Способ прогнозирования тяжелого течения COVID-19 Российский патент 2024 года по МПК G01N33/49 G01N33/50 

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням и терапии, и предназначено для прогнозирования тяжелого течения COVID-19, вызванного вирусом SARS-CoV-2.

На современном этапе COVID-19 стал вызовом системам здравоохранения. Он может протекать в тяжелой форме, с различными осложнениями и неблагоприятными последствиями для организма в последующем. Важно на начальном этапе болезни определиться с тактикой ведения пациента, чтобы избежать неблагоприятных последствий.

В связи с этим становится очевидной важность прогнозирования тяжелого течения COVID-19 общедоступными, недорогими и объективными методами.

Уровень техники

Известен способ прогнозирования исхода COVID-19 на основе концентрации цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-18 в плазме крови [1] (Патент №2766347 RU, Способ прогнозирования исхода острого заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией COVID-19: заявл. 28.07.2021: опубл. 15.03.2022).

Недостатком данного способа является присутствие в его основе дорогостоящих и не являющихся рутинными методов определения концентрации цитокинов в крови.

Известен способ прогнозирования тяжести COVID-19 путем определения в крови пациентов абсолютного содержания лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, соотношения нейтрофилов и лимфоцитов, скорости оседания эритроцитов, а также визуальной оценки поражения легких при их компьютерной томографии [2] (Tan С, Huang Y, Shi F, Tan K, Ma Q, Chen Y, Jiang X, Li X. C-reactive protein correlates with computed tomographic findings and predicts severe COVID-19 early). Данный способ позволяет дифференцировать две степени тяжести COVID-19: умеренную, объединяющую легкую и среднюю, и тяжелую. При этом прогнозирование тяжести заболевания производится по каждому лабораторно-инструментальному показателю в отдельности с низкой прогностической ценностью.

Недостатком данного способа являются невозможность прогнозирования тяжести COVID-19 на основе всего комплекса перечисленных лабораторно-инструментальных показателей и связанная с этим низкая точность прогнозных оценок.

Известен способ прогнозирования степени тяжести заболевания COVID-19, вызванного коронавирусом 2 (SARS-CoV-2) на основе продолжительности заболевания в сутках, относительного содержания моноцитов, палочко-ядерных нейтрофилов и количественного содержания ферритина в крови [3] (Патент N 2754776 RU Способ клинико-лабораторного прогнозирования тяжести COVID-19: заявл. 27.05.2021: опубл. 07.09.2021). Данный способ позволяет дифференцировать две степени тяжести COVID-19: легкую и либо среднюю, либо тяжелую.

Недостатком метода является наличие субъективного показателя в виде продолжительности заболевания, которое не всегда можно узнать у пациента или вычислить. Данный способ выбран нами в качестве прототипа.

Целью изобретения является разработка способа прогнозирования тяжелого течения COVID-19 на основе преморбидного фона и лабораторных данных пациента.

Новизна исследования - впервые оценены диагностические возможности использования данных преморбидного фона, клеточного и биохимического состава крови для прогнозирования тяжелого течения COVID-19. На их основе, с помощью метода бинарной логистической регрессии, была построена прогностическая модель, определяющая вероятность тяжелого течения COVID-19, исходя из степени ожирения, значений показателей уровней лейкоцитов, С-реактивного белка, аспартатаминотранферазы и ферритина в крови. Способ позволяет своевременно прогнозировать тяжелое течение заболевания и определиться с тактикой ведения пациента.

Технический результат

Предлагаемый нами способ прогнозирования тяжелого течения COVID-19 позволяет прогнозировать вероятность тяжелого течения заболевания на его ранней стадии на основе степени ожирения, уровней лейкоцитов, С-реактивного белка, аспартатаминотранферазы и ферритина в крови с помощью общедоступных и недорогих методов: клинического и биохимического анализов крови и иммунотурбидиметрии, что позволит лечащему врачу своевременно определить алгоритм ведения пациента.

Раскрытие сущности изобретения

Было проведено клинико-лабораторное обследование 86 пациентов, госпитализированных с подтвержденным COVID-19. Медиана возраста пациентов составила 49 лет (Q₁-Q₃: 40-62). Диагноз заболевания у всех пациентов был верифицирован выявлением РНК SARS-CoV-2 с применением метода ОТ-ПЦР в режиме реального времени.

Всем пациентам с COVID-19 при поступлении в стационар выполнен стандартный объем обследования и лечения. В исследование вошли следующие лабораторные показатели: уровень лейкоцитов, тромбоцитов и относительное содержание лимфоцитов в крови, скорость оседания эритроцитов, концентрация С-реактивного белка, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотранферазы, прокальцитонина, ферритина, Д-димера, фибриногена, Na и K в крови.

