ЛЕЧЕНИЕ ОЧАГОВОЙ АЛОПЕЦИИ Российский патент 2021 года по МПК A61K9/06 A61K31/519 A61P17/14 C07D487/04 C07D519/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новому фармацевтическому применению 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила. Более конкретно, настоящее изобретение относится к терапевтическому или профилактическому агенту для очаговой алопеции, который содержит 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Очаговая алопеция (ОА) представляет собой аутоиммунное заболевание, которое приводит к выпадению волос, варьирующемуся по своему проявлению от округлых очагов на коже волосистой части головы, которые зачастую самопроизвольно исчезают, до полного облысения, которое может сохраняться в течение всей жизни. В настоящее время не существует одобренных FDA средств лечения ОА, а терапевтические схемы для пациентов с тяжелым заболеванием являются эмпирическими и зачастую неудовлетворительными.

ПЕРЕЧЕНЬ ЦИТИРУЕМЫХ ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ

Патентная литература:

Патентная литература 1: JP 2011-46700 A (Japan Tobacco Inc.)

Патентная литература 2: WO2011/013785 (Japan Tobacco Inc.)

Непатентная литература:

Непатентная литература 1: MCELWEE, KJ et al. Experimental induction of alopecia areata-like hair loss in C3H/HeJ mice using full-thickness skin grafts. J Invest Dermatol. Nov 1998, том 111, № 5, страницы 797-803.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

(A):

Проблема, на решение которой направлено настоящее изобретение, заключается в обеспечении нового фармацевтического применения 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила.

Авторами настоящего изобретения впервые обнаружено, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил является эффективным для лечения или предупреждения очаговой алопеции, и что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил является эффективным в качестве местного агента для лечения очаговой алопеции или в качестве местного агента для предупреждения очаговой алопеции, в результате чего сделано настоящее изобретение.

В частности, настоящее изобретение включает следующие аспекты.

[1] Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции, содержащий соединение, представленное следующей химической структурной формулой:

или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве активного ингредиента.

[2] Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. [1], отличающийся тем, что указанный терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции является местным агентом.

[3] Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. [2], отличающийся тем, что местный агент представляет собой мазь.

[4] Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. [3], отличающийся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила в мази по п. [3] составляет 0,3% по массе.

[5] Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. [3], отличающийся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила в мази по п. [3] составляет 1% по массе.

[6] Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. [3], отличающийся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила в мази по п. [3] составляет 3% по массе.

В настоящем изобретении предложено новое фармацевтическое применение 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила.

В настоящем изобретении предложено также применение 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила при лечении очаговой алопеции.

В настоящем изобретении дополнительно предложено вышеуказанное применение, которое осуществляют посредством нанесения два раза в сутки.

В настоящем изобретении дополнительно предложено вышеуказанное применение, которое осуществляют в концентрации 30 мг/г.

В настоящем изобретении дополнительно предложено вышеуказанное применение, которое осуществляют в концентрации 10 мг/г.

В настоящем изобретении дополнительно предложено вышеуказанное применение, которое осуществляют в концентрации 5 мг/г.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На Фиг. 1 представлена диаграмма, иллюстрирующая ускорение роста волос под действием Соединения A в модели алопеции у мышей C3H/HeJ (Пример 1).

На Фиг. 2 представлена диаграмма, иллюстрирующая ускорение роста волос под действием Соединения A в модели алопеции у мышей C3H/HeJ (Пример 2).

Ниже представлены определения терминов и выражений, использованных в настоящем документе:

Соединение, представленное следующей химической структурной формулой:

называют Соединением A.

Химическое название Соединения A представляет собой 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил.

Соединение A может быть получено в соответствии со способом, описанным в способе получения 6 патентной литературы 1 и 2.

Известно, что соединение A ингибирует JAK.

«Фармацевтически приемлемая соль» может представлять собой любые нетоксичные соли Соединения A и включает соль с неорганической кислотой, соль с органической кислотой, соль с неорганическим основанием, соль с органическим основанием и соль с аминокислотой, и т.д.

Соль с неорганической кислотой включает соль с хлористоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, бромистоводородной кислотой и т.д.

Соль с органической кислотой включает соль с щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, глюконовой кислотой, аскорбиновой кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и т.д.

Соль с неорганическим основанием включает натриевую соль, калиевую соль, кальциевую соль, магниевую соль, аммониевую соль и т.д.

Соль с органическим основанием включает соль с метиламином, диэтиламином, триметиламином, триэтиламином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, этилендиамином, трис(гидроксиметил)метиламином, дициклогексиламином, N,N'-дибензилэтилендиамином, гуанидином, пиридином, пиколином, холином, цинхонином, меглумином и т.д.

Соль с аминокислотой включает соль с лизином, аргинином, аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.д.

В соответствии с общеизвестными способами, каждая соль может быть получена приведением в контакт соединения A с неорганическим основанием, органическим основанием, неорганической кислотой, органической кислотой или аминокислотой.

Соединение A может иметь изотопную метку (например, ³H, ¹⁴C, ³⁵S и т.д.).

Предпочтительно, Соединение A или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой по существу очищенное Соединение A или его фармацевтически приемлемую соль. Более предпочтительным является Соединение A или его фармацевтически приемлемая соль, которая очищена до чистоты 80% или более.

«Фармацевтическая композиция» включает пероральный препарат, такой как таблетка, капсула, гранула, порошок, пастилка, сироп, эмульсия и суспензия, или парентеральный препарат, такой как местный агент, суппозиторий, инъекция, глазные капли, назальное лекарство и лекарство для доставки в дыхательные пути. Предпочтительный пример «фармацевтической композиции» представляет собой местный агент. Более предпочтительный пример «фармацевтической композиции» представляет собой мазь.

Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению получают посредством соответствующего смешивания соединения A или его фармацевтически приемлемой соли с по меньшей мере одним типом фармацевтически приемлемых носителей в подходящих количествах, в соответствии со способами, известными в технической области получения медицинских препаратов. Содержание Соединения A или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции зависит от его лекарственной формы, дозы и т.д., и, например, составляет от 0,1 до 100% по массе от общей массы композиции. Например, его содержание составляет 0,25, 0,30, 0,50, 0,75, 1,0, 1,25, 1,50, 1,75, 2,00, 2,25, 2,50, 2,75, 3,00, 3,25, 3,50, 3,75 или 4,00% по массе от общей массы композиции. Предпочтительное содержание соединения A или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции составляет 0,3% по массе, 0,5% по массе, 1% по массе или 3% по массе от общей массы композиции. В этом отношении каждое числовое значение может быть увеличено или уменьшено на инкремент 0,25. Предпочтительно, каждое числовое значение может быть увеличено или уменьшено на инкремент 0,1.

Термин «эффективное количество» в данном контексте означает дозу, которая достаточна для эффективного лечения пациента, в сравнении с отсутствием лечения.

Термин «терапевтически эффективное количество» соединения в данном контексте означает количество, достаточное для исцеления, облегчения или частичной остановки клинических проявлений данного заболевания и его осложнений. Количество, достаточное для достижения этой цели, определяется как «терапевтически эффективное количество». Эффективные количества для каждой цели будут зависеть от тяжести заболевания или повреждения, а также от веса и общего состояния субъекта.

