2A Костный морфогенетический белок 2 BMP4 BMP2B Костный морфогенетический белок 4 BNIP3 Nip3 BCL2/аденовирус E1B 19 кДа-взаимодействующий белок 3 BNIP3L BNIP3a, Nix BCL2/аденовирус E1B 19 кДа-взаимодействующий белок 3- подобный BRCA1 BRCC1, PPP1R53, RNF53 Рак молочной железы 1, ранний BRCA2 BRCC2, FACD, FAD, FAD1, FANCD, FANCD1 Рак молочной железы 2, ранний BRMS1 DKFZP564A063 Супрессор метастазов рака молочной железы 1 BTG2 MGC126063, MGC126064, PC3, TIS21 BTG семейство, член 2 C18orf8 HsT2591, MIC-1, MIC1 Хромосома 18, открытая рамка считывания 8 C1QBP gC1Q-R, gC1qR, HABP1, p32, SF2p32 Компонент комплемента 1, подкомпонент q-связывающий белок C6 Компонент комплемента 6 C7 Компонент комплемента 7 CA8 CALS, CARP Карбоангидраза VIII CALCA CALC1 Альфа-кальцитонин-родственный полипептид CALM1 CALML2, CAMI, DD132, PHKD Кальмодулин 1 (киназа фосфорилазы, дельта) CALM2 CAMII, PHKD Кальмодулин 2 (киназа фосфорилазы, дельта) CALM3 PHKD Кальмодулин 3 (киназа фосфорилазы, дельта) CALR cC1qR, CRT, FLJ26680, RO, SSA Кальретикулин CANX CNX, IP90, P90 Кальнексин CAPN6 CalpM, CANPX, CAPNX Кальпаин 6 CASC3 BTZ, MLN51 Предрасположенность к раку кандидат 3 CASP1 ICE, IL1BC Каспаза 1, связанная с апоптозом цистеиновая пептидаза CASP10 MCH4 Каспаза 10, связанная с апоптозом цистеиновая пептидаза CASP2 ICH1, MGC2181, NEDD2, PPP1R57 Каспаза 2, связанная с апоптозом цистеиновая пептидаза CASP3 apopain, CPP32, CPP32B, Yama Каспаза 3, связанная с апоптозом цистеиновая пептидаза CASP4 ICE(rel)II, ICH-2, TX Каспаза 4, связанная с апоптозом цистеиновая пептидаза CASP5 ICE(rel)III Каспаза 5, связанная с апоптозом цистеиновая пептидаза CASP6 MCH2 Каспаза 6, связанная с апоптозом цистеиновая пептидаза CASP7 CMH-1, ICE-LAP3, MCH3 Каспаза 7, связанная с апоптозом цистеиновая пептидаза CASP8 Casp-8, FLICE, MACH, MCH5 Каспаза 8, связанная с апоптозом цистеиновая пептидаза CASP9 APAF-3, ICE-LAP6, MCH6, PPP1R56 Каспаза 9, связанная с апоптозом цистеиновая пептидаза CAT Каталаза CAV1 CAV Кавеолин 1, белок кавеол, 22кДа CBL c-Cbl, CBL2, RNF55 Cbl протоонкоген, E3 убиквитинпротеинлигаза CCKBR Холецистокининовый B рецептор CCL11 eotaxin, MGC22554, SCYA11 Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 11 CCL13 CKb10, MCP-4, MGC17134, NCC-1, SCYA13, SCYL1 Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 13 CCL14 CKb1, HCC-1, HCC-3, MCIF, NCC-2, SCYA14, SCYL2 Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 14 CCL16 CKb12, HCC-4, LCC-1, LEC, LMC, Mtn-1, NCC-4, SCYA16, SCYL4 Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 16 CCL18 AMAC-1, CKb7, DC-CK1, DCCK1, MIP-4, PARC, SCYA18 Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 18 (легочный и регулируемый активацией) CCL19 CKb11, ELC, exodus-3, MIP-3b, SCYA19 Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 19 CCL2 GDCF-2, HC11, MCAF, MCP-1, MCP1, MGC9434, SCYA2, SMC-CF Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 2 CCL21 6Ckine, CKb9, ECL, exodus-2, SCYA21, SLC, TCA4 Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 21 CCL23 Ckb-8, CKb8, MIP-3, MPIF-1, SCYA23 Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 23 CCL3 G0S19-1, LD78ALPHA, MIP-1-alpha, SCYA3 Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 3 CCL4 Act-2, AT744.1, LAG1, MIP-1-beta, SCYA4 Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 4 CCL5 D17S136E, MGC17164, RANTES, SCYA5, SISd, TCP228 Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 5 CCL7 FIC, MARC, MCP-3, MCP3, NC28, SCYA6, SCYA7 Хемокиновый (C-C мотив) лиганд 7 CCL8 HC14, MCP-2, SCYA8 Хемокин (C-C мотив) лиганд 8 CCNA1 CT146 Циклин A1 CCNA2 CCN1, CCNA Циклин A2 CCNB1 CCNB Циклин B1 CCNB2 HsT17299 Циклин B2 CCND1 BCL1, D11S287E, PRAD1, U21B31 Циклин D1 CCND2 Циклин D2 CCNE1 CCNE Циклин E1 CCNE2 CYCE2 Циклин E2 CCNG1 CCNG Циклин G1 CCNG2 Циклин G2 CCNH CycH, p34, p37 Циклин H CCR10 GPR2 Хемокиновый (C-C мотив) рецептор 10 CCR7 BLR2, CD197, CDw197, CMKBR7, EBI1 Хемокиновый (C-C мотив) рецептор 7 CD14 Молекула CD14 CD27 S152, TNFRSF7, Tp55 Молекула CD27 CD36 FAT, GP3B, GP4, GPIV, SCARB3 Молекула CD36 (тромбоспондиновый рецептор) CD38 Молекула CD38 CD40 Bp50, p50, TNFRSF5 Молекула CD40, суперсемейство рецепторов TNF, член 5 CD40LG CD154, CD40L, gp39, hCD40L, HIGM1, IMD3, TNFSF5, TRAP CD40 лиганд CD44 CD44R, CSPG8, HCELL, IN, MC56, MDU2, MDU3, MIC4, Pgp1 Молекула CD44 (индейская группа крови) CD46 MCP, MGC26544, MIC10, TLX, TRA2.10 Молекула CD46, регуляторный белок комплемента CD52 CDW52 Молекула CD52 CD59 16.3A5, EJ16, EJ30, EL32, G344, MIC11, MIN1, MIN2, MIN3, MSK21, p18-20 Молекула CD59, регуляторный белок комплемента CD70 CD27L, CD27LG, TNFSF7 Молекула CD70 CD74 DHLAG Молекула CD74, главный комплекс гистосовместимости, класс II инвариантная цепь CD82 IA4, KAI1, R2, ST6, TSPAN27 Молекула CD82 CD9 BA2, MIC3, MRP-1, P24, TSPAN29 Молекула CD9 CDC16 ANAPC6, APC6, CUT9 Цикл клеточного деления 16 CDC20 CDC20A, p55CDC Цикл клеточного деления 20 CDC25A Цикл клеточного деления 25A CDC25B Цикл клеточного деления 25B CDC25C CDC25, PPP1R60 Цикл клеточного деления 25C CDC34 E2-CDC34, UBC3, UBE2R1 Цикл клеточного деления 34 CDC37 P50CDC37 Цикл клеточного деления 37 CDC6 CDC18L Цикл клеточного деления 6 CDH1 CD324, UVO, uvomorulin Кадгерин 1, тип 1, E-кадгерин (эпителиальный) CDH17 cadherin, HPT-1 Кадгерин 17, LI кадгерин (печень-кишечник) CDH5 7B4, CD144 Кадгерин 5, тип 2 (сосудистый эндотелий) CDK1 CDC2, CDC28A Циклин-зависимая киназа 1 CDK2 Циклин-зависимая киназа 2 CDK4 PSK-J3 Циклин-зависимая киназа 4 CDK6 PLSTIRE Циклин-зависимая киназа 6 CDK7 CAK, CAK1, CDKN7, MO15, STK1 Циклин-зависимая киназа 7 CDKN1A CAP20, CDKN1, CIP1, P21, p21CIP1, p21Cip1/Waf1, SDI1, WAF1 Ингибитор циклин-зависимой киназы 1A (p21, Cip1) CDKN1C BWCR, BWS, KIP2, P57 Ингибитор циклин-зависимой киназы 1C (p57, Kip2) CDKN2A ARF, CDK4I, CDKN2, CMM2, INK4, INK4a, MLM, MTS1, p14, p14ARF, p16, p16INK4a, p19, p19Arf Ингибитор циклин-зависимой киназы 2A CEACAM5 CD66e, CEA Карциноэмбриональная антигенсвязывающая молекула клеточной адгезии 5 CEACAM6 CD66c, NCA Карциноэмбриональная антигенсвязывающая молекула клеточной адгезии 6 (неспецифический перекрестно- реагирующий антиген) CENPF hcp-1 Центромерный белок F, 350/400кДа CFHR1 CFHL, CFHL1, CFHL1P, CFHR1P, FHR1, H36-1, H36-2, HFL1, HFL2 Комплемент фактора H-связанного белка-1 CFLAR c-FLIP, CASH, CASP8AP1, Casper, CLARP, FLAME, FLIP, I-FLICE, MRIT CASP8 и FADD-подобный регулятор апоптоза CFTR ABC35, ABCC7, CF, CFTR/MRP, dJ760C5.1, MRP7, TNR-CFTR Регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (АТФ-связывающая кассета подсемейство C, член 7) CGA FSHA, GPHa, GPHA1, HCG, LHA, TSHA Гликопротеиновые гормоны, альфа- полипептид CGB CGB3 Хорионический гонадотропин, бета-полипептид CGB5 HCG Хорионический гонадотропин, бета-полипептид 5 CGB7 CG-beta-a Хорионический гонадотропин, бета-полипептид 7 CGB8 Хорионический гонадотропин, бета-полипептид 8 CHD7 CRG, FLJ20357, FLJ20361, KIAA1416 Хромодомен хеликазы ДНК-связывающего белка 7 CHEK1 CHK1 Киназа 1 контрольной точки CHEK2 bA444G7, CDS1, CHK2, HuCds1, PP1425, RAD53 Киназа 2 контрольной точки CHFR FLJ10796, RNF196 Контрольная точка с доменами forkhead и ring finger, E3 убиквитинпротеинлигаза CHGA Хроматогранин A (паратиреоидный секреторный белок 1) CHI3L1 GP39, YKL40 Хитиназа 3-подобный белок 1 (хрящевой гликопротеин-39) CHP2 Кальциневрин-подобный EF-hand белок 2 CIB2 DFNB48, KIP2, USH1J Член семейства кальций- и интегрин-связывающих белков 2 CKB CKBB Креатинкиназа, головной мозг CKS1B CKS1, ckshs1 Регуляторная субъединица 1B протеинкиназы CDC28 CKS2 Регуляторная субъединица 2 протеинкиназы CDC28 CLDN3 C7orf1, CPE-R2, CPETR2, HRVP1, RVP1 Клаудин 3 CLDN4 CPE-R, CPETR, CPETR1, hCPE-R, WBSCR8 Клаудин 4 CLDN7 CEPTRL2, CPETRL2, Hs.84359 Клаудин 7 CLEC3B TN, TNA Семейство 3 лектиновых доменов С-типа, член B CLIC1 NCC27, p64CLCP Хлоридный внутриклеточный канал 1 CLIP1 CLIP, CLIP-170, CLIP170, CYLN1, RSN Линкерный белок 1, содержащий CAP-GLY-домен CLSTN1 CDHR12, CSTN1, KIAA0911 Калсинтенин 1 CLU APOJ, CLI, CLU1, CLU2, KUB1, SGP-2, SP-40, TRPM-2 Кластерин CNN1 Sm-Calp, SMCC Кальпонин 1, основной белок, гладкомышечный CNTF HCNTF Цилиарный нейротрофический фактор COL11A1 CO11A1, COLL6, STL2 Коллаген, тип XI, альфа 1 COL17A1 BP180, BPAG2 Коллаген, тип XVII, альфа 1 COL18A1 KNO, KNO1, KS Коллаген, тип XVIII, альфа 1 COL1A1 OI4 Коллаген, тип I, альфа 1 COL1A2 OI4 Коллаген, тип I, альфа 2 COL4A2 DKFZp686I14213, FLJ22259 Коллаген, тип IV, альфа 2 COL4A3 Коллаген, тип IV, альфа 3 (антиген Гудпасчера) COL4A4 CA44 Коллаген, тип IV, альфа 4 COL4A5 ASLN, ATS Коллаген, тип IV, альфа 5 COL6A1 Коллаген, тип VI, альфа 1 COX17 COX17 шаперон, доставляющий медь к цитохром-c-оксидазе CP Церулоплазмин (ферроксидаза) CRABP1 CRABP, CRABP-I, CRABPI, RBP5 Клеточный белок 1, связывающий ретиноевую кислоту CRADD RAIDD CASP2 и RIPK1 домен-содержащий адаптер с доменом смерти CREBBP CBP, KAT3A, RSTS, RTS CREB связывающий белок CRP PTX1 Родственный пентраксину С-реактивный белок CRYAB CRYA2, HSPB5 Кристаллин, альфа B CSE1L CAS, CSE1, XPO2 CSE1 1-подобный белок сегрегации хромосом (дрожжи) CSF1 M-CSF, MCSF, MGC31930 Колониестимулирующий фактор 1 (макрофагальный) CSF1R C-FMS, CD115, CSFR, FMS Рецептор колониестимулирующего фактора 1 CSF2 GM-CSF, GMCSF Колониестимулирующий фактор 2 (гранулоцитарно-макрофагальный) CSF2RA CD116, CSF2R Рецептор колониестимулирующего фактора 2, альфа, низкоаффинный (гранулоцитарно-макрофагальный) CSF3 C17orf33, G-CSF, GCSF, MGC45931 Колониестимулирующий фактор 3 (гранулоцитарный) CSN1S1 CASA, CSN1 Казеин альфа s1 CSNK1E CKIE, CKIepsilon, HCKIE Казеинкиназа 1, эпсилон CSNK2A1 Казеинкиназа 2, альфа 1 полипептид CSNK2A2 CSNK2A1 Казеинкиназа 2, первичный альфа- полипептид CSNK2B Казеинкиназа 2, бета-полипептид CST3 Цистатин C CST6 Цистатин E/M CSTA STF1, STFA Цистатин A (стефин A) CSTB CST6, EPM1, PME, STFB Цистатин B (стефин B) CTAG1A ESO1, LAGE2A Раково-тестикулярный антиген 1A CTAG1B CT6.1, CTAG, CTAG1, ESO1, LAGE2A, LAGE2B, NY-ESO-1 Раково-тестикулярный антиген 1B CTAG2 CAMEL, CT6.2a, CT6.2b, ESO2, LAGE-1, LAGE-1a, LAGE-1b, LAGE1, MGC138724, MGC3803 Раково-тестикулярный антиген 2 CTGF CCN2, IGFBP8 Фактор роста соединительной ткани CTNNB1 armadillo, beta-catenin, CTNNB Катенин (кадгерин-связанный белок), бета 1, 88кДа CTNNBL1 C20orf33, FLJ21108, NAP, NYD-SP19, P14, P14L Катенин, бета подобный 1 CTSB Катепсин B CTSD CLN10, CPSD Катепсин D CTSH ACC-4, ACC-5, CPSB Катепсин H CTSL CTSL1, FLJ31037 Катепсин L CUL2 Куллин 2 CUL5 VACM-1 Куллин 5 CXCL1 FSP, GRO1, GROa, MGSA, MGSA-a, NAP-3, SCYB1 Хемокиновый (C-X-C мотив) лиганд 1 (активность, стимулирующая рост меланомы, альфа) CXCL10 C7, crg-2, gIP-10, IFI10, INP10, IP-10, mob-1, SCYB10 Хемокиновый (C-X-C мотив) лиганд 10 CXCL13 ANGIE, ANGIE2, BCA-1, BLC, BLR1L, SCYB13 Хемокиновый (C-X-C мотив) лиганд 13 CXCL2 CINC-2a, GRO2, GROb, MGSA-b, MIP-2a, SCYB2 Хемокиновый (C-X-C мотив) лиганд 2 CXCL5 ENA-78, SCYB5 Хемокиновый (C-X-C мотив) лиганд 5 CXCL8 3-10C, AMCF-I, b-ENAP, GCP-1, GCP1, IL-8, IL8, K60, LECT, LUCT, LYNAP, MDNCF, MONAP, NAF, NAP-1, NAP1, SCYB8, TSG-1 Хемокиновый (C-X-C мотив) лиганд 8 CXCL9 CMK, crg-10, Humig, MIG, SCYB9 Хемокиновый (C-X-C мотив) лиганд 9 CXCR1 CD181, CDw128a, CKR-1, CMKAR1, IL8RA Хемокиновый (C-X-C мотив) рецептор 1 CXCR2 CD182, CMKAR2, IL8RB Хемокиновый (C-X-C мотив) рецептор 2 CXCR4 CD184, D2S201E, fusin, HM89, HSY3RR, LESTR, NPY3R, NPYR, NPYY3R Хемокиновый (C-X-C мотив) рецептор 4 CYB5R3 DIA1 Цитохром b5 редуктаза 3 CYP19A1 ARO, ARO1, ароматаза, CPV1, CYAR, CYP19, P-450AROM Цитохром P450, семейство 19, подсемейство A, полипептид 1 CYP1A2 CP12, P3-450 Цитохром P450, семейство 1, подсемейство A, полипептид 2 CYP2C19 CPCJ, CYP2C, P450IIC19 Цитохром P450, семейство 2, подсемейство C, полипептид 19 CYP2E1 CYP2E Цитохром P450, семейство 2, подсемейство E, полипептид 1 CYP3A4 CYP3A3 Цитохром P450, семейство 3, подсемейство A, полипептид 4 CYP3A5 CP35, P450PCN3, PCN3 Цитохром P450, семейство 3, подсемейство A, полипептид 5 DAD1 OST2 Защищающий от гибели клеток 1 DAPK1 DAPK Связанная со смертью протеинкиназа 1 DAXX DAP6 Белок, связанный с доменом смерти DBI ACBD1, ACBP Диазепам-связывающий ингибитор (модулятор рецептора GABA, ацил-CoA связывающий белок) DCC IGDCC1, NTN1R1 DCC рецептор нетрина 1 DCDC1 белок 1, содержащий домен даблкортина DCN DSPG2, SLRR1B Декорин DDB2 DDBB, FLJ34321, UV-DDB2 Специфический к повреждению ДНК-связывающий белок 2, 48кДа DDIT3 CHOP, CHOP10, GADD153 Индуцируемый повреждением ДНК транскрипт 3 DEFA1 DEF1, DEFA2, HNP-1, MRS Дефензин, альфа 1 DEFA1B Дефензин, альфа 1B DEFA3 DEF3, HNP-3 Дефензин, альфа 3, нейтрофил-специфический DEK D6S231E Протоонкоген DEK DES CMD1I, CSM1, CSM2 Десмин DHFR Дигидрофолатредуктаза DIAPH3 AN, AUNA1, DRF3, FLJ34705, NSDAN Диафановый формин 3 DLC1 ARHGAP7, DLC-1, HP, p122-RhoGAP, STARD12 Белок, активирующий DLC1 Rho ГТФазу DNAJC2 MPHOSPH11, MPP11, ZRF1, ZUO1, zuotin DnaJ (Hsp40) гомолог, подсемейство C, член 2 DST BP240, BPA, BPAG1, CATX-15, FLJ13425, FLJ21489, FLJ30627, FLJ32235, KIAA0728, MACF2 Дистонин DUSP1 CL100, HVH1, MKP-1, PTPN10 Фосфатаза 1 с двойной специфичностью DUSP14 MKP-L, MKP6 Фосфатаза 14 с двойной специфичностью DUSP4 HVH2, MKP-2, TYP Фосфатаза 4 с двойной специфичностью DVL3 KIAA0208 Белок 3 с разной полярностью сегментов DYNLL1 DLC1, DLC8, DNCL1, hdlc1, LC8, PIN Динеин, легкая цепь, LC8-тип 1 DYRK2 Регулируемая фосфорилированием по тирозину(Y) киназа 2 с двойной специфичностью E2F1 RBBP3, RBP3 Фактор транскрипции E2F 1 E2F3 Фактор транскрипции E2F 3 E2F5 Фактор транскрипции E2F 5, p130-связывающий EBAG9 EB9, RCAS1 Сайт связывания эстрогенового рецептора-ассоциированный, антиген, 9 EDN1 ET1 Эндотелин 1 EEF2 EEF-2, EF2 Фактор 2 элонгации трансляции у эукариот EFNA1 ECKLG, EPLG1, LERK1, TNFAIP4 Эфрин-A1 EFNA2 ELF-1, EPLG6, LERK6 Эфрин-A2 EFNA5 AF1, EPLG7, LERK7 Эфрин-A5 EFNB1 CFNS, Elk-L, EPLG2, LERK2 Эфрин-B1 EFNB2 EPLG5, Htk-L, HTKL, LERK5, MGC126226, MGC126227, MGC126228 Эфрин-B2 EFNB3 EPLG8, LERK-8 Эфрин-B3 EGF Эпидермальный фактор роста EGFR ERBB, ERBB1 Рецептор эпидермального фактора роста EGR1 AT225, G0S30, KROX-24, NGFI-A, TIS8, ZIF-268, ZNF225 Ранний ростовый ответ 1 EI24 EPG4, PIG8, TP53I8 Этопозид-индуцированный белок 2.4 EIF3H eIF3-gamma, eIF3-p40, eIF3h, EIF3S3 Фактор 3 инициации трансляции у эукариот, субъединица H EIF4E EIF4E1, EIF4EL1, EIF4F Фактор 4E инициации трансляции у эукариот EIF4EBP1 4E-BP1, PHAS-I Фактор 4E инициации трансляции у эукариот связывающий белок 1 EIF4G1 EIF4F, EIF4G, p220, PARK18 Фактор 4 гамма инициации трансляции у эукариот, 1 EIF4H KIAA0038, WBSCR1, WSCR1 Фактор 4H инициации трансляции у эукариот EIF5A EIF-5A, EIF5A1, MGC104255, MGC99547 Фактор 5A инициации трансляции у эукариот ELANE ELA2, HLE, HNE, NE Эластаза, экспрессируемая нейтрофилами ELK3 ERP, NET, SAP2 ELK3, содержащий ETS-домен белок (SRF вспомогательный белок 2) ENC1 ENC-1, KLHL37, NRPB, PIG10, TP53I10 Эктодермальный-невральный кортикальный слой 1 (с BTB доменом) ENG CD105, END, HHT1, ORW, ORW1 Эндоглин ENO1 ENO1L1, MBP-1, MPB1, PPH Энолаза 1, (альфа) ENO2 Энолаза 2 (гамма, нейрональная) ENPP2 ATX, PD-IAЛЬФA, PDNP2 Эктонуклеотид-пирофосфатаза/ фосфодиэстераза 2 EPAS1 bHLHe73, HIF2A, HLF, MOP2, PASD2 Эндотелиальный PAS-домен, белок 1 EPCAM 17-1A, 323/A3, CD326, CO-17A, EGP-2, EGP34, EGP40, Ep-CAM, ESA, GA733-2, HEA125, KS1/4, KSA, Ly74, M4S1, MH99, MIC18, MK-1, MOC31, TACST-1, TACSTD1, TROP1 Молекула клеточной адгезии эпителия EPHA1 EPH, EPHT, EPHT1 EPH рецептор A1 EPHA2 ECK EPH рецептор A2 EPHA3 ETK, ETK1, HEK, HEK4, TYRO4 EPH рецептор A3 EPHA4 Hek8, TYRO1 EPH рецептор A4 EPHA7 Hek11 EPH рецептор A7 EPHA8 EEK, Hek3 EPH рецептор A8 EPHB2 DRT, EPHT3, ERK, Hek5, Tyro5 EPH рецептор B2 EPHB3 ETK2, Hek2, Tyro6 EPH рецептор B3 EPHB4 HTK, Tyro11 EPH рецептор B4 EPHX1 EPHX Эпоксидгидролаза 1, микросомальная (ксенобиотик) EPO EP Эритропоэтин EPOR Рецептор эритропоэтина ERBB2 CD340, HER-2, HER2, NEU, NGL Гомолог 2 вирусного онкогена эритробластного лейкоза птиц V-erb-b2 ERBB3 HER3, LCCS2 Гомолог 3 вирусного онкогена эритробластного лейкоза птиц V-erb-b2 ERBB4 ALS19 Гомолог 4 вирусного онкогена эритробластного лейкоза птиц V-erb-b2 ERCC1 RAD10 Кросс-комплементирующий ген эксцизионной репарации группы 1 ERCC2 EM9, MAG, MGC102762, MGC126218, MGC126219, TFIIH, XPD Кросс-комплементирующий ген эксцизионной репарации группы 2 ERCC3 BTF2, GTF2H, RAD25, TFIIH, XPB Кросс-комплементирующий ген эксцизионной репарации группы 3 ERCC4 FANCQ, RAD1, XPF Кросс-комплементирующий ген эксцизионной репарации группы 4 ERCC5 ERCM2, XPGC Кросс-комплементирующий ген эксцизионной репарации группы 5 ERCC6 ARMD5, CKN2, CSB, RAD26 Кросс-комплементирующий ген эксцизионной репарации группы 6 ESR1 Era, ESR, NR3A1 Эстрогеновый рецептор 1 ESR2 Erb, NR3A2 Эстрогеновый рецептор 2 (ER бета) ETHE1 HSCO, YF13H12 Этилмалоновая энцефалопатия 1 ETV4 E1A-F, E1AF, PEA3 Ets вариант 4 ETV5 ERM Ets вариант 5 EXT1 LGCR, LGS, ttv Экзостозингликозилтрансфераза 1 EZH2 ENX-1, EZH1, KMT6, KMT6A Энхансер репрессивного комплекса polycomb zeste 2, 2 субъединица EZR VIL2 Эзрин F13A1 F13A Фактор коагуляции XIII, полипептид A1 F13B FXIIIB Фактор коагуляции XIII, полипептид B F2 Фактор коагуляции II (тромбин) F3 CD142 Фактор коагуляции III (тромбопластин, тканевый фактор) FABP1 L-FABP Связывающий жирные кислоты белок 1, печень FABP2 I-FABP Связывающий жирные кислоты белок 2, кишечник FABP4 A-FABP, aP2 Связывающий жирные кислоты белок 4, адипоцит FABP5 E-FABP, KFABP, PA-FABP Связывающий жирные кислоты белок 5 (псориаз-ассоциированный) FADD GIG3, MORT1 Fas (TNFRSF6)-ассоциированный через домен смерти FAF1 CGI-03, hFAF1, HFAF1s, UBXD12, UBXN3A Fas (TNFRSF6)-ассоциированный фактор 1 FAM129A C1orf24, GIG39, NIBAN Семейство со сходством последовательностей 129, член A FAP DPPIV Белок активации фибробластов, альфа FAS APO-1, APT1, CD95, FAS1, TNFRSF6 Fas клеточно-поверхностный рецептор апоптоза FASLG APT1LG1, CD178, FasL, TNFSF6 Fas лиганд (суперсемейство TNF, член 6) FASN FAS, SDR27X1 Синтаза жирных кислот FBXO6 FBG2, FBS2, FBX6, Fbx6b F-box белок 6 FCER2 CD23, CD23A, CLEC4J, FCE2 Fc фрагмент IgE, низкоаффинный II, рецептор для (CD23) FEN1 FEN-1, MF1, RAD2 Flap структура-специфическая эндонуклеаза 1 FES FPS FES протоонкоген, тирозинкиназа FGA Фибриноген альфа цепь FGB Фибриноген бета цепь FGF1 AFGF, ECGF, ECGF-beta, ECGFA, ECGFB, FGF-альфа, FGFA, GLIO703, HBGF1 Фактор роста фибробластов 1 (кислотный) FGF17 FGF-13 Фактор роста фибробластов 17 FGF18 FGF-18, ZFGF5 Фактор роста фибробластов 18 FGF19 Фактор роста фибробластов 19 FGF2 FGFB Фактор роста фибробластов 2 (основный) FGF23 Фактор роста фибробластов 23 FGF3 HBGF-3, INT2 Фактор роста фибробластов 3 FGF4 HBGF-4, HST, HST-1, HSTF1, K-FGF, KFGF Фактор роста фибробластов 4 FGF6 Фактор роста фибробластов 6 FGF7 KGF Фактор роста фибробластов 7 FGF8 AIGF Фактор роста фибробластов 8 (андроген-индуцируемый) FGF9 Фактор роста фибробластов 9 FGFR1 BFGFR, CD331, CEK, FLG, FLT2, H2, H3, H4, H5, KAL2, N-SAM Рецептор фактора роста фибробластов 1 FGFR2 BEK, CD332, CEK3, CFD1, ECT1, JWS, K-SAM, KGFR, TK14, TK25 Рецептор фактора роста фибробластов 2 FGFR3 ACH, CD333, CEK2, JTK4 Рецептор фактора роста фибробластов 3 FGFR4 CD334, JTK2 Рецептор фактора роста фибробластов 4 FGG Фибриноген гамма цепь FHIT AP3Aase, FRA3B Ломкая гистидиновая триада FIGF VEGF-D, VEGFD C-fos-индуцируемый фактор роста (сосудистый эндотелиальный фактор роста D) FKBP5 FKBP51, FKBP54, P54, PPIase, Ptg-10 FK506 связывающий белок 5 FKBP8 FKBP38, FKBPr38 FK506 связывающий белок 8, 38кДа FLT1 FLT, VEGFR1 Fms-подобная тирозинкиназа 1 FLT4 PCL, VEGFR3 Fms-подобная тирозинкиназа 4 FMO5 Флавин-содержащая