С помощью метода бинарной логистической регрессии была получена прогностическая модель для определения вероятности тяжелого течения COVID-19 в зависимости от степени ожирения и лабораторных показателей крови. Наблюдаемая зависимость описывается уравнением (1):

где Р - вероятность тяжелого течения COVID-19 (%), Х_ОЖ - степень ожирения (0 - отсутствие ожирения, 1 - ожирение первой степени, 2 - ожирение второй степени, 3 - ожирение третьей степени), Х_ЛЕЙК - уровень лейкоцитов в крови (*10⁹/л), Х_СРБ - концентрация С-реактивного белка в крови (мг/л), Х_АсАТ - концентрация аспартатаминотранферазы в крови (ед/л), Х_ФЕР - концентрация ферритина в крови (нг/мл).

Полученная регрессионная модель является статистически значимой (р<0,001). Исходя из значения коэффициента детерминации Найджелкерка, 84,2% дисперсии вероятности тяжелого течения COVID-19 определяются факторами, включенными в модель (1).

Исходя из значений регрессионных коэффициентов, степень ожирения, концентрация С-реактивного белка, концентрация аспартатаминотранферазы, а также концентрация ферритина в крови имели прямую связь с вероятностью тяжелого течения COVID-19. Уровень лейкоцитов в крови отличался обратной связью с вероятностью тяжелого течения COVID-19. Характеристики каждого из факторов представлены в таблице 1.

В результате способ прогнозирования степени тяжести COVID-19 заключается в том, что у пациента с COVID-19 определяют наличие ожирения у пациента, при наличии ожирения определяется степень; уровень лейкоцитов в крови; концентрации С-реактивного белка, аспартатаминотранферазы и ферритина в сыворотке крови, вычисляют вероятность тяжелого течения COVID-19 по формуле (1):

где Р - вероятность тяжелого течения COVID-19 (%), Х_ОЖ - степень ожирения (0 - отсутствие ожирения, 1 - ожирение первой степени, 2 - ожирение второй степени, 3 - ожирение третьей степени), Х_ЛЕЙК - уровень лейкоцитов в крови (*10⁹/л), Х_СРБ - концентрация С-реактивного белка в крови (мг/л), Х_АсАТ - концентрация аспартатаминотранферазы в крови (ед/л), Х_ФЕР - концентрация ферритина в крови (нг/мл).

Пороговое значение логистической функции Р составило 50%. При значениях Р>50% определялся высокий риск тяжелого течения COVID-19. При значениях Р<50% - низкий риск тяжелого течения COVID-19.

Для определения точности, разработанной с помощью метода бинарной логистической регрессии, модели прогнозирования тяжелого течения COVID-19 было осуществлено ее тестирование на другой выборке из 86 пациентов.

Чувствительность и специфичность модели (1) при пороговом значении в 50% составили 87,5% и 92,6%, соответственно.

Пороговое значение логистической функции Р было определено с помощью метода анализа ROC-кривых. Полученная ROC-кривая представлена на фигуре 1. Площадь под ROC-кривой составила 0,98±0,01 (95% ДИ: 0,96-1,0). Значение логистической функции (1) в точке cut-off составило 25,82%. При значениях Р выше или равных 25,82% определялся высокий риск тяжелого течения COVID-19, а при значениях Р<25,82% - низкий риск тяжелого течения COVID-19. Чувствительность и специфичность модели (1) при данном пороговом значении составили 93,8% и 92,6%, соответственно.

Осуществление изобретения

Способ реализуется следующим образом.

Оценивают у пациента наличие ожирения и при наличии определяют его степень.

Проводят у пациента клинический и биохимический анализ крови для определения уровня лейкоцитов в крови и концентраций С-реактивного белка и аспартатаминотранферазы в сыворотке крови.

Методом иммунотурбидиметрии определяют концентрацию ферритина в крови.

Далее вычисляют вероятность тяжелого течения COVID-19 по формуле (1):

где Р - вероятность тяжелого течения COVID-19 (%), Х_ОЖ - степень ожирения (0 - отсутствие ожирения, 1 - ожирение первой степени, 2 - ожирение второй степени, 3 - ожирение третьей степени), Х_ЛЕЙК - уровень лейкоцитов в крови (*10⁹/л), Х_СРБ - концентрация С-реактивного белка в крови (мг/л), Х_АсАТ - концентрация аспартатаминотранферазы в крови (ед/л), Х_ФЕР - концентрация ферритина в крови (нг/мл).