«Фармацевтически приемлемый носитель» включает различные стандартные органические или неорганические вещества-носители для фармацевтических материалов, например, вспомогательное вещество, разрыхлитель, связующее вещество, ожижающее вещество, смазывающий агент для твердых препаратов, растворитель, солюбилизирующий агент, суспендирующий агент, агент для регуляции тоничности, буфер и успокаивающее средство для жидких препаратов, и основу, эмульгатор, увлажнитель, стабилизатор, стабилизирующий агент, диспергатор, пластификатор, регулятор рН, ускоритель абсорбции, гелеобразующий агент, антисептик, наполнитель, противовоспалительное средство, солюбилизирующий агент и суспендирующий агент для полутвердых препаратов. Кроме того, при необходимости можно использовать добавки, включая консерванты, антиоксиданты, окрашивающие агенты и подсластители.

«Вспомогательное вещество» включает лактозу, белый мягкий сахар, D-маннит, D-сорбит, кукурузный крахмал, декстрин, микрокристаллическую целлюлозу, кристаллическую целлюлозу, кармеллозу, кармеллозу натрия, карбоксиметилкрахмал натрия, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, гуммиарабик и т.д.

«Разрыхлитель» включает кармеллозу, кармеллозу кальция, кармеллозу натрия, карбоксиметилкрахмал натрия, кроскармеллозу натрия, кросповидон, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, гидроксипропилметилцеллюлозу, кристаллическую целлюлозу и т.д.

«Связующий агент» включает гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон, кристаллическую целлюлозу, белый мягкий сахар, декстрин, крахмал, желатин, кармеллозу натрия, гуммиарабик и т.д.

«Ожижающий агент» включает легкую безводную кремниевую кислоту, стеарат магния и т.д.

«Смазывающий агент» включает стеарат магния, стеарат кальция, тальк и т.д.

«Растворитель» включает очищенную воду, этанол, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и т.д.

«Солюбилизирующий агент» включает пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и т.д.

«Суспендирующий агент» включает хлорид бензалкония, кармеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, пропиленгликоль, повидон, метилцеллюлозу, глицерилмоностеарат и т.д.

«Агент для регуляции тоничности» включает глюкозу, D-сорбит, хлорид натрия, D-маннит и т.д.

«Буфер» включает гидрофосфат натрия, ацетат натрия, карбонат натрия, цитрат натрия и т.д.

«Успокаивающее средство» включает бензиловый спирт и т.д.

«Основа» включает воду, животные или растительные масла (например, оливковое масло, кукурузное масло, арахисовое масло, кунжутное масло, касторовое масло, сквалан и т.д.), низшие спирты (например, этанол, пропанол, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, фенол и т.д.), высшие жирные кислоты и их сложные эфиры, воски, высшие спирты, многоатомные спирты, углеводороды (например, белый мягкий парафин, жидкий парафин, парафин, твердый парафин и т.д.), гидрофильный петролатум, очищенный ланолин, абсорбционные мази, водный ланолин, гидрофильные мази, крахмал, пуллулан, гуммиарабик, трагакантовую камедь, желатин, декстран, производные целлюлозы (например, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтил (например, карбоксивиниловый полимер, полиакрилат натрия, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и т.д.), пропиленгликоль, макрогол (например, макрогол 200-600 и т.д.) и комбинации двух или более видов из вышеперечисленных. Предпочтительно, основа представляет собой комбинацию белого мягкого парафина, твердого парафина и сквалана.

«Консервант» включает этил-пара-гидроксибензоат, хлорбутанол, бензиловый спирт, дегидроацетат натрия, сорбиновую кислоту и т.д.

«Антиоксидант» включает сульфит натрия, аскорбиновую кислоту и т.д.

«Окрашивающий агент» включает пищевые красители (например, пищевой красный № 2 или № 3, пищевой желтый № 4 или № 5 и т.д.), ẞ-каротин и т.д.

«Подсластитель» включает сахарин натрия, глицирризинат дикалия, аспартам и т.д.

Носитель предпочтительно представляет собой комбинацию белого мягкого парафина, твердого парафина и сквалана. Белый мягкий парафин, твердый парафин и сквалан могут быть смешаны в соотношении от 70 до 90% по массе, от 5 до 10% по массе и от 5 до 20% по массе, соответственно. Пример предпочтительного препарата содержит Соединение A, белый мягкий парафин, 5 ± 2% по массе твердого парафина и 10±2% по массе сквалана.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть введена перорально или парентерально (например, местно, ректально, внутривенно и т.д.) млекопитающему, не являющемуся человеком (например, мышам, крысам, хомякам, морским свинкам, кошкам, собакам, свиньям, коровам, лошадям, овцам, обезьянам и т.д.), а также человеку. Размер дозы зависит от субъекта, заболеваний, симптомов, лекарственных форм, способов введения и т.д. и обычно составляет, например, от около 0,01 мг до 1 г в сутки в пересчете на содержание Соединения A как активного ингредиента. Доза может быть введена за один раз или в виде нескольких дробных доз.

Местный агент можно применять, например, посредством нанесения, втирания или разбрызгивания, в зависимости от лекарственной формы, и т.д. Количество местного агента, наносимого на пораженную область, может быть выбрано в зависимости от содержания активного ингредиента и т.д., и местный агент может быть нанесен за один раз или в виде нескольких дробных количеств в течение суток. Предпочтительное применение представляет собой применение один или два раза в сутки.

Выражение «JAK» относится к одному или более ферментам JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, принадлежащим к семейству JAK.

Выражение «ингибирует JAK» относится к ингибированию действия JAK для прекращения или ослабления его активности, а также к ингибированию одного или более ферментов, принадлежащих к семейству JAK.

Выражение «ингибирует JAK» предпочтительно относится к «ингибированию человеческого JAK». Подавление функций, или прекращение, или ослабление активности предпочтительно осуществляют в ситуациях, когда человек находится в клинике.

«Ингибитор JAK» может представлять собой любое вещество, которое ингибирует JAK, и может представлять собой, например, низкомолекулярные соединения, нуклеиновую кислоту, полипептид, белок, антитело, вакцину и т.д. «Ингибитор JAK» предпочтительно представляет собой «ингибитор человеческого JAK».

Ингибитор JAK предпочтительно представляет собой Соединение A или его фармацевтически приемлемую соль, и более предпочтительно Соединение A.

Термин «лечение» в данном контексте включает облегчение симптома, предупреждение усугубления, поддержание ремиссии, предупреждение обострения и предупреждение рецидива. Термин «предупреждение» относится к подавлению возникновения симптома.

Термин «лечение» также может включать отсрочку прогрессирования заболевания, расстройства или патологического состояния, облегчение, уменьшение или ослабление симптомов и осложнений и/или исцеление или устранение заболевания, расстройства или патологического состояния.Термин «лечение» также может означать ведение и наблюдение пациента для борьбы с заболеванием, патологическим состоянием или расстройством.

Термины «заболевание», «расстройство» и «патологическое состояние» в данном контексте использованы взаимозаменяемо для обозначения состояния пациента, которое не является нормальным физиологическим состоянием человека.

Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает способ лечения или предупреждения очаговой алопеции, характеризующийся введением млекопитающему терапевтически эффективного количества 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила.

Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию для лечения или предупреждения очаговой алопеции, содержащую 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил и фармацевтически приемлемый носитель.

Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает применение 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила для лечения или предупреждения очаговой алопеции.

Млекопитающее представляет собой человека, мышь, крысу, хомяка, морскую свинку, кролика, кошку, собаку, свинью, лошадь, овцу, обезьяну и т.д., и предпочтительно представляет собой человека.

Более предпочтительно, человек представляет собой субъекта, страдающего от заболевания, требующего медицинской помощи.

Настоящее изобретение предпочтительно представляет собой терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции, содержащий Соединение A.

Настоящее изобретение предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую Соединение A и фармацевтически приемлемый носитель.

(B):

3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил, Соединение A, описано ранее в патентной литературе 1 и 2 как ингибитор киназы JAK. В качестве одного из аспектов, в настоящем изобретении описано его действие при местном лечении алопеции. Указанное соединение может быть составлено в композицию в форме мази, содержащей активное соединение в концентрации 30 мг/г, белый мягкий парафин, твердый парафин и сквалан. Лечение алопеции может представлять собой применение по меньшей мере два раза в сутки. Продолжительность лечения может составлять по меньшей мере 12 недель.

Таким образом, в настоящем изобретении представлены следующие аспекты:

1. 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил для применения при лечении очаговой алопеции.

2. Соединение в соответствии с предшествующим аспектом для применения при местном лечении очаговой алопеции.

3. Соединение в соответствии с любым из предшествующих аспектов, которое вводят посредством нанесения два раза в сутки в течение 12 недель.

4. Соединение в соответствии с любым из предшествующих аспектов, которое вводят в виде мази.

5. Соединение в соответствии с любым из предшествующих аспектов, которое вводят в концентрации 30 мг/г.

6. Соединение в соответствии с любым из предшествующих аспектов, которое вводят в концентрации 10 мг/г.

7. Соединение в соответствии с любым из предшествующих аспектов, которое вводят в концентрации 5 мг/г.

В настоящем изобретении предложен:

8. Способ лечения очаговой алопеции у субъекта, нуждающегося в этом, посредством введения 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила указанному субъекту.

9. Способ в соответствии с аспектом 6, отличающийся тем, что введение является местным.

10. Способ в соответствии с любым из аспектов 6 или 7, отличающийся тем, что введение осуществляют два раза в сутки в течение 12 недель.

11. Способ в соответствии с любым из аспектов 6-8, отличающийся тем, что соединение согласно аспекту 6 вводят в виде мази.

12. Способ в соответствии с любым из аспектов 6-9, отличающийся тем, что соединение вводят в концентрации 30 мг/г.

13. Способ в соответствии с любым из аспектов 6-9, отличающийся тем, что соединение вводят в концентрации 10 мг/г.

14. Способ в соответствии с любым из аспектов 6-9, отличающийся тем, что соединение вводят в концентрации 5 мг/г.

В настоящем изобретении также предложено:

15. Применение 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила в производстве лекарственного средства для лечения очаговой алопеции.

16. Применение в соответствии с аспектом 11, отличающееся тем, что введение является местным.

17. Применение в соответствии с любым из аспектов 11-12, отличающееся тем, что введение осуществляют два раза в сутки в течение 12 недель.

18. Применение в соответствии с любым из аспектов 11-13, отличающееся тем, что соединение согласно указанному аспекту вводят в виде мази.

19. Применение в соответствии с любым из аспектов 11-14, отличающееся тем, что соединение вводят в концентрации 30 мг/г.

20. Применение в соответствии с любым из аспектов 11-14, отличающееся тем, что соединение вводят в концентрации 10 мг/г.

21. Применение в соответствии с любым из аспектов 11-14, отличающееся тем, что соединение вводят в концентрации 5 мг/г.

В любом из аспектов настоящего изобретения, в соответствии с вышеуказанными аспектами, в настоящем изобретении предусмотрено также:

- размер площади нанесения от 200 см² до 700 см²

или от 30% до 100% площади волосистой части головы.

В любом из аспектов настоящего изобретения, в соответствии с вышеуказанными аспектами, в настоящем изобретении предусмотрено также:

диапазон дозы 1,7 мг/см² Соединения A.

В вариантах реализации настоящего изобретения и в связи с любым из вышеописанных аспектов предпочтительны следующие варианты реализации настоящего изобретения:

В предпочтительном варианте реализации существует изменение оценки SALT (Severity of Alopecia Tool - методика определения тяжести алопеции) со 2 визита (1 день, исходный уровень) до 6 визита (12 недель, конец лечения).

В другом предпочтительном варианте реализации в профиле безопасности, описаны нежелательные явления, Данные воздействия и стандартной безопасности являются приемлемыми.

В других вариантах реализации улучшены следующие параметры (по отдельности или все вместе):

- Абсолютная оценка SALT

- Изменение оценки SALT относительно исходного уровня

- Процентное изменение оценки SALT относительно исходного уровня

- Наличие по меньшей мере 50% снижения оценки SALT при 6 визите (12 недель, конец лечения) по сравнению с исходным уровнем (1 день, исходное значение).

- Длина волос

- Скорость роста волос

- Относительная толщина волос

- Тип волос (пушковые волосы, терминальные волосы)

- Цвет волос

- Общая оценка возобновления роста волос на основе стандартизированных фотографий

- Субъективная общая оценка возобновления роста волос (SGA)

- Определение критериев по Качеству жизни с очаговой алопецией

- Определение критериев по опроснику удовлетворенности лечением

Очаговая алопеция является наиболее распространенной причиной выпадения волос вследствие воспаления. Она представляет собой опосредованное T-клетками аутоиммунное заболевание выпадения волос, обычно приводящее к образованию проплешин на волосистой части головы. Указанное заболевание характеризуется непредсказуемым течением, и в настоящее время не существует средства для полного излечения или удовлетворительных методов лечения, приводящих к долговременной ремиссии. Очаговая алопеция оказывает существенно отрицательное влияние на качество жизни и самооценку, и существует значительная неудовлетворенная потребность в новых эффективных методах лечения. В США очаговой алопецией страдают около 4,5 млн. людей, и коэффициент заболеваемости, по оценкам, составляет 0,1%-0,2%. Клиническое проявление выпадения волос является переменным. Наиболее распространенное проявление представляет собой очаговую алопецию (90%) с одной или более округлыми проплешинами на волосистой части головы. Как правило, пораженная кожа не имеет признаков воспаления. В периферии очагов поражения зачастую видны короткие ломкие волосы (так называемые восклицательные знаки). Приблизительно у 7% пациентов заболевание может прогрессировать до полной алопеции с выпадением всех волос на волосистой части головы или до универсальной алопеции с выпадением волос на волосистой части головы и теле. Некоторые пациенты страдают от диффузного типа очаговой алопеции или избирательного выпадения пигментированных волос. Изменения ногтей наблюдаются у 20% пациентов. Самопроизвольное возобновление роста волос может возникать у 50% пациентов в течение одного года, и, в частности, в легких случаях. Современная научно обоснованная терапия ограничена местными (включая введение инъекций) или системными кортикостероидами и сенсибилизирующими агентами, такими как дифенилциклопропенон и динитрохлорбензол. Однако долговременное применение зачастую неприемлемо, а эффективность не оправдывает ожидания. Отсутствуют данные об эффективности системных иммуннодепрессантов, таких как метотрексат, микофенолат мофитила, циклоспорин A или азатиоприн. Также нет достоверных данных о местном введении такролимуса, криотерапии или ультрафиолетового света A в сочетании с пероральными псораленами (PUVA). Из-за недостатка эффективных способов лечения и зачастую пагубного воздействия на качество жизни пациентов, многие пациенты охотно подвергаются риску значительных неблагоприятных эффектов лекарств и пытаются использовать различные препараты «вне инструкции», несмотря на недостаток данных, подтверждающих удовлетворительный результат или безопасность.

