ЛЕЧЕНИЕ ГИДРАДЕНИТА ИНГИБИТОРАМИ JAK Российский патент 2023 года по МПК A61K31/4985 A61K31/506 A61K31/519 A61P17/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к способам лечения гнойного гидраденита с использованием соединений и аналогов, которые ингибируют некоторые киназы, включая киназу Janus (JAK).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Протеинкиназы являются семействами ферментов, которые катализируют фосфорилирование специфических остатков в белках, в широком смысле разделяемые на тирозин- и серин/треонинкиназы. Ненадлежащая активность киназы, вызванная мутацией, сверхэкспрессия или ненадлежащая регуляция, дисрегуляция или дерегуляция, а также чрезмерное или недостаточное продуцирование факторов роста или цитокинов, участвовало во многих заболеваниях, включая, но не ограничиваясь только ими, рак, сердечно-сосудистые заболевания, аллергии, астму и другие респираторные заболевания, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания кости, метаболические нарушения и неврологические и нейродегенеративные нарушения, такие как болезнь Альцгеймера. Ненадлежащая активность киназы запускает разные биологические клеточные ответы, относящиеся к росту клеток, дифференциации клеток, функции клеток, выживанию, апоптозу и подвижности клеток, участвующие в указанных выше и родственных заболеваниях.

Таким образом, протеинкиназы представляют собой важный класс ферментов в качестве мишеней для терапевтического вмешательства. В частности, семейство JAK клеточных протеинтирозинкиназ (JAK1, JAK2, JAK3 и Tyk2) играет главную роль в передаче сигналов цитокинов (Kisseleva et al., Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka et al. Genome Biology 2004, 5, 253). При связывании со своими рецепторами цитокины активируют JAK, который затем фосфорилирует цитокиновый рецептор, тем самым образуя стыковочные сайты для сигнальных молекул, кстати, представители семейства передатчиков и активаторов сигналов транскрипции (STAT), что в конечном счете приводит к экспрессии генов. Известно, что многочисленные цитокины активируют семейство JAK. Эти цитокины включают семейство интерферонов (IFN) (IFN-альфа, IFN-бета, IFN-омега, лимитин, IFN-гамма, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22), семейство gp130 (IL-6, IL-11, OSM, LIF, CNTF, NNT-1/BSF-3, G-CSF, CT-1, лептин, IL-12, IL-23), семейство гамма C (IL-2, IL-7, TSLP, IL-9, IL-15, IL-21, IL-4, IL-13), семейство IL-3 (IL-3, IL-5, GM-CSF), одноцепочечное семейство (EPO, GH, PRL, TPO), рецептор протеинкиназы (EGF, PDGF, CSF-1, HGF), связанные с белком G рецепторы (AT1).

Гнойный гидраденит (HS) является хроническим, воспалительным, рецидивирующим, ослабляющим заболеванием кожи, которое обычно появляется после полового созревания, с болезненными, глубокими, воспалительными поражениями на участках тела с апокринными железами. Zouboulis, C., et al., Dermatology, 231(2), pp,184-190 (2015). HS характеризуется изменчивым клиническим течением. Одной из главных проявлений заболевания является образование опрелостей, хотя могут поражаться и другие участки кожи. Частота пораженных участков в порядке убывания следующая: паховые, подмышечные, промежностные и перианальные, а также в субмаммарной и/или интермаммарной складке у женщин, ягодичные, лобковые, на волосистой части головы, на участках за ушами и на веках.

Распространенность заболевания, о котором сообщают индивидуумы, составляет примерно 1% в Западной Европе. Средний промежуток от возникновения симптомов до постановки диагноза равен 7,2 годам. У женщин оно проявляется в 2-5 раз чаще, чем у мужчин, и заболевание может быть более частым у чернокожих, чем у белокожих. Тяжесть заболевания находится в диапазоне от слабой (локализованные поражения) до высокой (множественные участки широко рассеянных поражений, включая соединенные свищевые ходы и гипертрофические рубцы). Боль, дренирование и ряд ограничений движения вследствие рубцевание могут ухудшить качество жизни. Jemec, G.B., New Eng. J. Med., 366: 158-64 (2012); Kimball, A., et al., New Eng. J. Med., 375(5), pp,422-434 (2016).

Боль является характерной особенностью HS, что отражается в недавно определенном наборе основных исходов, оцениваемых в будущих исследованиях. Thorlacius, L., et al., Brit. J. Derm., 179(3), pp,642-650 (2018). Большинство пациентов оценивают свою боль по шкале Numerical Rating Scale-11 (NRS 11) в диапазоне 4/10-10/10 и описывают ее в разные моменты времени, как жар, жжение, растягивающее давление, режущую, острую, тянущую, разрывающую, ноющую, давящую, пульсирующую и ломящую. В настоящее время адалимумаб является единственным утвержденным к применению лекарственным средством лечения HS от умеренной до сильной тяжести. Это основано на двух сходным образом устроенных схемах (PIONEER I и PIONEER II) многоцентровых исследований в фазе 3 адалимумаба для HS. Kimball, A., et al., New Eng. J. Med., 375(5), pp,422-434 (2016). Всего 307 пациентов были включены в PIONEER I и 326 были включены в PIONEER II. Степени клинической реакции [показатель клинической реакции при гнойном гидрадените (HiSCR)]: определяется, как составляющее по меньшей мере 50% уменьшение по сравнению с исходным состоянием количества абсцессов и воспалительных узелков, без увеличения количества абсцессов или дренирующих свищей] к неделе 12 были значительно больше для групп, еженедельно получавших адалимумаб, чем для групп, получавших плацебо: 41,8% и 26,0% в PIONEER I (P=0,003) и 58,9% и 27,6% в PIONEER II (P<0,001). Пациенты, получавшие адалимумаб характеризовались намного более значительным улучшением, что в случае группы плацебо по ранжированным вторичным исходам (поражения, боль и модифицированный индекс Сарториус для тяжести заболевания) к неделе 12 только в PIONEER II. Kimball, A., et al., ibid. Основным различием между схемами исследования является то, что в PIONEER I у пациентов, принимавших пероральные антибиотики для лечения HS требовали прекратить это лечение не менее, чем за 28 дней до начала исследования, пациентам разрешали продолжать лечение антибиотиками (класса тетрациклина) в постоянных дозах.

