СПОСОБ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОГО ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЯЖЕСТИ COVID-19 Российский патент 2021 года по МПК G01N33/49 G01N33/90 

Изобретение относится к медицине, а именно к такой ее области, как инфекционные болезни, и предназначено для прогнозирования степени тяжести заболевания COVID-19, вызванного коронавирусом 2 (SARS-CoV-2).

Важной проблемой пандемии COVID-19 является задача раннего прогнозирования тяжести этого заболевания, успешное решение которой будет иметь большое значение для оптимизации тактики ведения больного и, соответственно, улучшения прогноза заболевания, а также сможет облегчить и объективизировать распределение медицинских ресурсов пациентам, нуждающимся в интенсивном лечении [1]. Ввиду значительной продолжительности начальной стадии и стадии прогрессирования COVID-19 степень его тяжести достоверно определяется лишь спустя 12-20 суток от начала заболевания, которое в этот период может прогрессировать и вызвать развитие острой дыхательной и полиорганной недостаточности. Данное обстоятельство определяет необходимость разработки способов прогнозирования тяжести COVID-19 на ранних этапах развития заболевания, в частности, в его начальную стадию и стадию прогрессирования, т.е. в первые 12 суток после появления симптомов болезни.

В настоящее время попытки решения указанной научно-практической проблемы предпринимаются по нескольким направлениям, одним из которых является поиск перспективных прогностических клинико-лабораторных показателей с последующим созданием на их основе разнообразных эмпирических математических моделей прогнозирования тяжести COVID-19 [2].

Известен способ прогнозирования тяжести COVID-19 путем определения в крови пациентов абсолютного содержания лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, соотношения нейтрофилов и лимфоцитов, скорости оседания эритроцитов, а также визуальной оценки поражения легких при их компьютерной томографии [3]. Данный способ позволяет дифференцировать две степени тяжести COVID-19: умеренную, объединяющую легкую и среднюю, и тяжелую. При этом прогнозирование тяжести заболевания производится по каждому лабораторно-инструментальному показателю в отдельности с низкой прогностической ценностью.

Недостатками данного способа являются невозможность прогнозирования тяжести COVID-19 на основе всего комплекса перечисленных лабораторно-инструментальных показателей и связанная с этим низкая точность прогнозных оценок.

Известен способ прогнозирования тяжести COVID-19 путем клинического и лабораторного обследования пациента с регистрацией его пола, возраста, количественного содержания С-реактивного белка и лимфоцитов в крови, а также уровня насыщения крови кислородом [4]. Данный способ также позволяет дифференцировать тяжелую и объединенную умеренную степени тяжести COVID-19 с прогностической ценностью положительного результата (ПЦПР) менее 69% [4].

Недостатком данного способа является низкая точность прогнозирования.

Известен способ прогнозирования тяжести COVID-19 путем количественного определения ферритина в сыворотке крови пациента [5]. Данный способ также позволяет дифференцировать тяжелую и объединенную умеренную степени тяжести COVID-19 с ПЦПР 74,8% [5].

Недостатком данного способа является низкая точность прогнозирования. Данный способ выбран нами в качестве прототипа.

Целью изобретения является разработка способа клинико-лабораторного прогнозирования тяжести COVID-19.

Для достижения указанной цели был проведен ретроспективный пошаговый линейный дискриминантный анализ 20 различных качественных и количественных клинико-лабораторных показателей у 61 пациента с COVID-19, позволивший выделить оптимальную группу показателей, наиболее точно отражающих прогноз тяжести этого заболевания.

В результате заявленная цель достигается тем, что у больного COVID-19 определяют клинико-лабораторные показатели крови и продолжительность заболевания и вычисляют значения функций классификации степеней тяжести COVID-19 по формулам:

KF₁=0,1806х₁+0,4969x₂+0,1130х₃+0,0036х₄-3,2735,

KF₂=0,7264x₁+1,0115х₂+0,3372х₃+0,0119х₄-14,8048,

где KF₁ - значение функции классификации, соответствующее легкой степени COVID-19; KF₂ - значение функции классификации, соответствующее средней или тяжелой степени COVID-19; x₁ - продолжительность заболевания, сутки; х₂ - относительное содержание моноцитов, %; х₃ - относительное содержание палочкоядерных нейтрофилов, %; х₄ - количественное содержание ферритина, мкг/л; определяют степень тяжести COVID-19, за которую принимают индекс функции классификации с наибольшим значением.

Для определения точности разработанной дискриминантной модели прогнозирования тяжести COVID-19 было осуществлено ее тестирование на другой выборке из 66 пациентов, не подвергавшейся дискриминантному анализу. Проведенное тестирование показало, что предлагаемый способ безошибочно прогнозирует развитие средней или тяжелой степеней COVID-19 у всех пациентов с данными формами заболевания. Единственная возможная ошибка прогнозирования связана с ложноположительным прогнозированием средней или тяжелой степеней COVID-19 у 3,2% пациентов с легкой формой заболевания. В целом индекс точности прогнозирования тяжести COVID-19 с помощью предлагаемого способа составляет 98,5%, при этом ПЦПР прогнозирования легкой степени тяжести COVID-19 равна 100%), а средней и тяжелой степеней - 96,8%.