При значениях Р выше или равных 25,82% определяется высокий риск тяжелого течения COVID-19, а при значениях Р<25,82% - низкий риск тяжелого течения COVID-19.

Способ иллюстрируется следующими примерами из клинической практики.

Пример 1. У пациента 52 лет с COVID-19 на первые сутки болезни по данным клинического анализа крови определен уровень лейкоцитов в крови - 10,11* 10⁹/л; по данным биохимического анализа крови определены концентрации С-реактивного белка - 186,2 мг/л и аспартатаминотранферазы - 31,8 ед/л в сыворотке крови; методом иммунотурбидиметрии определена концентрация ферритина в крови - 500 нг/мл.

По данным антропометрии был рассчитан индекс массы тела (ИМТ) 22,2 кг/м² и установлено отсутствие ожирения.

Вычисляли вероятность тяжелого течения COVID-19, исходя из значений показателей концентрации С-реактивного белка, аспартатаминотранферазы, уровня лейкоцитов в крови и наличия (при наличии - степени) ожирения по формуле:

где Р - вероятность тяжелого течения COVID-19 (%).

Вероятность тяжелого течения COVID-19 составила 99,8%, что соответствует высокому риску развития тяжелого течения заболевания.

У пациента на момент первичного осмотра степень тяжести COVID-19 оценивалась как среднетяжелая. Максимальная температура тела составляла 38,9°С, отсутствовала одышка, сатурация кислорода крови не опускалась ниже 93%, при компьютерной томографии в легких присутствовали типичные для вирусного поражения изменения (КТ-1 20%).

Впоследствии течение заболевания ухудшилось и соответствовало тяжелой степени COVID-19. Максимальная температура тела составила 39,5°С, пациент жаловался на одышку в покое, максимальная ЧДД составила 38 в минуту, минимальная сатурация кислорода крови составила 72%, пациент нуждался в кислородной поддержке, при компьютерной томографии в легких наросли типичные для вирусного поражения изменения (КТ-3 50%). Соответственно при получении, согласно данной прогностической модели, высокой вероятности развития тяжелой степени тяжести COVID-19 необходимо более тщательно проводить динамическое наблюдение и использовать соответствующий алгоритм ведения пациента, в том числе раннее назначение антагонистов рецепторов ИЛ-6 (тоцилизумаба, сарилумаба, левилимаба) или блокаторов ИЛ-1 (канакинумаба, анакинры), чтобы не допустить ухудшения течения заболевания.

Пример 2. У пациента 67 лет с COVID-19 на первые сутки болезни по данным клинического анализа крови определен уровень лейкоцитов в крови - 9,5*10⁹/л; по данным биохимического анализа крови определены концентрации С-реактивного белка - 65 мг/л и аспартатаминотранферазы - 53 ед/л в сыворотке крови; методом иммунотурбидиметрии определена концентрация ферритина в крови - 215 нг/мл.

По данным антропометрии был рассчитан индекс массы тела (ИМТ) 31,8 кг/м² и установлена первая степень ожирения.

Вычисляли вероятность тяжелого течения COVID-19, исходя из значений показателей концентрации С-реактивного белка, аспартатаминотранферазы, уровня лейкоцитов в крови и наличия (при наличии - степени) ожирения по формуле:

где Р - вероятность тяжелого течения COVID-19 (%).

Вероятность тяжелого течения COVID-19 составила 14,1%, что соответствует низкому риску развития тяжелого течения заболевания.

Впоследствии на основании комплекса клинико-лабораторных показателей у этого пациента была диагностирована средняя степень тяжести COVID-19. Максимальная температура тела за период госпитализации составила 38,7°С, присутствовала одышка при физических нагрузках, сатурация кислорода крови не опускалась ниже 93%, концентрация С-реактивного белка в сыворотки крови больше 10 мг/л, отсутствовали типичные для вирусного поражения изменения при компьютерной томографии легких.

Пример 3. У пациента 21 года с COVID-19 на первые сутки болезни по данным клинического анализа крови определен уровень лейкоцитов в крови - 9,5*10⁹/л; по данным биохимического анализа крови определены концентрации С-реактивного белка - 18,3 мг/л и аспартатаминотранферазы - 28,9 ед/л в сыворотке крови; методом иммунотурбидиметрии определена концентрация ферритина в крови - 259 нг/мл.

По данным антропометрии был рассчитан индекс массы тела (ИМТ) 22,1 кг/м² и установлено отсутствие ожирения.