Таким образом, значительное количество пациентов (~40%) с HS от умеренного до тяжелого не реагировали на лечение адалимумабом и поэтому сохраняется необходимость эффективного, безопасного и хорошо переносимого лечения пациентов с HS от умеренного до тяжелого. В настоящем изобретении установлено, что соединения и аналоги, которые ингибируют некоторые киназы, такие как JAK1, Tyk2/JAK1 и Tyk2, применимы для лечения HS. Соответственно, в настоящем изобретении описаны способы уменьшения тяжести симптомов HS у человека. Эти способы могут включать стадию введения субъекту фармацевтической композиции, содержащие такие соединения, они эффективны для уменьшения количество и/или размера воспалительных поражений (например, узелков, абсцессов, или дренирующих свищей), предупреждения их прогрессирования, уменьшения вызванной ими боли или задержки дальнейшего развития поражения.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу лечения гнойного гидраденита у субъекта, способ включает стадию введения нуждающемуся в нем субъекту любых соединений, раскрытых в настоящем изобретении, которые ингибируют JAK, такие как JAK1, Tyk2/JAK1 и Tyk2.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения гнойного гидраденита у субъекта, способ включает стадию введения нуждающемуся в нем субъекту N-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-пропан-1-сульфонамида или его фармацевтической соли.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения гнойного гидраденита у субъекта, способ включает стадию введения нуждающемуся в нем субъекту N-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-пропан-1-сульфонамид в дозе от 0,01 примерно до 100 мг/кг массы тела/сутки.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения гнойного гидраденита у субъекта, способ включает стадию введения нуждающемуся в нем субъекту [(1S)-2,2-дифторциклопропил][(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло-[3.2.1]окт-8-ил]метанона или его фармацевтической соли.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения гнойного гидраденита у субъекта, способ включает стадию введения нуждающемуся в нем субъекту [(1S)-2,2-дифторциклопропил][(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло-[3.2.1]окт-8-ил]метанона в дозе от 0,01 примерно до 100 мг/кг массы тела/сутки.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения гнойного гидраденита у субъекта, способ включает стадию введения нуждающемуся в нем субъекту (1r,3r)-3-(цианометил)-3-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутан-1-карбонитрила или его фармацевтической соли.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения гнойного гидраденита у субъекта, способ включает стадию введения нуждающемуся в нем субъекту (1r,3r)-3-(цианометил)-3-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутан-1-карбонитрил в дозе от 0,01 примерно до 100 мг/кг массы тела/сутки.

Клиническое преимущество лечения, предлагаемого в настоящем изобретении, можно измерить, например, с помощью показателя клинической реакции при гнойном гидрадените (HiSCR).

В некоторых вариантах осуществления ингибитор JAK эффективно улучшает показатели HiSCR.

Настоящее изобретение также относится к применению ингибитора JAK для приготовления лекарственного средства для применения в способе лечения и предупреждения гнойного гидраденита у субъекта, как описано в настоящем изобретении.

Настоящее изобретение будет дополнительно понято из последующего описания, приведенного только для примера. Хотя настоящее изобретение таким об разом не ограничивается, оценка разных аспектов настоящего изобретения будет получена с помощью последующего обсуждения и примеров.

При использовании в настоящем изобретении "субъект" означает млекопитающих, домашних животных или домашний скот.

Термин "домашнее животное" или "домашние животные" означает животных, которых держат, как комнатных животных или животного в доме. Примеры домашних животных включают собак, кошек и грызунов, включая хомяков, морских свинок, песчанок, кроликов, хорьков и птиц.

Термин "домашний скот" означает животных выращиваемых или разводимых в сельскохозяйственном секторе для получения продуктов, таких как пища или волокно, или с целью их использования для работы. В некоторых вариантах осуществления домашний скот являются подходящими для потребления млекопитающими, например, людьми. Примеры домашнего скота включают крупный рогатый скот, коз, лошадей, свиней, овец, включая ягнят, и кроликов, а также птиц, таких как куры, утки и индейки.

Термин "лечить" или "лечение" означает ослабление симптомов, связанных с заболеванием, нарушением или патологическим состоянием, или остановку дальнейшего прогрессирования или ухудшения этих симптомов. В зависимости от заболевания и патологического состояния пациента термин "лечение" при использовании в настоящем изобретении может включать одно или большее количество из следующих: излечивающее, паллиативное и профилактическое лечение. Лечение также может включать введение фармацевтического препарата, предлагаемого в настоящем изобретении, в комбинации с другими средствами лечения.

Термин "терапевтически эффективное" указывает на способность средства предупреждать или уменьшать тяжесть нарушения при исключении вредных побочных эффектов, обычно связанных с альтернативными средствами лечения. Выражение "терапевтически эффективное" следует понимать, как эквивалентное выражению "эффективно для лечения, предупреждения или ослабления" и оба предназначены для описания количества каждого средства для применения в комбинированной терапии, что обеспечит уменьшение тяжести заболевания или боли, или ослабления другого его симптома и частоты его проявления при лечении каждым средством при исключении вредных побочных эффектов, обычно связанных с альтернативными средствами лечения.