монооксигеназа 5 FN1 CIG, FINC, GFND2, LETS, MSF Фибронектин 1 FOLH1 FOLH, GCP2, GCPII, NAALAD1, NAALAdase, PSM, PSMA Фолатгидролаза (простата-специфический мембранный антиген) 1 FOS AP-1, c-fos Гомолог вирусного онкогена мышиной остеосаркомы FBJ FOSL1 fra-1 FOS-подобный антиген 1 FOXJ1 FKHL13, HFH-4, HFH4 Белок Forkhead box J1 FOXM1 FKHL16, HFH-11, HNF-3, INS-1, MPHOSPH2, MPP2, TGT3, trident Белок Forkhead box M1 FOXO1 FKH1, FKHR, FOXO1A Белок Forkhead box O1 FOXO3 AF6q21, FKHRL1, FOXO2, FOXO3A Белок Forkhead box O3 FOXQ1 HFH1 Белок Forkhead box Q1 FSCN1 FLJ38511, p55, SNL Актин-связывающий белок фасцин 1 FSHB Фолликулостимулирующий гормон, бета-полипептид FST FS Фоллистатин FTH1 FHC, FTH, FTHL6, PIG15, PLIF Ферритин, полипептид тяжелой цепи 1 FTL MGC71996, NBIA3 Ферритин, полипептид легкой цепи FZD1 DKFZp564G072 Рецептор 1 класса Frizzled FZD2 Рецептор 2 класса Frizzled G6PD G6PD1 Глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа GADD45A DDIT1, GADD45 Блокировка роста и повреждение ДНК-индуцируемый, альфа GADD45G CR6, DDIT2, GADD45gamma, GRP17 Блокировка роста и повреждение ДНК-индуцируемый, гамма GAS1 Ген блокировки роста 1 GAST GAS Гастрин GATA3 HDR GATA-связывающий белок 3 GCLM GLCLR Глутаматцистеинлигаза, модуляторная субъединица GDF15 MIC-1, MIC1, NAG-1, PDF, PLAB, PTGFB Фактор роста и дифференцировки 15 GDNF ATF1, ATF2, HFB1-GDNF Глиальный нейротрофический фактор GH1 GH, GH-N, GHN, hGH-N Гормон роста 1 GH2 GH-V, GH2, GHL, GHV, hGH-V Гормон роста 2 GJA1 CX43, GJAL, ODD, ODDD, ODOD, SDTY3 Белок межклеточных щелевых контактов, альфа 1, 43кДа GJB5 CX31.1 Белок межклеточных щелевых контактов, бета 5, 31,1кДа GLO1 GLOD1 Глиоксалаза I GMNN Gem Геминин, ингибитор ДНК репликации GNAS GNAS1, GNASXL, GPSA, NESP, NESP55, SCG6 локус GNAS комплекса GPA33 A33 Гликопротеин A33 (трансмембранный) GPC3 DGSX, OCI-5, SDYS, SGB, SGBS, SGBS1 Глипикан 3 GPI AMF, NLK Глюкоза-6-фосфатизомераза GPX1 Глутатионпероксидаза 1 GPX2 GSHPX-GI Глутатионпероксидаза 2 (желудочно-кишечная) GRB10 Связанный с рецептором фактора роста белок 10 GRB2 NCKAP2 Связанный с рецептором фактора роста белок 2 GRB7 Связанный с рецептором фактора роста белок 7 GSK3A Киназа 3 альфа гликогенсинтазы GSN DKFZp313L0718 Гелсолин GSR Глутатионредуктаза GSTM1 GST1, H-B, MU мю-1 глутатион S-трансфераза GSTM3 GST5 Мю-3 глутатион S-трансфераза (головной мозг) GSTP1 FAEES3, GST3, GSTP пи-1 глутатион S-трансфераза HDAC10 DKFZP761B039 Гистондеацетилаза 10 HDAC2 RPD3, YAF1 Гистондеацетилаза 2 HDAC5 FLJ90614, KIAA0600, NY-CO-9 Гистондеацетилаза 5 HGF DFNB39, F-TCF, HGFB, HPTA, SF Фактор роста гепатоцитов (гепапоетин A; рассеивающий фактор) HGFAC HGFA, HGFAP HGF активатор HIF1A bHLHe78, HIF-1альфа, HIF1, MOP1, PASD8 Индуцируемый гипоксией фактор 1, альфа субъединица (основной спираль-петля-спираль транскрипционный фактор) HIP1R FLJ14000, HIP12, HIP3, ILWEQ, KIAA0655 Связанный с гентингтин- взаимодействующим белком 1 HIST1H2AC H2AFL Гистон кластер 1, H2ac HK1 Гексокиназа 1 HK2 Гексокиназа 2 HLA-G Главный комплекс гистосовместимости, класс I, G HMGA1 HMGIY Высокоподвижная группа AT-хук 1 HMGA2 BABL, HMGIC, LIPO Высокоподвижная групп AT-хук 2 HMOX1 bK286B10, HO-1 Гемоксигеназа (дециклирующая) 1 HОКСА5 HOX1, HOX1C Гомеобокс A5 HОКСА9 HOX1, HOX1G Гомеобокс A9 HP Гаптоглобин HPGD SDR36C1 Гидроксипростагландин дегидрогеназа 15-(NAD) HPN TMPRSS1 Гепсин HRAS HRAS1 Гомолог вирусного онкогена саркомы крыс Harvey HSF1 HSTF1 Фактор транскрипции 1 белков теплового шока HSP90AA1 FLJ31884, Hsp89, Hsp90, HSP90N, HSPC1, HSPCA Белок теплового шока 90кДа альфа (цитозольный), класс A член 1 HSP90AB1 HSPC2, HSPCB Белок теплового шока 90кДа альфа (цитозольный), класс B член 1 HSP90B1 GP96, GRP94, TRA1 Белок теплового шока 90кДа бета (Grp94), член 1 HSPA1A HSP70-1, HSPA1 Белок теплового шока 1A 70кДа HSPA1B HSP70-2 Белок теплового шока 1B 70кДа HSPA1L HSP70-HOM, hum70t Белок теплового шока 1-подобный 70кДа HSPA2 Белок теплового шока 2 70кДа HSPA4 HS24/P52, HSPH2 Белок теплового шока 4 70кДа HSPA8 HSC70, HSC71, HSP73, HSPA10 Белок теплового шока 8 70кДа HSPB1 Hs.76067, Hsp25, HSP27, HSP28 Белок теплового шока 1 27кДа HSPD1 GROEL, HSP60, SPG13 Белок теплового шока 1 (шаперонин) HSPE1 CPN10, GROES Белок теплового шока 1 10кДа HSPH1 HSP105A, HSP105B, KIAA0201, NY-CO-25 Белок теплового шока 1 105кДа/110кДа IBSP BSP, BSP-II, SP-II Интегрин-связывающий сиалопротеин ICAM1 BB2, CD54 Молекула межклеточной адгезии 1 ID1 bHLHb24, dJ857M17.1.2 Ингибитор ДНК-связывающего 1, доминатно-негативного спираль-петля-спираль белка ID2 bHLHb26, GIG8 Ингибитор ДНК-связывающего 2, доминатно-негативного спираль-петля-спираль белка ID3 bHLHb25, HEIR-1 Ингибитор ДНК-связывающего 3, доминатно-негативного спираль-петля-спираль белка IDO1 IDO, INDO Индоламин 2,3-диоксигеназа 1 IFNA1 IFL, IFN, IFN-АЛЬФА, IFN-альфаD, IFNA13, IFNA@ Интерферон, альфа 1 IFNA13 Интерферон, альфа 13 IFNAR1 IFNAR, IFRC Рецептор 1 интерферона (альфа, бета и омега) IFNAR2 IFNABR Рецептор 2 интерферона (альфа, бета и омега) IFNB1 IFB, IFF, IFNB Интерферон, бета 1, фибробластный IFNG Интерферон, гамма IGF1 IGF-I, IGF1A, IGFI Инсулиноподобный фактор роста 1 (соматомедин C) IGF1R CD221, IGFIR, IGFR, JTK13, MGC18216 Рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 IGF2 C11orf43, FLJ44734, IGF-II Инсулиноподобный фактор роста 2 IGF2R CD222, CIMPR, M6P-R, MPR1, MPRI Рецептор инсулиноподобного фактора роста 2 IGFBP2 IBP2 Инсулиноподобный фактор роста- связывающий белок 2, 36кДа IGFBP3 BP-53, IBP3 Инсулиноподобный фактор роста-связывающий белок 3 IL10 CSIF, IL-10, IL10A, TGIF Интерлейкин 10 IL11 AGIF, IL-11 Интерлейкин 11 IL12A CLMF, IL-12A, NFSK, NKSF1, p35 Интерлейкин 12A IL13 ALRH, BHR1, IL-13, MGC116786, MGC116788, MGC116789, P600 Интерлейкин 13 IL13RA2 CD213a2, CT19, IL-13R, IL13BP Рецептор интерлейкина 13, альфа 2 IL15 IL-15, MGC9721 Интерлейкин 15 IL16 FLJ16806, FLJ42735, HsT19289, IL-16, LCF, prIL-16 Интерлейкин 16 IL17A CTLA8, IL-17, IL-17A, IL17 Интерлейкин 17A IL17B IL-17B, IL-20, MGC138900, MGC138901, NIRF, ZCYTO7 Интерлейкин 17B IL18 IGIF, IL-18, IL-1g, IL1F4 Интерлейкин 18 IL1A IL-1A, IL1, IL1-АЛЬФА, IL1F1 Интерлейкин 1, альфа IL1B IL-1B, IL1-BETA, IL1F2 Интерлейкин 1, бета IL1R1 CD121A, D2S1473, IL1R, IL1RA Рецептор интерлейкина 1, тип I IL1R2 CD121b, IL1RB Рецептор интерлейкина 1, тип II IL1RN ICIL-1RA, IL-1RN, IL1F3, IL1RA, IRAP, MGC10430 Антагонист рецептора интерлейкина 1 IL2 IL-2, TCGF Интерлейкин 2 IL24 C49A, FISP, IL-24, IL10B, mda-7, Mob-5, ST16 Интерлейкин 24 IL2RA CD25, IDDM10, IL2R Рецептор интерлейкина 2, альфа IL2RB CD122, IL15RB Рецептор интерлейкина 2, бета IL2RG CD132, CIDX, IMD4, SCIDX1 Рецептор интерлейкина 2, гамма IL4 BCGF-1, BCGF1, BSF1, IL-4, MGC79402 Интерлейкин 4 IL4R CD124 Рецептор интерлейкина 4 IL5 EDF, IL-5, TRF Интерлейкин 5 IL6 BSF2, HGF, HSF, IFNB2, IL-6 Интерлейкин 6 IL6R CD126 Рецептор интерлейкина 6 IL6ST CD130, GP130 Трансдуктор сигнала интерлейкина 6 IL7 IL-7 Интерлейкин 7 IL9 HP40, IL-9, P40 Интерлейкин 9 ILF3 DRBP76, MPHOSPH4, MPP4, NF90, NFAR-1 Интерлейкинусиливающий связывающий фактор 3, 90кДа ILK Интегрин-связанная киназа INHBA Ингибин, бета A INHBB Ингибин, бета B INS IDDM1, IDDM2 Инсулин IRF1 MAR Регуляторный фактор интерферонов 1 IRF4 LSIRF, MUM1 Регуляторный фактор интерферонов 4 ITGA1 CD49a, VLA1 Интегрин, альфа 1 ITGA2 CD49B Интегрин, альфа 2 (CD49B, альфа 2 субъединица VLA-2 рецептора) ITGA2B CD41, CD41B, GP2B, PPP1R93 Интегрин, альфа 2b (тромбоцитарный гликопротеин IIb IIb/IIIa комплекса, антиген CD41) ITGA3 CD49c, GAP-B3, MSK18, VCA-2, VLA3a Интегрин, альфа 3 (антиген CD49C, альфа 3 субъединица VLA-3 рецептора) ITGA4 CD49D Интегрин, альфа 4 (антиген CD49D, альфа 4 субъединица VLA-4 рецептора) ITGA5 CD49e, FNRA Интегрин, альфа 5 (фибронектиновый рецептор, альфа полипептид) ITGA6 CD49f Интегрин, альфа 6 ITGAM CD11B, CR3A, MAC-1 Интегрин, альфа M (субъединица рецептора комплемента3) ITGAV CD51, MSK8, VNRA, VTNR Интегрин, альфа V ITGB1 CD29, FNRB, GPIIA, MDF2, MSK12 Интегрин, бета 1 (фибронектиновый рецептор, бета-полипептид, антиген CD29 включает MDF2, MSK12) ITGB3 CD61, GP3A, GPIIIa Интегрин, бета 3 (тромбоцитарный гликопротеин IIIa, антиген CD61) ITGB4 CD104 Интегрин, бета 4 ITGB5 Интегрин, бета 5 ITGB6 Интегрин, бета 6 ITGB8 Интегрин, бета 8 ITIH4 H4P, IHRP, ITIHL1 Семейство генов тяжелых цепей ингибиторов интер-альфа-трипсина, член 4 JKAMP C14orf100, CDA06, HSPC213, HSPC327, JAMP JNK1/MAPK8-ассоциированный мембранный белок JTB hJT Точечный разрыв при транслокации JUN AP-1, c-Jun Jun протоонкоген JUND AP-1 Jun D протоонкоген JUP CTNNG, DP3, DPIII, PDGB, PKGB Плакоглобин области межклеточных контактов KAT2B GCN5, GCN5L, P/CAF, PCAF K(лизин) ацетилтрансфераза 2B KDR CD309, FLK1, VEGFR, VEGFR2 Рецептор, содержащий домен вставки киназы (рецепторная тирозинкиназа типа III) KIF2A HK2, KIF2 Член 2A тяжелой цепи кинезина KIF2C CT139, KNSL6, MCAK Член 2C семейства кинезинов KISS1 KiSS-1 супрессор метастазов KIT C-Набор, CD117, PBT, SCFR V-kit Hardy-Zuckerman 4 гомолог вирусного онкогена саркомы кошек KITLG FPH2, Набор l, KL-1, MGF, SCF, SF Лиганд KIT KLF4 EZF, GKLF Kruppel-подобный фактор 4 (кишка) KLF5 BTEB2, CKLF, IKLF Kruppel-подобный фактор 5 (кишечный) KLK10 NES1, PRSSL1 Калликреин-связанная пептидаза 10 KLK11 PRSS20, TLSP Калликреин-связанная пептидаза 11 KLK13 KLK-L4 Калликреин-связанная пептидаза 13 KLK14 KLK-L6 Калликреин-связанная пептидаза 14 KLK15 ACO, HSRNASPH, prostinogen Калликреин-связанная пептидаза 15 KLK2 Калликреин-связанная пептидаза 2 KLK3 APS, PSA Калликреин-связанная пептидаза 3 KLK4 EMSP, EMSP1, KLK-L1, PRSS17, PSTS Калликреин-связанная пептидаза 4 KLK5 KLK-L2, SCTE Калликреин-связанная пептидаза 5 KLK6 Bssp, Klk7, neurosin, PRSS18, PRSS9 Калликреин-связанная пептидаза 6 KLK7 PRSS6, SCCE Калликреин-связанная пептидаза 7 KLK8 HNP, neuropsin, ovasin, PRSS19, TADG14 Калликреин-связанная пептидаза 8 KLRK1 CD314, D12S2489E, KLR, NKG2-D, NKG2D Лектиноподобный рецептор киллерных клеток, подсемейство K, член 1 KRAS KRAS1, KRAS2 Гомолог вирусного онкогена саркомы крыс Kirsten KRT13 CK13, K13, MGC161462, MGC3781 Кератин 13 KRT14 EBS3, EBS4 Кератин 14 KRT15 CK15, K15, K1CO Кератин 15 KRT17 PCHC1 Кератин 17 KRT18 Кератин 18 KRT19 CK19, K19, K1CS, MGC15366 Кератин 19 KRT4 CK4, CYK4, K4 Кератин 4 KRT8 CARD2, CK8, CYK8, K2C8, K8, KO Кератин 8 LALBA LYZL7 Лактальбумин, альфа- LAMB1 CLM Ламинин, бета 1 LAMC1 LAMB2 Ламинин, гамма 1 (прежнее название LAMB2) LCN1 MGC71975, PMFA, TLC, TP, VEGP Липокалин 1 LDHA Лактатдегидрогеназа A LEP OB, OBS Лептин LGALS3 GALIG, LGALS2, MAC-2 Лектин, галактозид-связывающий, растворимый, 3 LGALS3BP 90K, BTBD17B, CyCAP, gp90, M2BP, MAC-2-BP, TANGO10B Лектин, галактозид-связывающий, растворимый, связывающий белок 3 LGALS4 GAL4 Лектин, галактозид-связывающий, растворимый, 4 LGI1 EPITEMPIN, EPT, ETL1, IB1099 Богатый лейцином, инактивированный в глиоме 1 LGMN LGMN1, PRSC1 Легумаин LHB CGB4, hLHB, LSH-B Лютеинизирующий гормон бета-полипептид LHX1 LIM-1, LIM1 LIM гомеобокс 1 LIF CDF, DIA, HILDA Лейкоз-ингибирующий фактор LIG4 Лигаза IV, ДНК, АТФ-зависимая LIMK1 LIMK LIM-домен киназа 1 LMNA CMD1A, HGPS, LGMD1B, LMN1, LMNL1, PRO1 Ламин A/C LRP1B LRP-DIT, LRPDIT Рецептор липопротеинов низкой плотности белок 1B LRP6 ADCAD2 Рецептор липопротеинов низкой плотности белок 6 LTA LT, TNFB, TNFSF1 Лимфотоксин альфа LTA4H Лейкотриен A4 гидролаза LTB p33, TNFC, TNFSF3 Лимфотоксин бета (суперсемейство TNF, член 3) LTBR D12S370, TNF-R-III, TNFCR, TNFR-RP, TNFR2-RP, TNFRSF3 Рецептор лимфотоксина бета (суперсемейство TNFR, член 3) LTF HLF2 Лактотрансферрин MAD2L1 HSMAD2, MAD2 MAD2 дефицит митотического блока-подобный 1 (дрожжи) MAD2L2 MAD2B, POLZ2, REV7 MAD2 дефицит митотического блока-подобный 2 (дрожжи) MAGEA3 CT1.3, HIP8, HYPD, MAGE3, MGC14613 Семейство меланомных антигенов A, 3 MAGEA4 CT1.4, MAGE-41, MAGE-X2, MAGE4, MAGE4A, MAGE4B, MGC21336 Семейство меланомных антигенов A, 4 MAGEA6 CT1.6, MAGE6 Семейство меланомных антигенов A, 6 MAGEB5 CT3.3, MAGE-B5 Семейство меланомных антигенов B, 5 MAGEB6 CT3.4, FLJ40242, MAGE-B6, MAGEB6A Семейство меланомных антигенов B, 6 MAGEC1 CT7, CT7.1, MAGE-C1, MGC39366 Семейство меланомных антигенов C, 1 MAGEC2 CT10, MAGE-C2, MAGEE1 Семейство меланомных антигенов C, 2 MAGEC3 CT7.2, HCA2, MAGE-C3 Семейство меланомных антигенов C, 3 MAGED1 DLXIN-1, NRAGE Семейство меланомных антигенов D, 1 MAGED2 11B6, BCG1, HCA10, JCL-1, MAGE-D2, MAGED, MGC8386 Семейство меланомных антигенов D, 2 MAGI1 AIP3, BAIAP1, BAP1, MAGI-1, TNRC19, WWP3 Связанная с мембраной гуанилаткиназа, содержащая WW и PDZ домен, 1 MAP2K1 MAPKK1, MEK1, PRKMK1 Киназа 1 митоген-активируемой протеинкиназы MAP2K2 MEK2, PRKMK2 Киназа 2 митоген-активируемой протеинкиназы MAP2K4 JNKK1, MEK4, MKK4, PRKMK4, SERK1 Киназа 4 митоген-активируемой протеинкиназы MAPK1 ERK, ERK2, MAPK2, p41mapk, PRKM1, PRKM2 Митоген-активируемая протеинкиназа 1 MAPK14 CSBP1, CSBP2, CSPB1, Mxi2, p38, PRKM14, PRKM15 Митоген-активируемая протеинкиназа 14 MAPK3 ERK1, p44erk1, p44mapk, PRKM3 Митоген-активируемая протеинкиназа 3 MAPK7 BMK1, ERK5, PRKM7 Митоген-активируемая протеинкиназа 7 MAPK8 JNK, JNK1, PRKM8, SAPK1 Митоген-активируемая протеинкиназа 8 MAPKAPK2 Митоген-активируемая протеинкиназа-активируемая протеинкиназа-2 MBD1 CXXC3, PCM1 Метил-CpG-связывающий домен белка 1 MBD2 Метил-CpG-связывающий домен белка 2 MBD4 MED1 Метил-CpG-связывающий домен белка 4 MCL1 BCL2L3, Mcl-1 Миелоидный лейкоз 1 MCM2 BM28, CCNL1, cdc19, CDCL1, D3S3194, KIAA0030 Компонент мини-хромосомного поддерживающего комплекса 2 MCM3 Компонент мини-хромосомного поддерживающего комплекса 3 MCM5 CDC46 Компонент мини-хромосомного поддерживающего комплекса 5 MCM7 CDC47, MCM2, PPP1R104 Компонент мини-хромосомного поддерживающего комплекса 7 MDH1 Малатдегидрогеназа 1, NAD (растворимая) MDK FLJ27379, MK, NEGF2 Мидкин (фактор, промотирующий рост нейритов 2) MDM2 HDM2, MGC5370 MDM2 протоонкоген, E3 убиквитинпротеинлигаза MECP2 MRX16, MRX79, RTT Метил CpG-связывающий белок 2 MED1 CRSP1, CRSP200, DRIP230, PBP, PPARBP, PPARGBP, RB18A, TRAP220, TRIP2 Субъединица 1 медиаторного комплекса MET HGFR, RCCP2 MET протоонкоген, рецепторная тирозинкиназа MFGE8 BA46, EDIL1, hP47, HsT19888, MFG-E8, OAcGD3S, SED1, SPAG10 Белок жировых глобул молока-EGF фактора 8 MGMT O-6-метилгуанин-ДНК метилтрансфераза MIA CD-RAP Меланома-ингибирующая активность MIF GIF, GLIF Фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (гликозилирование-ингибирующий фактор) MKI67 MIB-, PPP1R105 Маркер пролиферации Ki-67 MLH1 COCA2, FCC2, HNPCC, HNPCC2 MutL гомолог 1 MLLT11 AF1Q Миелоидный/лимфоидный или лейкоз смешанного происхождения (trithorax гомолог, Дрозофила); с транслокацией, 11 MME CALLA, CD10, NEP Металлоэндопептидаза мембран MMP1 CLG Матриксная металлопептидаза 1 (интерстициальная коллагеназа) MMP10 STMY2 Матриксная металлопептидаза 10 (стромелизин 2) MMP11 STMY3 Матриксная металлопептидаза 11 (стромелизин 3) MMP12 HME Матриксная металлопептидаза 12 (макрофагальная эластаза) MMP13 CLG3 Матриксная металлопептидаза 13 (коллагеназа 3) MMP14 MT1-MMP Матриксная металлопептидаза 14 (вставленная в мембрану) MMP15 MT2-MMP, MTMMP2, SMCP-2 Матриксная металлопептидаза 15 (вставленная в мембрану) MMP16 C8orf57, DKFZp761D112, MT3-MMP Матриксная металлопептидаза 16 (вставленная в мембрану) MMP2 CLG4, CLG4A, TBE-1 Матриксная металлопептидаза 2 (желатиназа A, 72кДа желатиназа, 72 кДа типа IV коллагеназа) MMP3 STMY, STMY1 Матриксная металлопептидаза 3 (стромелизин 1, прожелатиназа) MMP7 MPSL1, PUMP-1 Матриксная металлопептидаза 7 (матрилизин, маточный) MMP8 CLG1 Матриксная металлопептидаза 8 (коллагеназа нейтрофилов) MMP9 CLG4B Матриксная металлопептидаза 9 (желатиназа B, 92кДа желатиназа, 92 кДа типа IV коллагеназа) MPO Миелопероксидаза MRE11A ATLD, MRE11 MRE11 рекомбинация в мейозе 11 гомолог A (S. cerevisiae) MSH6 GTBP MutS гомолог 6 MSLN CAK1, MPF Мезотелин MSMB IGBF, MSP, MSPB, PN44, PRPS, PSP, PSP-94, PSP57, PSP94 Микросеминопротеин, бета - MSR1 CD204, SCARA1 Фагоцитарный рецептор 1 макрофагов MT1A MT1, MT1S Металлотионеин 1A MT1G MT1, MT1K Металлотионеин 1G MTA1 Метастаз-ассоциированный 1 MUC1 ADMCKD, ADMCKD1, CD227, MCD, MCKD, MCKD1, PEM, PUM Муцин 1, ассоциированный с клеточной поверхностью MUTYH MYH MutY гомолог MVP LRP, VAULT1 Белок большого сводчатого образования MXI1 bHLHc11, MAD2, MXD2, MXI MAX интерактор 1, димеризированный белок MYBL2 B-MYB, BMYB Гомолог вирусного онкогена птичьего миелобластоза V-myb- подобный 2 MYC bHLHe39, c-Myc, MYCC Гомолог вирусного онкогена птичьего миелоцитоматоза V-myc MYOCD MYCD Миокардин MYOD1 bHLHc1, MYF3, MYOD, PUM Миогенная дифференциация 1 MYOG bHLHc3, MYF4 Миогенин (миогенный фактор 4) NAGA D22S674 N-ацетилгалактозаминидаза, альфа- NAIP BIRC1, NLRB1 NLR семейства, ингибиторный белок апоптоза NAMPT PBEF, PBEF1 Никотинамид фосфорибозилтрансфераза NAT2 AAC2 N-ацетилтрансфераза 2 (ариламин N-ацетилтрансфераза) NCAM1 CD56, NCAM Молекула адгезии нервных клеток 1 NCOA3 ACTR, AIB1, bHLHe42, CAGH16, KAT13B, p/CIP, RAC3, SRC-3, SRC3, TNRC16, TRAM-1 Коактиватор ядерного рецептора 3 NDRG1 CAP43, DRG1, NDR1, RTP, TDD5 N-myc регулированный по ходу транскрипции 1 NEDD8 Nedd-8 Экспрессируемый нервными клетками-предшественниками, даун-регулируемый в процессе развития 8 NEO1 HsT17534, IGDCC2, NGN, NTN1R2 Неогенин 1 NFKB1 KBF1, NF-kappaB, NF-kB1, NFkappaB, NFKB-p50, p105, p50 Ядерный фактор гена-усилителя полипептидной легкой цепи каппа в B-клетках 1 NFKB2 LYT-10, NF-kB2, p105, p52 Ядерный фактор гена-усилителя полипептидной легкой цепи каппа в B-клетках 2 (p49/p100) NFKBIA IkappaBalpha, IKBA, MAD-3, NFKBI Ингибитор ядерного фактора гена-усилителя полипептидной легкой цепи каппа в B-клетках, альфа NFKBIE IKBE Ингибитор ядерного фактора гена-усилителя полипептидной легкой цепи каппа в B-клетках ингибитор, эпсилон NGF NGFB Фактор роста нервов (бета-полипептид) NGFR CD271, p75NTR, TNFRSF16 Рецептор фактора роста нервов NKX3-1 BAPX2, NKX3.1, NKX3A NK3 гомеобокс 1 NME1 NDPKA, NM23, NM23-H1 NME/NM23 нуклеозиддифосфаткиназа 1 NME2 NDPKB, NM23-H2 NME/NM23 нуклеозиддифосфаткиназа 2 NOS1 nNOS, NOS Синтаза оксида азота 1 (нейрональная) NOS2 HEP-NOS, iNOS, NOS, NOS2A Синтаза оксида азота 2, индуцибельная NOS3 ECNOS, eNOS Синтаза оксида азота 3 (эндотелиальные клетки) NOTCH1 TAN1 Notch 1 NOTCH2 Notch 2 NOTCH3 CADASIL, CASIL Notch 3 NQO1 DHQU, DIA4, DTD, NMOR1, QR1 NAD(P)H дегидрогеназа, хинон 1 NR0B1 AHC, AHCH, DAX1, DSS, NR0B1 Подсемейство ядерных рецепторов 0, группа B, член 1 NRG1 GGF, HGL, HRG, NDF, NRG1-IT2 Нейрегулин 1 NRG2 Don-1, HRG2, NTAK Нейрегулин 2 NRG3 Нейрегулин 3 NRP1 CD304, NRP, VEGF165R Нейропилин 1 NRP2 VEGF165R2 Нейропилин 2 NTF3 NGF2 Нейротрофин 3 NTF4 GLC1O, NT-4/5, NTF5 Нейротрофин 4 NTHL1 NTH1, OCTS3 Nth эндонуклеаза III-подобный 1 (E. coli) NTN1 NTN1L Нетрин 1 NTRK1 MTC, TRK, TRKA Нейротрофическая тирозинкиназа, рецептор, тип 1 NTRK2 TRKB Нейротрофическая тирозинкиназа, рецептор, тип 2 NTRK3 TRKC Нейротрофическая тирозинкиназа, рецептор, тип 3 NUDT1 MTH1 Nudix (нуклеозиддифосфат-связанный фрагмент X)-типа мотив 1 NUMB C14orf41 Numb гомолог (Дрозофила) OGG1 HMMH, HOGG1, MUTM, OGH1 8-оксогуанин ДНК гликозилаза OR51E2 PSGR Рецептор обоняния, семейство 51, подсемейство E, член 2 ORM1 Орозомукоид 1 OSM MGC20461 Онкостатин M PAGE4 CT16.7, GAGEC1, PAGE-4 Семейство P антигенов, член 4 (простата-ассоциированный) PAPPA ASBABP2, DIPLA1, IGFBP-4ase, PAPA, PAPP-A, PAPPA1 Ассоциированный с беременностью плазменный белок A, паппализин 1 PARP1 ADPRT, PARP, PPOL Поли (АДФ-рибоза) полимераза 1 PARVB CGI-56 Парвин, бета PAX5 BSAP Парный бокс 5 PAX8 Парный бокс 8 PCNA Ядерный антиген пролиферирующих клеток PDGFA PDGF-A, PDGF1 Тромбоцитарный