ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к производному оксифторпиперидина, обладающему ингибирующим киназу действием, способы его получения и его применению.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Протеинкиназа является ферментом, который катализирует фосфорилирование специфических остатков других белков, и играет важную роль в путях трансдукции сигнала, которые передают внеклеточные сигналы в ядро. Дополнительно, она вовлечена во множество заболеваний in vivo. При наступлении или развитии воспалительного заболевания, аутоиммуного заболевания, пролиферативного заболевания или гиперпролиферативного заболевания и/или заболевания, медиированного иммунитетом, имеются различные доказательства того, что T-клетки (или T-лимфоциты) и B-клетки (или B-лимфоциты) играют важную роль.
Янускиназа (обозначенная далее как "JAK") является цитоплазматической белковой тирозинкиназой, которая играет ключевые роли в регулировании клеточной функции в системе лимфо- и кроветворения. Известно, что цитокины играют важную роль в регулировании воспаления, иммунитета и нормальной клеточной функции, и JAK активирует STAT (переносчики сигнала и активаторы транскрипции) белки через фосфорилирование тирозина с получением быстрых сигнальных путей к цитокинам. Известно, что подача сигналов JAK/STAT ассоциирована с аллергиями, астмой, аутоиммунными заболеваниями (например, отторжением трансплантата, ревматоидным артритом, амиотрофическим боковым склерозом, рассеянным склерозом и т.д.), солидными раками, раками крови (например, лейкозом, лимфомой и так далее).
Семейство JAK классифицируется на четыре члена: JAK 1, JAK 2, JAK 3 и TYK 2. Члены семейства JAK образуют пары друг с другом для медиирования сигналов из множества цитокинов. Это включает JAK2 и JAK1 ассоциированные с подачей сигнала гемопоэтическим фактором роста, и сочетание TYK2 и JAK2 важно для подачи сигнала интерфероном и способствует переносимости хозяина. JAK2 может вызывать анемию, тромбоцитопению, лейкопению, особенно когда она вовлечена в подачу сигнала гемопоэтическим фактором роста и вызывает избыточное ингибирование.
Было обнаружено, что экспрессия JAK1, JAK2 и TYK2 широко распространена, а экспрессия JAK3 ограничена лимфоцитами и ассоциирована с подачей сигнала для общих гамма-цепей, членов IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21 рецепторов, в частности, общей гамма-цепи семейства IL-2. Как только цитокин связан, рецептор несет соседний JAK3 поблизости, что вызывает аутофосфорилирование C-окончания β-цепи. В результате это вызывает активацию STAT белка, что является важным шагом в ретрансляции сигнала в ядро. JAK3 контролирует сигнальные пути различных цитокинов через этот процесс. Это делает JAK3 привлекательной целью для подавления иммунного ответа.
B-клетки играют важную роль в развитии аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Терапевтически агенты на основе белка, которые снижают В-клетки, например, Ритуксан, являются эффективными при вызванных аутоантителом воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит. Таким образом, ингибиторы протеинкиназы, которые играют роль в активации В-клетки, являются полезными терапевтическими агентами для лечения медиированных В-клетками заболеваний, например, для производства аутоантител.
Трансдукция сигнала через рецептор В-клетки (BCR) регулирует различные реакции В-клетки, включая пролиферацию и дифференциацию в зрелые вырабатывающие антитела клетки. BCR является важным регулирующим элементом активности В-клетки, и аномальная трансдукция сигнала может вызвать образование патогенных аутоантител, приводящее к множеству аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний и пролиферации дегерулированной В-клетки.
Тирозинкиназа Брутона (далее названа "BTK") является важным регулятором развития, активации, подачи сигнала и выживания B-клеток. BTK вовлечена в пути трансдукции сигнала, инициированные связыванием различных внеклеточных лигандов с их поверхностным рецептором клетки. После лигирования антигенного рецептора B-клетки (BCR), требуется активность BTK через одновременное действие протеинтирозинкиназ Lyn и Syk для вызова медиированной фосфолипазой C-γ2 мобилизации кальция. Поэтому ингибирование BTK может быть полезным терапевтическим подходом при блокировании наступления медиированных B-клеткой заболеваний.
Как указано выше, янускиназа и киназы на основе TEC играют важную роль в активации T-клеток и/или B-клеток, вовлеченных в развитие воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний или гиперпролиферативных заболеваний, и медиированных иммунитетом заболеваний. Поэтому разработка веществ, которые эффективно ингибируют эти заболевания, может быть полезной в качестве родственного терапевтического агента. Конкретные примеры заболеваний, которые можно лечить и предотвращать, включают рак, отторжение трансплантата, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориазный артрит, псориаз, астму, аллергический дерматит, атопический дерматит, экзему, диабет I типа, диабетические осложнения, язвенный колит, болезнь Крона, аутоиммуное расстройство щитовидной железы, системное облысение, синдром Съоргена и подобные.
Ингибитор JAK3 киназы тофацитиниб (CP-690550) (Pfizer Inc.) является одобрен в настоящее время и продается для лечения ревматоидного артрита. Кроме того, ингибитор BTK киназы, ибрутиниб (PCI-32765) (Pharmacyclics) находится на клинической стадии, но тяжелые побочные эффекты, такие как кожная сыпь и диарея, были описаны в клинических случаях. Таким образом, существует необходимость в разработке более стабильного и эффективного вещества, которое ингибирует JAK и/или BTK (см. Nat Rev Rheumatol. 2009 Jun 5(6) 317-24; Expert OpinInvestig Drugs. 2014 Aug 23(8) 1067-77; Drug Discov Today 2014 Aug 19(8) 1200-4; WO2002/096909; WO2010-009342).
Поэтому авторы данного изобретения обнаружили новое производное оксифторпиперидина, имеющее превосходное ингибирующее действие, тем самым совершив данное изобретение.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническая проблема
Объектом данного изобретения является получение производного оксифторпиперидина, имеющего ингибирующее действие против киназы, в частности, тирозинкиназы, способ его получения и его применение.
Другим объектом данного изобретение является получение фармацевтической композиции, содержащей производное оксифторпиперидина в качестве активного ингредиента.
ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕ
Для достижения указанных выше объектов, представлено соединение, представленное следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль:
[Химическая формула 1]
где в химической формуле 1,
R1 является пиразолилом, изооксазолилом, изотиазолилом, фенилом или бензотиазолилом, где R1 не замещен или замещен Ra,
Ra является C1-5 алкилом, C1-5 галоалкилом, C3-6циклоалкилом, C1-5 гидроксиалкилом, морфолино, тетрагидропиранилом или пиперидинилом, и
R2 является водородом, C1-5 алкилом, галогеном или циано.
Предпочтительно, Ra является метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, пентилом, изопентилом, неопентилом, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом, 2-фторэтилом, 2,2-дифторэтилом, 2,2,2-трифторэтилом, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, гидроксиметилом, 2-гидроксиэтилом, морфолино, тетрагидропиранилом или пиперидинилом.
Предпочтительно, R2 является водородом, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, пентилом, изопентилом, неопентилом, фтором, хлором, бромом или циано.
Предпочтительно, химическая формула 1 представлена следующей химической формулой 1-1:
[Химическая формула 1-1]
где, в химической формуле 1-1, Ra и R2 такие, как определены выше.
Предпочтительно, в химической формуле 1-1, Ra является C1-5 алкилом, C1-5 галоалкилом, C3-6циклоалкилом, C1-5 гидроксиалкилом, тетрагидропиранилом или пиперидинилом, и более предпочтительно, этилом, 2,2-дифторэтилом, циклопропилом, 2-гидроксиэтилом, тетрагидропиранилом или пиперидинилом. Предпочтительно, в химической формуле 1-1, R2 является водородом, C1-5 алкилом, галогеном или циано, и более предпочтительно, водородом, метилом, фтором, хлором или циано.
Предпочтительно, химическая формула 1 представлена следующей формулой 1-2:
[Химическая формула 1-2]
где, в химической формуле 1-2, Ra и R2 такие, как определены выше.
Предпочтительно, в химической формуле 1-2, Ra является C1-5 алкилом, и более предпочтительно, метилом. Предпочтительно, в химической формуле 1-2, R2 является водородом или C1-5 алкилом, и более предпочтительно, водородом или метилом.