"Фармацевтически приемлемая" означает пригодная для применения у "субъекта".

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу лечения гнойного гидраденита у субъекта, способ включает стадию введения нуждающемуся в нем субъекту соединений, которые ингибируют некоторые JAK, такие как JAK1, Tyk2/JAK1 и Tyk2. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы. Соответственно, настоящее изобретение относится к способу лечения гнойного гидраденита у субъекта, имеющего поражения, связанные с гнойным гидраденитом, способ включает стадию введения нуждающемуся в нем субъекту соединения, выбранного из группы, состоящей из следующих:

[(1S)-2,2-дифторциклопропил]{(1R,5S)-3-[2-({5-фтор-6-[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}амино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}метанон;

(1R,5S)-N-этил-3-[2-(1,2-тиазол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид;

4-{(1R,5S)-8-[(2,2-дифторциклопропил)метил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-N-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амин;

(1R,5S)-3-(2-{[5-хлор-6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]амино}пиримидин-4-ил)-N-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид;

циклопропил[(1R,5S)-3-(2-{[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]амино}пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанон;

N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-{(1R,5S)-8-[1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил}пиримидин-2-амин;

4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-N,6-диметилпиридин-2-карбоксамид;

5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2S)-2-фторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-N,3-диметилпиридин-2-карбоксамид;

циклопропил[(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанон;

3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}бутаннитрил;

5-({4-[(1R,5S)-8-(циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-N-этил-3-метилпиридин-2-карбоксамид;

3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]бутаннитрил;

5-({4-[(1R,5S)-8-(циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-3-метилпиридин-2-карбоксамид;

(1R,5S)-N-этил-3-(2-{[5-фтор-6-(метилкарбамоил)пиридин-3-ил]амино}пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид;

3-хлор-5-({4-[(1R,5S)-8-(циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-N-метилпиридин-2-карбоксамид;

(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-N-(пропан-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид;

(3,3-дифторциклобутил)[(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанон;

1-({(1R,5S)-3-[2-(1H-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}метил)циклопропанкарбонитрил;

3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]бутаннитрил;

(1S,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]карбонил}циклопропанкарбонитрил;

(1R,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]карбонил}циклопропанкарбонитрил;

[(1R,2R)-2-фторциклопропил][(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанон;

[(1R,2R)-2-фторциклопропил][(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанон;

(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид;

(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-N-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид;

N,3-диметил-5-[(4-{(1R,5S)-8-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил}пиримидин-2-ил)амино]пиридин-2-карбоксамид;

{3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил}ацетонитрил;

4-({4-[8-(цианоацетил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-N-этилбензамид;

(1R,5S)-N-(цианометил)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид;

5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S,2R)-2-фторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-N,3-диметилпиридин-2-карбоксамид;

5-({4-[(1R,5S)-8-(цис-3-цианоциклобутил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-N,3-диметилпиридин-2-карбоксамид;

5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-дифторциклопропил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-N,3-диметилпиридин-2-карбоксамид;

N,3-диметил-5-({4-[(1R,5S)-8-(1,2-оксазол-5-илметил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)пиридин-2-карбоксамид;

2-[5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)пиридин-2-ил]-2-метилпропаннитрил;

3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}пропаннитрил;

(1R,5S)-N-этил-3-[2-(1H-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид;

4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-дифторциклопропил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амин;

[(1S)-2,2-дифторциклопропил][(1R,5S)-3-(2-{[5-фтор-6-(2-гидроксиэтил)пиридин-3-ил]амино}пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанон;

[(1S)-2,2-дифторциклопропил][(1R,5S)-3-(2-{[5-фтор-6-(3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-3-ил]амино}пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанон;

[(1R,5S)-3-(2-{[5-хлор-6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил]амино}пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил][(1S)-2,2-дифторциклопропил]метанон;

{3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]оксетан-3-ил}ацетонитрил;

[(1R,5S)-3-(2-{[5-хлор-6-(2-гидроксиэтил)пиридин-3-ил]амино}пиримидин-4-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил][(1S)-2,2-дифторциклопропил]метанон;

2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пиридин-4-карбонитрил;

3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]циклобутанкарбонитрил;

2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1,3-оксазол-5-карбонитрил;

(1R,5S)-N-(2-цианоэтил)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид;

N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-оксазол-4-илметил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-амин;

4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-дифторциклопропил]карбонил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-6-(гидроксиметил)-N-метилпиридин-2-карбоксамид;

(1-фторциклопропил)[(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанон;

N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-[(1R,5S)-8-(1,3-тиазол-2-илметил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-амин;

циклопропил{(1R,5S)-3-[2-(1,2-тиазол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}метанон;

[(1S)-2,2-дифторциклопропил]{(1R,5S)-3-[2-({5-фтор-6-[(3R)-3-гидроксипирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}амино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}метанон;

5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-дифторциклопропил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-N,3-диметилпиридин-2-карбоксамид;

4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-дифторциклопропил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амин;

6-({4-[(1R,5S)-8-(циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-5-фторпиримидин-2-ил}амино)имидазо[1,2-a]пиридин-2-карбоксамид;

5-({4-[(1R,5S)-8-(циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-5-фторпиримидин-2-ил}амино)пиридин-2-сульфонамид;

5-({4-[(1R,5S)-8-(транс-3-цианоциклобутил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-ил}амино)-N,3-диметилпиридин-2-карбоксамид;