фактор роста альфа-полипептид PDGFB SIS, SSV Тромбоцитарный фактор роста бета-полипептид PDGFRA CD140a, PDGFR2 Рецептор тромбоцитарного фактора роста, альфа полипептид PDGFRB CD140b, JTK12, PDGFR, PDGFR1 Рецептор тромбоцитарного фактора роста, бета-полипептид PDZD4 FLJ34125, KIAA1444, LU1, PDZK4, PDZRN4L PDZ домен-содержащий 4 PF4 CXCL4, SCYB4 Тромбоцитарный фактор 4 PGC Прогастриксин (пепсиноген C) PGF D12S1900, PGFL, PLGF, PlGF-2, SHGC-10760 Плацентарный фактор роста PGR NR3C3, PR Рецептор прогестерона PHF20 C20orf104, dJ1121G12.1, TDRD20A PHD белок “цинковый палец” 20 PIGR Полимерный иммуноглобулиновый рецептор PIK3CA PI3K Фосфатидилинозит-4,5-бисфосфат 3-киназа, каталитическая субъединица альфа PIK3R1 GRB1, p85, p85-АЛЬФА Фосфоинозитид-3-киназа, регуляторная субъединица 1 (альфа) PIK3R2 p85, P85B Фосфоинозитид-3-киназа, регуляторная субъединица 2 (бета) PIK3R3 p55 Фосфоинозитид-3-киназа, регуляторная субъединица 3 (гамма) PIM1 PIM Pim-1 протоонкоген, серин/треонинкиназа PIM2 Pim-2 протоонкоген, серин/треонинкиназа PIM3 Pim-3 протоонкоген, серин/треонинкиназа PIN1 dod Пептидилпролил цис/транс изомераза, NIMA-взаимодействующая 1 PIP4K2B PIP5K2B, PIP5KIIB, PIP5KIIbeta Фосфатидилинозит-5-фосфат 4-киназа, тип II, бета PKM OIP3, PK3, PKM2, THBP1 Пируваткиназа, мышечная PLAT Активатор плазминогена, тканевый PLAU UPA, URK Активатор плазминогена, урокиназа PLAUR CD87, UPAR, URKR Активатор плазминогена, рецептор урокиназы PLG Плазминоген PLK1 PLK Polo-подобная киназа 1 PLP1 GPM6C, PLP, SPG2 Протеолипидный белок 1 PMEPA1 STAG1, TMEPAI Трансмембранный белок простаты, андроген-индуцированный 1 PML MYL, RNF71, TRIM19 Промиелоцитарный лейкоз PMP22 GAS-3, HNPP, Sp110 Периферический миелиновый белок 22 PNMT PENT Фенилэтаноламин N-метилтрансфераза POMC ACTH, CLIP, LPH, MSH, NPP, POC Проопиомеланокортин PON1 ESA, PON Параоксоназа 1 POSTN OSF-2, periostin, PN Периостин, остеобласт-специфический фактор POU2F2 OCT2, OTF2 POU класс 2 гомеобокс 2 PPA2 FLJ20459 Пирофосфатаза (неорганическая) 2 PPARG NR1C3, PPARG1, PPARG2, PPARgamma Активируемый пролифератором пероксисом рецептор гамма PPARGC1A PGC1, PGC1A, PPARGC1 Активируемый пролифератором пероксисом рецептор гамма, коактиватор 1 альфа PPM1D PP2C-DELTA, Wip1 Протеинфосфатаза, Mg2+/Mn2+ зависимая, 1D PPP1R15A GADD34 Протеинфосфатаза 1, регуляторная субъединица 15A PPY PNP панкреатический полипептид PRDM13 PR домен-содержащий 13 PRDM16 KIAA1675, MEL1, MGC166915, PFM13 PR домен-содержащий 16 PRDX2 MGC4104, NKEFB, PRP, PRX2, PRXII, TDPX1, TSA Пероксиредоксин 2 PRDX4 AOE37-2 Пероксиредоксин 4 PRKCA PKCA Протеинкиназа C, альфа PRKCB PKCB, PRKCB1, PRKCB2 Протеинкиназа C, бета PRKCE Протеинкиназа C, эпсилон PRKCH PKC-L, PKCL, PRKCL Протеинкиназа C, эта PRKCI DXS1179E, PKCI Протеинкиназа C, йота PRKCQ Протеинкиназа C, тета PRKDC DNA-PKcs, DNAPK, DNPK1, HYRC, HYRC1, p350, XRCC7 Протеинкиназа, ДНК-активируемая, каталитический полипептид PRL Пролактин PROC Белок C (инактиватор факторов коагуляции Va и VIIIa) PRSS1 TRY1 Протеаза, серин, 1 (трипсин 1) PSCA Антиген стволовых клеток предстательной железы PSMD4 AF, AF-1, Rpn10, S5A Протеасома (просома, мультикаталитическая протеаза) 26S субъединица, не-АТФаза, 4 PTCH1 BCNS, NBCCS, PTCH Patched 1 PTCH2 Patched 2 PTGS1 COX1, PGHS-1, PTGHS Простагландин-эндопероксидсинтаза 1 (простагландин G/H синтаза и циклооксигеназа) PTGS2 COX2 Простагландин-эндопероксидсинтаза 2 (простагландин G/H синтаза и циклооксигеназа) PTH PTH1 Паратиреоидный гормон PTHLH HHM, PLP, PTHR, PTHRP Паратиреоидный гормон-подобный гормон PTK2 FADK, FAK, FAK1, PPP1R71 Протеинтирозинкиназа 2 PTN HBGF8, HBNF, NEGF1 Плейотрофин PTPRO GLEPP1, NPHS6, PTP-oc, PTP-U2, PTPU2 Протеинтирозинфосфатаза, рецепторного типа, O PTTG1 EAP1, HPTTG, PTTG, securin, TUTR1 Опухоль гипофиза-трансформирующий 1 PURA PUR-ALPHA, PUR1, PUR ALPHA Богатый пурином элемент- связывающий белок A PZP CPAMD6 Белок зоны беременности RAB11FIP3 eferin, KIAA0665, Rab11-FIP3 Белок 3 RAB11 семейства взаимодействующих белков (класс II) RAB18 RAB18, член семейства RAS онкогенов RAB25 CATX-8 RAB25, член семейства RAS онкогенов RAC1 p21-Rac1, Rac-1, TC-25 Ras-зависимый субстрат 1 бутулинического токсина C3 (rho семейство, небольшой GTP- связывающий белок Rac1) RAD23A HHR23A, MGC111083 RAD23 гомолог A (S. cerevisiae) RAD23B HHR23B, HR23B, P58 RAD23 гомолог B (S. cerevisiae) RAD51 BRCC5, HsRad51, HsT16930, RAD51A, RECA RAD51 рекомбиназа RAD51D HsTRAD, R51H3, RAD51L3, Trad RAD51 паралог D RAD52 RAD52 гомолог (S. cerevisiae) RAD54B RDH54 RAD54 гомолог B (S. cerevisiae) RAF1 c-Raf, CRAF, Raf-1 Raf-1 протоонкоген, серин/треонинкиназа RARA NR1B1, RAR Рецептор ретиноевой кислоты, альфа RARB HAP, NR1B2, RRB2 Рецептор ретиноевой кислоты, бета RARG NR1B3, RARC Рецептор ретиноевой кислоты, гамма RASA1 CM-AVM, GAP, p120GAP, p120RASGAP, RASA Активатор RAS p21 белка (ГТФаза- активирующий белок) 1 RB1 OSRC, PPP1R130, RB Ретинобластома 1 RBBP4 lin-53, NURF55, RbAp48 Ретинобластома-связывающий белок 4 RBL1 cp107, p107, PRB1 Ретинобластома-подобный 1 RBL2 p130, Rb2 Ретинобластома-подобный 2 RBM6 3G2, DEF-3, DEF3, g16, NY-LU-12 РНК-связывающий мотив белок 6 RBP4 Ретинол-связывающий белок 4, плазма REL c-Rel, I-Rel Гомолог онкогена V-rel вируса птичьего ретикулоэндотелиоза RELA NFKB3, p65 Гомолог A онкогена V-rel вируса птичьего ретикулоэндотелиоза RELB REL-B Гомолог B онкогена V-rel вируса птичьего ретикулоэндотелиоза RET CDHF12, CDHR16, HSCR1, MEN2A, MEN2B, MTC1, PTC, RET51 Ret протоонкоген RHOA ARH12, ARHA, Rho12, RhoA, RHOH12 Семейство Ras гомологов, член A RHOB ARH6, ARHB, MST081, RhoB, RHOH6 Семейство Ras гомологов, член B RHOC ARH9, ARHC, RhoC Семейство Ras гомологов, член C RPA2 Белок репликации A2, 32кДа RPL27 L27 Рибосомальный белок L27 RPS3 FLJ26283, FLJ27450, MGC87870, S3 Рибосомальный белок S3 RPS6KA1 HU-1, RSK, RSK1 Киназа рибосомального белка S6, 90кДа, полипептид 1 RPS6KA3 CLS, HU-3, MRX19, RSK, RSK2 Киназа рибосомального белка S6, 90кДа, полипептид 3 RXRA NR2B1 Ретиноидный X рецептор, альфа RXRB H-2RIIBP, NR2B2, RCoR-1 Ретиноидный X рецептор, бета RXRG NR2B3 Ретиноидный X рецептор, гамма S100A1 S100-альфа, S100A S100 кальций-связывающий белок A1 S100A2 CAN19, S100L S100 кальций-связывающий белок A2 S100A4 18A2, 42A, CAPL, FSP1, MTS1, P9KA, PEL98 S100 кальций-связывающий белок A4 S100A6 2A9, CABP, CACY, PRA S100 кальций-связывающий белок A6 S100A7 PSOR1, S100A7c S100 кальций-связывающий белок A7 S100A8 60B8AG, CAGA, CFAG, CGLA, MRP8, P8 S100 кальций-связывающий белок A8 S100A9 60B8AG, CAGB, CFAG, CGLB, LIAG, MAC387, MIF, MRP14, NIF, P14 S100 кальций-связывающий белок A9 S100B S100beta S100 кальций-связывающий белок B S1PR1 CD363, D1S3362, edg-1, EDG1 Сфингозин-1-фосфатный рецептор 1 SAA1 PIG4, SAA, TP53I4 Сывороточный амилоид A1 SAA2 Сывороточный амилоид A2 SART1 Ara1, SNRNP110, Snu66 Антиген плоскоклеточного рака, распознаваемый T-клетками SCGB1A1 CC10, CC16, CCSP, UGB Секретоглобин, семейство 1A, член 1 (утероглобин) SCGB1D2 LIPB, LPHB Секретоглобин, семейство 1D, член 2 SCGB2A1 LPHC, MGB2, MGC71973, UGB3 Секретоглобин, семейство 2A, член 1 SCGB2A2 MGB1, MGC71974, UGB2 Секретоглобин, семейство 2A, член 2 SDC1 CD138, SDC, SYND1, syndecan Синдекан 1 SELE CD62E, ELAM, ELAM1, ESEL Селектин E SELL CD62L, hLHRc, LAM-1, LAM1, Leu-8, LNHR, LSEL, Lyam-1, LYAM1, PLNHR Селектин L SELP CD62, CD62P, GMP140, GRMP, PADGEM, PSEL Селектин P (гранулярный мембранный белок 140кДа, антиген CD62) SEMA3B LUCA-1, SemA, sema5, SEMAA, semaV Sema домен, иммуноглобулин домен (Ig), короткий основной домен, секретированный, (семафорин) 3B 2-Sep DIFF6, hNedd5, KIAA0158, NEDD5, Pnutl3 Септин 2 SERPINA1 A1A, A1AT, AAT, alpha-1-antitrypsin, alpha 1AT, PI, PI1 Ингибитор серпинпепдидазы, клад A (альфа-1 антипротеиназа, антитрипсин), член 1 SERPINA3 AACT, ACT, alpha-1- antichymotrypsin Ингибитор серпинпепдидазы, клад A (альфа-1 антипротеиназа, антитрипсин), член 3 SERPINA5 PAI3, PCI, PLANH3, PROCI Ингибитор серпинпепдидазы, клад A (альфа-1 антипротеиназа, антитрипсин), член 5 SERPINB2 HsT1201, PAI2, PLANH2 Ингибитор серпинпепдидазы, клад B (овальбумин), член 2 SERPINB3 HsT1196, SCC, SCCA1, T4-A Ингибитор серпинпепдидазы, клад B (овальбумин), член 3 SERPINB4 LEUPIN, PI11, SCCA-2, SCCA1, SCCA2 Ингибитор серпинпепдидазы, клад B (овальбумин), член 4 SERPINE1 PAI, PAI1, PLANH1 Ингибитор серпинпепдидазы, клад E (нексин, ингибитор активатора плазминогена тип 1), член 1 SERPINF1 EPC-1, PEDF, PIG35 Ингибитор серпинпепдидазы, клад F (альфа-2 антиплазмин, фактор пигментного эпителия), член 1 SFN YWHAS Стратифин SHBG ABP, MGC126834, MGC138391, TEBG Половой гормон-связывающий глобулин SIRT2 SIR2L Сиртуин 2 SKP2 FBL1, FBXL1, p45 S-фаза киназа-ассоциированный белок 2, E3 убиквитинпротеинлигаза SLC19A1 FOLT Семейство транспортеров растворенных веществ 19 (транспортер фолатов), член 1 SLC2A1 DYT18, GLUT, GLUT1, HTLVR Семейство транспортеров растворенных веществ 2 (глюкозный транспортер), член 1 SLC3A2 4F2, 4F2HC, 4T2HC, CD98, CD98HC, MDU1, NACAE Семейство транспортеров растворенных веществ 3 (тяжелая цепь транспортера аминокислот), член 2 SLPI ALK1, ALP, BLPI, HUSI, HUSI-I, WAP4, WFDC4 Секреторный ингибитор пептидазы лейкоцитов SMAD1 JV4-1, MADH1, MADR1 Член 1 SMAD семейства SMAD2 JV18-1, MADH2, MADR2 Член 2 SMAD семейства SMAD3 HsT17436, JV15-2, MADH3 Член 3 SMAD семейства SMAD4 DPC4, MADH4 Член 4 SMAD семейства SMYD3 KMT3E, ZMYND1, ZNFN3A1 SET и MYND домен-содержащий 3 SOD1 ALS, ALS1, IPOA Супероксиддисмутаза 1, растворимая SOD2 Супероксиддисмутаза 2, митохондриальная SOX1 SRY (определяющая пол область Y)-бокс 1 SOX9 CMD1, CMPD1, SRA1 SRY (определяющая пол область Y)-бокс 9 SP1 Sp1 транскрипционный фактор SPARC ON Секретируемый белок, кислотный, богатый цистеином (остеонектин) SPARCL1 MAST9 SPARC-подобный 1 (хевин) SPINK1 PCTT, PSTI, Spink3, TATI Ингибитор серинпептидазы, Kazal типа 1 SPINT1 HAI, MANSC2 Ингибитор серинпептидазы, Kunitz типа 1 SPINT2 HAI-2, Kop Ингибитор серинпептидазы, Kunitz типа, 2 SPP1 BNSP, BSPI, ETA-1, OPN Секретируемый фосфопротеин 1 SPRR1B GADD33, SPRR1 Небольшой богатый пролином белок 1B SPRR3 Небольшой богатый пролином белок 3 SPRY1 hSPRY1 Sprouty гомолог 1, антагонист FGF сигнала (Дрозофила) SRC ASV, c-src, SRC1 SRC протоонкоген, нерецепторная тирозинкиназа SRD5A1 Стероид-5-альфа-редуктаза, альфа полипептид 1 (3-оксо-5 альфа-стероид дельта 4-дегидрогеназа альфа 1) SRD5A2 Стероид-5-альфа-редуктаза, альфа полипептид 2 (3-оксо-5 альфа-стероид дельта 4-дегидрогеназа альфа 2) SST SMST Соматостатин SSX2 CT5.2a, HD21, HOM-MEL-40, MGC119055, MGC15364, MGC3884, SSX Синовиальная саркома, X точечный разрыв 2 SSX2B CT5.2b Синовиальная саркома, X точечный разрыв 2B ST14 HAI, MT-SP1, PRSS14, SNC19, TMPRSS14 Супирессия онкогенности 14 (карцинома толстой кишки) STARD3 es64, MLN64 StAR-родственный домен белка-переносчика липидов (START)- содержащий 3 STAT4 Трансдуктор сигнала и активатор транскрипции 4 STAT5A MGF, STAT5 Трансдуктор сигнала и активатор транскрипции 5A STEAP1 PRSS24, STEAP Шестой трансмембранный эпителиальный антиген предстательной железы 1 STMN1 C1orf215, FLJ32206, Lag, LAP18, OP18, PP17, PP19, PR22, SMN Статмин 1 STRAP MAWD, pt-wd, UNRIP Серин/треонинкиназный рецептор- ассоциированный белок STT3A ITM1, MGC9042, STT3-A, TMC STT3A, субъединица олигосахарилтрансферазного комплекса (каталитическая) SULT1E1 EST, STE Семейство сульфотрансфераз 1E, эстроген-предпочтительное, член 1 TAGLN DKFZp686P11128, SM22, SMCC, TAGLN1, WS3-10 Трансгелин TDRD6 bA446F17.4, CT41.2, NY-CO-45, SPATA36 Tudor домен-содержащий 6 TEK CD202b, TIE-2, TIE2, VMCM, VMCM1 TEK тирозинкиназа, эндотелиальная TERT EST2, hEST2, TCS1, TP2, TRT Теломераза обратная транскриптаза TF PRO1557, PRO2086 Трансферрин TFAP2B AP2-B Фактор транскрипции AP-2 бета (активирующий энхансер-связывающий белок 2 бета) TFDP1 Dp-1, DP1, DRTF1 Фактор транскрипции Dp-1 TFDP2 Dp-2 Фактор транскрипции Dp-2 (E2F партнер димеризации 2) TFF1 BCEI, D21S21, HP1.A, HPS2, pNR-2, pS2 Фактор “трилистника” 1 TFF2 SML1 Фактор “трилистника” 2 TFF3 HITF, ITF Фактор “трилистника” 3 (кишечный) TFRC CD71, p90, TFR1 Рецептор трансферрина TG AITD3, TGN Тироглобулин TGFA Трансформирующий фактор роста, альфа TGFB1 CED, DPD1, TGFB, TGFbeta Трансформирующий фактор роста, бета 1 TGFB2 Трансформирующий фактор роста, бета 2 TGFB3 ARVD, ARVD1 Трансформирующий фактор роста, бета 3 TGFBR3 betaglycan, BGCAN Трансформирующий фактор роста, бета рецептор III TGM4 TGP Трансглутаминаза 4 TGM7 TGMZ Трансглутаминаза 7 THBS1 THBS, THBS-1, TSP, TSP-1, TSP1 Тромбоспондин 1 THBS2 TSP2 Тромбоспондин 2 THBS4 Тромбоспондин 4 THPO MGDF, MPLLG, TPO Тромбопоетин THRA AR7, EAR-7.1/EAR-7.2, ERBA, ERBA1, NR1A1, THRA1, THRA2, THRA3 Рецептор тиреоидного гормона, альфа THRB ERBA-BETA, ERBA2, GRTH, NR1A2, PRTH, THR1, THRB1, THRB2 Рецептор тиреоидного гормона, бета TIE1 JTK14, TIE Тирозинкиназ с иммуноглобулин-подобным и EGF-подобным доменами 1 TIMP1 CLGI, EPO, TIMP TIMP ингибитор металлопептидазы 1 TIMP2 CSC-21K TIMP ингибитор металлопептидазы 2 TIMP3 SFD TIMP ингибитор металлопептидазы 3 TK1 Тимидинкиназа 1, растворимая TMF1 ARA160, TMF Содержащий TATA-элемент модуляторный фактор 1 TMPRSS2 PRSS10 Трансмембранная протеаза, серин 2 TMPRSS3 DFNB10, DFNB8 Трансмембранная протеаза, серин 3 TNC DFNA56, HXB, MGC167029, TN Тенасцин C TNF DIF, TNF-альфа, TNFA, TNFSF2 Фактор некроза опухоли TNFAIP2 B94, EXOC3L3 Фактор некроза опухоли, альфа-индуцированный белок 2 TNFAIP3 A20, OTUD7C Фактор некроза опухоли, альфа-индуцированный белок 3 TNFRSF10A Apo2, CD261, DR4, TRAILR-1 Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 10a TNFRSF10B CD262, DR5, KILLER, TRAIL-R2, TRICK2A, TRICKB Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 10b TNFRSF10C CD263, DcR1, LIT, TRAILR3, TRID Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 10c, рецептор-ловушка без внутриклеточного домена TNFRSF10D CD264, DcR2, TRAILR4, TRUNDD Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 10d, рецептор-ловушка с усеченным доменом смерти TNFRSF11B OCIF, OPG, TR1 Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 11b TNFRSF12A CD266, FN14, TweakR Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 12A TNFRSF14 ATAR, CD270, HVEA, HVEM, LIGHTR, TR2 Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 14 TNFRSF1A CD120a, TNF-R, TNF-R-I, TNF-R55, TNFAR, TNFR1, TNFR60 Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 1A TNFRSF1B CD120b, p75, TNF-R-II, TNF-R75, TNFBR, TNFR2, TNFR80 Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 1B TNFRSF4 ACT35, CD134, OX40, TXGP1L Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 4 TNFRSF8 CD30, D1S166E, KI-1 Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 8 TNFRSF9 4-1BB, CD137, ILA Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 9 TNFSF10 Apo-2L, CD253, TL2, TRAIL Суперсемейство (лигандов) фактора некроза опухоли, член 10 TNFSF11 CD254, ODF, OPGL, RANKL, TRANCE Суперсемейство (лигандов) фактора некроза опухоли, член 11 TNFSF13 APRIL, CD256 Суперсемейство (лигандов) фактора некроза опухоли, член 13 TNFSF13B BAFF, BLYS, CD257, TALL-1, TALL1, THANK, TNFSF20 Суперсемейство (лигандов) фактора некроза опухоли, член 13b TNFSF4 CD252, gp34, OX-40L, TXGP1 Суперсемейство (лигандов) фактора некроза опухоли, член 4 TNFSF8 CD153, CD30LG Суперсемейство (лигандов) фактора некроза опухоли, член 8 TNK2 ACK, ACK1, p21cdc42Hs Тирозинкиназа, не-рецепторная, 2 TOP2A TOP2 Топоизомераза (ДНК) II альфа 170кДа TP53 LFS1, p53 Опухолевый белок p53 TP53BP2 53BP2, ASPP2, PPP1R13A Опухолевый белок p53-связывающий белок 2 TPD52 D52, hD52, N8L Опухолевый белок D52 TPI1 Триозафосфатизомераза 1 TPM1 C15orf13, CMH3 Тропомиозин 1 (альфа) TPM2 AMCD1, DA1, NEM4 Тропомиозин 2 (бета) TPX2 C20orf1, C20orf2, DIL-2, p100 TPX2, ассоциированный с микротрубочками TRAF1 EBI6 TNF рецептор-ассоциированный фактор 1 TRAF2 TRAP3 TNF рецептор-ассоциированный фактор 2 TRAF4 CART1, MLN62, RNF83 TNF рецептор-ассоциированный фактор 4 TRIM25 EFP, RNF147, ZNF147 Трехкомпонентный мотив- содержащий 25 TRIP4 HsT17391, ZC2HC5 Рецептор тиреоидного гормона интерактор 4 TRO KIAA1114, MAGE-D3, MAGED3 Трофинин TSG101 TSG10, VPS23 Предрасположенность к опухоли 101 TSPAN8 CO-029, TM4SF3 Тетраспанин 8 TSPO BZRP, DBI, IBP, MBR, mDRC, PBR, pk18, PKBS Транслокаторный белок (18кДа) TTR CTS, CTS1, HsT2651, PALB Транстиретин TUSC2 C3orf11, FUS1, PAP, PDAP2 Супрессор опухоли, кандидат 2 TWIST1 ACS3, bHLHa38, BPES2, BPES3, CRS, CRS1, H-twist, SCS, TWIST Twist семейство bHLH факторов транскрипции 1 TXLNA DKFZp451J0118 Таксилин альфа TYMP ECGF1, MNGIE Тимидинфосфорилаза TYMS HsT422, TMS, TS, Tsase Тимидилатсинтетаза TYRO3 Brt, Dtk, RSE, Sky, Tif TYRO3 протеинтирозинкиназа UBA1 A1S9T, CFAP124, GXP1, POC20, UBE1, UBE1X Убиквитин-подобный модификатор-активирующий фермент 1 UBE2C UBCH10 Убиквитин-конъюгирующий фермент E2C UBE2I UBC9 Убиквитин-конъюгирующий фермент E2I UBE2N MGC8489, UBC13, UbcH-ben Убиквитин-конъюгирующий фермент E2N UGT1A10 UGT1J UDP семейство глюкуронозилтрансфераз 1, полипептид A10 UGT1A3 UGT1C UDP семейство глюкуронозилтрансфераз 1, полипептид A3 UGT1A4 HUG-BR2, UGT1D UDP семейство глюкуронозилтрансфераз 1, полипептид A4 UGT1A8 UGT1H UDP семейство глюкуронозилтрансфераз 1, полипептид A8 UGT1A9 HLUGP4, LUGP4, UGT1AI UDP семейство глюкуронозилтрансфераз 1, полипептид A9 USH1C AIE-75, DFNB18, harmonin, NY-CO-37, NY-CO-38, PDZ-73, PDZ73, PDZD7C Синдром Ушера 1C (аутосомальный рецессивный, тяжелый) VAMP3 CEB Везикулярный мембранный белок 3 VCAM1 CD106 Молекула адгезии клеток сосудов 1 VEGFA VEGF, VEGF-A, VPF Сосудистый эндотелиальный фактор роста A VEGFB VEGFL, VRF Сосудистый эндотелиальный фактор роста B VEGFC VRP Сосудистый эндотелиальный фактор роста C VHL VHL1 Супрессор опухоли Гиппеля-Линдау, E3 убиквитинпротеинлигаза VIL1 D2S1471, VIL Виллин 1 VIP Вазоактивный интестинальный пептид VTN VN Витронектин VWF F8VWF Фактор фон-Виллебранда WEE1 WEE1 киназа контрольной точки G2 WFDC2 dJ461P17.6, EDDM4, HE4, WAP5 WAP коровый домен, стабилизированный четырьмя дисульфидными связями, 2 WISP1 CCN4 WNT1 индуцибельный сигнальный белок 1 пути WNT1 INT1 Семейство MMTV сайта интеграции Wingless-типа, член 1 WNT2 INT1L1, IRP Семейство MMTV сайта интеграции Wingless-типа, член 2 WRN RECQ3, RECQL2 Синдром Вернера, RecQ геликаза-подобный WT1 AWT1, GUD, WAGR, WIT-2 Опухоль Вильмса 1 XBP1 XBP2 X-бокс связывающий белок 1 XIAP API3, BIRC4, hILP X-связанный ингибитор апоптоза XPA XP1, XPAC Пигментная ксеродерма, комплементирующая группа A XPC RAD4, XPCC Пигментная ксеродерма, комплементирующая группа C XRCC2 Рентгеновская репарация, дополняющая репарацию дефекта в клетках яичников китайского хомячка, 2 XRCC3 Рентгеновская репарация, дополняющая репарацию дефекта в клетках яичников китайского хомячка, 3 XRCC4 Рентгеновская репарация, дополняющая репарацию дефекта в клетках яичников китайского хомячка, 4 XRCC5 KARP-1, KU80, Ku86, KUB2 Рентгеновская репарация, дополняющая репарацию дефекта в клетках яичников китайского хомячка, 5 (восстановление двухнитиевого разрыва) XRCC6 D22S671, D22S731, G22P1, KU70, ML8 Рентгеновская репарация, дополняющая репарацию дефекта в клетках яичников китайского хомячка, 6 YBX1 BP-8, CSDA2, CSDB, DBPB, MDR-NF1, NSEP-1, NSEP1, YB-1, YB1 Y бокс-связывающий белок 1 YWHAB YWHAA Тирозин 3-монооксигеназа/триптофан 5-монооксигеназа активирующий белок, бета YWHAE FLJ45465 Тирозин 3-монооксигеназа/триптофан 5-монооксигеназа активирующий белок, эпсилон YWHAH YWHA1 Тирозин 3-монооксигеназа/триптофан 5-монооксигеназа активирующий белок, эта ZBTB16 PLZF, ZNF145 Цинковый палец и BTB домен- содержащий 16 ZMAT3 FLJ12296, MGC10613, PAG608, WIG-1, WIG1 Цинковый палец, matrin-типа 3

