СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИАЗОЛОПИРИДИНОВОГО СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2021 года по МПК C07D471/04 

[Область техники]

[0001] Настоящее изобретение относится к новому способу получения триазолопиридинового соединения или его соли, пригодных в качестве ингибитора пролилгидроксигеназы (PHD), и его промежуточного соединения.

[Уровень техники]

[0002] Патентный документ 1 описывает соединение, пригодное в качестве PHD ингибитора, и способ его получения.

[Список документов]

[Патентный документ]

[0003]Патентный документ 1: WO 2011/007856

[СУЩНОСТЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ]

[0004] Настоящее изобретение относится к новому способу получения триазолопиридинового соединения или его соли, пригодных для лечения или предотвращения заболеваний, вызванных сниженным синтезом эритропоэтина (EPO) и подобных.

Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой, как показано в следующих [1]-[10].

[1] Способ получения 2-({[7-гидрокси-5-(2-фенилэтил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты (соединение (1):

[0005]

[0006]или ее фармацевтически приемлемой соли, включающий:

стадию гидролиза, и затем декарбоксилирования соединения [VI]:

[0007]

[0008]в котором каждый R⁶¹, R⁶² и R¹¹¹ независимо представляет собой защитную группу карбоксильной группы, и X⁹¹ представляет собой уходящую группу, или его соли с получением соединения [IV]:

[0009]

[0010]в котором X⁹¹ представляет собой, как определено выше, или его соли,

стадию реакции соединения [IV] или его соли с глициновым производным с получением соединения [III]:

[0011]

[0012]в котором R³¹ представляет собой защитную группу карбоксильной группы, и X⁹¹ представляет собой, как определено выше, или его соли,

стадию реакции соединения [III] или его соли с основанием с получением соединения [II]:

[0013]

[0014]в котором каждый M является одинаковым и представляет собой атом металла, который образует соль и с гидроксигруппой и с карбоксигруппой (соль соединения (1)), и

стадию реакции соединения [II] (указанная соль соединения (1)) с кислотой с получением соединения (1).

[2] Способ получения по [1], дополнительно включающий:

стадию реакции соединения [VII]:

[0015]

[0016]в котором X⁹² представляет собой уходящую группу, и X⁹¹ и R¹¹¹ представляют собой, как определено выше, или его соли с производным бензилмалоновой кислоты с получением соединения [VI] или его соли.

[3] Способ по [2], дополнительно включающий:

стадию реакции соединения [XI]:

[0017]

[0018]в котором R¹¹¹ представляет собой, как определено выше, и может быть одинаковым или различным, с цианамидом или его солью с получением соединения [X]:

[0019]

[0020]в котором R¹¹¹ представляет собой, как определено выше, или его соли,

стадию превращения гидроксигруппы соединения [X] или его соли в уходящую группу с получением соединения [IX]:

[0021]

[0022]в котором X⁹¹, X⁹² и R¹¹¹ представляют собой, как определено выше, или его соли,

стадию последующей реакции соединения [IX] или его соли с диалкилацеталем N,N-диметилформамида, гидроксиламином или его солью с получением соединения [VIII]:

[0023]

[0024]в котором X⁹¹, X⁹² и R¹¹¹ представляют собой, как определено выше, или его соли, и

стадию применения соединения [VIII] или его соли в реакции дегидратации с получением соединения [VII] или его соли.

[4] Способ по [1], где соединение [VI] или его соль представляет собой соединение (6):

[0025]

[0026]или его соль, соединение [IV] или его соль представляет собой соединение (4):

[0027]

[0028]или его соль, соединение [III] или его соль представляет собой соединение (3):

[0029]

[0030]или его соль, и соединение [II] (указанная соль соединения (1)) представляет собой соединение (2):

[0031]

.

[0032][5] Способ по [4], дополнительно включающий:

стадию реакции соединения (7):

[0033]

[0034]или его соли с производным бензилмалоновой кислоты с получением соединения (6) или его соли.

[6] Способ по [5], дополнительно включающий:

стадию реакции соединения (11):

[0035]

[0036]с цианамидом или его солью с получением соединения (10):

[0037]

[0038]или его соли, стадию хлорирования гидроксигруппы соединения (10) или его соли с получением соединения (9):

[0039]

[0040]или его соли,

стадию реакции соединения (9) или его соли с гидроксиламином или его солью с получением соединения (8):

[0041]

[0042]или его соли, и

стадию применения соединения (8) или его соли в реакции дегидратации с получением соединения (7) или его соли.

[7] Способ получения соединения [VI]:

[0043]

[0044]в котором каждый R⁶¹ и R⁶² независимо представляет собой защитную группу карбоксильной группы, X⁹¹ представляет собой уходящую группу, и R¹¹¹ представляет собой защитную группу карбоксильной группы, или его соли, включающий:

стадию реакции соединения [VII]:

[0045]

[0046]в котором X⁹² представляет собой уходящую группу, и X⁹¹ и R¹¹¹ представляют собой, как определено выше, или его соли с производным бензилмалоновой кислоты с получением соединения [VI] или его соли.

[8] Способ получения соединения [IV]:

[0047]

[0048]в котором X⁹¹ представляет собой уходящую группу, или его соли, включающий:

стадию реакции соединения [VII]:

[0049]

[0050]в котором X⁹² представляет собой уходящую группу, R¹¹¹ представляет собой защитную группу карбоксильной группы, и X⁹¹ представляет собой, как определено выше, или его соли с производным бензилмалоновой кислоты с получением соединения [VI]:

[0051]

[0052]в котором каждый R⁶¹ и R⁶² независимо представляет собой защитную группу карбоксильной группы, и X⁹¹ и R¹¹¹ представляют собой, как определено выше, или его соли, и

стадию гидролиза, и затем декарбоксилирования соединения [VI] или его соли с получением соединения [IV] или его соли.

[9] Соединение [VI]:

[0053]

[0054]в котором каждый R⁶¹, R⁶² и R¹¹¹ независимо представляет собой защитную группу карбоксильной группы, и X⁹¹ представляет собой уходящую группу, или его соль.

[10] Соединение [V-1]:

[0055]

[0056]в котором каждый R⁵¹ и R⁵³ независимо представляет собой атом водорода или атом металла, который образует соль с карбоксигруппой, R⁵¹ может быть одинаковым или различным, и X⁹¹ представляет собой уходящую группу.

[Эффект настоящего изобретения]

[0057] Согласно способу получения настоящего изобретения, триазолопиридиновое соединение, обладающее PHD ингибирующей активностью и пригодное для лечения или предотвращения заболеваний, вызванных сниженным синтезом EPO, можно получить с высоким выходом простой операцией через соединение, с которым легко обращаться. Способ может также давать новое промежуточное соединение для получения триазолопиридинового соединения.

[Краткое описание чертежей]

[0058]На Фигуре 1 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла соединения (7), полученного на стадии 4 примера 1.

На Фигуре 2 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла гидрохлорида соединения (7), полученного на стадии 4 примера 1.

На Фигуре 3 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла I соединения (4), полученного на стадии 6 примера 1.

На Фигуре 4 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла II соединения (4), полученного на стадии 6 примера 1.

На Фигуре 5 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла натриевой соли соединения (4), полученного на стадии 6 примера 1.

На Фигуре 6 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла гидрохлорида соединения (4), полученного на стадии 6 примера 1.

[Описание вариантов осуществления]

[0059] Определения терминов в настоящем описании являются следующими.

ʺГалогенʺ представляет собой, например, фтор, хлор, бром, йод или подобный. Хлор или бром являются предпочтительными, и хлор является особенно предпочтительным.

ʺC_1-6 алкилʺ представляет собой нормальный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, предпочтительно нормальный или разветвленный алкил, содержащий 1-4 атома углерода. Примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, трет-пентил, 1-этилпропил, неопентил, гексил, 2-этилбутил, 3,3-диметилбутил и подобные. Метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил являются предпочтительными, и метил или этил является особенно предпочтительным.

[0060] ʺУходящая группаʺ относится к уходящей группе, обычно применяемой в области органической химии и включает, например, галоген, п-толуолсульфонилокси, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси, трифторацетилокси и подобные.

Что касается уходящей группы для X⁹¹ в соединениях [III], [IV], [V-1], [V-2], [V-3], [V-4], [VI], [VII], [VIII] и [IX] или уходящей группы для X⁹² в соединениях [VII], [VIII] и [IX], галоген является предпочтительным, и хлор является особенно предпочтительным.

[0061] ʺОдинаковый атом металла, который образует соль и с гидроксигруппой и с карбоксигруппойʺ может представлять собой любой атом металла при условии, что он образует соль и с гидроксигруппой (в частности, гидроксигруппой, соединенной с ароматическим кольцом) и карбоксигруппой реакцией нейтрализации и включает, например, литий, натрий, калий, кальций, магний и подобные.

Что касается одинаковых атомов металла, которые образуют соль и с гидроксигруппой и с карбоксигруппой для M в соединении [II], натрий является предпочтительным.

[0062] ʺАтом металла, который образует соль с карбоксигруппой,ʺ может представлять собой атом металла при условии, что он может образовывать соль с карбоксигруппой реакцией нейтрализации и включает, например, литий, натрий, калий, кальций, магний и подобные.

Что касается атома металла, который образует соль с карбоксигруппой для R⁵¹ или R⁵³ в соединениях [V-1] и [V-2], натрий является предпочтительным.

[0063] ʺЗащитная группа карбоксильной группыʺ представляет собой заместитель, обычно применяемый в области органической химии для замещения атома водорода для защиты карбоксигруппы от ее высокой реакционноспособности. Типичные примеры ʺзащитной группы карбоксильной группыʺ включают группы, описанные в Wiley-Interscience 2007 ʺProtective Groups in Organic Synthesis, 4ое изданиеʺ (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts); Thieme 2004 ʺProtecting Groups 3ье издание ʺ (P.J. Kocienski) и подобных. ʺЗащитная группа карбоксильной группыʺ включает, например, C_1-6 алкил, бензил и подобные.