Сравнение предлагаемого способа с другими, известными в медицине, показало его соответствие критериям изобретения.

Способ реализуется следующим образом.

1. Проводят клиническое обследование пациента и клинико-лабораторное исследование крови и определяют следующие показатели:

- продолжительность заболевания, сутки;

- относительное содержание моноцитов, %;

- относительное содержание палочкоядерных нейтрофилов, %;

- количественное содержание ферритина, мкг/л.

2. Вычисляют значения функций классификации степеней тяжести COVID-19 по формулам:

KF₁=0,1806х₁+0,4969x₂+0,1130х₃+0,0036х₄-3,2735,

KF₂=0,7264х₁+1,0115х₂+0,3372х₃+0,0119х₄-14,8048,

где KF₁ - значение функции классификации, соответствующее легкой степени COVID-19; KF₂ - значение функции классификации, соответствующее средней и тяжелой степени COVID-19; x₁ - продолжительность заболевания, сутки; х₂ - относительное содержание моноцитов, %; х₃ - относительное содержание палочкоядерных нейтрофилов, %; х₄ - количественное содержание ферритина, мкг/л.

3. Прогнозируют степень тяжести COVID-19 у пациента, за которую принимают значение функции классификации с наибольшим значением.

Способ иллюстрируется следующими примерами из клинической практики.

Пример 1. У пациента 72 лет с COVID-19 в начальный период (через 3 суток после появления первых симптомов) при лабораторном исследовании крови определены следующие значения диагностических показателей: относительное содержание моноцитов 3%; относительное содержание палочкоядерных нейтрофилов 2%; количественное содержание ферритина 734,0 мкг/л.

Отсюда значения функций классификации степеней тяжести COVID-19 равняются:

KF₁=0,1806⋅3+0,4969⋅3+0,1130⋅2+0,0036⋅734,0-3,2735=1,6347,

KF₂=0,7264⋅3+1,0115⋅3+0,3372⋅2+0,0119⋅734,0-14,8048=-0,1821.

Поскольку среди вычисленных функций классификации значение функции KF₁=1,6347 является наибольшим, то у данного пациента, несмотря на пожилой возраст, прогнозируют течение заболевания COVID-19 в легкой форме. Это позволило назначить пациенту терапию по алгоритму, предназначенному для ведения больных с легкой формой COVID-19. Впоследствии на основании комплекса клинико-лабораторных показателей у этого пациента была диагностирована легкая степень тяжести COVID-19. Лихорадка не превышала 38°С, отсутствовали одышка и типичные для вирусного поражения изменения при компьютерной томографии легких.

Пример 2. У пациентки 63 лет с COVID-19 на третьи сутки болезни при лабораторном исследовании крови определены следующие значения диагностических показателей: относительное содержание моноцитов 7%; относительное содержание палочкоядерных нейтрофилов 5%; количественное содержание ферритина 936 мкг/л.

Отсюда значения функций классификации степеней тяжести COVID-19 равняются:

KF₁=0,1806⋅3+0,4969⋅7+0,1130⋅5+0,0036⋅936-3,2735=4,6903,

KF₂=0,7264⋅3+1,0115⋅7+0,3372⋅5+0,0119⋅936-14,8048=7,2793.

Поскольку среди вычисленных функций классификации значение функции KF₂=7,2793 является наибольшим, то у данной пациентки была прогнозирована средняя либо тяжелая степень течения COVID-19. Это обусловило ее госпитализацию в стационар и явилось причиной ведения пациента по алгоритму, предназначенному для тяжелой формы COVID-19 с применением блокаторов цитокинового шторма. Впоследствии на основании комплекса клинико-лабораторных показателей у этой пациентки была диагностирована средняя степень COVID-19. В клиническом течении были отмечены повышение температуры тела до 39°С, одышка, средний объем поражения легких при компьютерной томографии. Благодаря своевременному назначению адекватной терапии течение COVID-19 у данного пациента не перешло в тяжелую форму.

Пример 3. У пациентки 61 года с COVID-19 в период прогрессирования (пятые сутки болезни) при лабораторном исследовании крови определены следующие значения диагностических показателей: относительное содержание моноцитов 8%; относительное содержание палочкоядерных нейтрофилов 40%; количественное содержание ферритина 2,84 мкг/л.

Отсюда значения функций классификации степеней тяжести COVID-19 равняются:

KF₁=0,1806⋅5+0,4969⋅8+0,1130⋅40+0,0036⋅2,84-3,2735 - 6,0768,

KF₂=0,7264⋅5+1,0115⋅8+0,3372⋅40+0,0119⋅2,84-14,8048=10,2724.