В настоящем изобретении представлено клиническое испытание, проведенное в течение 12 недель лечения выпадения волос у субъектов с очаговой алопецией, для сравнения эффективности мази, содержащей 30 мг/г Соединения A, с основой мази при местном применении два раза в сутки. В настоящем изобретении предложено безопасное лечение очаговой алопеции с применением вышеуказанного лечения.

В качестве меры роста волос определяли следующие параметры:

- период времени до возобновления роста волос по оценке SALT (абсолютное значение, абсолютное изменение, процентное изменение) во время лечения (подробное описание оценки SALT представлено ниже)

- возобновление роста волос по общей оценке во время лечения с использованием стандартизированных фотографий и заключения независимого эксперта.

- длина волос, скорость роста, относительная толщина, тип и цвет волос во время лечения.

А также в качестве субъективных параметров:

- субъективная общая оценка (SGA) возобновления роста волос во время лечения

- качество жизни с очаговой алопецией на основании опросника в исходном состоянии и по окончании лечения

- опросник удовлетворенности лечением данным препаратом по окончании лечения

- системная фармакокинетика в стационарном состоянии (4 недели лечения).

В предпочтительном варианте реализации существует изменение оценки SALT со 2 визита (1 день, исходный уровень) до 6 визита (12 недель, конец лечения).

В другом предпочтительном варианте реализации в профиле безопасности, описаны нежелательные явления, Данные воздействия и стандартной безопасности являются приемлемыми.

В других вариантах реализации улучшены следующие параметры:

- Абсолютная оценка SALT

- Изменение оценки SALT относительно исходного уровня

- Процентное изменение оценки SALT относительно исходного уровня

- Наличие по меньшей мере 50% снижения оценки SALT при 6 визите (12 недель, конец лечения) по сравнению с исходным уровнем (1 день, исходное значение).

- Длина волос

- Скорость роста волос

- Относительная толщина волос

- Тип волос (пушковые волосы, терминальные волосы)

- Цвет волос

- Общая оценка возобновления роста волос на основе стандартизированных фотографий

- Субъективная общая оценка возобновления роста волос (SGA)

- Определение критериев по Качеству жизни с очаговой алопецией

- Определение критериев по опроснику удовлетворенности лечением

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Эксперимент 1. Ускорение роста волос под действием Соединения A в модели алопеции у мышей C3H/HeJ.

Эффект ускорения роста волос под действием Соединения A оценивали с применением модели алопеции у мышей C3H/HeJ (непатентная литература 1).

Образец кожи диаметром 2-2,5 см препарировали из усыпленной мыши C3H/HeJJcl (CLEA Japan, Inc.), у которой спонтанно развивалась универсальная алопеция, и пересаживали на спинную область каждой восьминедельной самки мышей C3H/HeJJcl (CLEA Japan, Inc.).Через двадцать недель после операции выбирали мышей, у которых алопеция развивалась по всему телу, и наносили на спинную область носитель, 1% по массе исследуемого вещества, 3% по массе исследуемого вещества или контрольное вещество в объеме 50 мкл, один раз в сутки в течение 78 дней. День 1 был днем начала нанесения. В качестве носителя использовали смесь, которая содержала белый мягкий парафин, твердый парафин и сквалан в соотношении смешивания 85: 5: 10. В качестве исследуемого вещества использовали Соединение A. В качестве контрольного вещества использовали мазь с валератом бетаметазона (0,12%).

Индекс роста шерсти (HGI) в спинной области каждой мыши определяли на 1 день, 7 день, 15 день, 29 день, 43 день, 57 день, 71 день и 79 день. HGI для каждой мыши рассчитывали путем оценки невооруженным глазом степени состояния роста шерсти (оценка 0: отсутствие шерсти, 1: щетина, короткие ломаные волоски, 2: редкие волоски средней длины, 3: нормальная длина и густота шерсти) и процента (%) площади кожи, на которой наблюдали каждую степень состояния роста шерсти, определяя произведение степени состояния роста шерсти (оценки) на процент (%) площади кожи, на которой наблюдали данную степень состояния роста шерсти, а затем суммировали все значения полученных произведений.

Результаты приведены на Фиг. 1.

Пример 2

Эксперимент 2. Ускорение роста волос под действием Соединения A в модели алопеции у мышей C3H/HeJ

Эффект ускорения роста волос под действием Соединения A оценивали с применением модели алопеции у мышей C3H/HeJ (непатентная литература 1).

Образец кожи диаметром 2 см препарировали из усыпленной мыши C3H/HeJJcl (CLEA Japan, Inc.), у которой спонтанно развивалась универсальная алопеция, и пересаживали на спинную область каждой восьминедельной самки мышей C3H/HeJJcl (CLEA Japan, Inc.). Через двадцать - двадцать две недели после операции выбирали мышей, у которых алопеция развивалась по всему телу, и наносили на спинную область носитель, 0,3% по массе исследуемого вещества, 3% по массе исследуемого вещества или контрольное вещество в объеме 50 мкл, один раз в сутки в течение 84 дней. День 1 был днем начала нанесения. В качестве носителя использовали смесь, которая содержала белый мягкий парафин, твердый парафин и сквалан в соотношении смешивания 85: 5: 10. В качестве исследуемого вещества использовали Соединение A. В качестве контрольного вещества использовали мазь с валератом бетаметазона (0,12%).

Индекс роста шерсти (HGI) в спинной области каждой мыши определяли на 1 день, 19 день, 29 день, 43 день, 57 день, 71 день и 85 день. HGI для каждой мыши рассчитывали путем измерения невооруженным глазом степени состояния роста шерсти (оценка 0: отсутствие шерсти, 1: щетина, короткие ломаные волоски, 2: редкие волоски средней длины, 3: нормальная длина и густота шерсти) и процента (%) площади кожи, на которой наблюдали каждую степень состояния роста шерсти, определяя произведение степени состояния роста шерсти (оценки) на процент (%) площади кожи, на которой наблюдали данную степень состояния роста шерсти, а затем суммировали все значения полученных произведений.

Результаты приведены на Фиг. 2.

Пример 3

Клиническое исследование:

Данное клиническое исследование представляет собой двухцентровое, проспективное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование 2 фазы в 2 параллельных группах, в котором субъектам с очаговой алопецией дважды в сутки местно вводили Соединение A в виде мази с концентрацией 30 мг/г и вводили основу мази для Соединения A в течение 12 недель.