В одном из вариантов осуществления биомаркер представляет собой MYC. В одном из вариантов осуществления измеряемым аспектом MYC является его статус экспрессии. В одном из вариантов осуществления биомаркер представляет собой сверхэкспрессию MYC.

Таким образом, в некоторых аспектах настоящего раскрытия, биомаркер представляет собой MYC, который дифференцированно присутствует у индивида одного фенотипического статуса, например, у пациента, имеющего рак, например, гепатоцеллюлярную карциному (HCC), глиобластомы (GBM), рак легких, рак молочной железы, рак головы и шеи, рак предстательной железы, меланому или колоректальный рак, по сравнению с другим фенотипическим статусом, например, со здоровым незаболевшим субъектом или с пациентом, имеющим рак без сверхэкспрессии MYC.

Биомаркерные стандарты могут заранее определяться, определяться одновременно или определяться после получения биологического образца от индивида. Биомаркерные стандарты для использования со способами, описанными в настоящей заявке, могут, например, включать данные из образцов от субъектов без рака; данные из образцов от субъектов с раком, например, GBM, который не является прогрессирующим, рецидивирующим и/или метастатическим раком; и данные из образцов от субъектов с раком, например, GBM, который является прогрессирующим, рецидивирующим и/или метастатическим раком. Можно осуществить сравнения, чтобы установить предопределенные пороговые биомаркерные стандарты для разных классов субъектов, например, болеющих vs. неболеющих субъектов. Стандарты могут быть выработаны в этом же анализе, или это могут быть известные стандарты из предыдущего анализа.