Вычисляли вероятность тяжелого течения COVID-19, исходя из значений показателей концентрации С-реактивного белка, аспартатаминотранферазы, уровня лейкоцитов в крови и наличия (при наличии - степени) ожирения по формуле:

Р - вероятность тяжелого течения COVID-19 (%).

Вероятность тяжелого течения COVID-19 составила 0,05%, что соответствует низкому риску тяжелого течения.

Впоследствии на основании комплекса клинико-лабораторных показателей у этого пациента была диагностирована легкая степень тяжести COVID-19. Температура тела не превышала 38°С, отсутствовала одышка, сатурация кислорода крови не опускалась ниже 95%, отсутствовали типичные для вирусного поражения изменения при компьютерной томографии легких.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет прогнозировать вероятность тяжелого течения COVID-19 с чувствительностью 93,8%) и специфичностью 92,6% на ранней стадии заболевания на основе степени ожирения, уровней лейкоцитов, С-реактивного белка, аспартатаминотранферазы и ферритина в крови с помощью общедоступных и недорогих методов: клинического и биохимического анализа крови и иммунотурбидиметрии, что позволит лечащему врачу своевременно определить алгоритм ведения пациента.

Использованные источники

1. Патент № 2766347, Российская Федерация, МПК G01N 33/68 (2006.01) G01N 33/569 (2006.01). Способ прогнозирования исхода острого заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией COVID-19: заявл. 28.07.2021: опубл. 15.03.2022 / Арсентьева Н.А., Любимова Н.Е., Бацунов О.К., Коробова З.Р., Кузнецова Р.Н., Рубинштейн А.А., Станевич О.В., Лебедева А.А., Воробьев Е.А., Воробьева С.В., Куликов A.Н., Гаврилова Е.Г., Полушин Ю.С, Шлык И.В., Тотолян А.А. (Заявитель ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера. - 8 с.)

2. Tan С, Huang Y, Shi F, Tan К, Ma Q, Chen Y, Jiang X, Li X. C-reactive protein correlates with computed tomographic findings and predicts severe COVID-19 early. J Med Virol. 2020; 92(7):856-862. doi: 10.1002/jmv.25871.

3. Патент № 2754776, Российская Федерация, МПК G01N 33/49 (2006.01) G01N 33/90 (2006.01). Способ клинико-лабораторного прогнозирования тяжести COVID-19: заявл. 27.05.2021: опубл. 07.09.2021 / Константинов Д.Ю., Недугов Г.В., Попова Л.Л., Лунина А.B., Любушкина А.В., Кирюхин А.И., Константинова Е.А. (Заявитель СГМУ. - 7 с.: ил. - Текст: непосредственный.)

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням и терапии, и может быть использовано для прогнозирования тяжелого течения COVID-19, вызванного вирусом SARS-CoV-2. У пациента оценивают наличие ожирения и его степень, проводят клинический и биохимический анализ крови с целью определения уровня лейкоцитов в крови, концентраций С-реактивного белка и аспартатаминотранферазы в сыворотке крови. Методом иммунотурбидиметрии определяют концентрацию ферритина в крови. Далее вычисляют вероятность тяжелого течения COVID-19 по формуле, и при значениях Р выше или равных 25,82% определяются высокий риск тяжелого течения COVID-19, а при значениях Р<25,82% - низкий риск тяжелого течения COVID-19. Способ позволяет осуществить раннее прогнозирование тяжелого течения COVID-19 за счет оценки комплекса наиболее значимых показателей. 1 ил., 1 табл., 3 пр.

Способ прогнозирования тяжелого течения COVID-19, включающий определение концентрации ферритина в крови, отличающийся тем, что дополнительно определяют степень ожирения, уровень лейкоцитов, концентрации С-реактивного белка и аспартатаминотранферазы в крови, вычисляют вероятность тяжелого течения COVID-19, исходя из степени ожирения, значений показателей уровня лейкоцитов, концентрации С-реактивного белка, аспартатаминотранферазы и ферритина в крови с помощью формулы (1):

где Р - вероятность тяжелого течения COVID-19 (%), при значениях которого выше или равных 25,82% определяется высокий риск тяжелого течения COVID-19, а при значениях ниже 25,82% - низкий риск тяжелого течения COVID-19; Х_ОЖ - степень ожирения (0 - отсутствие ожирения, 1 - ожирение первой степени, 2 - ожирение второй степени, 3 - ожирение третьей степени); Х_ЛЕЙК - уровень лейкоцитов в крови (*10⁹/л); Х_СРБ - концентрация С-реактивного белка в крови (мг/л); Х_АсАТ - концентрация аспартатаминотранферазы в крови (ед/л); Х_ФЕР - концентрация ферритина в крови (нг/мл).