В целом, на группы случайным образом распределяли 35 подходящих субъектов с очаговой алопецией с площадью поражения волосистой части головы по меньшей мере 30% (оценка SALT ≥=30) при 1 визите (отбор) в соотношении 2:1 для осуществления активного лечения мазью с Соединением A в концентрации 30 мг/г, два раза в сутки, и основой мази для Соединения A, два раза в сутки, соответственно. Общая или универсальная алопеция должна быть классифицирована не более чем у 30% субъектов, участвующих в исследовании.

Клиническое исследование разделяли на фазу скрининга (продолжительность 4 недели), фазу лечения (продолжительность 12 недель) и фазу последующего наблюдения (12 недель).

Субъектов отбирали при 1 визите (в течение до 28 дней до 2 визита (день 1, исходное состояние)). Оценку эффективности проводили при 2 визите, 4 визите (4 недели), 5 визите (8 недель) и 6 визите (12 недель, окончание лечения). Оценку безопасности проводили при 2 визите, 3 визите (2 недели), 4 визите (4 недели), 5 визите (8 недель), 6 визите (12 недель, окончание лечения) и 7 визите (2 недели последующего наблюдения, окончание исследования) и при визите по телефону на 3 день.

Для исследовательской оценки проводили пункционную биопсию кожи и заполняли опросники при 2 визите (1 день, исходное состояние) и 6 визите (12 недель, окончание лечения).

Фаза лечения: (с 1 дня по 12 неделю)

При 2 визите (1 день, исходное состояние) повторно проверяли пригодность субъекта для исследования и его информированное согласие, и проводили оценки для записи исходных параметров. Если до рандомизации было установлено, что субъекты не подходят для участия в исследовании (не прошли скрининг), такие субъекты должны были заполнить форму об окончании исследования. Субъектов рандомизировали и инструктировали о введении экспериментального продукта (ЭП).

Пробирки с ЭП взвешивали до и после использования. Субъектам давали дневник для документирования введения ЭП и соблюдения инструкций по приему препарата. С волосистой части головы субъектов брали биопсию 1 и биопсию 2 кожи.

На 3 день по графику проводили телефонный визит, чтобы узнать о реакции на участках нанесения, неблагоприятных явлениях (НЯ) и чтобы ответить на любые вопросы, касающиеся применения ЭП. В случае наличия каких-либо реакций на участках нанесения или НЯ, связанных или возможно связанных с ЭП, или в случае иной необходимости, по усмотрению исследователя, намечали внеочередной визит в клинику для проведения осмотра. Если субъект отмечал НЯ, не связанные с лечением (например, боль в колене), их документально фиксировали и регистрировали как НЯ, а также назначали сопутствующее лечение.

При 3 визите (2 неделя) проверяли раны от биопсии и снимали швы. Кроме того, оценивали и записывали параметры безопасности.

При 4 визите (4 недели), 5 визите (8 недель) и 6 визите (12 недель, окончание лечения) записывали оценки эффективности и безопасности. При 6 визите с волосистой части головы субъектов также брали биопсию 3 кожи. Проверяли соблюдение инструкций по приему препарата путем взвешивания возвратного ЭП и проверки дневника лечения субъекта. Выдавали новый ЭП и дневник, за исключением 6 визита (12 недель, окончание лечения).

Фаза последующего наблюдения: (2 недели последующего наблюдения, окончание исследования).

При 7 визите (2 недели последующего наблюдения, окончание исследования) проверяли рану от биопсии, взятой при 6 визите (12 недель), и снимали швы. Кроме того, оценивали и записывали НЯ и сопутствующее лечение. Субъекты должны были заполнить форму об окончании исследования.

При сохранении у субъекта несерьезных НЯ по окончании исследования (7 визит) намечали внеочередной визит.

Объем выборки

В целом, для данного исследования рандомизировали 35 субъектов. На основании клинического опыта исследователя, делали предположение, что примерно 15% из них будут исключены до окончания лечения, в результате чего первичную конечную точку можно будет оценить у 30 субъектов. По оценкам, скрининг не смогут пройти (т.е. смогут подписать информированное согласие, но не пройдут рандомизацию) 20%, поэтому для скрининга необходимо 44 субъекта. Субъекты, выбывшие из исследования, не подлежат замене.

Рандомизация

Подходящих субъектов, подписавших форму информированного согласия (ICF), распределяли на группы лечения в соответствии со схемой рандомизации в соотношении 2:1, для осуществления введения мази с Соединением A в концентрации 30 мг/г или основы мази для Соединения A.

Для классификации субъектов, классифицированных как AT или AU (общая алопеция или универсальная алопеция, соответственно), в соотношении 2:1 использовали стратифицированную рандомизацию, разделяя их по группам с очаговой алопецией, не классифицированной как AT или AU (т.е. гнездного типа), и очаговой алопецией, классифицированной как AT или AU. Подгруппа субъектов, классифицированных как AT или AU, может составлять не более 30% от всех рандомизированных субъектов.

Слепой метод

Исследование проводили как двойное слепое исследование. Ни персонал клиники, ни субъект не знали о составе назначенного ЭП для обеспечения беспристрастного проведения клинических оценок. Упаковка и маркировка ЭП не содержала данных о его составе.

Пригодность субъекта

(Со)исследователь проводил рандомизацию только тех субъектов, которые соответствовали всем критериям пригодности, не подвергаясь излишнему риску вследствие участия в исследовании, и которые предположительно могли соблюдать протокол. Пригодность субъектов для клинического исследования необходимо проверять в соответствии с критериями включения и исключения при 1 визите (скрининг) и 2 визите (1 день, исходное состояние).

Критерии включения

Для включения субъекта в данное клиническое исследование должны быть соблюдены все следующие критерии:

1. Субъект должен иметь подписанное и датированное информированное согласие после получения устной и письменной информации о клиническом исследовании.

2. Мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет.

3. Субъекты с однозначным клиническим диагнозом умеренной или тяжелой очаговой алопеции волосистой части головы (гнездного типа, общей, универсальной), поставленным (со)исследователем, с площадью поражения не менее 30% волосистой части головы при 1 визите (скрининг) и 2 визите (1 день, исходное состояние).

4. Продолжительность выпадения волос не менее 6 месяцев при 1 визите (скрининг). Верхний временной предел отсутствует.

5. Отсутствие свидетельств существенного продолжающегося выпадения волос или возобновления роста волос при 1 визите или 2 визите.

6. Субъекты женского пола должны:

a. быть неспособными к деторождению, находиться в постменопаузе (в течение по меньшей мере 1 года) или иметь подтвержденный клинический анамнез стерильности (например, у субъекта отсутствует матка), или

b. быть способными к деторождению (включая женщин со сроком менопаузы менее 1 года),

при условии наличия подтвержденного отрицательного теста мочи на беременность до проведения лечения, для исключения беременности.

Субъекты ЖЕНСКОГО пола, способные к деторождению (и их партнеры), а также субъекты МУЖСКОГО пола (и их партнерши, способные к деторождению) должны добровольно использовать высокоэффективные методы контрацепции (индекс Перля <1%) во избежание беременности, начиная с момента включения в исследование и до 1 недели после последнего введения ЭП. Ниже определены адекватные методы контрацепции для женщин и мужчин:

1. Комбинированная (содержащая эстроген и прогестаген) гормональная контрацепция (пероральная, внутривагинальная, трансдермальная), связанная с подавлением овуляции в течение по меньшей мере одного менструального цикла до проведения рандомизации (2 визит).