В одном из вариантов осуществления биомаркер представляет собой MCL1. В одном из вариантов осуществления измеряемым аспектом MCL1 является его статус экспрессии. В одном из вариантов осуществления биомаркер представляет собой сверхэкспрессию MCL1.

Биомаркер дифференцированно присутствует между группами с разным фенотипическим статусом, если средние или медианные уровни экспрессии или мутации биомаркера рассчитаны как разные, т.е. выше или ниже, между этими группами. Таким образом, биомаркеры указывают на принадлежность индивида, например, больного раком, к тому или иному фенотипическому статусу.

Таким образом, в некоторых аспектах настоящего раскрытия, биомаркер представляет собой MCL1, который дифференцированно присутствует, т.е. сверхэкспрессируется у индивида одного фенотипического статуса, например, у пациента, имеющего рак, например, гепатоцеллюлярную карциному (HCC), глиобластомы (GBM), рак легких, рак молочной железы, рак головы и шеи, рак предстательной железы, меланому, колоректальный рак, медуллобластому или обычные опухоли головного мозга, по сравнению с другим фенотипическим статусом, например, неболеющим пациентом или имеющим рак без сверхэкспрессии MCL1.

Помимо отдельных биологических соединений, например, MYC или MCL1, термин "биомаркер" в контексте настоящей заявки предусматривает включение групп, серий или последовательностей из множества биологических соединений. Например, комбинация MYC и MCL1 может включать биомаркер. Термин "биомаркер" может включать одно, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, пятнадцать, двадцать двадцать пять, тридцать или больше биологических соединений.