Что касается защитной группы карбоксильной группы для R³¹ в соединении [III], метил является предпочтительным.

Что касается защитной группы карбоксильной группы для R⁶¹ или R⁶² в соединении [VI], этил является предпочтительным.

Что касается защитной группы карбоксильной группы для R¹¹¹ в соединениях [VI], [VII], [VIII], [IX], [X] и [XI], метил является предпочтительным.

[0064] ʺГлициновое производноеʺ представляет собой глициновое производное [XIII]:

[0065]

[0066]в котором R³¹ представляет собой защитную группу карбоксильной группы, или его соль.

Что касается защитной группы карбоксильной группы для R³¹ в глициновом производном [XIII], метил является предпочтительным, который является таким же, как в соединении [III].

[0067] ʺПроизводное бензилмалоновой кислотыʺ представляет собой производное бензилмалоновой кислоты [XVI]:

[0068]

[0069]в котором каждый R⁶¹ и R⁶² независимо представляет собой защитную группу карбоксильной группы.

Что касается защитной группы карбоксильной группы для R⁶¹ или R⁶² в производном бензилмалоновой кислоты [XVI], этил является предпочтительным, который является таким же, как в соединении [VI].

[0070] ʺФармацевтически приемлемая сольʺ соединения может представлять собой любую соль при условии, что она образует нетоксичную соль с соединением настоящего изобретения и включает, например, соли с неорганическим кислотами, соли с органическими кислотами, соли с неорганическими основаниями, соли с органическими основаниями, соли с аминокислотами и подобные.

Примеры соли с неорганической кислотой включают соли с хлористоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, бромистоводородной кислотой и подобными.

Примеры соли с органической кислотой включают соли с щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, глюконовой кислотой, аскорбиновой кислотой, метансульфокислота, бензолсульфокислотой, п-толуолсульфокислотой и подобными.

Примеры соли с неорганическим основанием включают натриевую соль, калиевую соль, кальциевую соль, магниевую соль, аммониевую соль и подобные.

Примеры соли с органическим основанием включают соли с метиламином, диэтиламином, триметиламином, триэтиламином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, этилендиамином, трис(гидроксиметил)метиламином, дициклогексиламином, N,N'-дибензилэтилендиамином, гуанидином, пиридином, пиколином, холином, цинхонином, меглумином и подобными.

Примеры соли с аминокислотой включают соли с лизином, аргинином, аспарагиновой кислотой, глютаминовой кислотой и подобными.

[0071] ʺСольʺ соединения может представлять собой любую соль при условии, что она образуется с соединением настоящего изобретения и включает, например, соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами, соли с неорганическим основаниями, соли с органическим основаниями, соли с аминокислотами и подобные.

Примеры соли с неорганической кислотой включают соли с хлористоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, бромистоводородной кислотой и подобными.

Примеры соли с органической кислотой включают соли с щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, глюконовой кислотой, аскорбиновой кислотой, метансульфокислота, бензолсульфокислотой, п-толуолсульфокислотой и подобными.

Примеры соли с неорганическим основанием включают натриевую соль, калиевую соль, кальциевую соль, магниевую соль, аммониевую соль и подобные.

Примеры соли с органическим основанием включают соли с метиламином, диэтиламином, триметиламином, триэтиламином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, этилендиамином, трис(гидроксиметил)метиламином, дициклогексиламином, N,N'-дибензилэтилендиамином, гуанидином, пиридином, пиколином, холином, цинхонином, меглумином и подобными.

Примеры соли с аминокислотой включают соли с лизином, аргинином, аспарагиновой кислотой, глютаминовой кислотой и подобными.

Что касается соли соединения [IV], натриевая соль или гидрохлорид является предпочтительным.

Что касается соли соединения [VII], гидрохлорид является предпочтительным.

Что касается соли гидроксиламина, которая будет реагировать с соединением [IX] или его солью, давая соединение [VIII] или его соль, гидрохлорид является предпочтительным.

Что касается соли глицинового производного [XIII], гидрохлорид является предпочтительным.

[0072] Соединение, его соль или его фармацевтически приемлемая соль, описанные в настоящем описании, могут существовать в виде сольвата. ʺСольватʺ относится к соединению, его соли или его фармацевтически приемлемой соли, описанным в настоящем описании, с которыми координирована молекула растворителя, и он также включает гидраты. Сольват предпочтительно представляет собой фармацевтически приемлемый сольват и включает, например, гидрат, сольват этанола, сольват диметилсульфоксида и подобные, соединения, его соли или его фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем описании. Конкретные примеры включают гемигидрат, моногидрат, дигидрат или моно(этанол)сольват соединения, описанного в настоящем описании, или моногидрат динатриевой соли соединения, описанного в настоящем описании, и подобные.

Сольваты можно получить согласно общепринятым способам.

[0073] Что касается соли соединения (1) с основанием (соединение [II]), которое будет реагировать с кислотой, давая соединение [I], соединение (2):

[0074]

[0075]является предпочтительным. Альтернативно, соединение (2) может также представлять собой его сольват. Что касается сольвата соединения (2), гидрат соединения (2) является предпочтительным, и моногидрат соединения (2) является особенно предпочтительным.

[0076] Что касается соединения [III] или его соли с кислотой, соединение (3):

[0077]

[0078]или его соль с кислотой является предпочтительным, и соединение (3) является особенно предпочтительным.

[0079] Что касается соединения [IV] или его соли с кислотой или основанием, соединение (4):

[0080]

[0081]или его соль с кислотой или основанием является предпочтительным, и соединение (4) является особенно предпочтительным.

[0082] Что касается соединения [V-1], соединение (5-1):

[0083]

[0084]является предпочтительным.

[0085] Что касается соединения [V-2], соединение (5-2):

[0086]

[0087]является предпочтительным.

[0088] Что касается соединения [V-3], соединение (5-3):

[0089]

[0090]является предпочтительным.

[0091] Что касается соединения [V-4], соединение (5-4):

[0092]

[0093]является предпочтительным.

[0094] Что касается соединения [VI] или его соли с кислотой, соединение (6):

[0095]

[0096]или его соль с кислотой является предпочтительным, и соединение (6) является особенно предпочтительным.

[0097] Что касается соединения [VII] или его соли с кислотой, соединение (7):

[0098]

[0099]или его соль с кислотой является предпочтительным, и соединение (7) является особенно предпочтительным.

[0100] Что касается соединения [VIII] или его соли с кислотой, соединение (8):

[0101]

[0102]или его соль с кислотой является предпочтительным, и соединение (8) является особенно предпочтительным.

[0103] Что касается соединения [IX] или его соли с кислотой, соединение (9):

[0104]

[0105]или его соль с кислотой является предпочтительным, и соединение (9) является особенно предпочтительным.

[0106] Что касается соединения [X] или его соли с кислотой, соединение (10):

[0107]

[0108]или его соль с кислотой является предпочтительным, и соединение (10) является особенно предпочтительным.

[0109] Что касается соединения [XI], соединение (11):

[0110]

[0111]является предпочтительным.

[0112] Что касается глицинового производного [XIII] или его соли, метилглицинат (соединение (13):

[0113]

[0114]или его соль является предпочтительным, и гидрохлорид метилглицината является особенно предпочтительным.

[0115] Что касается производного бензилмалоновой кислоты [XVI], диэтилбензилмалонат (соединение (16):

[0116]

[0117]является предпочтительным.

[0118] Соединение, описанное в настоящем описании, может существовать в виде таутомера; и в данном случае, соединение настоящего изобретения может существовать в виде каждого таутомера или смеси таутомеров.

Соединение, описанное в настоящем описании, может содержать один или более асимметрических углеродов; и в данном случае, соединение, описанное в настоящем описании, может существовать в виде одного энантиомера, одного диастереомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров.

Соединение, описанное в настоящем описании, может одновременно содержать множество структурных характеристик, которые дают приведенные выше изомеры. Соединение, описанное в настоящем описании, может содержать приведенные выше изомеры при любом соотношении.

[0119] В отсутствии других ссылок, таких как аннотация и подобных, названия формул, химических структур и соединений, приведенных в настоящем описании, без указания их стереохимии включают все приведенные выше изомеры, которые могут существовать.

[0120] Диастереомерную смесь можно разделить на каждый диастереомер общепринятыми способами, такими как хроматография, кристаллизация и подобными. Кроме того, каждый диастереомер можно также получить, применяя стереохимически однородное исходное соединение или способ получения, применяя стереоселективную реакцию.

[0121] Энантиомерную смесь можно разделить на каждый отдельный энантиомер способом, хорошо известным в данной области техники.

Например, энантиомерная смесь может реагировать с по существу чистым энантиомером, который является известным в качестве хирального вспомогательного вещества, образуя диастереомерную смесь, которую можно затем разделить на диастереомеры с повышенным изомерным соотношением или по существу чистые отдельные диастереомеры стандартным способом, таким как фракционная кристаллизация или хроматография. Присоединенное хиральное вспомогательное вещество можно удалять из выделенного диастереомера реакцией расщепления, получая требуемый энантиомер.

[0122] Кроме того, энантиомерную смесь соединения можно также непосредственно разделить хроматографическим способом, применяя хиральную твердую фазу, хорошо известную в данной области техники.

[0123] Альтернативно, один из энантиомеров соединения можно также получить, применяя по существу чистое оптически активное исходное соединение или стереоселективным синтезом (асимметричная индукция), применяя прохиральное промежуточное соединение и хиральное вспомогательное вещество или асимметрический катализатор.

[0124] Абсолютную пространственную конфигурацию можно определить на основе рентгеноструктурного анализа полученного в результате кристаллического продукта или промежуточного соединения; и в данном случае, можно применять полученный в результате кристаллический продукт или промежуточное соединение, дериватизированные реагентом, содержащим асимметрический центр с известной пространственной конфигурацией, при необходимости.

[0125] Способ рентгеноструктурного анализа включает способ порошковой рентгеновской дифракции.

Пик спектра, полученный приведенным выше способом анализа, неизбежно содержит погрешности измерения из-за прибора, применяемого для измерения, приготовления образца, способов анализа данных и подобных.