Типовые примеры соединений, представленных химической формулой 1, следующие:
1) 1-(транс-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
2) 1-(транс-3-((2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
3) 1-(транс-3-((2-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-илокси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
4) 1-(цис-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
5) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
6) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
7) 1-((3S,4R)-4-фтор-3-((2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
8) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
9) 1-(транс-3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
10) 1-(транс-3-((5-хлор-2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
11) 1-(транс-3-((5-хлор-2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
12) 4-((транс-1-акрилоил-4-фторпиперидин-3-ил)окси)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил,
13) 4-((транс-1-акрилоил-4-фторпиперидин-3-ил)окси)-2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил,
14) 4-((транс-1-акрилоил-4-фторпиперидин-3-ил)окси)-2-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d] пиримидин-5-карбонитрил,
15) 1-(цис-3-((2-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
16) 1-(цис-3-((2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
17) 1-(цис-3-((2-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
18) 1-(цис-3-((2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
19) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
20) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
21) 1-((3S,4R)-4-фтор-3-((5-метил-2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
22) 1-((3S,4R)-3-(2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-илокси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
23) 1-(транс-4-фтор-3-((2-(изоксазол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
24) 1-((3R,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
25) 1-((3S,4S)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
26) 1-((3S,4R)-3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
27) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
28) 1-((3R,4S)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
29) 1-((3R,4S)-4-фтор-3-((2-(изоксазол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
30) 1-((3S,4R)-4-фтор-3-((2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
31) 1-((3R,4S)-4-фтор-3-((2-((4-морфолинофенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
32) 1-((3R,4S)-4-фтор-3-((2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
33) 1-((3R,4S)-4-фтор-3-((2-((1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
34) 1-((3R,4S)-3-((2-(бензо[d]тиазол-6-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
35) 1-((3R,4S)-3-((2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он, и
36) 1-((3S,4R)-4-фтор-3-((2-((1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
Кроме того, соединения в соответствии с данным изобретением могут существовать в форме солей, особенно фармацевтически приемлемых солей. В качестве солей могут без ограничений применяться соли, обычно применяемые в данной области техники, такие как аддитивные соли, образованные фармацевтически приемлемыми свободными кислотами. Термин “фармацевтически приемлемая соль” в данном описании относится к любой органической или неорганической аддитивной соли соединения, представленного химической формулой 1, концентрация которой имеет эффективное действие, так как она относительно нетоксична и безопасна для пациентов, и побочные эффекты которой не снижают преимущественной эффективности указанного выше соединения.
Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены обычными способами с применением неорганических или органических кислот. Например, фармацевтически приемлемая соль может быть получена растворением соединения, представленного химической формулой 1, в смешиваемом с водой органическом растворителе, например, ацетоне, метаноле, этаноле или ацетонитриле, с последующим добавлением органической кислоты или неорганической кислоты, и фильтрацией и сушкой выпавших в осадок кристаллов. Альтернативно, она может быть получена обработкой растворителя или избыточного количества кислоты из кислотно-аддитивной реакционной смеси при пониженном давлении с последующей сушкой остатка, или добавлением другого органического растворителя с последующей фильтрацией выпавшей в осадок соли. В это время предпочтительные соли могут включать соли, полученные из хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, уксусной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, малеиновой кислоты, гидроксималеиновой кислоты, бензойной кислоты, гидроксибензойной кислоты, фенилуксусной кислоты, коричной кислоты, салициловой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты или толуолсульфоновой кислоты и подобных.
Фармацевтически неприемлемая соль или сольват соединения химической формулы 1 может применяться в качестве промежуточного соединения при получении соединения химической формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Соединение химической формулы 1 в соответствии с данным изобретением включает не только его фармацевтически приемлемые соли, но все сольваты и гидраты, которые могут быть получены из них, и включает также все возможные стереоизомеры. Сольват, гидрат и стереоизомер соединения, представленного химической формулой 1, может быть получен и применяться из соединения химической формулы 1 с применением обычных способов.
Кроме того, соединение, представленное химической формулой 1 в соответствии с данным изобретением может быть получено либо в кристаллической форме, либо в не кристаллической форме, и если соединение, представленное химической формулой 1, получают в кристаллической форме, оно может быть необязательно гидрировано или сольватировано. В данном описании соединение, представленное химической формулой 1, может не только включать стехиометрический гидрат, но включать соединение, содержащее различные количества воды. Сольват соединения, представленного химической формулой 1 в соответствии с данным изобретением, включают и стехиометрические сольваты, и не стехиометрические сольваты.
Более того, в качестве примера, данное описание может дать соединение, представленное химической формулой 1, согласно схеме реакции 1 ниже.
[Схема реакции 1]
(в реакционной схеме 1, R1 и R2 такие, как описаны выше, Y является 4-метилбензилсульфонилом или 2-(триметилсилил)этоксиметилом, Z является галогеном и, предпочтительно, Z является хлором)
Стадия i является стадией получения соединения, представленного химической формулой 1-3, взаимодействием соединения, представленного химической формулой 1-1, с соединением, представленным химической формулой 1-2. Реакцию предпочтительно проводят при 0°C или менее в щелочных условиях, и растворителем, предпочтительно, является ацетон, тетрагидрофуран или диметилформамид.
Стадия ii является стадией получения соединения, представленного химической формулой 1-5, взаимодействием соединения, представленного химической формулой 1-3, с соединением, представленным химической формулой 1-4. Реакцию предпочтительно проводят при 0°C или менее или при комнатной температуре до высокой температуры в присутствии основания, и основанием, предпочтительно, является гидрид натрия, карбонат цезия или диизопропилэтиламин. Также растворителем предпочтительно является тетрагидрофуран, этанол и диметилформамид.
Стадия iii является стадией получения соединения, представленного химической формулой 1-6, взаимодействием соединения, представленного химической формулой 1-5 с R1-NH2. Реакцию предпочтительно проводят при 100°C - 120°C в присутствии лиганда, палладиевого катализатора и основания или, альтернативно, при высокой температуре в присутствии трифторуксусной кислоты, и растворителем предпочтительно является 1,4-диоксан, трет-бутанол или 2-бутанол.
Стадия iv является реакцией удаления защитной группы соединения, представленного химической формулой 1-6, которая является стадией получения соединения, представленного химической формулой 1-7. Предпочтительно проводить реакцию в кислых условиях (предпочтительно, условиях 6N хлористоводородной кислоты) и затем в водном растворе аммиака, или альтернативно, проводить реакцию в водном растворе аммиака, или альтернативно, проводить реакцию с фторидом, предпочтительно, фторидом тетрабутиламмония, в щелочных условиях, и растворителем предпочтительно является метанол, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан.
Стадия v является стадией получения соединения, представленного химической формулой 1, взаимодействием соединения, представленного химической формулой 1-7, с хлорангидридом. Реакцию предпочтительно проводят при -20°C - 0°C в присутствии триэтиламина или гидрокарбоната натрия. Далее, растворителем предпочтительно является смесь дихлорметана или тетрагидрофурана и воды.
Далее, как показано на схеме реакции 1, соединение, представленное химической формулой 1-5, соединение, представленное химической формулой 1-8, соединение, представленное химической формулой 1-9 и соединение, представленное химической формулой 1 может быть получено в этом порядке, и каждая стадия iv, v и iii является такой, как описана выше, за исключением реагентов.
Согласно другому варианту данного описания, представлена фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, которые являются благоприятными для ингибирования киназы, содержащая соединение, представленное химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или его изомер, в качестве активного ингредиента.
В этом случае, заболевания, которые ассоциированы с ингибированием киназы, включают воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, пролиферативные заболевания или гиперпролиферативные заболевания и медиированные иммунитетом заболевания, раки, опухоли и подобные.
Используемый здесь термин «профилактика» относится к любому действию, направленному на задержку или ингибирование возникновения, распространения или рецидива вышеупомянутых заболеваний путем введения композиции в соответствии с данным изобретением, а термин «лечение», используемый здесь, относится к любому действию на улучшение или изменение симптомов вышеуказанных заболеваний в лучшую сторону путем введения композиции в соответствии с данным изобретением.
Фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением может быть составлена для перорального или парентерального введения согласно стандартной фармацевтической практике. Эти составы могут содержать добавки, такие как фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или разбавитель, в дополнение к активному ингредиенту.
Подходящие носители включают, например, физиологический солевой раствор, полиэтиленгликоль, этанол, растительное масло и изопропилмиристат и подобные. Разбавители включают, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозы и/или глицин, и подобные, но не ограничены ими. Дополнительно, соединения в соответствии с данным изобретением могут быть растворены в маслах, пропиленгликоле или других растворителях, обычно применяемых для получения растворов для инъекций. Более того, соединения в соответствии с данным изобретением могут быть составлены в виде мазей или кремов для местного нанесения.