Определение уровня экспрессии или мутационного статуса биомаркера у пациента можно осуществить с использованием любого из множества способов, известных из уровня техники. Любой способ, известный из уровня техники для количественного определения специфических белков и/или детекции экспрессии MYC и/или MCL1 или уровней экспрессии или мутации любого другого биомаркера у пациента или в биологическом образце, можно использовать в способах по настоящему изобретению. Примеры включают, но не ограничиваются этим, ПЦР (полимеразная цепная реакция) или ОТ-ПЦР, Нозерн-блот, Вестерн-блот, ELISA (твердофазный иммуно-ферментный анализ), RIA (радиоиммуноанализ), анализ экспрессии РНК с использованием генных чипов, иммуногистохимию или иммунофлуоресценцию. См., например, Slagle et al. Cancer 83:1401 (1998). Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают способы, в которых определяют экспрессию (транскрипцию) РНК биомаркеров. Другие варианты осуществления настоящего изобретения включают способы, в которых определяют экспрессию белка в биологическом образеце. См., например, Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, (1988), и Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York 3rd Edition, (1995). Для нозерн-блоттинга или ОТ-ПЦР анализа из образца опухолевой ткани выделяют РНК с использованием методов в отсутствие РНКазы. Такие методы хорошо известны из уровня техники.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения биологический образец получают от пациента и клетки в биопсии анализируют для определения статуса экспрессии или мутационного статуса биомаркера.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения используют ПЭТ-изображение для определения экспрессии биомаркера.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения осуществляют нозерн-блот анализ транскрипции биомаркера в образце опухолевых клеток. Нозерн-анализ представляет собой стандартный способ детекции и/или количественного определения уровней мРНК в образце. Сначала РНК выделяют из образца, который анализируют методом Нозерн-блоттинга. В этом анализе образцы РНК сначала разделяют по размеру при помощи электрофореза в агарозном геле в денатурирующих условиях. РНК затем переносят на мембрану, подвергают сшивке и гибридизации с меченым зондом. Как правило, нозерн гибридизация включает полимеризацию меченной радиоактивным изотопом или не-изотопно меченной ДНК in vitro или образование олигонуклеотидов в виде гибридизационных зондов. Как правило, мембрану, удерживающую РНК образец, предварительно гибридизуют или блокируют до гибридизации с зондом, чтобы предотвратить покрытие мембраны зондом и, таким образом, уменьшить неспецифический фоновый сигнал. После гибридизации, как правило, негибридизованный зонд удаляют путем промывки с несколькими заменами буфера. Жесткость условий промывки и гибридизации может рассчитать, выбрать и осуществить любой средний специалист в данной области. Детекцию осуществляют с использованием обнаруживаемо-меченных зондов и подходящего способа детекции. Радиоактивно меченные и не-радиоактивно меченные зонды и их использование хорошо известны из уровня техники. Присутствие и/или относительные уровни экспрессии биомаркера, который анализируют, можно определить количественно с использованием, например, денситометри.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения статус экспрессии и/или мутационный статус биомаркера определяют с использованием ОТ-ПЦР. ОТ-ПЦР обеспечивает возможность детекции развития ПЦР амплификации целевого гена в режиме реального времени. Конструирование праймеров и зондов, необходимых для определения статуса экспрессии и/или мутационного статуса биомаркера по настоящему изобретению, сможет осуществить средний специалист в данной области на основании своих профессиональных знаний. ОТ-ПЦР можно использовать для определения уровня РНК, кодирующей биомаркер по настоящему изобретению в образце опухолевой ткани. В одном из вариантов осуществления настоящего изобртения РНК выделяют из биологического образца, в условиях отсутствия РНКазы, затем преобразовывают в ДНК путем обработки обратной транскриптазой. Способы преобразования РНК в ДНК при помощи обратной транскриптазы хорошо известны из уровня техники. Описание ПЦР представлено в следующих ссылочных документах: Mullis et al., Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 51:263 (1986); EP 50,424; EP 84,796; EP 258,017; EP 237,362; EP 201,184; Патенты США №№.4683202; 4582788; 4683194.

ОТ-ПЦР зонды зависят от 5'-3' нуклеазной активности ДНК полимеразы, используемой для ПЦР для гидролиза олигонуклеотида, который гибридизуется с целевым ампликоном (биомаркерный ген). ОТ-ПЦР зонды представляют собой олигонуклеотиды, которые содержат флуоресцентнный репортерный краситель, присоединенный к 5' концу, и гасящий фрагмент, связанный с 3' концом (или наоборот). Эти зонды сконструированы для гибридизации с внутренней областью ПЦР продукта. В негибридизованном состоянии близость флуорофора и гасящих молекул препятствует детекции флуоресцентного сигнала от зонда. При ПЦР амплификации, когда полимераза реплицирует матрицу, на которой связан ОТ-ПЦР зонд, 5'-3' нуклеазная активность полимеразы расщепляет зонд. Это отделяет флуоресцентные и гасящие красители, и FRET больше не происходит. Таким образом, флуоресценция увеличивается в каждом цикле пропорционально количеству расщепления зонда. Сигнал флуоресценции, исходящий из реакции, можно измерить или отслеживать в течение некоторого времени с использованием оборудования, которое коммерчески доступно, рутинными и традиционными методами.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения экспрессию белков, кодируемых биомаркерами, определяют при помощи вестерн-блот анализа. Вестерн-блоттинг (также известный как иммуноблоттинг) представляет собой способ определения белка в данном образце тканевого гомогената или экстракта. В этом методе используют гель-электрофорез для разделения денатурированных белков по массе. Белки затем переносят из геля на мембрану (например, нитроцеллюлозную или из поливинилиденфторида (PVDF)), где осуществляют их детекцию с использованием первичного антитела, которое специфически связывается с белком. Связанное антитело затем можно определить при помощи вторичного антитела, которое конъюгировано с детектируемой меткой (например, биотин, пероксидаза хрена или щелочная фосфатаза). Детекция сигнала вторичной метки указывает на присутствие белка.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения экспрессию белка, кодируемого биомаркером, определяют при помощи твердофазного имменоферментного анализа (ELISA). В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения "сэндвич-метод" ELISA включает покрытие планшета иммобилизованным антителом; добавление образца, в котором любой присутствующий антиген связывается с иммобилизованным антителом; добавление детекторного антитела, которое также связывается с антигеном; добавление связанного с ферментом вторичного антитела, которое связывается с детекторным антителом; и добавление субстрата, который преобразуется ферментом на вторичном антителе в детектируемую форму. Детекция сигнала от вторичного антитела указывает на присутствие биомаркерного антигенного белка.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения экспрессию биомаркера оценивают с испоьзованием генного чипа или микрочипа. Такие методы хорошо известны средним специалистам в данной области.

VI. Определения

В настоящем изобретении представлены различные терапевтические способы, наборы и фармацевтические композиции, включающие TG02. Термин "TG02" в контексте настоящей заявки относится к (16E)-14-метил-20-окса-5,7,14,26-тетраазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-декаену в любой кристаллической или аморфной форме в виде свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой соли или сольвата. В одном из вариантов осуществления TG02 относится к свободному основанию (16E)-14-метил-20-окса-5,7,14,26-тетраазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-декаена. В другом варианте осуществления TG02 относится к фармацевтически приемлемой соли (16E)-14-метил-20-окса-5,7,14,26-тетраазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-декаена. Фармацевтически приемлемую соль TG02 можно получить в процессе конечного выделения и очистки TG02 или отдельно путем взаимодействия TG02 с фармацевтически приемлемыми кислотами. Примеры кислот, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей, включают неорганические кислоты, такие как азотная, борная, хлористоводородная, бромистоводородная, серная и фосфорная, и органические кислоты, такие как щавелевая, малеиновая, янтарная и лимонная. Неограничивающие примеры солей TG02 включают, но не ограничиваются этим, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, бисульфат, 2-гидроксиэтансульфонат, фосфат, гидрофосфат, ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, глицеролсульфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, формиат, сукцинат, фумарат, малеат, аскорбат, изетионат, салицилат, метансульфонат, мезитиленсульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3 фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, трихлорацетат, трифторацетат, фосфат, глутамат, бикарбонат, пара-толуолсульфонат, ундеканоат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метансульфонат, этандисульфонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат.

В другом варианте осуществления TG02 относится к цитратной соли (16E)-14-метил-20-окса-5,7,14,26-тетраазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-декаена. Она указана как TG02 цитрат или (16E)-14-метил-20-окса-5,7,14,26-тетраазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-декаен - лимонная кислота.

Термин "биологический образец" в контексте настоящей заявки относится к любой ткани или жидкости от пациента, которая является подходящей для детекци биомаркера, такого как статус экспрессии MYC и/или MCL1. Примеры полезных биологических образцов включают, но не ограничиваются этим, полученные путем биопсии образцы ткани и/или клетки, например, солидной опухоли, лимфатической железы, воспаленной ткани, ткани и/или клеток, вовлеченных в состояние или заболевание, крови, плазмы, серозной жидкости, слюны, мочи, лимфы, цереброспинальной жидкости и т.п. Другие подходящие биологические образцы будут хорошо известны специалистам в соответствующих областях. Биологический образец можно анализировать на экспрессию и/или мутацию биомаркера с использованием любого метода, известного в данной области, и его можно получить с использованием методов, которые должны быть хорошо известны клиницистам. В одном из вариантов осуществления изобретения биологический образец включает клетки крови.

Указание диапазонов значений просто предназначено для использования в качестве сокращенного метода индивидуальной ссылки на каждое отдельное значение, попадающее в диапазон, если не указано иное, и каждое отдельное значение включено в описание, как если бы оно было индивидуально указано в настоящем описании. Использование любых примеров или выражений, например, «такой как», приведенных в настоящей заявке, предназначено для лучшей иллюстрации раскрытия и не является ограничением объема раскрытия, если не заявлено иное. Никакие фразы в настоящем описании не должны быть истолкованы как указание любого не заявленного элемента как существенного для осуществления на практике настоящего изобретения.

Термин "около" в контексте настоящей заявки включает указанное число ±10%. Таким образом, "около 10" означает от 9 до 11.

Как используется в настоящей заявке, термины "лечить", "лечение", "лечащий" и т.п. относятся к устранению, уменьшению тяжестви или облегчению заболевания или состояния и/или симптомов, связанных с ним. Хотя это не исключено, лечение заболевания или состояния не требует полного устранения заболевания, состояния или симптомов, связанных с ним. Однако В одном из вариантов осуществления введение TG02 и/или ингибитора иммунных контрольных точек и/или ингибитора СОХ-2 приводит к полной ремиссии рака.

Термин "терапевтически эффективное количество", как он используется в настоящей заявке, относится к такому количеству терапевтического средства, которое достаточно для улучшения одного или нескольких симптомов расстройства или предотвращения развития расстройства или которое вызывает регрессию расстройства. Например, в отношении лечения рака, В одном из вариантов осуществления терапевтически эффективное количество будет относиться к количеству терапевтического средства, которое вызывает терапевтический ответ, например, нормализацию анализа крови, снижение скорости роста опухоли, уменьшение массы опухоли, уменьшении числа метастазов, увеличение времени до прогрессирования опухоли и/или увеличении времени выживания пациентов на по меньшей мере около 2%, по меньшей мере около 5%, по меньшей мере около 10%, по меньшей мере около 15%, по меньшей мере около 20%, по меньшей мере около 25%, по меньшей мере около 30%, по меньшей мере около 35%, по меньшей мере около 40%, по меньшей мере около 45%, по меньшей мере около 50%, по меньшей мере около 55%, по меньшей мере около 60%, по меньшей мере около 65%, по меньшей мере около 70%, по меньшей мере около 75%, по меньшей мере около 80%, по меньшей мере около 85%, по меньшей мере около 90%, по меньшей мере около 95% или по меньшей мере около 100% или больше.

Термин "фармацевтически приемлемый носитель" или "фармацевтически приемлемый наполнитель" охватывает любой из стандартных фармацевтических носителей, растворителей, поверхностно-активных веществ или наполнителей. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают водные носители и не-водные носители. Стандартные фармацевтические носители и их композиции описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995.

Термин "контейнер" означает любую закрываемую емкость и поэтому является подходящим для хранения, транспортирования, распределения фармацевтического продукта и/или обращения с ним.

Термин "инструкция по применению" означает информацию, прилагаемую к фармацевтическому продукту, содержащую описание, как вводить продукт, вместе с данными по безопасности и эффективности, которые необходимы, чтобы позволить лечащему врачу, фармацевту и пациенту принять обоснованное решение относительно использования продукта. Содержащуюся в упаковке инструкцию обычно рассматривают как "этикетку" для фармацевтического продукта.

"Параллельное введение", "вводимые в комбинации", "одновременное введение" и аналогичные фразы означают, что одновременно два или более средства вводят одновременно субъекту, принимающему лечение. Под "параллельно" подразумевается, что каждое средство вводят либо одновременно, либо последовательно в любом порядке в разные моменты времени. Однако, если они не вводятся одновременно, подразумевается, что они вводятся субъекту последовательно и достаточно близко по времени, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект, и могут действовать сообща. Например, TG02 можно вводить одновременно или последовательно в любом порядке в разных точках времени с ингибитором контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитором COX-2 и/или необязательным терапевтическим средством. TG02 и ингибитор контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитор COX-2 и/или необязательное терапевтическое средство можно вводить раздельно, в любой подходящей форме и любым подходящим путем. Когда TG02 и ингибитор контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитор COX-2 и/или необязательное терапевтическое средство вводят не одновременно, должно быть понятно, что их можно вводить в любом порядке пациенту, нуждающемуся в этом. Например, TG02 можно вводить до (например, за 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель до), одновременно с, или после (например, через 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель после) ингибитора контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитора COX-2 субъекту, нуждающемуся в этом. В различных вариантах осуществления TG02 и ингибитор контрольных точек иммунного ответа и/или ингибитор COX-2 вводят с интервалом 1 минута, с интервалом 10 минут, с интервалом 30 минут, с интервалом меньше чем 1 час, с интервалом 1 час, с интервалом 1 час - 2 часа, с интервалом 2 часа - 3 часа, с интервалом 3 часа - 4 часа, с интервалом 4 часа - 5 часов, с интервалом 5 часов - 6 часов, с интервалом 6 часов - 7 часов, с интервалом 7 часов - 8 часов, с интервалом 8 часов - 9 часов, с интервалом 9 часов - 10 часов, с интервалом 10 часов - 11 часов, с интервалом 11 часов - 12 часов, с интервалом не больше чем 24 часа apart или с интервалом не больше чем 48 часов. В одном из вариантов осуществления компоненты комбинированной терапии вводят с интервалом от около 1 минуты до около 24 часов. В одном из вариантов осуществления TG02 вводят за 3-7 дней до дня введения ингибитора контрольных точек иммунного ответа. В другом варианте осуществления TG02 также вводят в день введения ингибитора контрольных точек иммунного ответа и продолжают введение до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или до тех пор, пока TG02 терапия больше не будет приносить пользу.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1

Это исследование осуществляют для сравнения выживаемости без прогрессирования заболевания или общей выживаемости с использованием пембролизумаба (p) или ниволумаба (n) с p или n в комбинации с TG02 для участников с раком, которые не принимали лечение или у которых было прогрессирование после предшествующей терапии и которые были выбраны как имеющие статус сверхэкспрессии MYC и/или MCL1. Участников будут рандомизировать в группы приема либо стандартной анти-PD-1 терапии плюс плацебо, либо стандартной анти-PD-1 терапии плюс TG02.

Первичные критерии эффективности: Выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) и/или общая выживаемость (OS)

Вторичные критерии эффективности: общая частота ответа (ORR) и/или продолжительность ответа

Право на участие

Возраст, подходящий для участия в исследовании: Обычно - 18 лет и старше. Для пациентов с медуллобластомой - 6 месяцев или старше

Пол, подходящий для участия в исследовании: оба

Критерии включения:

Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз рака, который не лечится локальной терапией

Должны дать согласие на сравнительные исследования; должны обеспечить недавно полученный образец ткани/биопсии (или образец, полученный в течение 60 дней после согласия)

Радиографически измеряемое заболевание

Оценка общего состояния больного по шкале ECOG (Восточная бъединенная онколоническая группа) 0 или 1

Пациент имеет заболевание со сверхэкспрессируемым MYC и/или MCL1

Критерии исключения:

Химиотерапия, лучевая терапия или биологическая терапия в течение четырех недель до первой дозы исследуемого лекарственного средства, или не восстановились от AEs в результате противораковой терапии, введенной больше чем за четыре недели до начала исследования

Участвует или участвовал в исследовании экспериментального препарата или использует экспериментальное устройство в течение 30 дней до первой дозы исследуемого лекарственного средства

Ожидается, что во время исследования потребуется любая другая форма системной или локализованной противоопухолевой терапии

Хроническая системная терапия стероидами в течение двух недель до запланированной даты первой дозы рандомизированного лечения, или любая другая форма лечения иммунодепрессантами

Известная история любого другого, кроме текущего, злокачественного новообразования, за исключением адекватно пролеченной карциномы базально- или плоскоклеточной карциномы кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, рака шейки матки in situ, рака молочной железы или других злокачественных опухолей in situ

Известные активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит

Активное аутоиммунное заболевание или документально подтвержденная история аутоиммунного заболевания или синдрома, требующих системного лечения стероидами или иммунодепрессантами

Предшествующее лечение любым другим средством против запрограммированной клеточной гибели (PD)

Активная инфекция, требующая системной терапии

Известная история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)

Активный Гепатит B или Гепатит C

Регулярно использует (включая использование в рекреационных целях) запрещенные лекарственные средства или имел недавнюю историю (в течение последнего года) злоупотребления запрещенными веществами (включая алкоголь)

Беременная или кормящая женщина, или предполагающая беременность и роды, в течение планируемого срока исследования.

Протоколы:

Первая группа пациентов получает 2-10 мг/кг пембролизумаб (или эквивалент базовой дозы), вводимый путем внутривенной инфузии один раз каждые три недели, и TG02, вводимый перорально при 100, 200 или 300 мг один раз ежедневно до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или до тех пор, пока больше не будет приносить пользу. Введение TG02 начинают за 3-7 дней до начала лечения пембролизумабом, продолжают в день введения пембролизумаба и продолжают до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или до тех пор, пока TG02 терапия больше не будет приносить пользу. Контрольные пациенты получают 2-10 мг/кг пембролизумаба (или эквивалент базовой дозы), вводимого путем внутривенной инфузии один раз каждые три недели.