2. Внутриматочное устройство (IUD) в течение по меньшей мере одного менструального цикла до проведения рандомизации (2 визит).

3. Внутриматочная гормоновыделяющая система (IUS) в течение по меньшей мере одного менструального цикла до проведения рандомизации (2 визит).

4. Двухсторонняя перевязка труб.

5. Вазэктомированный субъект или вазэктомированный партнер (партнер должен быть единственным партнером субъекта).

6. Половое воздержание (если это соответствует предпочтительному образу жизни субъекта).

7. Хорошее общее состояние здоровья, включая строго контролируемые заболевания (например, гипертензия, диабет и заболевание щитовидной железы), по результатам оценки анамнеза, медицинского осмотра, электрокардиограммы (ЭКГ), показателей жизненных функций (кровяное давление, частота сердцебиения и температура тела) и оценки клинических лабораторных показателей.

8. Субъект должен быть согласен не стричь волосы на обрабатываемых областях волосистой части головы во время исследования.

Критерии исключения

1. Беременные и кормящие грудью женщины.

2. Наличие признаков самопроизвольного возобновления роста волос.

3. Очаговая алопеция диффузного типа.

4. Одновременная умеренная или тяжелая андрогенная алопеция (стадия IV-VI по шкале Гамильтона-Норвуда и стадия II и III по шкале Людвига).

5. Субъекты с изменениями или возможными изменениями лекарственных препаратов для лечения заболевания щитовидной железы в пределах 6 месяцев до 1 визита (скрининг) или во время исследования.

6. Системное лечение иммунодепрессантами (например, метотрексат, циклоспорин, азатиоприн), производными хлорохина, кортикостероидами или любая другая системная терапия, которая, по мнению исследователя, может влиять на возобновление роста волос, в пределах 6 недель до рандомизации (можно использовать стероиды для ингаляции или интраназального введения, соответствующие количеству до 1 мг преднизона, для лечения астмы или ринита).

7. Биологические препараты в пределах 5 периодов полувыведения и как минимум 4 недель до рандомизации.

8. Системный ингибитор JAK руксолитиниб (Jakafi®/Jakavi®), тофацитиниб (Xeljanz®) в любой момент времени до рандомизации.

9. ПУВА-терапия (PUVA), UVB (ультрафиолет спектра B) терапия, терапия эксимерным лазером и другие световые терапии в пределах 4 недель до рандомизации.

10. Местная иммунотерапия (включая дифенилциклопропенон и динитрохлорбензол), антраин, дитранол или внутриочаговые кортикостероиды в пределах 4 недель до рандомизации.

11. Местное лечение пимекролимусом, такролимусом, кальципотриолом, кортикостероидами из I-IV группы ВОЗ, миноксидилом, альтернативными препаратами, включая растительные экстракты, или любыми препаратами для местного применения, которые, по мнению исследователя, могут влиять на возобновление роста на волосистой части головы, в пределах 2 недель до рандомизации.

12. Применение местных или системных антибиотиков в пределах 2 недель до рандомизации.

13. Известная или предполагаемая гиперчувствительность к компоненту(-ам) экспериментального продукта.

14. Известная или предполагаемая тяжелая почечная недостаточность или тяжелые расстройства печени.

15. Субъекты с анамнезом рака, за исключением базальноклеточной карциномы.

16. Субъекты с анамнезом болезни, ослабляющей иммунитет (например, лимфома, ВИЧ,

синдром Вискотта-Олдрича).

17. Выраженная патологическая ЭКГ при 1 визите (скрининг), т.е. PR-интервал >220 мс, QRS-интервал >110 мс или корригированный интервал QT (Базетт) QTcB>470 мс (женщины), 450 мс (мужчины).

18. АД в положении лежа на спине при 1 визите (скрининг) >140/90 мм рт.ст. или <90/50 мм рт.ст. в течение до 15 минут в состоянии покоя.

19. Частота сердцебиения в положении лежа на спине при 1 визите (скрининг) >100 ударов в минуту (уд./мин.) или <50 уд./мин. в течение до 15 минут в состоянии покоя.

20. Температура тела (ухо, барабанная перепонка) при 1 визите (скрининг) >37,5°С или <35,5°C.

21. Известная печеночная дисфункция или печеночная дисфункция, установленная при скрининге (например, содержание аланинаминотрансферазы [ALT], аспартатаминотрансферазы [AST] и гамма-глутамилтранспептидазы [GGT] превышает верхний предел нормы более чем в 2 раза).

22. Анамнез сопутствующих заболеваний, которые могут мешать оценке исследования или ставить под угрозу безопасность субъекта.

23. Одновременное участие в любом другом интервенционном клиническом исследовании.

24. Субъекты, проходящие лечение нерыночными лекарственными препаратами (т.е. агентом, который еще не доступен для клинического применения после регистрации) в пределах 4 недель до рандомизации или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что является более продолжительным по времени.

25. Ранее рандомизированные в данном исследовании.

26. Субъекты, которые, как известно или по мнению исследователя, не будут соблюдать протокол клинического исследования (например, алкоголизм, наркотическая зависимость или психотическое состояние).

27. Субъекты с любым противопоказанием к процедурам биопсии кожи: например, аллергия на местные анестетики, местные антисептики, склонность к кровотечению, лечение антикоагулянтами, анамнез плохого заживления ран и анамнез вазовагальной гипотензии или обморока (применимо только к субъектам, участвующим в необязательной процедуре взятия биопсийного образца кожи).

28. Любой патологический физический, жизненный, лабораторный или ЭКГ параметр, который является клинически значимым и поставит под угрозу безопасность субъектов или помешает интерпретации результатов исследования, по решению исследователя.

Ограничения во время исследования

Применение лекарств, описанных в критериях исключения как неразрешенные, недопустимо во время исследования. Сопутствующее лечение патологических состояний, отличных от очаговой алопеции, может быть продолжено в течение всего исследования без изменения дозы, если это возможно.

Метод расчета оценок SALT.

Оценка % площади поверхности волосистой части головы, пораженной очаговой алопецией, от общей площади поверхности волосистой части головы, взвешенный % площади

Левая сторона 18% (A1) 0-100% (B1) A1* B1=C1

Правая сторона 18% (A2) 0-100% (B2) A2* B2=C2

Шея 24% (A3) 0-100% (B3) A3* B3=C3

Темя 40% (A4) 0-100% (B4) A4* B4=C4

Оценка SALT Σ C(1-4)=оценка SALT

Общая оценка возобновления роста волос в целом

Общую оценку возобновления роста волос в целом проводили с участием независимой группы экспертов, изучавших стандартизированные фотографии, сделанные (со)исследователем во время визитов. Возобновление роста волос субъекта классифицировали на основании одновременной оценки фотографий, сделанных при 2 визите (исходное состояние), и фотографий, сделанных при последующих визитах. Степень возобновления роста волос классифицировали и оценивали так, как подробно описано ниже.