Фармацевтические дозированные формы соединений в соответствии с данным изобретением могут включать применение соединений в форме фармацевтически приемлемых солей или сольватов, и применение соединений отдельно или в сочетании и/или в подходящей смеси вместе с другими фармацевтически активными соединениями.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть составлены в растворы для инъекций растворением, суспендированием или эмульгированием соединений в водорастворимым растворителе, таком как обычный солевой раствор, 5% декстроза или не водный растворитель, такой как синтетический глицерид жирной кислоты, высший эфир жирной кислоты или пропиленгликоль. Составы в соответствии с данным изобретением могут включать обычные добавки, такие как солюбилизаторы, изотонические агенты, эмульгирующие агенты, стабилизаторы и консерванты.
Предпочтительная доза соединения в соответствии с данным изобретением может варьироваться согласно состоянию и массе тела пациента, тяжести заболевания, типу лекарственного средства и способу и длительности введения, но она может быть подходящим образом выбрана специалистом в данной области техники. Для получения желаемого эффекта, однако, соединение в соответствии с данным изобретением может вводиться ежедневно в дозе 0,0001-100 мг/кг (массы тела) и, предпочтительно, 0,001-100 мг/кг (массы тела). Введение может проводиться один раз в сутки или в разделенных дозах каждый день пероральным или парентеральным путем. В зависимости от способа введения, композиция может содержать соединение в соответствии с данным изобретением в количестве 0,001-99% массовых, предпочтительно, 0,01-60% массовых.
Фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением может вводиться млекопитающим, таким как крыса, мышь, домашнее животное, человек, различными способами. Введение может проводиться всеми возможными способами, например, пероральным, ректальным, внутривенным, внутримышечным, подкожным, внутриэндометриальным, интрацеребровентрикулярной инъекцией.
ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Соединение, представленное химической формулой 1, в соответствии с данным изобретением или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат, сольват или изомер могут полезно применяться для профилактики или лечения заболеваний, которые связаны с ингибированием киназы.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ
Ниже настоящее описание будет описано более подробно с помощью примеров. Однако эти примеры представлены только для иллюстративных целей и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего описания этими примерами.
Пример 1: Получение 1-(транс-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Стадия 1: Получение 2,4-дихлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина
После растворения 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (1,0 г, 5,3 ммоль) в N, N-диметилформамиде (10,0 мл), туда добавляют гидрид натрия (234,0 мг, 5,9 ммоль) при 0°C, и затем перемешивают в течение 30 минут. (2-(Хлорметокси)этил)триметилсилан (975,0 мг, 5,9 ммоль) добавляют к реакционной смеси и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления этилацетата, добавляют дистиллированную воду, и органический слой отделяют. Отделенный органический слой обрабатывают сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток отделяют хроматографией на колонке с получением 1,7 г (выход: 100,0%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 7,66-7,65 (м, 1H), 6,73-6,72 (м, 1H), 5,62 (с, 2H), 3,58 (м, 2H), 0,91-0,86 (м, 2H), 0,07 (с, 9H)
Стадия 2: Получение транс-трет-бутил-3-((2-хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата
После растворения транс-трет-бутил-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (826,6 мг, 3,8 ммоль) в тетрагидрофуране (10,0 мл), туда добавляют гидрид натрия (180,9 мг, 4,5 ммоль) при 0°C, и затем перемешивают в течение 30 минут. 2,4-Дихлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (1,2 г, 3,8 ммоль) добавляют к реакционной смеси и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления этилацетата, добавляют дистиллированную воду и органический слой отделяют. Отделенный органический слой обрабатывают сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток отделяют хроматографией на колонке с получением 1,6 г (выход: 83,1%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,59-7,58 (м, 1H), 6,60-6,57 (м, 1H), 5,56-5,50 (м, 2H), 5,17-4,95 (м, 2H), 3,88-3,85 (м, 2H), 3,78-3,50 (м, 4H), 2,10-2,05 (м, 1H), 1,81-1,80 (м, 1H), 1,36-1,10 (м, 9H), 0,82 (м, 2H), 0,06 (с, 9H)
Стадия 3: Получение транс-трет-бутил-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата
Трет-бутанол (40,0 мл) добавляют к транс-трет-бутил-3-((2-хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-карбоксилату (1,4 г, 2,7 ммоль) и 1-этил-1H-пиразол-4-амину (333,8 мг, 3,0 ммоль). Туда добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (125,0 мг, 0,1 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (128,6 мг, 0,3 ммоль) и карбонат калия (754,6 мг, 5,5 ммоль), и смесь перемешивают при 150°C в течение 2-3 часов и затем охлаждают до комнатной температуры. После добавления этилацетата, добавляют дистиллированную воду и органический слой отделяют. Отделенный органический слой обрабатывают сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток отделяют хроматографией на колонке с получением 1,3 г (выход: 83,4%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 8,03 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,36-6,35 (м, 1H), 5,55-5,52 (м, 2H), 5,33-5,32 (м, 1H), 5,05-5,00 (м, 1H), 4,38-4,14 (м, 3H), 3,89-3,80 (м, 1H), 3,60-3,44 (м, 4H), 2,22-2,01 (м, 1H), 1,89-1,85 (м, 1H), 1,48-1,10 (м, 12H), 0,95-0,86 (м, 2H), 0,11 (с, 9H)
Стадия 4: Получение транс-N-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-4-((4-фторпиперидин-3-ил)окси)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-амина
6N раствор хлористоводородной кислоты (10,0 мл), растворенной в метаноле, добавляют к транс-трет-бутил-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-карбоксилату (1,3 г, 2,3 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный продукт концентрируют и затем 1,4-диоксан (20,0 мл) и аммиачную воду (10,0 мл) добавляют к остатку. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов и затем концентрируют с получением 785,8 мг (выход: 100,0%) указанного в заголовке соединения без дальнейшей очистки. После концентрации реакционного продукта, 1,4-диоксан (20,0 мл) и аммиачную воду (10,0 мл) добавляют к остатку. После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 часов, продукт реакции концентрируют с получением 785,8 мг (выход: 100,0%) указанного в заголовке соединения без дальнейшей очистки.
Стадия 5: Получение 1-(транс-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
После растворения транс-N-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-4-((4-фторпиперидин-3-ил)окси)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-амина (785,8 мг, 2,3 ммоль) и бикарбоната натрия (599,8 мг, 6,9 ммоль) в тетрагидрофуране/дистиллированной воде (15,0 мл/3,0 мл), туда добавляют акрилоилхлорид (212,7 мкл, 2,6 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа. После добавления этилацетата, добавляют дистиллированную воду и органический слой отделяют. Отделенный органический слой обрабатывают сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток отделяют хроматографией на колонке с получением 250,0 мг (выход: 27,5%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 7,98-7,96 (м, 1H), 7,57-7,55 (м, 1H), 6,84-6,53 (м, 2H), 6,26-6,08 (м, 2H), 5,78-5,52 (м, 1H), 5,41-5,40 (м, 1H), 5,10-5,04 (м, 1H), 4,50-4,06 (м, 4H), 3,89-3,86 (м, 1H), 3,55-3,41 (м, 1H), 2,19-2,16 (м, 1H), 1,95-1,93 (м, 1H), 1,45-1,41 (м, 3H)
Пример 2: Получение 1-(транс-3-((2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
13,9 мг (выход: 35,9%) указанного в заголовке соединения получают по методике Примера 1, за исключением того, что 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амин применяют вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 1.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 8,13-8,08 (м, 1H), 7,65-7,60 (м, 1H), 6,87-6,54 (м, 2H), 6,28-6,07 (м, 3H), 5,79-5,55 (м, 1H), 5,45-5,44 (м, 1H), 5,05-4,99 (м, 1H), 4,53-4,46 (м, 3H), 4,16-4,13 (м, 1H), 3,92-3,89 (м, 1H), 3,62-3,44 (м, 1H), 2,19-2,17 (м, 1H), 1,97-1,96 (м, 1H)
Пример 3: Получение 1-(транс-3-((2-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-илокси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
10,9 мг (выход: 42,2%) указанного в заголовке соединения получают по методике Примера 1, за исключением того, что 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин применяют вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 1.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 8,03-7,99 (м, 1H), 7,59-7,54 (м, 1H), 6,86-6,56 (м, 2H), 6,27-6,21 (м, 1H), 6,12-6,04 (м, 1H), 5,80-5,53 (м, 1H), 5,44-5,43 (м, 1H), 5,25-5,00 (м, 2H), 4,25-4,12 (м, 2H), 3,92-3,89 (м, 1H), 3,62-3,45 (м, 1H), 2,19-2,18 (м, 1H), 1,95-1,92 (м, 1H), 1,13-1,01 (м, 4H)
Пример 4: Получение 1-(цис-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
19,3 мг (выход: 27,8%) указанного в заголовке соединения получают по методике Примера 1, за исключением того, что цис-трет-бутил-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат применяют вместо транс-трет-бутил-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата в Примере 1.