Вторая группа пациентов получает 3 мг/кг ниволумаба, вводимого в течение 60 минут путем внутривенной инфузии каждые 2 недели, и TG02, вводимый перорально при 100, 200 или 300 мг один раз ежедневно. Введение TG02 начинают за 3-7 дней до начала лечения ниволумабом, продолжают в день введения ниволумаба и продолжают до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или до тех пор, пока TG02 терапия больше не будет приносить пользу. Контрольные пациенты получают 3 мг/кг ниволумаба, вводимого в течение 60 минут путем внутривенной инфузии каждые 2 недели.

Результаты:

TG02 в комбинации с пембролизумабом или ниволумабом приводит к лучшей противоопухолевой клинической активности по сравнению с ингибиторами контрольных точек иммунного ответа отдельно у пациентов, у которых опухоли сверхэкспрессируют MYC и/или MCL1. Получают неожиданные объективные ответы, связанные с отсутствием прогрессирования опухоли и продлением срока длительного выживания по сравнению с историческими контролями с использованием (антитела) отдельно. В одном из вариантов осуществления пациенты, принимающие TG02 и ингибитор контрольных точек иммунного ответа, достигают продления времени до прогрессирования (или выживаемости без прогрессирования заболевания) по меньшей мере на 2 месяца, по меньшей мере на 4 месяца, по меньшей мере на 6 месяцев, по меньшей мере на 8 месяцев, по меньшей мере на 10 месяцев или по меньшей мере на 12 месяцев. В другом варианте осуществления по меньшей мере некоторые пациенты, принимающие TG02 и ингибитор контрольных точек иммунного ответа, достигают продления длительности ответа по меньшей мере на 2 месяца, по меньшей мере на 4 месяца, по меньшей мере на 6 месяцев, по меньшей мере на 8 месяцев, по меньшей мере на 10 месяцев или по меньшей мере на 12 месяцев.

ПРИМЕР 2

Фаза 2 открытого исследования, оценивающего комбинацию иммунотерапии, блокирующей контрольные точки, и TG02 у пациентов, имеющих рецидив или резистентных к стандартой анти-PD-1 терапи (p) или (n).

Первичная конечная точка: ORR

Вторичные конечные точки: PFS, OS, продолжительность ответа, безопасность

Критерии включения:

Гистологически подтвержденный диагноз рака, который не лечится локальной терапией

Оценка общего состояния больного по шкале ECOG (Восточная объединенная онколоническая группа) 0 или 1

По меньшей мере одно измеряемое поражение

Адекватная функция органов

Предшествующая терапия с использованием анти-PD-1 или анти-PD-L1 антитела

Пациент имеет заболевание со сверхэкспрессируемым MYC и/или MCL1

Критерии исключения:

Химиотерапия, таргетная низкомолекулкулярная терапия, радиотерапия или биологическая терапия рака (включая моноклональные антитела) в течение 4 недель до первой дозы испытываемого лечения, или не восстановился (<= Степень 1 или базовый уровень) от нежелательных явлений из-за ранее вводимого средства.

Ожидается, что во время исследования потребуется любая другая форма системной или локализованной противоопухолевой терапии.

Известные активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит.

Документально подтвержденная история клинически тяжелого аутоиммунного заболевания или синдрома, требующих системного лечения стероидами или иммунодепрессантами.

Принимает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 1 недели до первой дозы исследуемого лечения.

Принимал живую вакцину в течение 4 недель до первой дозы испытываемого лечения.

История или подтверждение активного пневмонита.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительный.

Активный гепатит B или C.

Беременная или кормящая женщина или предполагающая забеременеть или рожать детей в течение планируемого срока исследования вплоть до 120 дней после последней дозы исследуемого лечения.

Протокол дозирования:

Комбинации TG02 + Ингибитор контрольных точек
Дозы & Схемы введения Каждые 2 недели Каждые 3 недели Каждые 4 недели Пембролизумаб 2 мг/кг X X Пембролизумаб 10 мг/кг X X Пембролизумаб 200 мг X X Пембролизумаб 300 мг X X Ниволумаб 3 мг/кг X X X Ниволумаб 1 мг/кг X X X Пидилизумаб 3 мг/кг X X X Пидилизумаб 1,5 мг/кг X X X STI-110 2 мг/кг X X X STI-110 2 мг/кг X X X Дурвалумаб 10 мг/кг X X Дурвалумаб 2 мг/кг X X Дурвалумаб 15, г/кг X X Авелумаб 1200 мг X X X Авелумаб 10 мг/кг X X X Авелумаб 5 мг/кг X X X Атезолизумаб 1200 мг X STI-1014 10 мг/кг X X X STI-1014 15 мг/кг X X X

*TG02 вводят еженедельно (50-400 мг), начиная по меньшей мере за 5 дней до начала лечения ингибитором контрольных точек терапии и продолжая до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или решения исследователя

Результаты

Комбинирование TG02 с по меньшей мере одним ингибитором контрольных точек у пациентов с опухолями, сверхэкспрессирующими MYC и/или MCL1, задает обратный ход иммунной эфазии и индуцирует клинически релевантные ответы у пациентов, ранее не отвечавших на терапию ингибитором контрольных точек или не получавшим от нее пользы, или у de novo раковых пациентов. Получают неожиданные объективные ответы, связанные с отсутствием прогрессирования опухоли и продлением срока длительного выживания по сравнению с историческими контролями с использованием (антитело) отдельно. В одном из вариантов осуществления пациенты, принимающие TG02 и по меньшей мере один ингибитор контрольных точек иммунного ответа, достигают продления времени до прогрессирования (или выживаемости без прогрессирования заболевания) по меньшей мере на 2 месяца, по меньшей мере на 4 месяца, по меньшей мере на 6 месяцев, по меньшей мере на 8 месяцев, по меньшей мере на 10 месяцев или по меньшей мере на 12 месяцев. В другом варианте осуществления по меньшей мере некоторые пациенты, принимающие TG02 и по меньшей мере один ингибитор контрольных точек иммунного ответа, достигают продления длительности ответа по меньшей мере на 2 месяца, по меньшей мере на 4 месяца, по меньшей мере на 6 месяцев, по меньшей мере на 8 месяцев, по меньшей мере на 10 месяцев или по меньшей мере на 12 месяцев.

ПРИМЕР 3

Фаза 2 плацебо-контролируемого рандомизированного исследования пембролизумаб + TG02 vs. пембролизумаб + плацебо у участников с ранее леченным местно распространенным неоперабельным или метастатическим колоректальным раком, демонстрирующим статус сверхэкспрессии MYC и/или MCL1.

Первичная конечная точка: PFS

Вторичная конечная точка: ORR, продолжительность ответа

Критерии включения:

Гистологически подтвержденный местно распространенная неоперабельная или метастатическая колоректальная карцинома высокой степени

Ранее леченная с использованием по меньшей мере двух линий одобренной стандартной терапии, которые должны включать фторпиримидин, оксалиплатин, иринотекан, бевацизумаб и цетуксимаб или панитумумаб

Оценка общего состояния больного по шкале ECOG (Восточная объединенная онколоническая группа) 0 или 1

Пациент имеет заболевание со сверхэкспрессируемым MYC и/или MCL1

Ожидаемая продолжительность жизни больше 3 месяцев

По меньшей мере одно измеряемое поражение

Участники женского пола с потенциалом деторождения должны быть готовы использовать 2 метода контрацепции или быть хирургически стерильными или воздерживаться от гетеросексуальной активности на протяжении исследования вплоть до 120 дней после последней дозы исследуемого лечения.

Участники мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии, вплоть до 120 дней после последней дозы исследуемого лечения.

Адекватная функция органов

Критерии исключения:

Участвует в это время в другом исследовании и принимает испытываемое лечение, участвовал в исследовании экспериментального препарата и получал испытываемое лечение в течение 4 недель до первой дозы лекарственного средства в этом исследовании или использовал экспериментальное устройство в течение 4 недель до первой дозы лекарственного средства в этом исследовании

Активное аутоиммунное заболевание, для которого потребовалось системное лечение в последние 2 года

Диагноз иммунодефицита, или принимает системнную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого лечения

Известные активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит

Предшествующее лечение с использованием моноклонального антитела(mAb), химиотерапии, таргетной низкомолекулкулярной терапии или лучевой терапии в течение 2 недель до дня 1 исследования, или не восстановился (т.е. ≤ Степень 1 или на базовом уровне) от нежелательных явлений из-за ранее вводимого средства

Предшествующая терапия с использованием средства против запрограммированной клеточной гибели (PD)-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2, или участник ранее участвовал в клиническом испытании пембролизумаба (MK-3475) Merck

Известное дополнительное злокачественное заболевание, которое прогрессирует или требует активного лечения, за исключением адекватно пролеченной карциномы базальноклеточной карциномы кожи или плоскоклеточной карциномы кожи, которая подвергалась потенциально радикалному лечению, или рака шейки матки in situ

Принимал живую вакцину в течение 30 дней до запланированного начала исследуемого лечения

Известная история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)

Известный активный гепатит B или C

Известная история или любое подтверждение интерстициального легочного заболевания или активного неинфекционного пневмонита

Активная инфекция, требующая системн терапи

Известные психиатрические расстройства или злоупотребление запрещенными веществами, которые могут помешать соблюдению требований испытания

Беременная или кормящая женщина или предполагающая забеременеть или рожать детей в течение планируемого срока исследования, начиная со скринингового визита вплоть до 120 дней после последней дозы испытываемого лечения

Протокол дозирования:

Пациенты получают 2-10 мг/кг пембролизумаба, вводимого путем внутривенной инфузии один раз каждые три недели, и TG02, вводимого перорально при 1, 2 или 3 мг/кг за 3-7 дней до введения пембролизумаба, в день введения пембролизумаба и непрерывно после этого до тех пор, пока заболевание не начнет прогрессировать, или до тех пор, пока это больше не будет приносить пользу. Контрольные пациенты получают 2 мг/кг пембролизумаба, вводимого путем внутривенной инфузии один раз каждые три недели.

Результаты:

При использовании для пациентов с опухолями, сверхэкспрессирующими MYC и/или MCL1, TG02 в комбинации с пембролизумабом обеспечивает более высокую клиническую активность, чем пембролизумаб отдельно у этих же пациентов. Получают неожиданные объективные ответы у пациентов, связанные с отсутствием прогрессирования опухоли и продлением срока длительного выживания по сравнению с историческими контролями с использованием (антитело) отдельно. В одном из вариантов осуществления пациенты, принимающие TG02 и пембролизумаб, достигают продления времени до прогрессирования (или выживаемости без прогрессирования заболевания) по меньшей мере на 2 месяца, по меньшей мере на 4 месяца, по меньшей мере на 6 месяцев, по меньшей мере на 8 месяцев, по меньшей мере на 10 месяцев или по меньшей мере на 12 месяцев. В другом варианте осуществления по меньшей мере некоторые пациенты, принимающие TG02 и пембролизумаб, достигают продления длительности ответа по меньшей мере на 2 месяца, по меньшей мере на 4 месяца, по меньшей мере на 6 месяцев, по меньшей мере на 8 месяцев, по меньшей мере на 10 месяцев или по меньшей мере на 12 месяцев.

ПРИМЕР 4

TG02 в комбинации с карфилзомибом у пациентов с карфилзомиб (CFZ)-резистентной множественной миеломой (MM)

Способы

Фаза 1b открытого исследования, включающего MM пациентов, которые ранее получали ≥2 линии терапии. Первичной целью было определение максимально переносимой дозы (MTD) TG02 в комбинации с карфилзомибом (TG02/CFZ). Вторичные цели включали оценку противоопухолевой активности и безопасности. TG02 вводили один раз в день в дни 1, 4, 8, 11, 15, 18 28-дневного режима (BIW). Начальная доза TG02 была 150 мг. Дозу TG02 наращивали с 50 мг приращениями до 300 мг. CFZ дозировали в соответствии с инструкцией по применению препарата. Ответы оценивали с использованием стандартных критериев.

Результаты

Четырнадцать пациентов были отобраны для повышения дозы, и 10 пациентов были отобраны для расширения MTD когорты. Пациентов предварительно интенсивно лечили: в среднем 6 предыдущих лечений [мин. 3; макс. 15], и 92% пациентов получали CFZ в предыдущем режиме. Наилучшим ответом на предыдущую терапию было прогрессирующее заболевание у 46% пациентов. MTD составляла 250 мг TG02 в комбинации с CFZ. Наблюдали два случая дозо-ограничивающей токсичности (включая Степень (Gr) 4 сепсиса и Gr 4 нейтропения), оба в 300 мг когорте. Наиболее типичными связанными с лекарственным средством нежелательными явлениями (AEs) были диарея (Gr 1-2: 71% Gr 3: 17%), тошнота (Gr 1-2: 79%), рвота (Gr 1-2: 50%), слабость (Gr 1-2: 38%, Gr 3: 4%), анорексия (Gr 1: 21%), анемия (Gr 1-2: 4%, Gr 3: 17%) и тромбоцитопения (Gr 3: 8%, Gr 4: 13%). Шесть пациентов(25%) прекратили лечение из-за AE. Серьезные AE были у 50% пациентов; только остая почечная недостаточность и фебрильная нейтропения были у >1 пациента (8% каждая). Тяжесть AE была такой же, как при отдельном введении TG02. Случаев диареи было больше при TG02/CFZ введении (88% vs 67%), но число случаев других AE было таким же, как при отдельном введении TG02. Четырнадцать пациентов, которым вводили TG02 при MTD, оценивали на их ответ. Общая частота ответа (≥PR) составила 27%; уровень клинической пользы (≥MR) составил 45% (1 очень хороший частичный ответ, 2 частичный ответ и 2 минимальный ответ). Все отвечающие на лечение (MR или лучше) были CFZ-резистентыми в предыдущем режиме лечения. Продолжительное стабильное заболевание наблюдали у 27% пациентов.

Заключение

Профиль безопасности TG02 BIW/CFZ был таким же, как для TG02 отдельно. Наиболее типичными AE, связанными с лекарственным средством, были диарея, тошнота и рвота; AE 4 степени были нечастыми. Объективные ответы наблюдали у CFZ-резистентных пациентов.

ПРИМЕР 5

Активность TG02 в клетках глиомы и модели аллотрасплантата

Несколько стандартных клеточных линий мультиформной глиобластомы (GBM) и одну стволовую клеточную линию, экспрессирующую O⁶-метилгуанин ДНК метилтрансферазу (МГМТ), обрабатывали TG02, темозоломидом (TMZ) или комбинацией TG02 и TMZ в 72-часовом анализе клеточной пролиферации. См. Фиг. 1-3. TG02, TMZ и комбинацию TG02+TMZ также испытывали в клеточных линиях без MGMT экспрессии. См. Фиг. 4-7. Клетки высевали в 12-луночные планшеты и обрабатывали при помощи 50 нМ TG02, 100 мкМ TMZ или TG02+TMZ в течение 72 часов. Жизнеспособность клеток определяли путем подсчета клеток.

Цитотоксический эффект TG02, TMZ и комбинации TG02 и TMZ исследовали при помощи анализа колониеобразования в GSC923 и U251 клетках. См. Фиг. 8 и 9.

Клетки эндотелия легочной артерии и человеческие астроциты испытывали с 50 нМ TG02, 100 мкМ TMZ или TG02+TMZ в течение 72 часов. Клетки затем переносили в нормальную среду и культивировали tit в течение 7 дней. Жизнеспособность клеток определяли путем подсчета клеток. См. Фиг. 10 и 11.

GSC923 (Фиг. 12 и 13) и U251 (Фиг. 14 и 15) клетки обрабатывали различными концентрациями TG02, TMZ и TG02+ TMZ в течение 72 часов и жизнеспособность клеток исследовали путем подсчета клеток. Синергический эффект TG02+TMZ определяли по показателю аддитивности (CI). CI значения рассчитывали с использованием программы COMPUSYN, и они показаны в Таблице 2 для GSC923 клеток и в Таблице 3 для U251 клеток. CI < 1 означает синергический эффект, CI=1 означает аддитивный эффект, и CI > 1 означает антагонистический эффект двух используемых в комбинации соединений.

Таблица 2 Фракция пораженных клеток(Fa) CI значение 0,25 0,077 0,5 0,136 0,75 0,242 0,90 0,430

Таблица 3 Фракция пораженных клеток(Fa) CI значени 0,25 0,029 0,5 0,104 0,75 0,376 0,90 1,333

Фиг. 16 представляет схематическую иллюстрацию введения лекарственного средства мышиной модели с аллотрансплантатом клеток глиомы GL261. Клетки мышиной глиомы GL261 вводили путем стереотаксической инъекции в полосатое тело самкам C57BL/6 мышей альбиносов (n=5-7 на когорту), затем вводили носитель, TG02, TMZ и TG02+TMZ комбинированное лечение. Наблюдали среднюю общую выживаемость 24, 24,5, 27,5 и 32 дня, соответственно. См. Фиг. 17. Результат анализировали с использованием логрангового критерия в программе GraphPad Prism (хи-квадрат = 9,063, df=1, P значение = 0,0026 **). Опухолевую нагрузку определяли методом биолюминесцентной визуализации (BLI) с использованием PerkinElmer IVIS® Spectrum. Интенсивность BLI рассчитывали и нормализовали к исходной интенсивности в день 5. См. Фиг. 18.

ПРИМЕР 6

Активность TG02 в клетках гепатоцеллюлярной карциномы (HCC) и модели ксенотрансплантата

Исследовали влияние TG02 на экспрессию MYC в HCC клеточных линиях. Пять HCC клеточных линий с разными уровнями MYC экспрессии обрабатывали при помощи 0,5 мкМ TG02 в течение 24 часов и экспрессию MYC оценивали методом вестерн-блоттинга. См. Фиг. 19. Уровни MYC экспрессии уменьшались при TG02 обработке в HepG2, SNU398 и HUH-1 клеточных линиях, но не в JHH-5 линии. Hep3B клетки не экспрессировали MYC.

Восемь HCC клеточных линий либо с высокой, либо с низкой экспрессией MYC затем обрабатывали при помощи TG02 in vitro. TG02 обработка приводила к ингибированию клеточной пролиферации во всех испытываемых HCC клеточных линиях. TG02 является селективно более эффективным в клеточных линиях с высокими уровнями MYC экспрессии по сравнению с клетками с низкими уровнями MYC экспрессии, при средних IC₅₀ значениях 84 нМ и 524 нМ, соответственно. См. Фиг. 20.