Следовательно, измеренные величины рентгеновской дифракции кристаллов, описанных в настоящем описании, содержат погрешность ±0,2° полученного угла дифракции 2θ.

[0126] Способ получения настоящего изобретения конкретно описан далее.

На каждой стадии, обработку реакции можно проводить согласно обычно применяемому способу. Полученный в результате продукт можно очищать подходящим выбором общепринятого способа, такого как перегонка, кристаллизация, перекристаллизация, колоночная хроматография, препаративная ВЭЖХ, промывка суспензии и подобных, или применяя их в комбинации. Также можно переходить к следующей стадии без проведения выделения или очистки. Каждую стадию можно проводить в атмосфере инертного газа, например, в потоке азота.

[0127]Стадия 1

Часть 1

[0128]

[0129]в котором R¹¹¹ представляет собой защитную группу карбоксильной группы, и R¹¹¹ в соединении [XI] может быть одинаковым или различным.

Соединение [X] или его соль с кислотой или основанием (предпочтительно, соединение [X]) получают реакцией соединения [XI] с цианамидом или его солью (предпочтительно, цианамидом). Например, реакцию можно проводить способом, описанным в Prezent, M.A. & Dorokhov, V.A. Russian Chemical Bulletin (2005) т. 54: стр. 1343-1345.

Реакцию проводят в растворителе в присутствии металлического катализатора, такого как ацетилацетонат никеля (II) и подобных.

Примеры растворителя включают гексан, этилацетат, хлороформ, хлористый метилен, толуол, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, метанол, этанол, 2-пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон, ацетонитрил, вода или их смесь. Среди примеров, 1,2-диметоксиэтан является предпочтительным.

Цианамид или его соль применяют в количестве от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 3 эквивалентов до 5 эквивалентов, в частности предпочтительно 3 эквивалента относительно соединения [XI].

Металлический катализатор применяют в количестве от 0,05 эквивалентов до 1 эквивалента, предпочтительно от 0,1 эквивалента до 0,3 эквивалентов, в частности предпочтительно 0,1 эквивалента относительно соединения [XI].

Температура реакции и продолжительность реакции составляют от 0°C до температуры кипения растворителя в течение от 0,5 часа до 72 часов, предпочтительно от 0°C до температуры кипения растворителя в течение от 1 часа до 20 часов. Поскольку реакция является экзотермической, предпочтительно проводить постадийное нагревание, препятствуя быстрому повышению температуры.

[0130]Часть 2

Как показано в следующих формулах, соединение [XI] реагирует с цианамидом или его солью (предпочтительно, цианамидом) и получение промежуточного соединения реакции, соединения [XI-2], подтверждают высокоэффективной жидкостной хроматографией, после чего соединение [X] или его соль с кислотой или основанием (предпочтительно, соединение [X]) получают способом, включающим реакцию соединения [XI-2] с основанием.

[0131]

[0132] По сравнению со способом указанной части 1, способ части 2 может снижать количество цианамида или его соли, которое будут применять, относительно соединения [XI] и может увеличивать получаемое количество соединения [X] относительно соединения [XI].

Реакцию, приводящую к соединению [XI-2], проводят, применяя соединение [XI] и цианамид или его соль (предпочтительно, цианамид) в растворителе в присутствии металлического катализатора, такого как ацетат никеля (II), хлорид никель (II), ацетилацетонат никель (II) и подобного.

Примеры растворителя включают гексан, этилацетат, хлороформ, хлористый метилен, толуол, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, метанол, этанол, 2-пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон, ацетонитрил, воду или их смесь. Среди примеров, ацетонитрил является предпочтительным.

Цианамид или его соль добавляют в количестве от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1 эквивалента до 1,5 эквивалентов, в частности предпочтительно 1,05 эквивалента относительно соединения [XI].

Металлический катализатор применяют в количестве от 0,05 эквивалента до 1 эквивалента, предпочтительно от 0,05 эквивалента до 0,1 эквивалента относительно соединения [XI].

Кислоту, такую как уксусная кислота и подобную, можно добавлять в качестве добавки. Количество составляет от 0 эквивалентов до 0,2 эквивалентов, предпочтительно 0,1 эквивалента относительно соединения [XI].

Температура реакции и продолжительность реакции составляют от 0°C до температуры кипения растворителя в течение от 24 часов до 300 часов. Температура реакции предпочтительно составляет 20°C-35°C.

[0133] Реакцию, приводящую к соединению [X] из соединения [XI-2], проводят, применяя соединение [XI-2] в растворителе в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, ацетат натрия, ацетат калия, аммиак и подобных.

Примеры растворителя включают хлороформ, хлористый метилен, толуол, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, метанол, этанол, 2-пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон, ацетонитрил, воду или их смесь. Среди примеров, ацетонитрил является предпочтительным.

Основание применяют в количестве от 1 эквивалента до 2,0 эквивалентов, предпочтительно 1 эквивалента относительно соединения [XI].

Температура реакции и продолжительность реакции составляют 0°C-50°C в течение от 0,1 часа до 12 часов, предпочтительно при 25°C в течение от 0,1 часа до 1 часа.

[0134] После завершения реакции на данной стадии и перед проведением реакции следующей стадии, соединение [X] или его соль с кислотой или основанием предпочтительно выделяют, в основном удаляя примеси.

[0135]Стадия 2

[0136]

[0137]в которой каждый X⁹¹ и X⁹² независимо представляет собой уходящую группу, и R¹¹¹ представляет собой защитную группу карбоксильной группы.

Соединение [IX] или его соль с кислотой (предпочтительно, соединение [IX]) получают превращением гидроксигруппы соединения [X] или его соли с кислотой или основанием в уходящую группу. Реакцию проводят согласно общепринятому способу.

Например, когда обе уходящие группы X⁹¹ и X⁹² представляют собой хлор, соединение [X] или его соль с кислотой хлорируют, применяя хлорирующий агент, такой как тионилхлорид, оксалилхлорид, тиофосген, пентахлорид фосфора, оксихлорид фосфора и подобные, без растворителя или в растворителе. При необходимости, ее проводят в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин, 4-(диметиламино)пиридин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин, тетраметилэтилендиамин и подобных, и N,N-диметилформамид, при необходимости. Что касается хлорирующего агента, применяют предпочтительно оксихлорид фосфора и, в данном случае, реакцию хлорирования предпочтительно проводят в присутствии диизопропилэтиламина.

Примеры растворителя, когда реакцию проводят в растворителе, включают гексан, этилацетат, ацетон, хлороформ, хлористый метилен, толуол, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, 2-пирролидон, ацетонитрил или их смесь.

Хлорирующий агент применяют в количестве от 2 эквивалентов до 30 эквивалентов, предпочтительно от 7 эквивалентов до 15 эквивалентов, в частности предпочтительно 10 эквивалентов относительно соединения [X].

Основание применяют в количестве от 1 эквивалента до 3 эквивалентов, предпочтительно от 1,5 эквивалентов до 2,5 эквивалентов, в частности предпочтительно 1,8 эквивалентов относительно соединения [X].

Температура реакции составляет от 15°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно 20°C-30°C, в частности предпочтительно 25°C.

Продолжительность реакции составляет от 1 часа до 72 часов, предпочтительно от 6 часов до 24 часов, в частности предпочтительно 18 часов.

[0138] Альтернативно, соединение [X] или его соль с кислотой или основанием может реагировать с п-толуолсульфонилхлоридом, метансульфонилхлоридом, трифторметансульфонилхлоридом или их ангидридом или трифторацетилхлоридом или его ангидридом, давая активированный эфир, где обе уходящие группы X⁹¹ и X⁹² представляют собой п-толуолсульфонилокси, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси или трифторацетилокси (соединение [IX] или его соль с кислотой).

[0139] После завершения реакции на данной стадии и перед проведением реакции следующей стадии, соединение [IX] или его соль с кислотой предпочтительно выделяют, в основном избавляясь от остатков после хлорирования, таких как хлорирующий агент и подобные.

[0140]Стадия 3

[0141]

[0142]в которой каждый X⁹¹ и X⁹² независимо представляет собой уходящую группу, и R¹¹¹ представляет собой защитную группу карбоксильной группы.

Соединение [IX] или его соль с кислотой последовательно реагирует с диалкилацеталем N,N-диметилформамида (например, диметилацеталем N,N-диметилформамида), гидроксиламином или его солью (предпочтительно, гидрохлоридом гидроксиламина), давая соединение [VIII] или его соль с кислотой (предпочтительно, соединение [VIII]). В настоящем описании, структурная формула соединения [VIII] (и приведенного ниже соединения (8)) показана в виде цис формы для удобства. Соединение [VIII] (и приведенное ниже соединение (8)) может присутствовать в любой из только цис формы, только транс формы и смеси цис формы и транс формы.

Реакцию проводят предварительной реакцией соединения [IX] или его соли с кислотой с диалкилацеталем N,N-диметилформамида в растворителе и добавлением гидроксиламина или его соли.

Примеры растворителя включают этилацетат, хлороформ, толуол, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, метанол, этанол, 2-пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, ацетонитрил или их смесь. Среди примеров, 2-пропанол является предпочтительным.

Диалкилацеталь N,N-диметилформамида применяют в количестве от 1,0 эквивалента до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1,0 эквивалента до 1,5 эквивалентов, в частности предпочтительно 1,2 эквивалента относительно соединения [IX].

Гидроксиламин или его соль применяют в количестве от 1,0 эквивалента до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1,0 эквивалента до 1,5 эквивалентов, в частности предпочтительно 1,2 эквивалента относительно соединения [IX].

Температура реакции и продолжительность реакции составляют от 15°C до температуры кипения растворителя в течение от 0,5 часа до 72 часов, предпочтительно 60°C-70°C в течение от 2 часов до 12 часов, в частности предпочтительно 70°C в течение 3 часов, при реакции с диалкилацеталем N,N-диметилформамида, и 15°C-30°C в течение от 0,5 часа до 72 часов, предпочтительно 20°C-30°C в течение от 1 часа до 12 часов, в частности предпочтительно при 25°C в течение 4 часов, после добавления гидроксиламина или его соли.