Пример 5: Получение 1-((3S,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
16,2 мг (выход: 57,4%) указанного в заголовке соединения получают по методике Примера 1, за исключением того, что трет-бутил (3S,4R)-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат применяют вместо транс-трет-бутил-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата в Примере 1.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 7,98 (с, 1H), 7,57-7,55 (м, 1H), 6,88-6,45 (м, 2H), 6,30-5,98 (м, 2H), 5,80-5,44 (м, 2H), 5,20-5,05 (м, 1H), 4,40-4,12 (м, 3H), 4,05-3,52 (м, 3H), 2,24-2,21 (м, 1H), 2,01-1,94 (м, 1H), 1,47-1,43 (м, 3H)
Пример 6: Получение 1-((3S,4R)-3-((2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
15,6 мг (выход: 60,2%) указанного в заголовке соединения получают по методике Примера 1, за исключением того, что трет-бутил (3S,4R)-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат применяют вместо транс-трет-бутил-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата в Примере 1.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 8,10-8,07 (м, 1H), 7,65-7,60 (м, 1H), 6,87-6,41 (м, 2H), 6,31-6,21 (м, 2H), 6,14-5,97 (м, 1H), 5,80-5,55 (м, 1H), 5,49-5,43 (м, 1H), 5,15-5,05 (м, 1H), 4,53-4,47 (м, 2H), 4,46-4,20 (м, 1H), 4,10-3,78 (м, 1H), 3,75-3,40 (м, 2H), 2,23-2,20 (м, 1H), 2,01-1,99 (м, 1H)
Пример 7: Получение 1-((3S,4R)-4-фтор-3-((2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
13,5 мг (выход: 53,6%) указанного в заголовке соединения получают по методике Примера 1, за исключением того, что трет-бутил (3S,4R)-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат применяют вместо транс-трет-бутил-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата в Примере 1.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 7,00-6,99 (м, 1H), 6,84-6,45 (м, 2H), 6,39-6,36 (м, 1H), 6,22-5,95 (м, 1H), 5,79-5,41 (м, 2H), 5,20-5,05 (м, 1H), 4,27-4,24 (м, 1H), 4,10-3,98 (м, 1H), 3,83-3,48 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,26-2,17 (м, 1H), 2,06-2,01 (м, 1H)
Пример 8: Получение 1-((3S,4R)-3-((2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
19,0 мг (выход: 51,4%) указанного в заголовке соединения получают по методике Примера 1, за исключением того, что трет-бутил (3S,4R)-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат применяют вместо транс-трет-бутил-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата, и 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин применяют вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 1.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 8,03-7,99 (м, 1H), 7,59-7,57 (м, 1H), 6,86-6,45 (м, 2H), 6,30-5,98 (м, 3H), 5,79-5,44 (м, 2H), 5,25-5,10 (м, 1H), 4,40-4,15 (м, 1H), 4,05-3,70 (м, 2H), 3,62-3,45 (м, 1H), 2,23-2,20 (м, 1H), 2,02-1,98 (м, 1H), 1,33-1,28 (м,4H)
Пример 9: Получение 1-(транс-3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
16,0 мг (выход: 46,1%) указанного в заголовке соединения получают по методике Примера 1, за исключением того, что 2,4,5-трихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин применяют вместо 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина в Примере 1.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 7,99-7,98 (м, 1H), 7,58-7,57 (м, 1H), 6,82-6,52 (м, 2H), 6,19-6,02 (м, 1H), 5,76-5,48 (м, 2H), 5,14-5,05 (м, 1H), 4,29-4,12 (м, 4H), 3,85-3,80 (м, 2H), 2,19-2,17 (м, 1H), 2,01-1,97 (м, 1H), 1,45 (м, 3H)
Пример 10: Получение 1-(транс-3-((5-хлор-2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
18,0 мг (выход: 30,6%) указанного в заголовке соединения получают по методике Примера 1, за исключением того, что 2,4,5-трихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин применяют вместо 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина, и 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин применяют вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 1.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 8,03 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 6,83-6,52 (м, 2H), 6,24-6,15 (м, 1H), 6,06-5,74 (м, 1H), 5,49-5,46 (м, 2H), 5,07-4,98 (м, 1H), 4,31-4,29 (м, 2H), 3,85-3,83 (м, 2H), 2,25-2,17 (м, 1H), 2,02-1,96 (м, 1H), 1,33-1,28 (м, 4H)
Пример 11: Получение 1-(транс-3-((5-хлор-2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
17,2 мг (выход: 51,8%) указанного в заголовке соединения получают по методике Примера 1, за исключением того, что 2,4,5-трихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин применяют вместо 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина, и 3-метилизотиазол-5-амин применяют вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 1.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 6,97-6,94 (м, 1H), 6,83-6,54 (м, 2H), 6,17-6,01 (м, 1H), 5,76-5,45 (м, 2H), 5,11-5,02 (м, 1H), 4,35-4,28 (м, 2H), 3,90-3,71 (м, 2H), 2,30-2,19 (м, 4H), 2,01-1,98 (м, 1H)
Пример 12: Получение 4-((транс-1-акрилоил-4-фторпиперидин-3-ил)окси)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила
15,4 мг (выход: 60,5%) указанного в заголовке соединения получают по методике Примера 1, за исключением того, что 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил применяют вместо 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина в Примере 1.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 8,00-7,99 (м, 1H), 7,62-7,60 (м, 2H), 6,83-6,45 (м, 1H), 6,16-6,00 (м, 1H), 5,75-5,40 (м, 2H), 5,15-5,03 (м, 1H), 4,30-4,13 (м, 3H), 3,86-3,40 (м, 3H), 2,19-2,17 (м, 1H), 2,03-1,98 (м, 1H), 1,47-1,44 (м, 3H)
Пример 13: Получение 4-((транс-1-акрилоил-4-фторпиперидин-3-ил)окси)-2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила
17,1 мг (выход: 52,2%) указанного в заголовке соединения получают по методике Примера 1, за исключением того, что 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил применяют вместо 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина, и 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин применяют вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 1.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 8,04 (с, 1H), 7,62-7,57 (м, 2H), 6,84-6,47 (м, 1H), 6,15-5,96 (м, 1H), 5,75-5,40 (м, 2H), 5,13-5,03 (м, 1H), 4,40-3,74 (м, 4H), 3,61-3,59 (м, 1H), 2,19-2,17 (м, 1H), 2,01-1,98 (м, 1H), 1,33-1,30 (м, 4H)
Пример 14: Получение 4-((транс-1-акрилоил-4-фторпиперидин-3-ил)окси)-2-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила
22,8 мг (выход: 92,8%) указанного в заголовке соединения получают по методике Примера 1, за исключением того, что 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил применяют вместо 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина, и 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амин применяют вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 1.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 8,11 (с, 1H), 7,68-7,61 (м, 2H), 6,83-6,45 (м, 1H), 6,26-5,95 (м, 2H), 5,76-5,39 (м, 2H), 5,10-5,05 (м, 1H), 4,61-4,51 (м, 3H), 4,23-4,20 (м, 1H), 3,90-3,78 (м, 2H), 2,33-2,19 (м, 1H), 2,01-1,97 (м, 1H)
Пример 15: Получение 1-(цис-3-((2-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
13,5 мг (выход: 28,1%) указанного в заголовке соединения получают по методике Примера 1, за исключением того, что 2,4-дихлор-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин применяют вместо 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина, и цис-трет-бутил-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат применяют вместо транс-трет-бутил-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата в Примере 1.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 7,98-7,97 (м, 1H), 7,58-7,57 (м, 1H), 6,82-6,41 (м, 2H), 6,18-5,99 (м, 1H), 5,96-5,39 (м, 2H), 5,15-5,03 (м, 1H), 4,32-4,30 (м, 1H), 4,16-4,12 (м, 2H), 3,90-3,62 (м, 2H), 3,22-3,21 (м, 1H), 2,32-2,19 (м, 1H), 2,03-1,98 (м, 1H), 1,47-1,44 (м, 3H)
Пример 16: Получение 1-(цис-3-((2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