1,2-оксазол-5-ил{(1R,5S)-3-[2-(1H-пиразол-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}метанон;

N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-[(1R,5S)-8-(метилсульфонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиримидин-2-амин;

(1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метил}циклопропанкарбонитрил;

3-({4-[(1R,5S)-8-(циклопропилкарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-5-фторпиримидин-2-ил}амино)-N-пропил-1H-пиразол-5-карбоксамид;

(1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метил}циклопропанкарбонитрил;

циклопропил{(1R,5S)-3-[5-фтор-2-(пиридазин-4-иламино)пиримидин-4-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил}метанон;

4-({4-[6-(2,2-difluoropropanoyl)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-3-ил]-5-фторпиримидин-2-ил}амино)-N-этил-2-метилбензамид;

(1S,2S)-2-циано-N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[6-(2-гидроксиэтокси)пиридин-3-ил]амино}-5-метилпиримидин-4-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамид;

N-[(1S,5R)-3-(5-хлор-2-{[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]амино}пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамид;

(1S)-2,2-дифтор-N-[(1S,5R,6R)-3-(5-фтор-2-{[1-(оксетан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]амино}пиримидин-4-ил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамид;

(1S)-2,2-дифтор-N-[(1S,5S)-3-{5-фтор-2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-5-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамид;

N-{(1S,5R,6R)-3-[5-фтор-2-({6-[(2S)-1-гидроксипропан-2-ил]пиридин-3-ил}амино)пиримидин-4-ил]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил}циклопропанкарбоксамид;

5-[(4-{(1S,5R,6R)-1-[(циклопропилкарбонил)амино]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-5-фторпиримидин-2-ил)амино]-N,3-диметилпиридин-2-карбоксамид;

N-{(1S,5R,6R)-3-[2-({5-хлор-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]пиридин-3-ил}амино)-5-фторпиримидин-4-ил]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил}циклопропанкарбоксамид;

(1R)-2,2-дифтор-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-фтор-2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамид;

5-[(4-{(1R,5S,6S)-1-[(циклопропилкарбонил)амино]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил}-5-фторпиримидин-2-ил)амино]-N,3-диметилпиридин-2-карбоксамид;

N-[(1R,5S)-3-(5-хлор-2-{[1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]амино}пиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамид; N-{(1S,5R,6R)-3-[5-фтор-2-({6-[(2R)-1-гидроксипропан-2-ил]пиридин-3-ил}амино)пиримидин-4-ил]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил}циклопропанкарбоксамид; и,(1S)-2,2-дифтор-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-фтор-2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-1-ил]циклопропанкарбоксамид;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Настоящее изобретение также относится к указанному способу, где указанным соединением является [(1S)-2,2-дифторциклопропил][(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанон; или его фармацевтически приемлемая соль. Настоящее изобретение также относится к способу, где указанной солью является соль п-толуолсульфоновой кислоты.

Настоящее изобретение также относится к указанному способу, где указанным соединением является [(1R)-2,2-дифторциклопропил][(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанон; или его фармацевтически приемлемая соль.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения гнойного гидраденита у субъекта, имеющего поражения, связанные с гнойным гидраденитом, способ включает стадию введения нуждающемуся в нем субъекту соединения, выбранного из группы, состоящей из следующих:

4-циано-N-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}пиридин-2-сульфонамид;

2,2,2-трифтор-N-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-этансульфонамид;

2-метил-N-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-пропан-1-сульфонамид;

N-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}пропан-1-сульфонамид;

1-циклопропил-N-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-метансульфонамид;

N-{цис-3-[(бутилсульфонил)метил]циклобутил}-N-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин;

1-циклопропил-N-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-азетидин-3-сульфонамид;

3-циано-N-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-азетидин-1-сульфонамид;

(1R,5S)-N-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-сульфонамид;

(3R)-3-циано-N-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-пирролидин-1-сульфонамид;

(3S)-3-циано-N-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-пирролидин-1-сульфонамид;

N-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-1-(оксетан-3-ил)метансульфонамид;

1-(3,3-дифторциклобутил)-N-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}метансульфонамид;

транс-3-(цианометил)-N-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]-циклобутил}циклобутансульфонамид;

цис-3-(цианометил)-N-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]-циклобутил}циклобутансульфонамид;

N-[цис-3-({[(3,3-дифторциклобутил)метил]сульфонил}метил)циклобутил]-N-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин;

(1S,5S)-1-циано-N-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-сульфонамид;

(1R,5R)-1-циано-N-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-сульфонамид;

(3R)-1-[({цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}метил)сульфонил]пирролидин-3-карбонитрил;

1-[({цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}метил)сульфонил]-4-(трифторметил)пиперидин-4-ол;

N-(цис-3-{[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)сульфонил]метил}циклобутил)-N-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин;

(3S)-1-[({цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}метил)сульфонил]пирролидин-3-карбонитрил;

N-(цис-3-{[(3-хлор-4-фторфенил)сульфонил]метил}циклобутил)-N-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин;

N-(цис-3-{[(2-циклопропилэтил)сульфонил]метил}циклобутил)-N-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин;

N-метил-N-[цис-3-({[1-(пропан-2-ил)пирролидин-3-ил]сульфонил}метил)циклобутил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин;

3,3-дифтор-N-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}циклобутансульфонамид;

1-[3-(цианометил)оксетан-3-ил]-N-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-метансульфонамид;

цис-3-(цианометил)-3-метил-N-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-циклобутансульфонамид;