Ингибирование MYC экспрессии также измеряли in vivo. Ксенотрансплантаты HepG2 гепатоцеллюлярной карциномы выращивали ортотопически у Balb/c бестимусных мышей. TG02 или носитель вводили перорально каждый при 50 мг/кг 5 мышам; опухоли собирали через 8 часов после обработки и уровни экспрессии MYC белка измеряли методом вестерн-блоттинга. MYC экспрессию наблюдали в каждой из контрольных опухолей. В группе TG02 обработки уровни экспрессии MYC уменьшались у 4 из 5 животных, с существенным истощением MYC у двух животных и частичным уменьшением у двух других животных. См. Фиг. 21.

Терапевтическую эффективность TG02 как отдельного средства или в комбинации с сорафенибом в лечении с использованием модели ксенотрансплантата ортотопического HepG2 рака печени человека оценивали у BALB/c бестимусных мышей. В день 19 после инокуляции мышей рандомизировали в группы лечения в соответствии с базовыми уровнями AFP в сыворотке, на основании которых прослеживают объем опухоли в печени. TG02 вводили перорально два раза в неделю при 50 мг/кг и дозу уменьшали до 40 мг/кг. Сорафениб вводили перорально ежедневно при 15 мг/кг. TG02 как отдельное средство имел незначительный эффект на объем опухоли. TG02 в комбинации с сорафенибом приводил к существенной пртивоопухолевой активности. См. Фиг. 22.

ПРИМЕР 7

TG02-опосредованное ингибирование CDK9

Использовали Tet-off трансгенную мышиную модель MYC-индуцированного острого Т-клеточного лимфобластного лейкоза (MYC T-ALL), который сверхэеспрессирует и является зависимым от MYC, для введения TG02 при 100 или 500 мкМ.

MYC представляет собой транскрипционный фактор, который регулирует экспрессию множества генных продуктов, вовлеченных в клеточную пролиферацию, рост, дифференциацию и апоптоз. MYC ген генетически активируется и сверхэкспрессируется во многих типах рака человека, и эта сверхэкспрессия причинно связана с онкогенезом, стимулированием злокачественного роста и иммунной эфазией. См., например, Álvarez-Fernández et al., Clin. Cancer Res. Off. J. Am. Assoc. Cancer Res. 19:2677-2687 (2013); Carter et al., Blood 105:4043-4050 (2005); Casey et al., Science 352:227-231 (2016); Hannah, A.L., Curr. Mol. Med. 5:625-642 (2005); и Parcells et al., Stem Cells Dayt. Ohio 24:1174-1184 (2006).

Как показано на Фиг. 23-26, когда MYC был "включен", PD-L1 экспрессировался, как было пределено при помощи ОТ-ПЦР (t=0 час.). Но когда MYC был "отключен", как CD47, так и PD-L1 экспрессия существенно снижалась зависимым от времени образом. TG02 приводил к время- и дозо-зависимой даунрегуляции экспрессии как PD-L1, так и CD47 мРНК в MYC T-ALL клетках (Фиг. 23 и 24, соответственно), и экспрессии как BCL-xL, так и MYC подавлялась (Фиг. 25 и 26, соответственно). Пониженная экспрессия CD47 и PD-L1 на опухолевых клетках может приводить к уменьшенной иммунной эфазии и повышенной гибели опухолевых клеток.

ПРИМЕР 8

TG02 в комбинации с анти-PD-1

Комбинацию TG02 и PD-1 mAb (анти-PD-1) испытывали в модели ортотопической GL261 глиомы. GL261 аллотрансплантаты устанавливали в течение 3 дней и мышей затем рандомизировали в 6 когорт лечения (n=8) на основании определенных биолюминесцентным методом объемов опухолей.

Мышей обрабатывали носителем, TG02 отдельно (20 или 40 мг/кг), PD-1 mAb отдельно (500 мкг) и комбинацией TG02 и анти-PD-1. Среднее время выживания мышей составляло 27,5, 26,5, 33, 32, 78 и >95 дней, соответственно (Фиг. 27).

Получали существенную пользу для выживания мышей, которых обрабатывали TG02 отдельно при 40 мг/кг (0,009), PD-1 mAb отдельно (0,003), TG02 20 мг/кг+PD-1 mAb (0,0001) и TG02 40 мг/кг+PD-1 mAb (0,0001), по сравнению с группой обработки носителем.

ПРИМЕР 9

TG02 индуцирует клеточную гибель и показывает синергизм с облучение в MYC-управляемой глиобластоме

Взаимосвязь между TG02 противоопухолевой активностью и MYC экспрессией исследовали в панели полученных от пациентов GBM клеточных линий (PDCL). TG02 ингибировал шесть из двенадцати PDCL при IC₅₀ меньше чем 0,2 мкМ. См. Таблицу 4.

Таблица 4 Полученные от пациентов GBM линии TG02 IC₅₀(мкМ) BT245 0,066 BT360 0,073 BT145 0,052 BT224 0,109 BT187 0,176 BT164 0,178 BT228 0,267 BT286 0,371 BT182 0,416 BT359 0,624 BT139 57,88 BT181 ~4828

Даунрегуляцию MYC и Mcl-1 наблюдали в MYC-амплифицированной BT245 клеточной линии уже через 6 часов, тогда как полную даунрегуляцию наблюдали через 24 часа, что совпадало с существенным увеличением апоптоза (Фиг. 28). AUC TG02-индуцируемого ингибирования жизнеспособности клеток рассчитывали в этой панели клеточных линий для соотнесения с уровнями экспрессии MYC (Фиг. 29). TG02 был более сильным ингибитором PDCL, демонстрирующих высокую экспрессию MYC (Фиг. 30). Чувствительность in vitro (AUC) отрицательно коррелировала с MYC экспрессией в GBM клетках (P значение=0,02)

ПРИМЕР 10

Облучение является эффективным лечением для глиобластомы. Но резистентность опухоли и рецидив развиваются у всех пациентов.

Панель из GBM PDCLs, см. Пример 9, была выбрана для оценки комбинации TG02 и лучевой терапии для лечения глиобластомы (Фиг. 31). Клетки обрабатывали сначала при помощи TG02 при увеличивающихся концентрациях. В течение 30 минут клетки подвергали увеличивающимся дозам облучения и клеточную пролиферацию измеряли через 72 часа после обработки. TG02 отдельно имел антипролиферативную активность в этих клеточных линиях. Добавление TG02 синергически усиливало эффекты облучения. Комбинация TG02 и облучения превышает предсказанную Блиссом модель (изменение больше чем 10% от предсказанной Блиссом модели), демонстрируя синергизм между TG02 и облучением во многих PDCL.

ПРИМЕР 11

Активность TG02 коррелирует с экспрессией MYC в клеточных линиях глиобластомы

Действие TG02 на пролиферацию GBM стволовых клеток оценивали в панели из 26 полученных от пациентов GBM стволовых клеточных линий (Фиг. 32). TG02 был эффективным в этой панели, с достижением IC₅₀ меньше чем 250 нМ в шестнадцати клеточных линиях.

Уровень экспрессии CDK9 и маркеров на пути ниже, включая MYC и Mcl-1, измеряли определения, существует ли корреляция между экспрессией белка и IC₅₀значениями в этой GBM панели. Было обнаружено, что экспрессия MYC коррелирует с большей чувствительностью к TG02 лечению (Фиг. 33).

Имея теперь полное описание способов, соединений и композиций, представленных в настоящей заявке, специалистам в данной области будет понятно, что это же можно осуществить в пределах широкого и эквивалентного диапазона условий, способов составления композиций и других параметров без изменения объема способов, соединений и композиций, представленных в настоящей заявке, или любого варианта их осуществления. Все патенты, патентные заявки и публикации, на которые ссылаются в настоящей заявке, все включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей их полноте.

Изобретение относиться к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения пациента со злокачественным новообразованием. Способ включает введение пациенту терапевтически эффективных количеств (16E)-14-метил-20-окса-5,7,14,26-тетраазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-декаена (TG02) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с лучевой терапией, где общая доза радиации, которую получает пациент, составляет от 0,01 Гр до 100 Гр. Использование изобретения позволяет повысить антипролиферативную активность за счет синергетического действия комбинации. 9 з.п. ф-лы, 4 табл., 33 ил., 11 пр.

1. Способ лечения пациента со злокачественным новообразованием, включающий введение пациенту терапевтически эффективных количеств (16E)-14-метил-20-окса-5,7,14,26-тетраазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-декаен или его фармацевтически приемлемая соль в комбинации с лучевой терапией, где общая доза радиации, которую получает пациент, составляет от 0,01 Гр до 100 Гр.

2. Способ по п.1, где пациент за курс лечения получает 15 Гр, 20 Гр, 25 Гр, 30 Гр, 35 Гр, 40 Гр, 45 Гр, 50 Гр, 55 Гр или 60 Гр.

3. Способ по п.1 или 2, где злокачественным новообразованием является солидная опухоль.

4. Способ по любому из пп.1-3, где злокачественное новообразование выбрано из группы, состоящей из рака надпочечников, ацинарно-клеточной карциномы, акустической невриномы, акральной лентигинозной меланомы, акроспиромы, острого эозинофильного лейкоза, острого эритроидного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого мегакарибластного лейкоза, острого моноцитарного лейкоза, острого промиелоцитарного лейкоза, аденокарциномы, аденокистозной карциномы, аденомы, аденоматоидной одонтогенной опухоли, аденосквамозной карциномы, новообразования жировой ткани, адренокортикальной карциномы, Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых, агрессивного NK-клеточного лейкоза, СПИД-ассоциированной лимфомы, альвеолярной рабдомиосаркомы, альвеолярной саркомы мягких тканей, амелобластической фибромы, анапластической крупноклеточной лимфомы, анапластического рака щитовидной железы, ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы, ангиомиолипомы, ангиосаркомы, астроцитомы, атипичной тератоидно-рабдоидной опухоли, В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза, В-клеточного пролимфоцитарного лейкоза, В-клеточной лимфомы, базальноклеточной карциномы, рака желчных путей, рака мочевого пузыря, бластомы, рака кости, опухоли Бреннера, опухоли Брауна, лимфомы Беркитта, рака молочной железы, рака головного мозга, карциномы, карциномы in situ, карциносаркомы, опухоли хряща, цементомы, миелоидной саркомы, хондромы, хордомы, хориокарциномы, папилломы хориоидного сплетения, светлоклеточной саркомы почек, краниофарингиомы, кожной Т-клеточной лимфомы, рака шейки матки, колоректального рака, болезни Дегоса, десмопластической мелкокруглоклеточной опухоли, диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы, дизэмбриопластической нейроэпителиальной опухоли, дисгерминомы, эмбриональной карциномы, новообразования эндокринных желез, опухоли эндодермального синуса; Т-клеточной лимфомы, ассоциированной с энтеропатией; рака пищевода, включенного плода, фибромы, фибросаркомы, фолликулярной лимфомы, фолликулярного рака щитовидной железы, ганглионевромы, рака желудочно-кишечного тракта, эмбрионально-клеточной опухоли, гестационной хориокарциномы, гигантоклеточной фибробластомы, гигантоклеточной опухоли кости, глиальной опухоли, глиобластомы, глиомы, церебрального глиоматоза, глюкагономы, гонадобластомы, гранулезоклеточной опухоли, гинандробластомы, рака желчного пузыря, рака желудка, волосистоклеточного лейкоза, гемангиобластомы, рака головы и шеи, гемангиоперицитомы, гематологического злокачественного заболевания, гепатобластомы, гепатоцеллюлярной карциномы, гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина, не-ходжкинской лимфомы, инвазивной лобулярной карциномы, рака кишечника, рака почек, рака гортани, злокачественного лентиго, смертельной срединной карциномы, лейкоза, опухоли из клеток Лейдига, липосаркомы, рака легкого, лимфангиомы, лимфангиосаркомы, лимфоэпителиомы, лимфомы, острого лимфоцитарного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, рака печени, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, MALT лимфомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, злокачественной опухоли оболочек периферических нервов, злокачественной тритон-опухоли, лимфомы из клеток мантийной зоны, B-клеточной лимфомы из клеток краевой зоны, тучноклеточного лейкоза, медиастинальной эмбрионально-клеточной опухоли, медуллярной карциномы молочной железы, медуллярного рака щитовидной железы, медуллобластомы, меланомы, менингиомы, рака из клеток Меркеля, мезотелиомы, метастатической уротелиальной карциномы, смешанной опухоли Мюллера, муцинозной опухоли, множественной миеломы, новообразования мышечной ткани, фунгоидного микоза, миксоидной липосаркомы, миксомы, миксосаркомы, нозофарингеальной карциномы, нейриномы, нейробластомы, нейрофибромы, нейромы, нодулярной меланомы, окулярного рака, олигоастроцитомы, олигодендроглиомы, онкоцитомы, менингиомы волокон зрительного нерва, опухоли зрительного нерва, рака полости рта, остеосаркомы, рака яичников, опухоли Панкоста, папиллярного рака щитовидной железы, параганглиомы, пинеалобластомы, пинеоцитомы, питуицитомы, аденомы гипофиза, опухоли гипофиза, плазмоцитомы, полиэмбриомы, Т-лимфобластной лимфомы из клеток-предшественников, первичной лимфомы центральной нервной системы, первичной эффузионной лимфомы, первичного перитонеального рака, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, фарингеального рака, псевдомиксомы брюшины, почечно-клеточной карциномы, медуллярной карциномы почки, ретинобластомы, рабдомиомы, рабдомиосаркомы, трансформации Рихтера, рака прямой кишки, саркомы, шванноматоза, семиномы, опухоли из клеток Сертоли, опухоли стромы полового тяжа яичников, перстневидно-клеточного рака, рака кожи, мелко-сине-круглоклеточных опухолей, мелкоклеточного рака, саркомы мягких тканей, соматостатиномы, эпителиомы мошонки, опухоли спинного мозга, лимфомы маргинальной зоны селезенки, плоскоклеточной карциномы, синовиальной саркомы, синдрома Сезари, рака тонкой кишки, плоскоклеточной карциномы, рака желудка, Т-клеточной лимфомы, тестикулярного рака, текомы, рака щитовидной железы, переходно-клеточного рака, рака горла, рака мочеточника, урогенитального рака, уротелиальной карциномы, увеальной меланомы, рака матки, бородавчатой карциномы, глиомы зрительного пути, рака вульвы, рака влагалища, макроглобулинемии Вальденстрема, опухоли Уортина и опухоли Вильмса.

5. Способ по п.4, где злокачественное новообразование выбрано из группы, состоящей из гепатоцеллюлярной карциномы, глиобластомы, рака легких, рака молочной железы, рака головы и шеи, рака предстательной железы, меланомы и колоректального рака.

6. Способ по п.4, где злокачественное новообразование является множественной миеломой.

7. Способ по п.4, где злокачественное новообразование является глиобластомой.

8. Способ по п.4, где злокачественным новообразованием является глиома.

9. Способ по любому из пп.1-8, где злокачественное новообразование является резистентным к лечению лекарственным средством или комбинацией лекарственных средств, которые были одобрены для терапевтического применения человеком.

10. Способ по любому из пп.1-9, включающий введение цитратной соли (16E)-14-метил-20-окса-5,7,14,26-тетраазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-декаена пациенту.

название	год	авторы	номер документа
ИММУНОМОДИФИЦИРУЮЩИЕ ЧАСТИЦЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА	2019	Пизис, Джон	RU2794261C2
БИОМАРКЕРЫ И ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ, ВОСПАЛЕНИЙ ИЛИ РАКА	2019	Пулетти Филипп Эрлих Хартмут Шеррер Дидье Тази Жамаль Маншон Лоран	RU2820481C2
САЙЛЕНСИНГ TGF-БЕТА 1 И Cox-2 С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ миРНК, ДОСТАВЛЯЕМОЙ В ПОЛИПЕПТИДНОЙ НАНОЧАСТИЦЕ, В ОТДЕЛЬНОСТИ И В КОМБИНАЦИИ С ИНГИБИТОРАМИ ИММУННЫХ КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО НОВООБРАЗОВАНИЯ	2019	Эванс, Дэвид, М. Лу, Патрик, У.	RU2797510C2
ИНГИБИТОР КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК И ЦЕЛЫЕ КЛЕТКИ МИКОБАКТЕРИЙ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ТЕРАПИИ РАКА	2016	Экл Чарльз Брунет Лора Роза	RU2733033C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТРИЖДЫ НЕГАТИВНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ	2017	Толани Сара М. Дьюда Дэн Дж.	RU2757905C2
ИЗДЕЛИЯ И СПОСОБЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АДОПТИВНОЙ КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ	2018	Альбертсон, Тина Вебер, Клинтон Рамсборг, Кристофер Глен Кристин, Брайан Гарсия, Джейкоб Рэндольф Сазерленд, Клэр Л. Йост, Рейчел К. Гилберт, Марк Джей. Ли, Хе	RU2795984C2
КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ	2013	Шамвей Стюарт Денхэм	RU2660349C2
КОМБИНАЦИЯ ИНГИБИТОРА HDAC И АНТИ-PD-1 АНТИТЕЛА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА	2016	Ордентлих Питер Гуденау Роберт	RU2796903C2
ИНГИБИТОР КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК И ЦЕЛЬНОКЛЕТОЧНАЯ МИКРОБАКТЕРИЯ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ	2014	Экл Чарльз Грэндж Джон Билярд Кевин	RU2719934C2
СПОСОБЫ ПРОВЕДЕНИЯ ИММУНОТЕРАПИИ ХИМЕРНЫМ РЕЦЕПТОРОМ АНТИГЕНА В КОМБИНАЦИИ С АГОНИСТОМ 4-1BB	2019	Го, Уилльям Й. Вулфсон, Эдриан	RU2788524C2

US 8143255, 27.03.2012
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов	1917	Гордон И.Д.	SU2A1
Ударно-вращательная врубовая машина	1922	Симонов Н.И.	SU126A1
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов	1917	Гордон И.Д.	SU2A1

ЛЕЧЕНИЕ РАКА ПРИ ПОМОЩИ TG02 Российский патент 2021 года по МПК A61K31/535 A61K31/519 A61P35/00

Описание патента на изобретение RU2749025C2

Похожие патенты RU2749025C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 749 025 C2

Реферат патента 2021 года ЛЕЧЕНИЕ РАКА ПРИ ПОМОЩИ TG02

Формула изобретения RU 2 749 025 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2021 года RU2749025C2

RU 2 749 025 C2