17,4 мг (выход: 40,0%) указанного в заголовке соединения получают по методике Примера 1, за исключением того, что 2,4-дихлор-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d] пиримидин применяют вместо 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина, цис-трет-бутил-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат применяют вместо транс-трет-бутил-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата и 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амин применяют вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 1.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 8,08-8,07 (м, 1H), 7,65-7,63 (м, 1H), 6,85-6,40 (м, 2H), 6,18-5,95 (м, 2H), 5,77-5,39 (м, 2H), 5,15-5,03 (м, 1H), 4,54-4,48 (м, 2H), 4,34-4,29 (м, 1H), 3,90-3,80 (м, 1H), 3,64-3,61 (м, 1H), 3,21-3,20 (м, 1H) 2,31-2,19 (м, 1H), 2,03-1,97 (м, 1H)
Пример 17: Получение 1-(цис-3-((2-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
15,4 мг (выход: 33,9%) указанного в заголовке соединения получают по методике Примера 1, за исключением того, что 2,4-дихлор-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин применяют вместо 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина и цис-трет-бутил-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата применяют вместо транс-трет-бутил-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата в Примере 1.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 7,96 (с, 1H), 7,57-7,54 (м, 1H), 6,89-6,37 (м, 2H), 6,21-5,92 (м, 1H), 5,78-5,36 (м, 2H), 5,14-4,98 (м, 1H), 4,31-4,30 (м, 1H), 4,15-4,08 (м, 3H), 3,65-3,62 (м, 1H), 3,30-3,23 (м, 1H), 2,25-2,18 (м, 4H), 2,02-2,00 (м, 1H), 1,46-1,42 (м, 3H)
Пример 18: Получение 1-(цис-3-((2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
16,4 мг (выход: 32,0%) указанного в заголовке соединения получают по методике Примера 1, за исключением того, что 2,4-дихлор-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин применяют вместо 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина, цис-трет-бутил-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат применяют вместо транс-трет-бутил-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата и 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амин применяют вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 1.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 8,07-8,06 (м, 1H), 7,64-7,60 (м, 1H), 6,89-6,37 (м, 2H), 6,22-6,14 (м, 1H), 5,94-5,76 (м, 1H), 5,64-5,50 (м, 1H), 5,37-5,35 (м, 1H), 5,15-5,06 (м, 1H), 4,53-4,47 (м, 2H), 4,33-4,30 (м, 1H), 4,05-4,04 (м, 1H), 3,64-3,61 (м, 1H), 3,22-3,21 (м, 1H), 2,25-2,19 (м, 4H), 2,03-1,98 (м, 1H)
Пример 19: Получение 1-((3S,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Стадия 1: Получение трет-бутил(3S,4R)-3-((2-хлор-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата
После растворения трет-бутил (3S,4R)-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (150,0 мг, 0,7 ммоль) в тетрагидрофуране (3,0 мл) туда добавляют гидрид натрия (54,4 мг, 1,4 ммоль) при 0°C и затем перемешивают в течение 30 минут. 2,4-Дихлор-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (138,0 мг, 0,7 ммоль) добавляют к реакционной смеси и затем перемешивают при 80°C в течение 12 часов. После добавления этилацетата, добавляют дистиллированную воду и органический слой отделяют. Отделенный органический слой обрабатывают сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток отделяют хроматографией на колонке с получением 124,6 г (выход: 47,3%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 6,94 (с, 1H), 5,56-5,54 (м, 1H), 4,96-4,94 (м, 1H), 4,55-4,52 (м, 1H), 4,12-4,06 (м, 1H), 3,24-2,95 (м, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,20-2,16 (м, 1H), 2,01-1,99 (м, 1H), 1,34-1,00 (м, 9H)
Стадия 2: Получение трет-бутил (3S,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата
Трет-бутанол (2,0 мл) и 1-этил-1H-пиразол-4-амин (17,8 мг, 0,2 ммоль) добавляют к трет-бутил(3S,4R)-3-((2-хлор-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-карбоксилату (60,0 мг, 0,2 ммоль). Туда добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (7,4 мг, 0,01 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2,4,6-триизопропилбифенил (7,6 мг, 0,02 ммоль) и карбонат калия (44,2 мг, 0,4 ммоль) и смесь перемешивают при 150°C в течение 2-3 часов и затем охлаждают до комнатной температуры. После добавления этилацетата, добавляют дистиллированную воду и органический слой отделяют. Отделенный органический слой обрабатывают сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток отделяют хроматографией на колонке с получением 24,2 г (выход: 33,9%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 7,93 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 6,56 (с, 1H), 5,46-5,44 (м, 1H), 4,94-4,92 (м, 1H), 4,67-4,60 (м, 1H), 4,16-4,13 (м, 2H), 3,98-3,70 (м, 1H), 3,15-3,12 (м, 1H), 2,96-2,94 (м, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,20-2,17 (м, 1H), 2,00-1,96 (м, 1H), 1,44-1,00 (м, 12H)
Стадия 3: Получение N-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-4-(((3S,4R)-4-фторпиперидин-3-ил)окси)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-амина
6N раствор хлористоводородной кислоты (2,0 мл), растворенный в метаноле, добавляют к трет-бутил(3S,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-карбоксилату (24,2 мг, 0,05 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный продукт концентрируют с получением 19,0 мг (выход: 100,0%) указанного в заголовке соединения без дальнейшей очистки.
Стадия 4: Получение 1-((3S,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
После растворения N-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-4-(((3S,4R)-4-фторпиперидин-3-ил)окси)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-амина (19,0 мг, 0,05 ммоль) и бикарбоната натрия (21,0 мг, 0,25 ммоль) в тетрагидрофуране/дистиллированной воде (1,5 мл/0,5 мл), туда добавляют акрилоилхлорид (5,0 мкл, 0,05 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа. После добавления этилацетата, добавляют дистиллированную воду и органический слой отделяют. Отделенный органический слой обрабатывают сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток отделяют хроматографией на колонке с получением 7,2 г (выход: 33,3%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 7,97 (с, 1H), 7,56-7,54 (м, 1H), 6,89-6,38 (м, 2H), 6,22-5,92 (м, 1H), 5,79-5,36 (м, 2H), 5,15-4,99 (м, 1H), 4,33-4,29 (м, 1H), 4,16-4,07 (м, 3H), 3,71-3,63 (м, 1H), 3,34-3,21 (м, 1H), 2,25-2,19 (м, 4H), 2,04-2,03 (м, 1H), 1,47-1,43 (м, 3H)
Пример 20: Получение 1-((3S,4R)-3-((2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
13,0 мг (выход: 14,1%) указанного в заголовке соединения получают по методике Примера 19, за исключением того, что 1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-амин применяют вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 19.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 8,09-8,01 (м, 1H), 7,69-7,60 (м, 1H), 6,89-6,37 (м, 2H), 6,26-6,14 (м, 1H), 6,03-5,77 (м, 1H), 5,67-5,50 (м, 1H), 5,38-5,33 (м, 1H), 5,15-5,06 (м, 1H), 4,54-4,48 (м, 2H), 4,35-4,32 (м, 1H), 4,07-4,06 (м, 1H), 3,85-3,69 (м, 1H), 3,24-3,16 (м, 1H), 2,28-2,19 (м, 4H), 2,04-2,03 (м, 1H)
Пример 21: Получение 1-((3S,4R)-4-фтор-3-((5-метил-2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
16,8 мг (выход: 36,4%) указанного в заголовке соединения получают по методике Примера 19, за исключением того, что 3-метилизотиазол-5-амин применяют вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 19.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 6,89-6,36 (м, 3H), 6,19-5,89 (м, 1H), 5,78-5,32 (м, 2H), 5,34-5,11 (м, 1H), 4,40-4,37 (м, 1H), 3,94-3,86 (м, 1H), 3,70-3,60 (м, 1H), 3,22-3,18 (м, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,27-2,19 (м, 4H), 2,07-2,01 (м, 1H)
Пример 22: Получение 1-((3S,4R)-3-(2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-илокси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