транс-3-(цианометил)-3-метил-N-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}циклобутансульфонамид;

N-(2-цианоэтил)-N-метил-N'-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}диамид серной кислоты;

N-{(1S,3R)-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклопентил}пропан-1-сульфонамид;

3-(2-гидроксипропан-2-ил)-N-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}бензолсульфонамид;

N-(циклопропилметил)-N'-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}диамид серной кислоты;

N-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-4-(1H-пиразол-3-ил)пиперидин-1-сульфонамид;

2-метил-N-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-2,6-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-5(4H)-сульфонамид;

N-циклопропил-1-{транс-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}метансульфонамид;

2-[({цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}метил)сульфонил]пиридин-4-карбонитрил;

(1S,3S)-3-[({цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}метил)-сульфонил]циклопентанкарбонитрил;

(1R,3R)-3-[({цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}метил)сульфонил]циклопентанкарбонитрил;

1-циклопропил-N-{транс-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}метан сульфонамид;

3-циано-N-{транс-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}пирролидин-1-сульфонамид;

N-метил-N-{транс-3-[(пропилсульфонил)метил]циклобутил}-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин; и

2-метил-N-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-1,3-тиазол-5-сульфонамид; или его фармацевтически приемлемую соль.

Настоящее изобретение также относится к указанному способу, где соединением является N-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-пропан-1-сульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения гнойного гидраденита у субъекта, имеющего поражения, связанные с гнойным гидраденитом, способ включает стадию введения нуждающемуся в нем субъекту соединения, выбранного из группы, состоящей из следующих:

(1r,3r)-3-(4-(6-(3-амино-1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-3-(цианометил)циклобутан-1-карбонитрил;

2,2'-(3-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1,3-диил)диацетонитрил;

2-((1s,3r)-1-(4-(6-(5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-3-метоксициклобутил)ацетонитрил;

5-(4-(1-((1s,3r)-1-(цианометил)-3-метоксициклобутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид;

(1s,3s)-3-(цианометил)-3-(4-(6-(5-(гидроксиметил)изоксазол-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутан-1-карбонитрил;

(1r,3r)-3-(цианометил)-3-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутан-1-карбонитрил;

(1s,3s)-3-(цианометил)-3-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутан-1-карбонитрил;

(1r,3r)-3-(цианометил)-3-(4-(3-метил-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутан-1-карбонитрил;

2-((1r,3s)-1-(4-(6-(3-амино-1H-пиразол-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-3-метоксициклобутил)ацетонитрил;

2-(1-этил-3-(4-(6-(5-(гидроксиметил)-1H-пиразол-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетонитрил;

(1r,3r)-3-(цианометил)-3-(4-(6-(1-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутан-1-карбонитрил (транс-изомер);

(1r,3r)-3-(цианометил)-3-(4-(6-(1-(гидроксиметил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутан-1-карбонитрил; и

или его фармацевтически приемлемую соль.

Настоящее изобретение также относится к указанному способу, где соединением является (1r,3r)-3-(цианометил)-3-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутан-1-карбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.

Настоящее изобретение также относится к указанному способу, где соединением является (1s,3s)-3-(цианометил)-3-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутан-1-карбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.

Настоящее изобретение также относится к указанному способу, где показатель HiSCR у субъекта улучшается после введения соединения.

Настоящее изобретение также относится к указанному способу, где медианный размер поражений гнойного гидраденита у субъекта уменьшается после введения фармацевтической композиции.

Настоящее изобретение также относится к указанному способу, где боль у субъекта, связанная с поражениями гнойного гидраденита у субъекта уменьшается после введения соединения.

Настоящее изобретение также относится к указанному способу, где у субъекта время до развития новых поражений гнойного гидраденита увеличивается после введения соединения.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической или ветеринарной композиции, содержащей любое соединение, указанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, для применения для лечения и предупреждения гнойного гидраденита.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения гнойного гидраденита у субъекта, имеющего поражения, связанные с гнойным гидраденитом, способ включает стадию введения нуждающемуся в нем субъекту соединения, которое ингибирует JAK1, Tyk2/JAK1 или Tyk2, в количестве, эффективном для лечения симптома гнойного гидраденита у субъекта.

Настоящее изобретение также относится к способу, где указанное эффективное количество равно от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг массы тела/сутки, или более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 10,0 мг/кг в одной дозе или в виде разделенных доз, вводимых два, три или четыре раза в сутки.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения гнойного гидраденита у субъекта, имеющего поражения, связанные с гнойным гидраденитом, способ включает стадию введения нуждающемуся в нем субъекту N-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-пропан-1-сульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения симптома гнойного гидраденита у субъекта.

Настоящее изобретение также относится к способу, где указанное эффективное количество равно от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг массы тела/сутки или более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 10,0 мг/кг в одной дозе или в виде разделенных доз, вводимых два, три или четыре раза в сутки.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения гнойного гидраденита у субъекта, имеющего поражения, связанные с гнойным гидраденитом, способ включает стадию введения нуждающемуся в нем субъекту [(1S)-2,2-дифторциклопропил][(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанона или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения симптома гнойного гидраденита у субъекта.

Настоящее изобретение также относится к способу, где указанное эффективное количество равно от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг массы тела/сутки, или более предпочтительно примерно 0,1 до примерно 10,0 мг/кг в одной дозе или в виде разделенных доз, вводимых два, три или четыре раза в сутки. Настоящее изобретение также относится к способу, где указанное эффективное количество равно примерно 45 мг, вводимых QD.