[0143] После завершения реакции на данной стадии и перед проведением реакции следующей стадии, соединение [VIII] или его соль с кислотой предпочтительно выделяют, в основном избавляясь от примесей.

[0144]Стадия 4

[0145]

[0146]в которой каждый X⁹¹ и X⁹² независимо представляет собой уходящую группу, и R¹¹¹ представляет собой защитную группу карбоксильной группы.

Соединение [VII] или его соль с кислотой (предпочтительно, соединение [VII]) получают реакцией дегидратации соединения [VIII] или его соли с кислотой.

Реакцию проводят в растворителе в присутствии дегидратирующего агента, такого как полифосфорная кислота, тионилхлорид, оксихлорид фосфора, п-толуолсульфонилхлорид, уксусный ангидрид, ацетилхлорид, ангидрид трифторуксусной кислоты и подобных. Что касается дегидратирующего агента, предпочтительно применяют ангидрид трифторуксусной кислоты.

Примеры растворителя включают гексан, этилацетат, ацетон, хлороформ, толуол, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, ацетонитрил или их смесь. Среди примеров, ацетонитрил является предпочтительным.

Дегидратирующий агент применяют в количестве от 1,0 эквивалента до 1,5 эквивалентов, предпочтительно от 1,0 эквивалента до 1,2 эквивалентов, в частности предпочтительно 1,1 эквивалента относительно соединения [VIII].

Температура реакции составляет 15°C-60°C, предпочтительно 20°C-50°C, в частности предпочтительно 25°C.

Продолжительность реакции составляет от 0,5 часа до 72 часов, предпочтительно от 4 часов до 12 часов, в частности предпочтительно 8 часов.

[0147] После завершения реакции на данной стадии и перед проведением реакции следующей стадии, соединение [VII] или его соль с кислотой предпочтительно выделяют, в основном избавляясь от примесей.

[0148]Стадия 5

[0149]

[0150]в которой каждый R⁶¹, R⁶² и R¹¹¹ независимо представляет собой защитную группу карбоксильной группы, и каждый X⁹¹ и X⁹² независимо представляет собой уходящую группу.

Соединение [VII] или его соль с кислотой реагирует с производным бензилмалоновой кислоты [XVI], давая соединение [VI] или его соль с кислотой (предпочтительно, соединение [VI]).

Реакцию проводят в растворителе в присутствии основания, такого как карбонат цезия, карбонат калия, фосфат калия, диазабициклоундецен, N-метилморфолин и подобных. Что касается основания, предпочтительно применяют карбонат цезия.

Примеры растворителя включают диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, толуол, тетрагидрофуран, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 2-метил-1-пропанол, 2-метил-2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, хлороформ, ацетон, этилацетат, гексан или их смесь. Среди примеров, диметилсульфоксид является предпочтительным.

Производное бензилмалоновой кислоты [XVI] применяют в количестве от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1,0 эквивалента до 1,5 эквивалентов, в частности предпочтительно 1,1 эквивалента относительно соединения [VII].

Основание применяют в количестве от 1,0 эквивалента до 10 эквивалентов, предпочтительно от 1,0 эквивалент до 1,5 эквивалентов, в частности предпочтительно 1,1 эквивалента относительно соединения [VII].

Температура реакции составляет от 15°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно 25°C-40°C, в частности предпочтительно 30°C.

Продолжительность реакции составляет от 0,5 часов до 72 часов, предпочтительно от 2 часов до 12 часов, в частности предпочтительно 4 часа.

[0151]Стадия 6

[0152]

[0153]в которой каждый R⁶¹, R⁶² и R¹¹¹ независимо представляет собой защитную группу карбоксильной группы, и X⁹¹ представляет собой уходящую группу.

Соединение [VI] или его соль с кислотой вначале гидролизуют, как показано операцией 1, затем декарбоксилируют, как показано операцией 2 с получением соединения [IV] или его соли с кислотой или основанием (предпочтительно, соединение [IV]).

[0154]Операция 1

[0155] Реакцию операции 1 проводят в растворителе в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид кальций, гидроксид бария и подобных. Что касается основания, предпочтительно применяют гидроксид натрия.

Примеры растворителя включают воду, метанол, этанол, 2-пропанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, N,N-диметилформамид, ацетонитрил или их смесь. Среди примеров, смесь воды и этанола является предпочтительной.

Основание применяют в количестве от 3 эквивалентов до 10 эквивалентов, предпочтительно от 4 эквивалентов до 6 эквивалентов, в частности предпочтительно 5 эквивалентов относительно соединения [VI].

Температура реакции составляет 0°C-50°C, предпочтительно 15°C-30°C.

Продолжительность реакции составляет от 0,5 часа до 72 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов, в частности предпочтительно 3 часа.

[0156]Операция 2

[0157] Реакцию операции 2 проводят в растворителе в присутствии кислоты, такой как фосфорная кислота, хлористоводородная кислота, серная кислота, уксусная кислота, метансульфокислота и подобных. Что касается кислоты, предпочтительно применяют хлористоводородную кислоту.

Примеры растворителя включают воду, метанол, этанол, 2-пропанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, N,N-диметилформамид, ацетонитрил или их смесь. Среди примеров, смесь воды и этанола является предпочтительной.

Кислоту применяют в количестве от 4 эквивалентов до 12 эквивалентов, предпочтительно от 5 эквивалентов до 7 эквивалентов, в частности предпочтительно 6 эквивалентов относительно соединения [VI].

Температура реакции составляет от 25°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно 60°C-80°C, в частности предпочтительно 70°C.

Продолжительность реакции составляет от 0,5 часа до 72 часов, предпочтительно от 2 часов до 12 часов, в частности предпочтительно 4 часа.

[0158] Предполагается, что приведенные ниже реакции выполняются при операции 1

[0159]

[0160]в которой каждый R⁵¹ и R⁵³ независимо представляет собой атом водорода или атом металла, который образует соль с карбоксигруппой, R⁵¹ в соединении [V-1] может быть одинаковым или различным, каждый R⁶¹, R⁶² и R¹¹¹ независимо представляет собой защитную группу карбоксильной группы, и X⁹¹ представляет собой уходящую группу. Полученный в результате продукт, полученный операцией 1, может представлять собой любое из соединения [V-1], соединения [V-2] или их смеси, и его можно подвергать реакциям, проводимым на следующей операции 2.

[0161] Предполагается, что приведенные ниже реакции выполняются при операции 2

[0162]

[0163]в которой каждый R⁵¹ и R⁵³ независимо представляет собой атом водорода или атом металла, который образует соль с карбоксигруппой, R⁵¹ в соединении [V-1] может быть одинаковым или различным, и X⁹¹ представляет собой уходящую группу.

[0164] После завершения реакции на данной стадии и перед проведением реакции следующей стадии, соединение [IV] или его соль с кислотой или основанием предпочтительно выделяют, в основном избавляясь от примесей.

[0165]Стадия 7

[0166]

[0167]в которой R³¹ представляет собой защитную группу карбоксильной группы, и X⁹¹ представляет собой уходящую группу.

Соединение [IV] или его соль с кислотой или основанием реагирует с глициновым производным [XIII] или его солью (предпочтительно, гидрохлоридом метилглицината), давая соединение [III] или его соль с кислотой (предпочтительно, соединение [III]).

Реакцию проводят в растворителе в присутствии конденсирующего реагента, такого как дициклогексилкарбодиимид, 1,1'―карбонилдиимидазол, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид или его соль, дифенилфосфорилазид и подобных и, при необходимости, добавки, такой как N-гидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол, диметиламинопиридин и подобных, дополнительно добавляя, при необходимости, основание, такое как карбонат калия, гидрокарбонат натрия, карбонат цезия, триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин и подобные. В частности, предпочтительно применять моногидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида в качестве конденсирующего реагента, 1-гидроксибензотриазол в качестве добавки и триметиламин в качестве основания.

Примеры растворителя включают N,N-диметилформамид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, хлороформ, этилацетат, хлористый метилен, толуол, воду или их смесь. Среди примеров, ацетонитрил или смесь ацетонитрила и воды является предпочтительной.

Глициновое производное [XIII] или его соль применяют в количестве от 1 эквивалента до 3 эквивалентов, предпочтительно от 1 эквивалента до 1,5 эквивалентов, в частности предпочтительно 1,2 эквивалента относительно соединения [IV].

Конденсирующий агент применяют в количестве от 1 эквивалента до 3 эквивалентов, предпочтительно от 1 эквивалента до 1,5 эквивалентов, в частности предпочтительно 1,2 эквивалента относительно соединения [IV]. Поскольку реакция является экзотермической, конденсирующий агент предпочтительно добавлять постадийно, предотвращая быстрое повышение температуры.

Добавки применяют в количестве от 0,2 эквивалента до 3 эквивалентов, предпочтительно от 0,3 эквивалента до 1 эквивалента, в частности предпочтительно 0,3 эквивалента относительно соединения [IV].

Основание применяют в количестве от 1,0 эквивалента до 3 эквивалентов, предпочтительно от 1,0 эквивалента до 1,5 эквивалентов, в частности предпочтительно 1,1 эквивалента относительно соединения [IV].

Температура реакции составляет 15°C-50°C, предпочтительно 20°C-30°C, в частности предпочтительно 25°C.

Продолжительность реакции составляет от 0,5 часа до 72 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов, в частности предпочтительно 2,5 часа.

[0168] Соединение [III] или его соль с кислотой, полученное на данной стадии, предпочтительно выделяют, в основном избавляясь от примесей.

[0169]Стадия 8

[0170]

[0171]в которой R³¹ представляет собой защитную группу карбоксильной группы, X⁹¹ представляет собой уходящую группу, и каждый M является одинаковым и представляет собой атом металла, который образует соль и с гидроксигруппой и с карбоксигруппой.

Соль соединения (1) с основанием (соединение [II]) или его сольват получают реакцией основания с соединением [III] или его солью с кислотой. Например, натриевую соль соединения (1) (соединение (2):

[0172]

[0173]или его сольват получают реакцией с гидроксидом натрия в растворителе.