16,8 мг (выход: 36,4%) указанного в заголовке соединения получают по методике Примера 19, за исключением того, что 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин применяют вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 19.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 8,01-8,00 (м, 1H), 7,57-7,53 (м, 1H), 6,88-6,39 (м, 2H), 6,21-5,92 (м, 1H), 5,79-5,37 (м, 2H), 5,15-5,04 (м, 1H), 4,32-4,28 (м, 1H), 4,12-3,89 (м, 1H), 3,70-3,57 (м, 2H), 3,34-3,23 (м, 1H), 2,25-2,15 (м, 4H), 2,06-2,02 (м, 1H), 1,13-1,01 (м, 4H)
Пример 23: Получение 1-(транс-4-фтор-3-((2-(изоксазол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Стадия 1: Получение 2,4-дихлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина
После растворения 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (1,0 г, 5,3 ммоль) в N, N-диметилформамиде (10,0 мл) туда добавляют гидрид натрия (234,0 мг, 5,9 ммоль) при 0°C, и затем перемешивают в течение 30 минут. (2-(Хлорметокси)этил)триметилсилан (1,0 г, 5,9 ммоль) добавляют к реакционной смеси и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления этилацетата, добавляют дистиллированную воду и органический слой отделяют. Отделенный органический слой обрабатывают сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток отделяют хроматографией на колонке с получением 1,7 г (выход: 100,0%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 7,66-7,65 (м, 1H), 6,73-6,72 (м, 1H), 5,62 (с, 2H), 3,58 (м, 2H), 0,91-0,86 (м, 2H), 0,07 (с, 9H)
Стадия 2: Получение транс-трет-бутил-3-((2-хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата
После растворения транс-трет-бутил-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (826,6 мг, 3,8 ммоль) в тетрагидрофуране (10,0 мл) туда добавляют гидрид натрия (180,9 мг, 4,5 ммоль) при 0°C и затем перемешивают в течение 30 минут. 2,4-Дихлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин (1,2 г, 3,8 ммоль) добавляют к реакционной смеси и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления этилацетата, добавляют дистиллированную воду и органический слой отделяют. Отделенный органический слой обрабатывают сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток отделяют хроматографией на колонке с получением 1,6 г (выход: 83,1%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d6) δ 7,59-7,58 (м, 1H), 6,60-6,57 (м, 1H), 5,56-5,50 (м, 2H), 5,17-4,95 (м, 2H), 3,88-3,85 (м, 2H), 3,78-3,50 (м, 4H), 2,10-2,05 (м, 1H), 1,81-1,80 (м, 1H), 1,36-1,10 (м, 9H), 0,82-0,81 (м, 2H), 0,06 (с, 9H)
Стадия 3: Получение транс-2-хлор-4-((4-фторпиперидин-3-ил)окси)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина
6N раствор хлористоводородной кислоты (5,0 мл), растворенной в метаноле, добавляют к транс-трет-бутил-3-((2-хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-карбоксилату (260,0 мг, 0,5 ммоль) и затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрации реакционного продукта, 1,4-диоксан (5,0 мл) и аммиачную воду (5,0 мл) добавляют к остатку. После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 часов, реакционный продукт концентрируют с получением 168,5 мг (выход: 100,0%) указанного в заголовке соединения без дальнейшей очистки.
Стадия 4: Получение транс-1-(3-((2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-N-1-она
После растворения транс-2-хлор-4-((4-фторпиперидин-3-ил)окси)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (160,0 мг, 0,59 ммоль) и бикарбоната натрия (251,6 мг, 2,96 ммоль) в тетрагидрофуране/дистиллированной воде (15,0 мл/5,0 мл) туда добавляют акрилоилхлорид (52,5 мкл, 0,65 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа. После добавления этилацетата, добавляют дистиллированную воду и органический слой отделяют. Отделенный органический слой обрабатывают сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток отделяют хроматографией на колонке с получением 103,6 г (выход: 54,0%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 7,25-7,24 (м, 1H), 6,80-6,68 (м, 1H), 6,46-6,45 (м, 1H), 6,15-6,11 (м, 1H), 5,78-5,5,59 (м, 1H), 5,54-5,35 (м, 1H), 5,06-4,97 (м, 1H), 4,16-4,10 (м, 1H), 3,93-3,85 (м, 2H), 3,76-3,70 (м, 1H), 2,20-2,15 (м, 1H), 1,98-1,94 (м, 1H)
Стадия 5: Получение 1-(транс-4-фтор-3-((2-(изоксазол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Транс-1-(3-((2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-N-1-он (17,9 мг, 0,06 ммоль) и изооксазол-4-амин (6,6 мг, 0,06 ммоль) растворяют в 2-бутаноле (2,0 мл). Трифторуксусную кислоту (6,9 мкл, 0,07 ммоль) добавляют к реакционной смеси и подвергают взаимодействию при 110°C в течение 12 часов, и затем растворитель концентрируют. Продукт реакции нейтрализуют добавлением 7N раствора аммиака, растворенного в метаноле, и остаток отделяют хроматографией на колонке с получением 10,5 мг (выход: 10,2%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 9,12 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 6,92-6,55 (м, 2H), 6,30-6,10 (м, 2H), 5,80-5,50 (м, 1H), 5,45-5,38 (м, 1H), 5,15-4,92 (м, 1H), 4,20-4,10 (м, 1H), 3,95-3,80 (м, 2H), 3,70-3,60 (м, 1H), 3,50-3,40 (м, 1H), 1,65-1,55 (м, 1H)
Пример 24: Получение 1-((3R,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Соединение из Примера 1 разделяют на колонке CHIRALCEL OZ-H с получением указанного в заголовке соединения с временем анализа 8,4 минуты.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 7,98-7,96 (м, 1H), 7,57-7,55 (м, 1H), 6,84-6,53 (м, 2H), 6,26-6,08 (м, 2H), 5,78-5,52 (м, 1H), 5,41-5,40 (м, 1H), 5,10-5,04 (м, 1H), 4,50-4,06 (м, 4H), 3,89-3,86 (м, 1H), 3,55-3,41 (м, 1H), 2,19-2,16 (м, 1H), 1,95-1,93 (м, 1H), 1,45-1,41 (м, 3H)
Пример 25: Получение 1-((3S,4S)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Соединение из примера 1 разделяют на колонке CHIRALCEL OZ-H с получением указанного в заголовке соединения с временем анализа 10,1 минут.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 7,98-7,95 (м, 1H), 7,57-7,55 (м, 1H), 6,84-6,53 (м, 2H), 6,26-6,08 (м, 2H), 5,78-5,52 (м, 1H), 5,41-5,40 (м, 1H), 5,10-5,04 (м, 1H), 4,50-4,06 (м, 4H), 3,89-3,86 (м, 1H), 3,55-3,50 (м, 1H), 2,19-2,16 (м, 1H), 1,95-1,94 (м, 1H), 1,45-1,41 (м, 3H)
Пример 26: Получение 1-((3S,4R)-3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
12,0 мг (выход: 13,4%) указанного в заголовке соединения получают по методике Примера 1, за исключением того, что 2,4,5-трихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин применяют вместо 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина и трет-бутил (3S,4R)-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат применяют вместо транс-трет-бутил-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата в Примере 1.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 7,98 (с, 1H), 7,57-7,56 (м, 1H), 6,82-6,40 (м, 2H), 6,18-5,92 (м, 1H), 5,76-5,38 (м, 2H), 5,15-4,95 (м, 1H), 4,38-4,22 (м, 1H), 4,16-4,10 (м, 2H), 3,98-3,72 (м, 1H), 3,65-3,52 (м, 1H), 3,33-3,15 (м, 1H), 2,40-2,10 (м, 1H), 2,09-1,92 (м, 1H), 1,45-1,40 (м, 3H)
Пример 27: Получение 1-((3S,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
11,6 мг (выход: 20,2%) указанного в заголовке соединения получают по методике Примера 1, за исключением того, что 2,4-дихлор-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин применяют вместо 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина и трет-бутил (3S,4R)-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат применяют вместо транс-трет-бутил-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата в Примере 1.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 8,00 (с, 1H), 7,82-7,48 (м, 2H), 6,85-6,60 (м, 1H), 6,20-6,03 (м, 1H), 5,80-5,60 (м, 1H), 5,50-5,35 (м, 1H), 5,20-5,00 (м, 1H), 4,20-4,10 (м, 2H), 4,09-3,60 (м, 4H), 2,33-2,20 (м, 1H), 2,00-1,88 (м, 1H), 1,45-1,38 (м, 3H)
Пример 28: Получение 1-((3R,4S)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Стадия 1: Получение 2,4-дихлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина
После растворения 2,4-дихлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (1,0 г, 5,3 ммоль) в N, N-диметилформамиде (10,0 мл) туда добавляют гидрид натрия (234,0 мг, 5,9 ммоль) при 0°C и затем перемешивают в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (1,0 г, 5,9 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления этилацетата, добавляют дистиллированную воду и органический слой отделяют. Отделенный органический слой обрабатывают сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток отделяют хроматографией на колонке с получением 1,7 г (выход: 100,0%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 7,66-7,65 (м, 1H), 6,73-6,72 (м, 1H), 5,62 (с, 2H), 3,58 (м, 2H), 0,91-0,86 (м, 2H), 0,07 (с, 9H)
Стадия 2: Получение трет-бутил (3R,4S)-3-((2-хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата
После растворения трет-бутил (3R,4S)-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (0,7 г, 3,1 ммоль) и 2,4-дихлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (1,0 г, 3,1 ммоль) в тетрагидрофуране (20,0 мл) туда добавляют карбонат цезия (2,1 г, 6,3 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивают при 110°C в течение 12 часов. После добавления этилацетата в реакционную смесь, добавляют дистиллированную воду и органический слой отделяют. Отделенный органический слой обрабатывают сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток отделяют хроматографией на колонке с получением 0,9 г (выход: 59,6%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 7,38-7,36 (м, 1H), 6,59-6,58 (м, 1H), 5,57-5,46 (м, 3H), 5,13-5,04 (м, 1H), 4,40-4,36 (м, 1H), 4,09-4,02 (м, 1H), 3,59-3,56 (м, 2H), 3,42-3,38 (м, 1H), 3,16-3,13 (м, 1H), 2,20-2,18 (м, 1H), 2,00-1,98 (м, 1H), 1,41-1,07 (м, 9H), 0,90-0,86 (м, 2H), -0,04-0,11 (м, 9H)
Стадия 3: Получение трет-бутил (3R,4S)-3-((2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата
После растворения трет-бутил (3R,4S)-3-((2-хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (935,0 мг, 1,9 ммоль) в тетрагидрофуране (10,0 мл) туда добавляют 1,0 M фторида тетрабутиламмония (6,6 мл) и этилендиамин (0,4 мл, 6,6 ммоль). Смесь перемешивают при 80°C в течение 12 часов. После добавления этилацетата к реакционной смеси, добавляют дистиллированную воду и органический слой отделяют. Отделенный органический слой обрабатывают сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток отделяют хроматографией на колонке с получением 346,6 г (выход: 50,1%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 7,24-7,23 (м, 1H), 6,52-6,51 (м, 1H), 5,45-5,43 (м, 1H), 5,03-5,00 (м, 1H), 4,04-4,02 (м, 1H), 3,98-3,96 (м, 1H), 3,41-3,38 (м, 1H), 3,20-3,18 (м, 1H), 2,22-2,20 (м, 1H), 1,98-1,97 (м, 1H), 1,48-1,10 (м, 9H)
Стадия 4: Получение 1-((3R,4S)-3-((2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
После добавления 6N раствора хлористоводородной кислоты (5,0 мл) к трет-бутил (3R,4S)-3-((2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-карбоксилату (346,3 мг, 0,93 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов, и затем реакционный продукт концентрируют. Концентрированный остаток растворяют в тетрагидрофуране/дистиллированной воде (4,5 мл/1,5 мл) и затем добавляют бикарбонат натрия (390,6 мг, 4,7 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут, туда добавляют акрилоилхлорид (82,8 мкл, 1,02 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления этилацетата, добавляют дистиллированную воду и органический слой отделяют. Отделенный органический слой обрабатывают сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток отделяют хроматографией на колонке с получением 260,0 г (выход: 86,2%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 7,25-7,24 (м, 1H), 6,85-6,61 (м, 1H), 6,49-6,48 (м, 1H), 6,16-6,04 (м, 1H), 5,76-5,52 (м, 2H), 5,15-5,05 (м, 1H), 4,16-3,85 (м, 3H), 3,66-3,63 (м, 1H), 2,21-2,18 (м, 1H), 2,05-1,98 (м, 1H)
Стадия 5: Получение 1-((3R,4S)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Трет-бутанол (40,0 мл) добавляют к 1-((3R,4S)-3-((2-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-ону (40,0 мг, 0,12 ммоль) и 1-этил-1H-пиразол-4-амину (14,4 мг, 0,13 ммоль). Туда добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (5,6 мг, 0,01 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (5,9 мг, 0,01 ммоль) и карбонат калия (34,0 мг, 0,25 ммоль), и смесь перемешивают при 150°C в течение 2-3 часов и затем охлаждают до комнатной температуры. После добавления этилацетата, добавляют дистиллированную воду и органический слой отделяют. Отделенный органический слой обрабатывают сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток отделяют хроматографией на колонке с получением 36,8 мг (выход: 74,7%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 7,97 (с, 1H), 7,57-7,54 (м, 1H), 6,85-6,43 (м, 2H), 6,35-6,28 (м, 1H), 6,27-5,94 (м, 1H), 5,80-5,35 (м, 2H), 5,20-5,00 (м, 1H), 4,40-3,92 (м, 3H), 3,85-3,60 (м, 2H), 3,54-3,50 (м, 1H), 2,30-2,15 (м, 1H), 2,04-1,90 (м, 1H), 1,50-1,40 (м, 3H)
Пример 29: Получение 1-((3R,4S)-4-фтор-3-((2-(изоксазол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
12,0 мг (выход: 5,8%) указанного в заголовке соединения получают по методике Примера 23, за исключением того, что трет-бутил (3R,4S)-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат применяют вместо транс-трет-бутил-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата в Примере 23.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 9,11 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 6,95-6,90 (м, 1H), 6,88-6,40 (м, 1H), 6,35-6,19 (м, 1H), 6,05-5,75 (м, 1H), 5,65-5,40 (м, 1H), 5,20-5,00 (м, 1H), 4,65-4,50 (м, 1H), 4,30-4,00 (м, 1H), 3,85-3,65 (м, 1H), 3,50-3,40 (м, 1H), 2,30-2,15 (м, 1H), 2,10-1,90 (м, 1H), 1,65-1,55 (м, 1H)
Пример 30: Получение 1-((3S,4R)-4-фтор-3-((2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
13,7 мг (выход: 53,3%) указанного в заголовке соединения получают по методике Примера 28, за исключением того, что 2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)этан-1-ол применяют вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина и трет-бутил (3S,4R)-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат применяют вместо трет-бутил (3R,4S)-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата в Примере 28.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 8,03-8,02 (м, 1H), 7,59-7,57 (м, 1H), 6,86-6,44 (м, 2H), 6,30-5,97 (м, 2H), 5,80-5,58 (м, 1H), 5,45-5,43 (м, 1H), 5,18 (м, 1H), 4,39-4,04 (м, 4H), 3,89-3,44 (м, 4H), 2,23-2,20 (м, 1H), 2,03-1,97 (м, 1H)
Пример 31: Получение 1-((3R,4S)-4-фтор-3-((2-((4-морфолинофенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
10,0 мг (выход: 34,8%) указанного в заголовке соединения получают по методике Примера 28, за исключением того, что 4-морфолиноанилин применяют вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 28.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 7,56-7,54 (м, 1H), 6,93-6,92 (м, 2H), 6,87-6,42 (м, 2H), 6,31-5,97 (м, 2H), 5,79-5,52 (м, 1H), 5,45-5,42 (м, 1H), 5,12-5,01 (м, 1H), 4,36-3,93 (м, 1H), 3,83-3,81 (м, 5H), 3,75-3,55 (м, 3H), 3,07-3,06 (м, 4H), 2,23-2,18 (м, 1H), 1,98-1,93 (м, 1H)
Пример 32: Получение 1-((3R,4S)-4-фтор-3-((2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
11,2 мг (выход: 45,1%) указанного в заголовке соединения получают по методике Примера 28, за исключением того, что 3-метилизотиазол-5-амин применяют вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 28.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 6,99-6,98 (м, 1H), 6,87-6,44 (м, 2H), 6,38-6,36 (м, 1H), 6,22-5,96 (м, 1H), 5,78-5,70 (м, 1H), 5,56-5,41 (м, 1H), 5,24-5,07 (м, 1H), 4,26-4,23 (м, 1H), 3,95-3,77 (м, 2H), 3,73-3,46 (м, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,26-2,22 (м, 1H), 2,07-2,05 (м, 1H)
Пример 33: Получение 1-((3R,4S)-4-фтор-3-((2-((1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
13,0 мг (выход: 46,2%) указанного в заголовке соединения получают по методике Примера 28, за исключением того, что 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-амин применяют вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 28.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 8,06-8,05 (м, 1H), 7,60-7,59 (м, 1H), 6,87-6,45 (м, 2H), 6,30-5,98 (м, 2H), 5,79-5,42 (м, 2H), 5,19-5,02 (м, 1H), 4,37-4,31 (м, 1H), 4,16-3,67 (м, 5H), 3,57-3,50 (м, 3H), 2,24-2,17 (м, 1H), 2,11-1,96 (м, 5H).