Настоящее изобретение также относится к способу, где солью является соль п-толуолсульфоновой кислоты.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения гнойного гидраденита у субъекта, имеющего поражения, связанные с гнойным гидраденитом, способ включает стадию введения нуждающемуся в нем субъекту (1r,3r)-3-(цианометил)-3-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутан-1-карбонитрила или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения симптома гнойного гидраденита у субъекта.

Настоящее изобретение также относится к способу, где указанное эффективное количество равно от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг массы тела/сутки, или более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 10,0 мг/кг в одной дозе или в виде разделенных доз, вводимых два, три или четыре раза в сутки. Настоящее изобретение также относится к способу, где указанное эффективное количество равно примерно 400 мг, вводимых QD.

При терапевтическом применении для лечения нарушений у млекопитающего соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или содержащие его фармацевтические композиции можно вводить перорально, парентерально, местно, ректально, чрезслизисто или интестинально. Парентеральное введение включает прямые инъекции для оказания системного воздействия или прямые инъекции в пораженный участок. Местное введение включает лечение кожи или органов, легко доступных при местном нанесении, например, глаз или ушей. Оно также включает чрескожную доставку для оказания системного воздействия. Ректальное введение включает использование суппозиториев. Предпочтительными путями введения являются пероральный, местный и парентеральный.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам, хорошо известным в данной области техники, например, с помощью обычных процедур смешивания, растворения, гранулирования, дражирования, истирания в порошок, эмульгирования, капсулирования, включения, лиофилизации или распылительной сушки.

Фармацевтические композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением можно получить обычным образом с использованием одного или большего количества фармацевтически приемлемых носителей, включающих инертные наполнители и вспомогательные вещества, которые облегчают переработку активного соединения в препараты, которые можно использовать фармацевтически. Подходящий препарат зависит от выбранного пути введения. Фармацевтически приемлемые инертные наполнители и носители обычно известны специалистам в данной области техники и таким образом включены в настоящее изобретение. Такие инертные наполнители и носители описаны, например, в Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Pub. Co., New Jersey (1991). Препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, можно сделать короткодействующими, быстрого высвобождения, длительного действия и пролонгированного высвобождения. Таким образом, фармацевтические препараты также можно сделать регулируемого высвобождения или медленного высвобождения.

Фармацевтические композиции, пригодные для применения в настоящем изобретении, включают композиции, в которых активные ингредиенты содержатся в количестве, достаточном для достижения заданной цели, т. е. борьбы с HS или его лечения. Точнее, терапевтически эффективное количество означает количество соединения, эффективное для предупреждения, облегчения или улучшения симптомов/признаков заболевания или пролонгирования срока жизни субъекта, подвергающегося лечению.

Количество активного компонента, которым является соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в фармацевтической композиции и ее разовой дозе может меняться или регулироваться в широком диапазоне в зависимости от пути введения, активности конкретного соединения и желательной концентрации. Определение терапевтически эффективного количества находится в компетенции специалистов в данной области техники. Обычно количество активного компонента находится в диапазоне от 0,01% до 99 мас.% в пересчете на композицию.

Обычно терапевтически эффективное количество в дозе активного компонента находится в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг массы тела/сутки, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг массы тела/сутки, более предпочтительно примерно от 0,3 до 3 мг/кг массы тела/сутки, еще более предпочтительно примерно от 0,3 до 1,5 мг/кг массы тела/сутки Следует понимать, доза может меняться в зависимости от требований каждого субъекта и тяжести нарушений или заболеваний, подвергающихся лечению.

Желательную дозу обычно можно предоставить в виде одной дозы или в виде разделенных доз, вводимых через подходящие интервалы, например, в виде двух, трех, четырех или большего количество субдоз в сутки. Саму субдозу можно дополнительно разделить, например, на количество отдельных, часто вводимых введений, таких как множественные ингаляции из инсуффлятора или путем введения множества капель в глаза.

Также, следует понимать, что начальную вводимую дозу можно увеличить до значения выше верхнего значения для быстрого обеспечения желательной концентрации в плазме. С другой стороны, начальная доза может быть меньше оптимальной и суточную дозу можно постепенно увеличивать в течение курса лечения в зависимости от конкретной ситуации. При желании суточную дозу также можно разделить на несколько доз для введения, например, от двух до четырех раз в сутки.