Примеры растворителя включают диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, диметилацетамид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, толуол, метанол, этанол, 2-метоксиэтанол, 2-этоксиэтанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, 1-пентанол, 2-пентанол, 1-гексанол, 2-гексанол, 3-гексанол, 1-гептанол, бензиловый спирт, 1,2-пропандиол, воду или их смесь. Среди примеров, 2-этоксиэтанол или смесь 2-этоксиэтанола и воды является предпочтительной.

В случаях, когда гидроксид натрия применяют в качестве основания, гидроксид натрия применяют в количестве от 3 эквивалентов до 10 эквивалентов, предпочтительно от 3 эквивалентов до 6 эквивалентов, в частности предпочтительно 5,6 эквивалента относительно соединения [III].

Температура реакции составляет от 60°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно 80°C-100°C, в частности предпочтительно 87°C.

Продолжительность реакции составляет от 1 часа до 72 часов, предпочтительно от 3 часов до 10 часов, в частности предпочтительно 9,5 часа.

[0174] После завершения реакции на данной стадии и перед проведением реакции следующей стадии, соль соединения (1) с основанием или его сольват предпочтительно выделяют, в основном избавляясь от примесей.

[0175]Стадия 9

[0176]

[0177]в которой каждый M является одинаковым и представляет собой атом металла, который образует соль и с гидроксигруппой и с карбоксигруппой.

Соль соединения (1) с основанием (соединение [II]) или его сольват реагирует с кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, уксусная кислота, п-толуолсульфокислота, метансульфокислота, трифторуксусная кислота и подобные, в растворителе, давая соединение (1). Что касается кислоты, предпочтительно применяют хлористоводородную кислоту (концентрированную хлористоводородную кислоту).

Примеры растворителя включают диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, толуол, метанол, этанол, 2-метоксиэтанол, 2-этоксиэтанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, 1-пентанол, 2-пентанол, 1-гексанол, 2-гексанол, 3-гексанол, 1-гептанол, бензиловый спирт, 1,2-пропандиол, воду или их смесь. Среди примеров, ацетон или смесь ацетона и воды является предпочтительной.

Кислоту применяют в количестве от 2 эквивалентов до 4 эквивалентов, предпочтительно от 2 эквивалентов до 2,5 эквивалентов, в частности предпочтительно 2,1 эквивалента относительно соли соединения (1) с основанием.

Температура реакции составляет 0°C-60°C, предпочтительно 45°C-60°C, в частности предпочтительно 50°C.

Продолжительность реакции составляет от 0,1 часа до 72 часов, предпочтительно от 0,5 часа до 2 часов, в частности предпочтительно 0,5 чеса.

[0178] После реакции данной стадии, полученную смесь перемешивают, высаживая соединение (1) в виде кристаллов.

[0179] Превращение кристаллической формы соединения (1) проводят, применяя смесь спирта (этанола, 1-пропанола, 2-пропанола и т.д.) и воды и подобных в качестве растворителя. Смесь 2-пропанола и воды является предпочтительной.

[0180] Специфические характеристики способа получения включают следующие.

[0181]

(A) Хотя три стадии требуется для получения соединения [IV] или его соли из соединения [VII], выделение и очистка не требуются между каждыми стадиями; и таким образом, реакцию можно проводить удобным способом.

[0182]

(B) На стадии с получением соединения [VI] из соединения [VII], уходящую группу в 5-положении [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина замещают производным бензилмалоновой кислоты с высокой селективностью, и соединение [VI] можно получить очень эффективным способом. Более того, стадия не требует жестких условий, таких как высокая температура и присутствие сильного основания.

[0183]

(C) Стадия для получения соединения [IV] или его соли из соединения [VI] не требует ни жестких условий, ни строгого контроля.

[0184]

(D) По сравнению с известным способом получения (способ получения, описанный в WO 2011/007856), способ получения настоящего изобретения не требует удаления ни палладия, ни железа и, таким образом, нет необходимости контролировать остаток, снижает количество работы, требуемой для получения исходного соединения, и может давать соединение [IV] или его соль с высоким выходом.

[0185]

(E) Как результат, соединение (1) или его фармацевтически приемлемую соль можно получить удобным способом и высокоэффективным способом.

[Примеры]

[0186] Тогда как настоящее изобретение объясняется подробно со ссылкой на последующие примеры, настоящее изобретение не ограничивается ими.

[0187] Следует отметить, что % указывает на моль/моль% для выхода, и % по весу для других, если специально не указано. Кроме того, комнатная температура указывает на температуру 15°C-30°C, если специально не указано. ¹H-ЯМР величины далее измеряли с разрешением 400 МГц.

[0188] Измерение дифрактограммы образцов порошковой рентгеновской дифрактометрией осуществляли в следующих условиях.

Измеряющее устройство: X'Pert Pro (Spectris Co., Ltd.)

<Условия измерения>

Рентгеновские лучи: Cu/45 кВ/40 мА

движение: осциллирующее, режим: x, диапазон: 4 мм

падающий свет (путь падающего луча)

PreFIX модуль: зеркало Cu W/Si (фокусирующийся MPD)

Щель Соллера: Соллер 0,04 рад.

зеркало: падающий луч Cu W/Si (фокусирующийся MPD)

маска: маска, фиксированная 4 мм

Щель расходимости: щель, фиксированная Fixed 1/2°

антирассеивающая щель: щель, фиксированная 1/2

отраженный свет (путь отраженного луча)

PreFIX модуль: X'Celerator

Щель Соллера: Соллер 0,04 рад.

антирассеивающая щель: нет

детектор: X'Celerator

режим: сканирующий

рабочая ширина (2тета): 2,122

угол сканирования: 2θ

угол измерения Гонио (другой угол измерения Гонио)

омега: 0°

Режим сканирования: непрерывный

Начальный угол: 3°

Конечный угол: 25°

Единиц на продолжительность шага: 10 сек

повторный: вобулируемое сканирование,

вобулируемая ось: омега

количество шагов: 3

Размер шага: 3°

[0189]Пример 1

Получение 2-({[7-гидрокси-5-(2-фенилэтил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты (соединение (1))

[0190]Стадия 1

[0191]

[0192]Способ 1

В реакционную колбу загружали 1,2-диметоксиэтан (680 кг), диметил 3-оксо-1,5-пентандиоат (соединение (11))/чистота 95% (193 кг, 1,05 кмоль) и цианамид (133 кг, 3,16 кмоль), и твердое вещество растворяли перемешиванием. К раствору добавляли ацетилацетонат никеля (II) (27,0 кг, 105 моль), и смесь перемешивали в течение 0,5 часа. Затем, температуру в колбе смеси повышали до 55°C в течение 0,5 часа, и смесь перемешивали при температуре в колбе 55°C-65°C в течение приблизительно 2 часов. Затем, температуру в колбе смеси повышали до 70°C, и смесь перемешивали в течение приблизительно 8 часов, поддерживая температуру в колбе равной 70°C-75°C. После завершения реакции, реакционную смесь охлаждали до температуры в колбе 25°C, и смесь перемешивали в течение 7,5 часов, поддерживая температуру в колбе равной 25°C. Выпавшие кристаллы собирали фильтрованием и промывали 1,2-диметоксиэтаном (340 кг).

В реакционную колбу загружали метанол (464 кг), суммарное количество полученных влажных кристаллов загружали в нее, и смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре в колбе 20°C. Затем, кристаллы собирали фильтрованием и промывали метанолом (150 кг). Полученные влажные кристаллы сушили при пониженном давлении, получая метил 2-амино-4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат (соединение (10)) (148 кг, 804 моль, выход 76,6%).

Регистрировали ЯМР и МС соединения, полученного согласно приведенному выше способу.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 11,48 (уш с, 1H), 10,25 (уш с, 1H), 7,19 (уш с, 2H), 4,92 (с, 1H), 3,81 (с, 3H).

MS: m/z=185 [M+H]⁺

[0193]Способ 2

К смеси диметил 3-оксо-1,5-пентандиоата (соединение (11)) (без изменения чистоты, 99,05 кг, 568 моль), хлорида никеля (3,70 кг, 28,5 моль) и ацетата натрия (4,64 кг, 56,6 моль) в реакционной колбе добавляли ацетонитрил (38,9 кг), воду (4,98 кг) и уксусную кислоту (1,74 кг, 28,9 моль). К данной смеси добавляли цианамид (25,20 кг, 599 моль) в течение 1 часа, и применяемую колбу промывали ацетонитрилом (38,9 кг), и промывочный раствор добавляли к данной смеси. Смесь перемешивали в течение 72 часов при температуре в колбе 20°C-35°C. Исчезновение соединения (11) и образование промежуточного соединения реакции подтверждали высокоэффективной жидкостной хроматографией. Затем, к данной реакционной смеси добавляли метанол (15,8 кг) при комнатной температуре и добавляли 28% водный аммиак (13,9 кг, 229 моль). К данной смеси добавляли 5 моль/л водный раствор гидроксида натрия (137,8 кг, 565 моль) при комнатной температуре. Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. После завершения реакции, добавляли к реакционной смеси ацетонитрил (74,0 кг) и воду (4,71 кг), и смесь перемешивали при температуре в колбе 15°C в течение 3 часов. Кристаллы собирали фильтрованием из полученной суспензии и промывали раствором ацетонитрила (69,7 кг), метанола (35,5 кг) и воды (14,9 кг) и дополнительно промывали ацетонитрилом (77,7 кг). Полученные влажные кристаллы загружали в реакционную колбу, и добавляли в нее воду (495,4 кг) и метанол (157,1 кг). К суспензии добавляли 28% водный аммиак (13,92 кг, 229 моль) при температуре в колбе 23°C, и раствор хлорида аммония (30,40 кг, 568 моль) в воде (99,1 кг) добавляли по каплям при температуре в колбе 30°C-32°C. Полученную суспензию перемешивали при температуре в колбе 32°C в течение 1 часа, и при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Подтверждали, что раствор имел pH 2,5-5. Кристаллы собирали фильтрованием из полученной суспензии и промывали раствором метанола (29,4 кг) и воды (111,4 кг) и дополнительно метанолом (78,6 кг). Полученные влажные кристаллы сушили при пониженном давлении, получая метил 2-амино-4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат (соединение (10)) (75,92 кг, 412 моль, выход 72,5%.