Общая оценка возобновления роста волос в целом, по сравнению с исходным состоянием

Оценка категорий возобновления роста, записанная в электронной истории болезни (эИРК)

Значительное ухудшение -3

Умеренное ухудшение -2

Незначительное ухудшение -1

Без изменений 0

Незначительное улучшение +1

Умеренное улучшение +2

Значительное улучшение +3

Длина, толщина и цвет волос

При 2 визите (1 день, исходное состояние) и 4 визите (4 недели), 5 визите (8 недель), 6 визите (12 недель, окончание лечения) исследователь оценивал признаки возобновления роста волос посредством дерматоскопической оценки (увеличение 10х). Исследователь выбирал репрезентативную обработанную область для оценки средней длины волос (мм), толщины волос относительно нормальных волос субъекта, типа волос, цвета волос и относительного цвета волос по сравнению с нормальным цветом волос на голове субъекта.

Для субъектов с общей и универсальной алопецией относительные оценки не применимы. Если длина волос превосходила длину, которую можно измерить с помощью дерматоскопа, использовали обычную линейку. Скорость роста волос рассчитывали на основании интервала времени между оценками.

Исследовательская оценка возобновления роста волос

Длина волос из волосистой части головы в мм

Скорость роста волос, изменение длины в сутки, в мм/сутки

Толщина повторно выросших волос относительно толщины нормальных волос на голове субъекта: гораздо тоньше, немного тоньше, такой же толщины, толще, тип волос, пушковые волосы, терминальные волосы

Цвет повторно выросших волос: абсолютный цвет черный, коричневый, рыжий, русый, серый, седой.

Относительный цвет по сравнению с нормальными волосами на голове субъекта: гораздо светлее, немного светлее, такого же цвета, темнее.

Субъективные оценки:

Субъективная общая оценка возобновления роста волос относительно исходного состояния

При 4 визите (4 недели), 5 визите (8 недель) и 6 визите (12 недель, окончание лечения) субъекта просили оценить степень возобновления роста волос, произошедшего со 2 визита (1 день, исходное состояние), с помощью субъективной общей оценки (SGA). (Со)исследователь разъяснял категории и оценки возобновления роста волос, и субъект указывал категорию, которую необходимо записать в эИРК. Субъект оценивал возобновление роста волос раньше исследователя.

Субъективная общая оценка возобновления роста волос:

Категории оценки возобновления роста

0 отсутствие возобновления роста

1<25% возобновления роста

2 25%-49% возобновления роста

3 50%-74% возобновления роста

4 75%-99% возобновления роста

5 100% возобновления роста

Результаты, сообщенные пациентом

Не существует общепринятых способов оценки результатов, сообщенных пациентом, для субъектов с очаговой алопецией. В данном клиническом исследовании использовали проверенный опросник качества жизни с очаговой алопецией (AAQLI) при 2 визите (1 день, исходное состояние) и 6 визите (12 недель, окончание лечения). Использовали опросник удовлетворенности субъектов лечением данным препаратом (TSQM II) при 6 визите (12 недель, окончание лечения). Кроме того, компанией LEO был разработан исследовательский опросник (опросник LEO) для дополнительного выяснения поведения и предпочтений пациента.

Экспериментальный продукт (ЭП):

Композиция мази с Соединением А в концентрации 30 мг/г (суспензия микронизированного Соединения A):

Компонент Количество (мг/г) Соединение A 30 Парафин, белый мягкий 820 Парафин, твердый 50 Сквалан 100

Композиция основы мази для Соединения A:

Компонент Количество (мг/г) Sunset желтый FCF алюминиевый лак (к основе добавляли краситель, чтобы цвет соответствовал цвету мази с Соединением A в концентрации 30 мг/г) 0,041 Парафин, белый мягкий 850 Парафин, твердый 50 Сквалан 100

Введение

Способ введения: Местный (накожный).

Область применения ЭП: Участки волосистой части головы с выпадением волос (очаговая алопеция) при 2 визите (1 день) и примерно 1 см (3/8 дюйма) в окружающей зоне без выпадения волос. В случае наблюдения возобновления роста волос в обработанной зоне, лечение продолжали до окончания лечения. При образовании новых участков выпадения волос во время исследования, такие участки также обрабатывали.

Размер области применения: от 200 см² до 700 см² (эквивалент от 30% до 100% площади волосистой части головы)

Диапазон доз, мг/см²: Тонкий слой, покрывающий всю площадь, соответствующий 1,7 мг/см² мази с Соединением A в концентрации 30 мг/г, или нанесение мази с Соединением A два раза в сутки в течение 12 недель

Время впитывания: Субъект должен выждать 15 минут для впитывания мази до использования парика, накладных волос или потенциально закупоривающего материала.

Время суток для введения дозы: Утром и вечером (оптимально с интервалом 12 часов. Интервал не менее 6 часов).

Максимальная суточная доза: ЭП [мг] 2380 мг мази с Соединением A

Максимальная суточная доза: АФИ 71,4 мг соединения A.

ПУНКТЫ

С учетом приведенного описания авторы настоящего изобретения предложили, в частности:

Пункт 1. Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции, содержащий соединение, представленное следующей химической структурной формулой:

или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве активного ингредиента.

Пункт 2. Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. 1, отличающийся тем, что указанный терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции является местным агентом.

Пункт 3. Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. 2, отличающийся тем, что местный агент представляет собой мазь.

Пункт 4. Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. 3, отличающийся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила в мази по п. 3 составляет 0,3% по массе.

Пункт 5. Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. 3, отличающийся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила в мази по п. 3 составляет 1% по массе.

Пункт 6. Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. 3, отличающийся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила в мази по п. 3 составляет 3% по массе.

Пункт 7. Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. 1-3, отличающийся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят в концентрации 30 мг/г.

Пункт 8. Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. 1-3, отличающийся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят в концентрации 10 мг/г.

Пункт 9. Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. 1-3, отличающийся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят в концентрации 5 мг/г.

Пункт 10. Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. 1-9, отличающийся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят посредством нанесения два раза в сутки.

Пункт 11. Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. 10, отличающийся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят посредством нанесения два раза в сутки в течение 12 недель.

Пункт 12. Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. 1-11, отличающийся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят посредством нанесения два раза в сутки на поверхность площадью от 200 см² до 700 см².

Пункт 13. Терапевтический или профилактический агент для очаговой алопеции по п. 1-12, отличающийся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят посредством нанесения два раза в сутки в количестве 1,7 мг/см².

Пункт 14. Фармацевтическая композиция для применения при лечении очаговой алопеции, содержащая соединение, представленное следующей химической структурной формулой:

или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель(-и).

Пункт 15. Фармацевтическая композиция по п. 14, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция представляет собой агент для местного применения.

Пункт 16. Фармацевтическая композиция по п. 14 или 15, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция представляет собой мазь.

Пункт 17. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 0,3% по массе.

Пункт 18. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 1% по массе.

Пункт 19. Фармацевтическая композиция по п. 16, отличающаяся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 3% по массе.

Пункт 20. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 14-16, отличающаяся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят в концентрации 30 мг/г.

Пункт 21. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 14-16, отличающаяся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят в концентрации 10 мг/г.