Подходящие средства для применения в комбинированной терапии с соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой солью, или фармацевтически приемлемым сольватом указанного соединения или солью, в особенности для лечения заболевания, включают: антагонист активирующего 5-липоксигеназу белка (FLAP); антагонист лейкотриена (LTRA), такой как антагонист LTB₄, LTC₄, LTD₄, LTE₄, CysLT₁ или CysLT₂, например, монтелукаст или зафирлукаст; антагонист гистаминового рецептора, такой как антагонист гистаминового рецептора типа 1 рецептора или антагонист гистаминового рецептора типа 2, например, лоратидин, фексофенадин, деслоратидин, левоцетиризин, метапирилен или цетиризин; агонист α1-адренорецептора или агонист α2-адренорецептора, например, фенилэфрин, метоксамин, оксиметазолин или метилнорэфрин; muscarinic M3 рецептора антагонист, например, тиотропий или ипратропий; двойной антагонист мускаринового рецептора M3/агонист β2; ингибитор PDE, такой как ингибитор PDE3, ингибитор PDE4 или ингибитор PDE5, например, теофиллин, силденафил, варденафил, тадалафил, ибудиласт, циломиласт или рофлумиласт; хромгликат натрия или натрий-недокромил; ингибитор циклооксигеназы (COX), такой как неселективный ингибитор (например, аспирин или ибупрофен) или селективный ингибитор (например, целекоксиб или валдекоксиб); глюкокортикостероид, например, флутиказон, мометазон, дексаметазон, преднизолон, будесонид, циклезонид или бекламетазон; противовоспалительные моноклональные антитела, например, инфликсимаб, адалимумаб, танезумаб, ранибизумаб, бевацизумаб или меполизумаб; агонист β2, например, салметерол, албутерол, сальбутамол, фенотерол или формотерол, в частности агонист β2 длительного действия; антагонист интегрина, например, натализумаб; ингибитор адгезионной молекулы, такой как антагонист VLA-4; антагонист кининового B₁ или B₂ рецептора; иммуносупрессорное средство, такое как ингибитор пути IgE (например, омализумаб) или циклоспорин; ингибитор матричной металлопротеазы (MMP), такой как ингибитор MMP-9 или MMP-12; антагонист тахикининового рецептора NK₁, NK₂ или NK₃; ингибитор протеазы, такой как ингибитор эластазы, химазы или катеопсина G; агонист аденозинового рецептора A_2a; антагонист аденозинового рецептора A_2b; ингибитор урокиназы; агонист допаминового рецептора (например, ропинирол), в частности, агонист допаминового рецептора D2 (например, бромокриптин); модулятор пути NFκB, такой как ингибитор IKK; другой модулятор пути передачи сигналов цитокина, такой как ингибитор syk киназы, p38 киназы, SPHK-1 киназы, Rho киназы, EGF-R или MK-2; муколитическое, мукокинетическое или противокашлевое средство; антибиотик; протвовирусное средство; вакцина; хемокин; блокатор или ингибитор эпителиальных натриевых каналов (ENaC); агонист нуклеотидного рецептора, такой как агонист P2Y2; ингибитор тромбоксана; ниацин; ингибитор 5-липоксигеназы (5-LO), например, зилеутон; фактор адгезии, такой как VLAM, ICAM или ELAM; антагонист рецептора CRTH2 (DP₂); антагонист рецептора простагландина D₂ (DP₁); ингибитор гематопоэтической синтазы простагландина D2 (HPGDS); интерферон-β; растворимый рецептор TNF человека, например, этанерцепт; ингибитор HDAC; ингибитор фосфоинозитид-3-киназы гамма (PI3Kγ); ингибитор фосфоинозитид-3-киназы дельта (PI3Kδ); CXCR-1 или антагонист рецептора CXCR-2; ингибитор IRAK-4; и ингибитор TLR-4 или TLR-9, включая фармацевтически приемлемые соли конкретных названных соединений и фармацевтически приемлемые сольваты указанных конкретных названных соединений и соли.

Химический синтез

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по любой методике, известной в данной области техники. В частности, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам, описанным со ссылкой на публикации предшествующего уровня техники, в которых они раскрыты.

Для соединений, которые специфически ингибируют JAK1, включая N-{цис-3-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклобутил}-пропан-1-сульфонамид, методики получения раскрыты в патенте US № 9035074, содержание которого во всей его полноте включено в настоящее изобретение.

Для соединений, которые специфически ингибируют Tyk2/JAK1, включая [(1S)-2,2-дифторциклопропил][(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанон, методики получения раскрыты в патенте US № 9663526, содержание которого во всей его полноте включено в настоящее изобретение.

Для соединений, которые специфически ингибируют Tyk2, включая (1r,3r)-3-(цианометил)-3-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутан-1-карбонитрил, методики получения раскрыты в патенте US № 10144738, содержание которого во всей его полноте включено в настоящее изобретение.

ПРИМЕРЫ

Следующие неограничивающие примеры приведены только для иллюстрации настоящего изобретения. Специалист в данной области техники должен понимать, что имеются многочисленные эквиваленты и варианты, не приведенные в качестве примера, но все же образующие часть настоящего изобретения.

Пример 1

Показатель клинической реакции при гнойном гидрадените (HiSCR)

Настоящее исследование проведено для получения данных по эффективности, безопасности и фармакокинетике терапевтического средства, исследуемого при пероральном лечении HS от умеренной до сильной тяжести. Максимальная длительность исследования составляла примерно 26 недель. Она включала составляющий до 6 недель период скрининга, составляющий 16 недель период введения и 4 недели период последующего наблюдения. В исследование включены всего примерно 192 участника (предполагалось, что закончат исследование примерно 156 участников). После периода скрининга участники, которые соответствовали критериям включения при начальном визите, случайным образом разделяли на группы, в которых проводили 1 из 6 лечений. Использовали одну пероральную дозу каждого терапевтического средства [(1S)-2,2-дифторциклопропил][(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанона (45 мг QD) и (1r,3r)-3-(цианометил)-3-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутан-1-карбонитрила (400 мг QD) или соответствующего плацебо в отношении 3:1. Для анализа группы плацебо объединяют и получают конечное отношение IP:плацебо, составляющее 1:1:1:1 для каждого IP и плацебо. Не более 30% включенных участников неадекватно отвечали на анти-TNF. Участников разделяли на неадекватно и адекватно отвечавших на анти-TNF.

Кроме того, не более 20% включенных участников могли вступить в исследование на фоне одновременной пероральной антибиотиковой терапии для лечения HS; режим введения (доза и частота) должен был быть стабильным в течение не менее 8 недель (56 дней) до визита в начале исследования (день 1) и должен был быть стабильным в течение участия в исследовании. Антибиотики, принимавшиеся в количестве согласно необходимости (PRN) не считались отвечающими стабильной дозе. Участников разделяли на получавших и не получавших одновременную антибиотиковую терапию. Данные по хронической токсикологии для каждого варианта свидетельствовали в пользу запланированной длительности лечения, равной 16 неделям. Клинический ответ на гнойный гидраденит, используемая первичная конечная точка определяются следующим образом:

По меньшей мере на 50% уменьшение полного количества абсцессов и воспалительных узелков (AN) по сравнению с начальным состоянием и отсутствие увеличения количества абсцессов, и отсутствие увеличения количества дренирующих свищей.