Регистрировали ЯМР и МС соединения, полученного согласно приведенному выше способу.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 11,48 (уш с, 1H), 10,25 (уш с, 1H), 7,19 (уш с, 2H), 4,92 (с, 1H), 3,81 (с, 3H).

MS: m/z=185 [M+H]⁺

[0194]Стадия 2

[0195]

[0196] В реакционную колбу загружали оксихлорид фосфора (864 кг) и метил 2-амино-4-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоксилат (соединение (10)) (105 кг, 570 моль), и смесь перемешивали при температуре в колбе 20°C в течение 1 часа. К смеси добавляли по каплям диизопропилэтиламин (133 кг, 1,03 кмоль) при температуре в колбе 11°C-26°C, и смесь перемешивали при температуре в колбе 25°C в течение 18 часов.

После завершения реакции, реакционную смесь добавляли по каплям к воде (2,21 т), помещенной в другой сосуд при температуре в сосуде 42°C-56°C. После завершения добавления по каплям, реакционный сосуд промывали ацетонитрилом (41 кг), и промывочный раствор добавляли к приведенному выше другому сосуду, и смесь перемешивали при температуре в колбе 45°C в течение 0,5 часа. Затем, к смеси добавляли по каплям 28% водный раствор аммиака (849 кг) при температуре в колбе 8°C-19°C, после чего смесь перемешивали при температуре в колбе 20°C в течение 0,5 часа. Смесь перемешивали при температуре в колбе 70°C в течение 1 часа, охлаждали до температуры внутри сосуда 30°C и перемешивали в районе той же температуре в течение 2 часов. Выпавшие кристаллы собирали фильтрованием и промывали водой (840 кг). Полученные влажные кристаллы сушили при пониженном давлении, получая метил 2-амино-4,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (соединение (9)) (96,3 кг, 436 моль, выход 76,5%).

ЯМР и МС соединения, полученного согласно приведенному выше способу.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 7,16 (уш с, 2H), 6,83 (с, 1H), 3,84 (с, 3H).

MS: m/z=221 [M+H]⁺

[0197]Стадия 3

[0198]

[0199] В реакционную колбу загружали 2-пропанол (1,18 т) и метил 2-амино-4,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (соединение (9)) (189 кг, 855 моль). К смеси добавляли по каплям диметилацеталь диметилформамида/чистота 98,7% (122 кг, 1,01 кмоль) при температуре в колбе 63°C-70°C, и смесь перемешивали при 70°C в течение 3 часов.

Последовательно, к данной реакционной смеси добавляли гидрохлорид гидроксиламина (71,1 кг, 1,02 кмоль) при 25°C, и смесь перемешивали при 25°C в течение 4 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли по каплям воду (1,13 т) при температуре в колбе 21°C-30°C, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Выпавшие кристаллы собирали фильтрованием и промывали дважды раствором 2-пропанола (169 кг) и воды (162 кг). Полученные влажные кристаллы сушили при пониженном давлении, получая метил 4,6-дихлор-2-[(N-гидроксиформимидоил)амино]пиридин-3-карбоксилат (соединение (8)) (175 кг, 663 моль, выход 77,5%).

Регистрировали ЯМР и МС соединения, полученного согласно приведенному выше способу.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 10,80 (с, 1H), 10,10 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,84 (д, 1H, J=9,2 Гц), 7,35 (с, 1H), 3,93 (с, 3H).

MS: m/z=264 [M+H]⁺

[0200]Стадия 4

[0201]

[0202] В реакционную колбу загружали ацетонитрил (824 кг) и ангидрид трифторуксусной кислоты (154 кг). К данному раствору добавляли порциями метил 4,6-дихлор-2-[(N-гидроксиформимидоил)-амино]пиридин-3-карбоксилат (соединение (8)) (175 кг, 663 моль) при температуре в колбе 6°C-16°C, и реакционную смесь перемешивали при температуре в колбе 20°C-26°C в течение 8 часов.

После завершения реакции, добавляли к указанной реакционной смеси суспензию активированного угля (53 кг) в толуоле (382 кг) при температуре в колбе 2°C-8°C, и смесь перемешивали при температуре в колбе 1°C-3°C в течение 0,5 часа. К смеси добавляли по каплям N-метилморфолин (155 кг) при температуре в колбе 1°C-9°C, и смесь перемешивали при температуре в колбе 2°C-7°C в течение 1 часа. Затем, смесь фильтровали, и отфильтрованный активированный уголь промывали толуолом (76 кг). Фильтрат и промывочный раствор объединяли, промывали водой (702 кг), распределяли, и водный слой экстрагировали толуолом (608 кг). Органический слой и толуольный слой объединяли, промывали водой (702 кг), распределяли, и органический слой концентрировали при пониженном давлении при температуре снаружи колбу 55°C-60°C. Последовательно, 2-пропанол (828 кг) добавляли к остатку, и смесь концентрировали при пониженном давлении при температуре снаружи колбы 55°C-60°C. 2-Пропанол (828 кг) добавляли снова к остатку, и смесь концентрировали при пониженном давлении при температуре снаружи колбы 55°C-60°C. К полученному остатку добавляли 2-пропанол (996 кг), объем жидкости доводили до 1579 л, и смесь перекристаллизовывали последовательно. Раствор для кристаллизации перемешивали при 2°C-10°C в течение 2 часов, собирали фильтрованием, и кристаллы промывали 2-пропанолом (276 кг), охлажденным до 0°C-10°C. Полученные влажные кристаллы сушили при пониженном давлении, получая метил (5,7-дихлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)карбоксилат (соединение (7)) (135 кг, 549 моль, выход 82,8%).

Регистрировали ЯМР и МС соединения, полученного согласно приведенному выше способу.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,71 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 3,99 (с, 3H).

MS: m/z=246 [M+H]⁺

[0203] Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла соединения (7), полученного способом, аналогичным приведенному выше способу, показана на фигуре 1. Вертикальная ось показывает интенсивность дифракции (cps: единиц в секунду), и горизонтальная ось показывает угол дифракции 2θ(°).

Согласно фигуре 1, каждый пик является, как следует далее. Угол дифракции:2θ(°)=9,7, 11,3, 12,5, 14,2, 15,9, 16,9, 17,2, 19,6, 20,7, 21,3, 22,7, 23,4, 24,4.

[0204](Кристалл гидрохлорида соединения (7))

К суспензии соединения (7) (5,00 г, 20,3 ммоль) в этилацетате (25 мл) и толуоле (25 мл) добавляли 4 моль/л этилацетатного раствора хлористовородной кислоты (5,6 мл, 22,4 ммоль) при комнатной температуре. Суспензию перемешивали при комнатной температуре. Кристаллы собирали фильтрованием и промывали этилацетатом. Полученные влажные кристаллы сушили при пониженном давлении, получая гидрохлорид метил (5,7-дихлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)карбоксилата (гидрохлорид соединения (7)) (5,32 г, 18,8 ммоль, выход 92,6%).

[0205] Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла гидрохлорида соединения (7), полученного способом, аналогичным приведенному выше способу, показана на фигуре 2. Вертикальная ось показывает интенсивность дифракции (cps: единиц в секунду), и горизонтальная ось показывает угол дифракции 2θ(°).

Согласно фигуре 2, каждый пик является, как следует далее. Угол дифракции:2θ(°)=8,9, 10,6, 11,3, 11,8, 14,1, 16,2, 17,3, 18,0, 19,6, 20,7, 21,3, 22,4, 23,2, 23,7.

[0206]Стадия 5

[0207]

[0208] К раствору метил (5,7-дихлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)карбоксилата (соединение (7)) (50,0 г, 203 ммоль) в диметилсульфоксиде (250 мл) добавляли диэтилбензилмалонат (соединение (16)) (55,8 г, 223 ммоль) и карбонат цезия (72,7 г, 223 ммоль) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 30°C в течение 4 часов. После завершения реакции, толуол (400 мл) добавляли к реакционной смеси при комнатной температуре, и воду (400 мл) добавляли к раствору при охлаждении на льду. Водный слой отделяли, полученный органический слой фильтровали, удаляя нерастворимый материал. Колбу промывали толуолом (100 мл), и объединенный органический слой промывали дважды 5% соляным раствором (150 мл). Растворитель упаривали при пониженном давлении из полученного органического слоя. Добавляли в нее этанол (500 мл), и растворитель упаривали при пониженном давлении. Этанол добавляли к остатку, и объем жидкости доводили до 250 мл, получая этанольный раствор метил 5-[1,1-ди(этоксикарбонил)-2-фенилэтил]-7-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-карбоксилата (соединение (6)) (соответствует 203 ммоль).

Регистрировали ЯМР и МС соединения, полученного согласно приведенному выше способу и высаженному из этанольного раствора.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 8,73 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,17-7,08 (м, 3H), 6,68-6,65 (м, 2H), 4,26-4,13 (м, 4H), 3,99 (с, 3H), 3,87 (с, 2H), 1,09 (т, 6H, 6,8 Гц).

MS: m/z=460 [M+H]⁺

[0209]Стадия 6

[0210]

[0211] К раствору метил 5-[1,1-ди(этоксикарбонил)-2-фенилэтил]-7-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-карбоксилата (соединение (6)) (203 ммоль) в этаноле добавляли по каплям 4 моль/л водный раствор гидроксида натрия (250 мл, 1,00 моль) при комнатной температуре в течение 1,5 часов, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1,5 часов. После завершения реакции, добавляли к смеси воду (75 мл). Полученный раствор добавляли по каплям к раствору 6 моль/л хлористоводородной кислоты (200 мл, 1,20 моль) и этанола (125 мл) при комнатной температуре. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа, дополнительно при 60°C в течение 4 часов и при 70°C в течение 2 часов. После завершения реакции, смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 часов. Выпавшие кристаллы собирали фильтрованием и промывали раствором этанола (150 мл) и воды (150 мл). Полученные влажные кристаллы сушили при пониженном давлении, получая 7-хлор-5-(2-фенилэтил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-карбоновую кислоту (соединение (4)) (57,6 г, 191 ммоль, выход 94,1%).