Поскольку среди вычисленных функций классификации значение функции KF₂=10,2724 является наибольшим, то у данной пациентки была прогнозирована средняя либо тяжелая степень течения COVID-19. Это обусловило ее госпитализацию в стационар и явилось причиной ведения пациента по алгоритму, предназначенному для тяжелой формы COVID-19 с применением блокаторов цитокинового шторма. Впоследствии на основании комплекса клинико-лабораторных показателей у этой пациентки была диагностирована тяжелая степень COVID-19 с развитием одышки с частотой дыхательных движений более 30 в минуту и субтотальным поражением легких при компьютерной томографии. Благодаря своевременному назначению адекватной терапии течение COVID-19 у данного пациента не сопровождалось развитием каких-либо тяжелых осложнений (респираторный дистресс-синдром, острая дыхательная или полиорганная недостаточность, септический шок).

Таким образом, предлагаемый способ позволяет прогнозировать степень тяжесть COVID-19 у пациента с точностью 98,5%. Изобретение целесообразно использовать в клинической практике для раннего прогнозирования тяжести COVID-19.

Источники информации:

1. Qun S, Wang Y, Chen J, Huang X, Guo H, Lu Z, Wang J, Zheng C, Ma Y, Zhu Y, Xia D, Wang Y, He H, Wang Y, Fei M, Yin Y, Zheng M, Xu Y, Ge W, Hu F, Zhou J. Neutrophil-to-Lymphocyte Ratios Are Closely Associated With the Severity and Course of Non-mild COVID-19. Front Immunol. 2020; 11:2160. doi: 10.3389/fimmu.2020.02160.

2. Sun Y, Dong Y, Wang L, Xie H, Li B, Chang C, Wang FS. Characteristics and prognostic factors of disease severity in patients with COVID-19: The Beijing experience. J Autoimmun. 2020; 112:102473. doi: 10.1016/j.jaut.2020.102473.

3. Tan C, Huang Y, Shi F, Tan K, Ma Q, Chen Y, Jiang X, Li X. C-reactive protein correlates with computed tomographic findings and predicts severe COVID-19 early. J Med Virol. 2020; 92(7):856-862. doi: 10.1002/jmv.25871.

4. Li X, Marmar T, Xu Q, Tu J, Yin Y, Tao Q, Chen H, Shen T, Xu D. Predictive indicators of severe COVID-19 independent of comorbidities and advanced age: a nested case-control study. Epidemiol Infect. 2020;148:e255. doi: 10.1017/S0950268820002502.

5. Lin Z, Long F, Yang Y, Chen X, Xu L, Yang M. Serum ferritin as an independent risk factor for severity in COVID-19 patients. J Infect. 2020; 81(4):647-679. doi: 10.1016/j.jinf.2020.06.053

Изобретение относится к медицине, а именно к клинико-лабораторной диагностике, и может быть использовано для клинико-лабораторного прогнозирования тяжести COVID-19. Пациенту проводят количественное определение ферритина в сыворотке крови, определяют продолжительность заболевания, относительное содержание моноцитов и палочкоядерных нейтрофилов. Вычисляют значения функций классификации степеней тяжести COVID-19 по формулам:

KF₁=0,1806х₁+0,4969х₂+0,1130х₃+0,0036х₄-3,2735,

KF₂=0,7264x₁+1,0115x₂+0,3372х₃+0,0119х₄-14,8048,

где KF₁ - значение функции классификации, соответствующее легкой степени COVID-19; KF₂ - значение функции классификации, соответствующее средней или тяжелой степени COVID-19; х₁ - продолжительность заболевания, сутки; х₂ - относительное содержание моноцитов, %; х₃ - относительное содержание палочкоядерных нейтрофилов, %; х₄ - количественное содержание ферритина, мкг/л. Прогнозируют степень тяжести COVID-19 по значению функции классификации с наибольшим значением. Способ обеспечивает возможность раннего прогнозирования степени тяжести COVID-19 за счет определения у больного COVID-19 клинико-лабораторных показателей крови, продолжительности заболевания и вычисления прогностического критерия степени тяжести заболевания с помощью математического аппарата. 3 пр.

Способ клинико-лабораторного прогнозирования тяжести COVID-19, включающий количественное определение ферритина в сыворотке крови и отличающийся тем, что дополнительно определяют продолжительность заболевания, относительное содержание моноцитов и палочкоядерных нейтрофилов, вычисляют значения функций классификации степеней тяжести COVID-19 по формулам:

KF₁=0,1806х₁+0,4969х₂+0,1130х₃+0,0036х₄-3,2735,

KF₂=0,7264x₁+1,0115x₂+0,3372х₃+0,0119х₄-14,8048,

где KF₁ - значение функции классификации, соответствующее легкой степени COVID-19; KF₂ - значение функции классификации, соответствующее средней или тяжелой степени COVID-19; х₁ - продолжительность заболевания, сутки; х₂ - относительное содержание моноцитов, %; х₃ - относительное содержание палочкоядерных нейтрофилов, %; х₄ - количественное содержание ферритина, мкг/л; прогнозируют степень тяжести COVID-19 по значению функции классификации с наибольшим значением.