Пример 2

Количество поражений

Количество воспалительных и невоспалительных узелков, абсцессов, дренирующих и недренирующих свищей, и гипертрофических рубцов, а также физическое расположение (правая/левая подмышка, правая/левая субмаммарная, интрамаммарная область, правая/левая ягодица, правая/левая паховая складка, перианальная, промежностная, другая) оценивали по стандарту в данной области техники.

Пример 3

Количество абсцессов

Количество абсцессов (неустойчивых, с дренажом или без него, слабых или болезненных) подсчитывали для каждой из областей, определенных выше.

Пример 4

Количество воспалительных узелков

Количество воспалительных узелков (неустойчивых, эритематозных, пиогенных гранулематозных поражений) подсчитывали для каждой из областей, определенных выше.

Пример 5

Количество свищей

Количество свищей (свищевые ходы с сообщениями с поверхностью кожи, дренирующих гнойную жидкость) подсчитывали для каждой из областей, определенных выше.

Пример 6

Стадирование по Херли

Стадирование по Херли определяется следующим образом:

Стадия I: Образование абсцесса, одного или нескольких, без свищевых ходов и заживления (рубцевания).

Стадия II: Один или большее количество находящихся на большом расстоянии рецидивирующих абсцессов без образования свища и заживления (шрамов).

Стадия III: Множественные соединенные свищевые ходы и абсцессы по всему участку, с диффузными или близкими к диффузным включениями.

Стадирование по Херли проводили по стандарту в данной области техники.

Пример 7

Модифицированный индекс Сарториус

Модифицированный индекс Сарториус рассчитывали путем подсчета поражений на следующих 12 анатомических областях: левая подмышка, правая подмышка, левая суб/интрамаммарная область, правая суб/интрамаммарная область, интермаммарная область, левая ягодица, правая ягодица, левая паховая складка, правая паховая складка, перианальная область, промежностная область, другая. Для каждой анатомической области местный индекс Сарториус определяли следующим образом:

Рассматриваемая анатомическая область: использовали 3 положения в каждой рассматриваемой области (т. е. любое количество поражений в этой анатомической области >0; в противном случае индекс 0).

Количество и индексы поражений (абсцессы, узелки, свищи, шрамы): 2 положения в каждом узелке (воспалительном и невоспалительном), 4 положения для каждого абсцесса, 4 положения для каждого свища (дренирующего и недренирующего), 1 положение для каждого гипертрофического рубца, 1 положение для каждого "другого".

Наибольшее расстояние между 2 соответствующими поражениями (т. е. 0, если нет активных поражений; 2, если наибольшее расстояние между 2 соответствующими поражениями или размер <50 мм; 4, если наибольшее расстояние между 2 соответствующими поражениями или размер ≥50 мм и <100 мм; 6, если наибольшее расстояние между 2 соответствующими поражениями или размер ≥100 мм.

Поражения, четко разделенные нормальной кожей в каждой области: Если все поражения четко разделены нормально выглядящей кожей, индекс 0; индекс 6 баллов в противном случае.

Полный модифицированный индекс Сарториус является суммой индексов для всех 12 областей.

Пример 8

Оценка эритемы

Общую степень эритемы оценивали для каждой анатомической области, пораженной HS, с использованием четырехзначной шкалы в диапазоне от 0 (отсутствие покраснения), 1 (слабая, но различимая розовая окраска), 2 (умеренное покраснение) или 3 (сильно красная или ярко-красная окраска).

Изобретение относится к области медицины, а именно к способу лечения гнойного гидраденита. Предлагаемый способ лечения гнойного гидраденита (HS) у субъекта, имеющего поражения, связанные с гнойным гидраденитом, включает стадию введения нуждающемуся в нем субъекту соединения [(1S)-2,2-дифторциклопропил][(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанона, которое специфически ингибирует Tyk2/JAK1, или его фармацевтически приемлемой соли. Использование изобретения обеспечивает эффективное, безопасное и хорошо переносимое лечение пациентов с HS от умеренного до тяжелого. 6 з.п. ф-лы, 8 пр.

1. Способ лечения гнойного гидраденита у субъекта, имеющего поражения, связанные с гнойным гидраденитом, способ включает стадию введения нуждающемуся в нем субъекту [(1S)-2,2-дифторциклопропил][(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанона или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Способ по п. 1, где указанной солью является соль п-толуолсульфоновой кислоты.

3. Способ по п. 1 или 2, где лечение уменьшает воспалительные узелки, абсцессы и дренирующие свищи, как определено по показателю HiSCR субъекта.

4. Способ по п. 1 или 2, где лечение уменьшает медианный размер поражений гнойного гидраденита у субъекта.

5. Способ по п. 1 или 2, где лечение уменьшает у субъекта боль, связанную с поражениями гнойного гидраденита у субъекта.

6. Способ по п. 1 или 2, где лечение увеличивает у субъекта время до развития новых поражений гнойного гидраденита.

7. Способ по п. 1, где вводимое количество [(1S)-2,2-дифторциклопропил][(1R,5S)-3-{2-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино]пиримидин-4-ил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил]метанона или его фармацевтически приемлемой соли равно от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг массы тела/сутки в одной дозе или в виде разделенных доз, вводимых два, три или четыре раза в сутки.