Регистрировали ЯМР и МС соединения, полученного согласно приведенному выше способу.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 14,16 (уш с, 1H), 8,64 (с, 1H), 7,33-7,19 (м, 6H), 3,47-3,43 (м, 2H), 3,13 (дд, 2H, J=8,4 Гц, 6,0 Гц).

MS: m/z=302 [M+H]⁺

[0212] Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла соединения (4), полученного способом, аналогичным приведенному выше способу, показана на фигуре 3. Вертикальная ось показывает интенсивность дифракции (cps: единиц в секунду), и горизонтальная ось показывает угол дифракции 2θ(°).

[0213] Согласно фигуре 3, каждый пик является, как следует далее. Угол дифракции:2θ(°)=10,0, 10,5, 11,7, 13,5, 14,0, 14,6, 16,3, 17,4, 18,0, 19,6, 20,1, 20,8, 21,1, 22,1, 23,3, 24,5.

[0214](кристалл II соединения (4))

К раствору метил 5-[1,1-ди(этоксикарбонил)-2-фенилэтил]-7-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-карбоксилата (соединение (6)) (соответствует 40,6 ммоль) в этаноле добавляли по каплям 4 моль/л водный раствор гидроксида натрия (50 мл, 200 ммоль) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, добавляли к смеси этанол (25 мл). К смеси добавляли 6 моль/л хлористоводородную кислоту (26 мл, 156 ммоль), и смесь перемешивали при температуре в колбе 77°C в течение 6,5 часов. После завершения реакции, смесь охлаждали до комнатной температуры. К полученной суспензии добавляли по каплям 6 моль/л хлористоводородную кислоту (6,77 мл, 40,6 ммоль) при температуре в колбе 43°C, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Данную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, и кристаллы собирали фильтрованием. Полученные влажные кристаллы сушили при пониженном давлении, получая 7-хлор-5-(2-фенилэтил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-карбоновую кислоту (соединение (4)) (10,067 г, 33,4 ммоль, выход 82,3%).

Регистрировали ЯМР и МС соединения, полученного согласно приведенному выше способу.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 14,16 (уш с, 1H), 8,64 (с, 1H), 7,33-7,19 (м, 6H), 3,47-3,43 (м, 2H), 3,13 (дд, 2H, J=8,4 Гц, 6,0 Гц).

[0215] Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла соединения (4), полученного способом, аналогичным приведенному выше способу, показана на фигуре 4. Вертикальная ось показывает интенсивность дифракции (cps: единиц в секунду), и горизонтальная ось показывает угол дифракции 2θ(°).

[0216] Согласно фигуре 4, каждый пик является, как следует далее. Угол дифракции:2θ(°)=7,1, 11,3, 13,1, 13,5, 14,5, 15,4, 16,4, 18,6, 20,2, 20,9, 21,8, 22,5, 22,9, 24,6.

[0217](кристалл натриевой соли соединения (4))

К суспензии 7-хлор-5-(2-фенилэтил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-карбоновой кислоты (соединение (4)) (3,7 г, 12,3 ммоль) в этаноле (15 мл)/воде (12 мл) добавляли 4 моль/л водный раствор гидроксида натрия (3,0 мл, 12 ммоль) при комнатной температуре. Суспензию нагревали до температуры внутри колбы 61°C и добавляли к ней раствор этанола (1,5 мл) и воды (1,5 мл). Дополнительно, добавляли 4 моль/л водный раствор гидроксида натрия, и подтверждали растворение твердых веществ. Раствор охлаждали до комнатной температуры, и кристаллы собирали фильтрованием и промывали этанолом. Полученные влажные кристаллы сушили при пониженном давлении, получая 7-хлор-5-(2-фенилэтил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-карбоксилат натрия (натриевая соль соединения (4)) (1,67 г, 5,16 ммоль, выход 42,0%).

[0218] Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла натриевой соли соединения (4), полученного способом, аналогичным приведенному выше способу показана на фигуре 5. Вертикальная ось показывает интенсивность дифракции (cps: единиц в секунду), и горизонтальная ось показывает угол дифракции 2θ(°).

[0219] Согласно фигуре 5, каждый пик является, как следует далее. Угол дифракции:2θ(°)=3,8, 7,7, 11,5, 12,9, 16,0, 17,7, 18,6, 19,2, 19,7, 20,1, 20,5, 21,0, 21,5, 23,6, 24,0, 24,4, 24,8.

[0220](Кристалл гидрохлорида соединения (4))

К суспензии 7-хлор-5-(2-фенилэтил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-карбоновой кислоты (соединение (4)) (5,00 г, 16,6 ммоль) в этилацетате (50 мл) добавляли 4 моль/л этилацетатный раствор хлористовородной кислоты (20,71 мл, 104 ммоль) при комнатной температуре. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре. Кристаллы собирали фильтрованием и промывали этилацетатом (20 мл). Полученные влажные кристаллы сушили при пониженном давлении, получая гидрохлорид 7-хлор-5-(2-фенилэтил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-карбоновой кислоты (гидрохлорид соединения (4)) (5,54 г, 16,4 ммоль, выход 98,8%).

[0221] Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристалла гидрохлорида соединения (4), полученного способом, аналогичным приведенному выше способу, показана на фигуре 6. Вертикальная ось показывает интенсивность дифракции (cps: единиц в секунду), и горизонтальная ось показывает угол дифракции 2θ(°).

[0222] Согласно фигуре 6, каждый пик является, как следует далее. Угол дифракции:2θ(°)=5,0, 7,2, 9,9, 11,4, 13,3, 14,6, 15,0, 15,7, 16,1, 16,5, 17,1, 18,7, 19,7, 20,3, 21,8, 22,6, 23,0, 24,8.

[0223]Стадия 7

[0224]

[0225]Способ 1

К суспензии 7-хлор-5-(2-фенилэтил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-карбоновой кислоты (соединение (4))(27,5 кг, 91,1 моль) в ацетонитриле (140 л) добавляли моногидрат 1-гидроксибензотриазола (16,7 кг, 109 моль), триметиламин (11,0 кг, 109 моль), гидрохлорид метилглицината (гидрохлорид соединения (13)) (13,7 кг, 109 моль) при комнатной температуре. К данной смеси добавляли моногидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (20,9 кг, 109 моль) четырьмя порциями в течение 0,5 часа при комнатной температуре с целью контролирования генерации тепла. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, добавляли по каплям при комнатной температуре 5% водный бикарбонат натрия (280 л), и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Выпавшие кристаллы собирали фильтрованием и промывали раствором этанола (77,5 л) и воды (77,5 л). Полученные влажные кристаллы загружали в раствор этанола (70 л) и воды (70 л), и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 23 часов. Выпавшие кристаллы собирали фильтрованием и промывали раствором этанола (77,5 л) и воды (77,5 л). Полученные влажные кристаллы сушили при пониженном давлении, получая метил 2-({[7-хлор-5-(2-фенилэтил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил]карбонил}амино)ацетат (соединение (3)) (29,3 кг, 78,6 моль, выход 86,3%).

[0226]Способ 2

К суспензии 7-хлор-5-(2-фенилэтил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-карбоновой кислоты (соединение (4)) (200 г, 663 ммоль) в ацетонитриле (600 мл) и воде (200 мл) добавляли моногидрат 1-гидроксибензотриазола (30,5 г, 199 ммоль), триэтиламин (73,8 г, 729 ммоль), гидрохлорид метилглицината (гидрохлорид соединения (13)) (99,9 г, 796 ммоль) при комнатной температуре. К данной смеси добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (153 г, 798 ммоль) четырьмя порциями в течение 1 ч при комнатной температуре с целью контролирования генерации тепла. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции, воды (1,0 л) добавляли к реакционной смеси при комнатной температуре. Полученную суспензию перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Выпавшие кристаллы собирали фильтрованием и промывали раствором метанола (0,6 л) и воды (0,6 L). Полученные влажные кристаллы сушили при пониженном давлении, получая метил 2-({[7-хлор-5-(2-фенилэтил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил]карбонил}амино)ацетат (соединение (3)) (234 г, 628 ммоль, выход 94,7%).

Регистрировали ЯМР и МС соединения, полученного согласно приведенному выше способу.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 9,26 (т, 1H, J=6,0 Гц), 8,64 (с, 1H), 7,33-7,20 (м, 6H), 4,12 (д, 2H, J=6,0 Гц), 3,69 (с, 3H), 3,46 (дд, 2H, 10,0 Гц, 6,0 Гц), 3,13 (дд, 2H, J=10,0 Гц, 6,0 Гц).

MS: m/z=373 [M+H]⁺

[0227]Стадия 8

[0228]

[0229] К суспензии метил 2-({[7-хлор-5-(2-фенилэтил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил]карбонил}амино)ацетата (соединение (3)) (29,3 кг, 78,6 моль) в 2-этоксиэтаноле (150 л) добавляли 5 моль/л водный раствор гидроксида натрия (88 л, 440 моль), и смесь перемешивали при 87°C в течение 9,5 часов. После завершения реакции, раствор этанола (146,5 л) и воды (14,5 л) добавляли по каплям к реакционной смеси при 70°C. Смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при той же температуре в течение 9 часов. Выпавшие кристаллы собирали фильтрованием и промывали раствором этанола (78,3 л) и воды (11,7 л). Полученные влажные кристаллы сушили при пониженном давлении, получая 2-({[7-гидрокси-5-(2-фенилэтил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил]карбонил}амино)ацетат динатрия (соединение (2) в виде соли соединения (1)) (32,9 кг, 85,6 моль, выход 109%).

Регистрировали ЯМР и МС соединения, полученного согласно приведенному выше способу.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 11,28 (т, 1H, J=4,4 Гц), 7,87 (с, 1H), 7,30-7,16 (м, 5H), 6,02 (с, 1H), 3,60 (д, 2H, J=4,4 Гц), 3,11-3,00 (м, 4H).