Пункт 22. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 14-16, отличающаяся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят в концентрации 5 мг/г.

Пункт 23. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 14-22, отличающаяся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят посредством нанесения два раза в сутки.

Пункт 24. Фармацевтическая композиция по п. 23, отличающаяся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят посредством нанесения два раза в сутки в течение 12 недель.

Пункт 25. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 14-24, отличающаяся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил наносят на площадь от 200 см² до 700 см².

Пункт 26. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 14-25, отличающаяся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят в количестве 1,7 мг/см².

Пункт 27. 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил для применения при лечении очаговой алопеции.

Пункт 28. Соединение по п. 27 для применения при местном лечении очаговой алопеции.

Пункт 29. Соединение по п. 27 или 28, которое вводят посредством нанесения два раза в сутки.

Пункт 30. Соединение по п. 29, которое вводят посредством нанесения два раза в сутки в течение 12 недель.

Пункт 31. Соединение по любому из пп. 27-30, которое вводят в виде мази.

Пункт 32. Соединение по п. 31, отличающееся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 0,3% по массе.

Пункт 33. Соединение по п. 31, отличающееся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 1% по массе.

Пункт 34. Соединение по п. 31, отличающееся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 3% по массе.

Пункт 35. Соединение по любому из пп. 27-31, которое вводят в концентрации 30 мг/г.

Пункт 36. Соединение по любому из пп. 27-31, которое вводят в концентрации 10 мг/г.

Пункт 37. Соединение по любому из пп. 27-31, которое вводят в концентрации 5 мг/г.

Пункт 38. Соединение по любому из пп. 27-37, отличающееся тем, что указанное соединение наносят на площадь поверхности от 200 см² до 700 см².

Пункт 39. Соединение по любому из пп. 27-38, отличающееся тем, что указанное соединение вводят в количестве 1,7 мг/см².

Пункт 40. Применение 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила в производстве фармацевтической композиции для лечения очаговой алопеции.

Пункт 41. Применение по п. 40, отличающееся тем, что указанная фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтическую композицию для местного применения.

Пункт 42. Применение по п. 41, отличающееся тем, что указанная фармацевтическая композиция представляет собой мазь.

Пункт 43. Применение по п. 42, отличающееся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 0,3% по массе.

Пункт 44. Применение по п. 42, отличающееся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 1% по массе.

Пункт 45. Применение по п. 42, отличающееся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 3% по массе.

Пункт 46. Применение по любому из пп. 40-42, отличающееся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят в концентрации 30 мг/г.

Пункт 47. Применение по любому из пп. 40-42, отличающееся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят в концентрации 10 мг/г.

Пункт 48. Применение по любому из пп. 40-42, отличающееся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят в концентрации 5 мг/г.

Пункт 49. Применение по любому из пп. 40-48, отличающееся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят посредством нанесения два раза в сутки.

Пункт 50. Применение по п. 49, отличающееся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят посредством нанесения два раза в сутки в течение 12 недель.

Пункт 51. Применение по любому из пп. 40-50, отличающееся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил наносят на площадь от 200 см² до 700 см².

Пункт 52. Применение по любому из пп. 40-51, отличающееся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят в количестве 1,7 мг/см².

Пункт 53. Способ лечения очаговой алопеции у субъекта, нуждающегося в этом, включающий стадию введения указанному субъекту терапевтически эффективного количества 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила.

Пункт 54. Способ по п. 53, отличающийся тем, что введение является местным.

Пункт 55. Способ по п. 54, отличающийся тем, что местное введение осуществляют в форме мази.

Пункт 56. Способ по п. 55, отличающийся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 0,3% по массе.

Пункт 57. Способ по п. 55, отличающийся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 1% по массе.

Пункт 58. Способ по п. 55, отличающийся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 3% по массе.

Пункт 59. Способ по любому из пп. 53-55, отличающийся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят в концентрации 30 мг/г.

Пункт 60. Способ по любому из пп. 53-55, отличающийся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят в концентрации 10 мг/г.

Пункт 61. Способ по любому из пп. 53-55, отличающийся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят в концентрации 5 мг/г.

Пункт 62. Способ по любому из пп. 53-61, отличающийся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят посредством нанесения два раза в сутки.

Пункт 63. Способ по п. 62, отличающийся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят посредством нанесения два раза в сутки в течение 12 недель.

Пункт 64. Способ по любому из пп. 53-63, отличающийся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил наносят на площадь от 200 см² до 700 см².

Пункт 65. Способ по любому из пп. 56-64, отличающийся тем, что 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят в количестве 1,7 мг/см².

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

В настоящем изобретении предложено новое фармацевтическое применение 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила для лечения очаговой алопеции как целевого заболевания.

Настоящая группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к применению соединения 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила для изготовления лекарственного средства для лечения очаговой алопеции, а также к применению композиции, содержащей вышеуказанное соединение, в качестве активного ингредиента для изготовления средства для лечения или профилактики очаговой алопеции. Кроме того, описан способ лечения очаговой алопеции у субъекта, нуждающегося в этом, включающий стадию введения указанному субъекту терапевтически эффективного количества 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила. Технический результат состоит в обеспечении нового фармацевтического применения 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила в качестве терапевтического или профилактического агента для очаговой алопеции. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 пр.

1. Применение соединения 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила для изготовления лекарственного средства для лечения очаговой алопеции.

2. Применение по п. 1, где лечение является местным.

3. Применение по п. 1 или 2, где указанное соединение вводят в виде мази.

4. Применение по п. 3, где концентрация соединения в мази составляет 0,3% по массе.

5. Применение по п. 3, где концентрация соединения в мази составляет 1% по массе.

6. Применение по п. 3, где концентрация соединения в мази составляет 3% по массе.

7. Применение по любому из предшествующих пунктов, где указанное соединение вводят посредством нанесения два раза в сутки.

8. Применение по п. 7, где указанное соединение вводят посредством нанесения два раза в сутки в течение 12 недель.

9. Применение композиции, содержащей соединение, представленное следующей химической структурной формулой:

,

в качестве активного ингредиента для изготовления средства для лечения или профилактики очаговой алопеции.

10. Применение по п. 9, где фармацевтическая композиция представляет собой местное средство.

11. Применение по п. 10, где местный агент представляет собой мазь.

12. Применение по п. 11, где концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 0,3% по массе.

13. Применение по п. 11, где концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 1% по массе.

14. Применение по п. 11, отличающееся тем, что концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 3% по массе.

15. Способ лечения очаговой алопеции у субъекта, нуждающегося в этом, включающий стадию введения указанному субъекту терапевтически эффективного количества 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила.

16. Способ по п. 15, где введение является местным.

17. Способ по п. 16, где местное введение осуществляют в форме мази.

18. Способ по п. 17, где концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 0,3% по массе.

19. Способ по п. 17, где концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 1% по массе.

20. Способ по п. 17, где концентрация 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила составляет 3% по массе.

21. Способ по любому из пп. 15-20, где 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят посредством нанесения два раза в сутки.

22. Способ по п. 21, где 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил вводят посредством нанесения два раза в сутки в течение 12 недель.