MS: m/z=339 [M+H-2Na]^-

Содержание остаточного растворителя в полученном соединении измеряли ГХ.

остаточный этанол: 0,0%

остаточный 2-этоксиэтанол: 9,5%

[0230] Кроме того, условия анализа приведенного выше измерения, проводимого ГХ, были, как показано далее.

Способ детекции: FID (детектор ионизации пламени)

колонка: капиллярная колонка из плавленого кварца DB-WAX (J&W Scientific)

(30 м×0,53 мм в.д., толщина пленки 1 мкм)

Температура детектора: приблизительно 250°C

Инжектор образца: приблизительно 200°C

Температура колонки: поддерживали равной 50°C в течение 8 мин, температуру повышали до 120°C при соотношении 14°C/мин и поддерживали при данной температуре в течение 10 мин. Затем, температуру повышали до 200°C при соотношении 40°C/мин и поддерживали при данной температуре в течение 5 мин.

Газ-носитель: гелий

Поток газа-носителя: регулировали так, чтобы время удерживания этанола, полученного из стандартного раствора 1 мкл, составляло приблизительно 4,5 мин

Деление потока: приблизительно 1/10

Вводимый объем: 1 мкл

Продолжительность анализа: 15 мин.

[0231]Стадия 9

[0232]

[0233] К раствору 2-({[7-гидрокси-5-(2-фенилэтил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил]карбонил}амино)ацетата динатрия (соединение (2) в виде соли соединения (1)) (32,9 кг, 85,6 моль) в воде (120 л) добавляли 5 моль/л водный раствор гидроксида натрия (1,6 л, 8,00 моль), и смесь перемешивали при 33°C в течение 1 часа. К раствору добавляли активированный уголь (3,30 кг), суспендированный в воде (16,3 л), и смесь перемешивали при 34°C в течение 1,5 часов. Суспензию фильтровали, и полученный фильтрат добавляли по каплям к раствору концентрированной хлористоводородной кислоты (18,7 кг, 180 моль), воды (17 л) и ацетона (230 л) при 48°C. К смеси добавляли затравку кристаллов (16,5 г) 2-({[7-гидрокси-5-(2-фенилэтил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты, и смесь перемешивали при 48°C в течение 2 часов. К полученной суспензии добавляли по каплям воду (66 л) при 48°C, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Суспензию охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Выпавшие кристаллы собирали фильтрованием и промывали раствором ацетона (99 л) и воды (99 л). Полученные влажные кристаллы сушили при пониженном давлении, получая 2-({[7-гидрокси-5-(2-фенилэтил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил]карбонил}амино)уксусную кислоту (соединение (1)) (20,9 кг, 61,4 моль, выход 71,7%).

Регистрировали ЯМР и МС соединения, полученного согласно приведенному выше способу.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 14,24 (с, 1H), 12,98 (с, 1H), 9,84 (т, 1H, J=5,2 Гц), 8,59 (с, 1H), 7,32-7,19 (м, 5H), 6,81 (с, 1H), 4,21 (д, 2H, J=5,2 Гц), 3,41 (дд, 2H, J=8,8 Гц, 6,4 Гц), 3,12 (дд, 2H, J=8,8 Гц, 6,4 Гц).

MS: m/z=341 [M+H]⁺

[0234]Кристалл из стадии превращения

[0235] Раствор 2-({[7-гидрокси-5-(2-фенилэтил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты (соединение (1)) (20,8 кг, 61,1 моль), полученной на указанной стадии, в 2-пропаноле (330 л) и воде (83 л) перемешивали при 77°C, и подтверждали растворение кристаллов. Раствор охлаждали до 65°C и затравку кристаллов (20,8 г) 2-({[7-гидрокси-5-(2-фенилэтил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты (соединение (1)) добавляли при той же температуре. Раствор перемешивали при 60°C в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 21 часа. Выпавшие кристаллы собирали фильтрованием и промывали раствором 2-пропанола (42 л) и воды (42 л). Полученные влажные кристаллы сушили при пониженном давлении, получая 2-({[7-гидрокси-5-(2-фенилэтил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил]карбонил}амино)уксусную кислоту (соединение (1)) (19,3 кг, 56,7 моль, выход 92,8%).

Регистрировали ЯМР и МС соединения, полученного согласно приведенному выше способу.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 14,24 (с, 1H), 12,98 (с, 1H), 9,84 (т, 1H, J=5,2 Гц), 8,59 (с, 1H), 7,32-7,19 (м, 5H), 6,81 (с, 1H), 4,21 (д, 2H, J=5,2 Гц), 3,41 (дд, 2H, J=8,8 Гц, 6,4 Гц), 3,12 (дд, 2H, J=8,8 Гц, 6,4 Гц).

MS: m/z=341 [M+H]⁺

[Промышленная применимость]

[0236]

Настоящее изобретение может обеспечивать способ получения соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли с хорошим выходом.

Кроме того, соединения [V-1] и [VI] настоящего изобретения являются пригодными в качестве синтетических промежуточных соединений для получения соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли.

Более того, способ получения настоящего изобретения является пригодным в качестве крупномасштабного промышленного способа получения, поскольку его можно осуществлять простой операцией через соединение, с которым легко обращаться.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 2-({[7-гидрокси-5-(2-фенилэтил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил]карбонил}амино)уксусной кислоты (соединения (1)) или его фармацевтически приемлемой соли, включающему стадию гидролиза и затем декарбоксилирования соединения [VI], в котором каждый R⁶¹, R⁶² и R¹¹¹ независимо представляет собой C_1-6алкил, и X⁹¹ представляет собой галоген, с получением соединения [IV], в котором X⁹¹ такой, как определено выше, стадию реакции соединения [IV] с глициновым производным с получением соединения [III], в котором R³¹ представляет собой C_1-6алкил, и X⁹¹ такой, как определено выше, стадию реакции соединения [III] с основанием с получением соли соединения (1) и стадию реакции указанной соли соединения (1) с кислотой с получением соединения (1). Технический результат: разработан способ получения соединения формулы (1), обладающего PHD ингибирующей активностью и пригодного для лечения или предотвращения заболеваний, вызванных сниженным синтезом EPO, отличающийся высоким выходом и простотой. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 6 ил., 1 пр.

1. Способ получения соединения (1):

или его фармацевтически приемлемой соли, включающий:

стадию гидролиза и затем декарбоксилирования соединения [VI]:

в котором каждый R⁶¹, R⁶² и R¹¹¹ независимо представляет собой C_1-6алкил и X⁹¹ представляет собой галоген, с получением соединения [IV]:

в котором X⁹¹ такой, как определено выше,

стадию реакции соединения [IV] с глициновым производным с получением соединения [III]:

в котором R³¹ представляет собой C_1-6алкил, и X⁹¹ такой, как определено выше,

стадию реакции соединения [III] с основанием с получением соли соединения (1), и

стадию реакции указанной соли соединения (1) с кислотой с получением соединения (1).

2. Способ по п. 1, дополнительно включающий:

стадию реакции соединения [VII]:

в котором X⁹² представляет собой галоген и X⁹¹ и R¹¹¹ такие, как определено в п.1, с производным бензилмалоновой кислоты с получением соединения [VI].

3. Способ по п. 2, дополнительно включающий:

стадию реакции соединения [XI]:

в котором R¹¹¹ такой, как определено в п.1, и может быть одинаковым или различным, с цианамидом, с получением соединения [X]:

в котором R¹¹¹ такой, как определено в п.1,

стадию превращения гидроксигруппы соединения [X] в уходящую группу с получением соединения [IX]:

в котором X⁹¹, X⁹² и R¹¹¹ такие, как определено в пп.1 и 2, или его соли,

стадию последующей реакции соединения [IX] с диалкилацеталем N,N-диметилформамида, гидроксиламином с получением соединения [VIII]:

в котором X⁹¹, X⁹² и R¹¹¹ такие, как определено в пп.1 или 2, и

стадию применения соединения [VIII] в реакции дегидратации с получением соединения [VII].

4. Способ по п. 1, где соединение [VI] представляет собой соединение (6):

соединение [IV] представляет собой соединение (4):

соединение [III] представляет собой соединение (3):

и указанная соль соединения (1) представляет собой соединение (2):

.

5. Способ по п. 4, дополнительно включающий:

стадию реакции соединения (7):

с производным бензилмалоновой кислоты с получением соединения (6).

6. Способ по п. 5, дополнительно включающий:

стадию реакции соединения (11):

с цианамидом с получением соединения (10):

,

стадию хлорирования гидроксигруппы соединения (10) с получением соединения (9):

,

стадию реакции соединения (9) с гидроксиламином или его солью с получением соединения (8):

, и

стадию применения соединения (8) в реакции дегидратации с получением соединения (7).

7. Способ получения соединения [VI]:

в котором каждый R⁶¹ и R⁶² независимо представляет собой C_1-6алкил, X⁹¹ представляет собой галоген и R¹¹¹ представляет собой C_1-6алкил, включающий:

стадию реакции соединения [VII]:

в котором X⁹² представляет собой галоген и X⁹¹ и R¹¹¹ такие, как определено выше, с производным бензилмалоновой кислоты с получением соединения [VI].

8. Способ получения соединения [IV]:

в котором X⁹¹ представляет собой галоген, включающий:

стадию реакции соединения [VII]:

в котором X⁹² представляет собой галоген, R¹¹¹ представляет собой C_1-6алкил и X⁹¹ такой, как определено выше, с производным бензилмалоновой кислоты с получением соединения [VI]:

в котором каждый R⁶¹ и R⁶² независимо представляет собой C_1-6алкил и X⁹¹ и R¹¹¹ такие, как определено выше, и

стадию гидролиза и затем декарбоксилирования соединения [VI] с получением соединения [IV].

9. Соединение [VI]:

в котором каждый R⁶¹, R⁶² и R¹¹¹ независимо представляет собой C_1-6алкил и X⁹¹ представляет собой галоген.