Пример 34: Получение 1-((3R,4S)-3-((2-(бензо[d]тиазол-6-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
10,3 мг (выход: 38,1%) указанного в заголовке соединения получают по методике Примера 28, за исключением того, что бензо[d]тиазол-6-амин применяют вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 28.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 7,92-7,90 (м, 1H), 7,67-7,64 (м, 1H), 6,95-6,94 (м, 1H), 6,88-6,64 (м, 1H), 6,36-6,33 (м, 1H), 6,25-5,95 (м, 1H), 5,81-5,61 (м, 1H), 5,51-5,33 (м, 1H), 5,22-5,06 (м, 1H), 4,39-4,16 (м, 1H), 3,97-3,51 (м, 5H), 2,25-2,17 (м, 1H), 2,01-1,94 (м, 1H)
Пример 35: Получение 1-((3R,4S)-3-((2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
15,0 мг (выход: 37,4%) указанного в заголовке соединения получают по методике Примера 28, за исключением того, что 1-циклопропил-1H-пиразол-4-амин применяют вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина в Примере 28.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 8,02 (с, 1H), 7,54-7,53 (м, 1H), 6,87-6,45 (м, 2H), 6,30-5,99 (м, 2H), 5,79-5,56 (м, 1H), 5,47-5,33 (м, 1H), 5,20-5,03 (м, 1H), 4,36-4,13 (м, 1H), 3,98-3,53 (м, 4H), 2,23-2,15 (м, 1H), 2,01-1,99 (м, 1H), 1,42-1,23 (м, 4H)
Пример 36: Получение 1-((3S,4R)-4-фтор-3-((2-((1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Стадия 1: Получение трет-бутил 4-(4-((4-(((3S,4R)-1-акрилоил-4-фторпиперидин-3-ил)окси)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата
424,8 мг (выход: 47,8%) указанного в заголовке соединения получают по методике Примера 28, за исключением того, что трет-бутил 4-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат применяют вместо 1-этил-1H-пиразол-4-амина и трет-бутил (3S,4R)-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат применяют вместо трет-бутил (3R,4S)-4-фтор-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата в Примере 28.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 8,02 (с, 1H), 7,59-7,57 (м, 1H), 6,85-6,40 (м, 2H), 6,30-5,97 (м, 2H), 5,80-5,33 (м, 2H), 5,20-4,94 (м, 1H), 4,38-4,04 (м, 4H), 4,00-3,47 (м, 3H), 3,00-2,80 (м, 2H), 2,28-2,15 (м, 1H), 2,10-2,00 (м, 3H), 1,90-1,80 (м, 2H), 1,46 (м, 9H)
Стадия 2: Получение 1-((3S,4R)-4-фтор-3-((2-((1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-она
Трифторуксусную кислоту (295,5 мкл) добавляют к трет-бутил 4-(4-((4-(((3S,4R)-1-акрилоил-4-фторпиперидин-3-ил)окси)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (214,0 мг, 0,4 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. После концентрации реакционной смеси добавляют этилацетат, добавляют дистиллированную воду и органический слой отделяют. Отделенный органический слой обрабатывают сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 173,4 г (выход: 98,8%) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (500 MГц, CD3OD) δ 8,04 (с, 1H), 7,70-7,45 (м, 1H), 6,95-6,40 (м, 2H), 6,38-6,25 (м, 1H), 6,24-5,95 (м, 1H), 5,80-5,35 (м, 2H), 5,20-5,00 (м, 1H), 4,50-4,40 (м, 1H), 4,35-3,90 (м, 2H), 3,85-3,60 (м, 2H), 3,58-3,30 (м, 2H), 3,23-3,10 (м, 2H), 2,35-2,15 (м, 4H), 2,08-1,90 (м, 2H)
Экспериментальный пример 1: Измерение ингибирующего действия против JAK 3 и BTK ферментов
Ингибирующее действие против JAK3 и BTK киназ измеряют для соединений, полученных в Примерах через in vitro анализ платформы ADP Glow (Glo).
Более конкретно, ингибирующее действие против JAK3 и BTK киназы измеряют с применением набора для анализа JAK3 киназы (Promega, V9441) и набора для анализа BTK киназы (Promega, V9071), которые получают от Promega. Рекомбинантные очищенные человеческие JAK3 и BTK разводят 1x киназным рабочим буфером (JAK3: 40 мМ Tris-Cl, pH 7,5, 20 мМ MgCl2, 0,1 мг/мл АБС и 50 мкМ ДТТ/BTK: 40 мМ Tris-Cl, pH 7,5, 20 мМ MgCl2, 0,1 мг/мл АБС, 2 мМ MnCl2 и 50 мкМ ДТТ) и добавляют в 96-луночные планшеты (JAK3: конечная концентрация 4 нг на реакцию/BTK: конечная концентрация 8 нг на реакцию). Соединения, полученные в представленных выше примерах, обрабатывают так, чтобы получить конечный 1% ДМСО водный раствор, и субстратный коктейль, содержащий АТФ (JAK3: конечная концентрация 5 мкМ/BTK: конечная концентрация 10 мкМ) и 0,2 мкг/мкл поли(Glu4, Tyr1)пептида (конечная концентрация JAK3 и BTK) во всего 25 мкл реагентов добавляют в 96-луночные планшеты для начала ферментной реакции. После инкубирования (30°C) в течение 1 часа добавляют эквивалентный объем (25 мкл на реакцию) ADP Glo и инкубируют (30°C) в течение 40 минут при комнатной температуре. Затем добавляют реагент для определения киназы (50 мкл на реакцию) и инкубируют (30°C) в течение 30 минут при комнатной температуре. Киназную активность измеряют хемилюминесценцией согласно инструкциям набора для анализа киназы ADP Glo, и ингибирующее действие соединений в соответствии с данным изобретением рассчитывают. Для анализа результатов каждого соединения применяют Microsoft Excel, и значения IC50 рассчитывают в программе SigmaPlot. Результаты показаны в таблице 1 ниже. Затем, для сравнения, также оценивают Тофацитиниб и Ибрутиниб.
[Таблица 1]
(нМ)
(нМ)
(нМ)
(нМ)
Экспериментальный пример 2: JAK3-медиированный клеточный анализ (HT-2/IL-2 анализ)
Ингибирующее действие против JAK3 киназы на клеточном уровне измеряют для соединений, полученных в примерах, с применением in vitro анализа фосфорилирования STAT5, вызванного стимулированием IL-2 в клетках HT-2. Более конкретно, фосфорилирование STAT5 анализируют с применением набора для анализа HTRF®phospho-STAT5 (Tyr694) (Cisbio, 64AT5PEG), который получают от Cisbio. Клетки HT-2 культивируют в течение 2 часов в среде, не содержащей фактор роста. Культивированные HT-2 клетки распределяют в 96-луночные планшеты по 50 мкл так, чтобы получить плотность 2,5×105 клеток/лунку. Соединения, полученные в представленных выше примерах, готовят так, чтобы получить конечный 0,3% ДМСО водный раствор, и клетки HT-2 обрабатывают соединениями в течение 30 минут. После обработки соединения, IL-2 готовят так, чтобы получить конечную концентрацию 20 нг/мл, и клетки HT-2 обрабатывают в течение 10 минут. Затем клетки расщепляют обработкой лизисными буферами в течение 30 минут. Уровень фосфорилирования STAT5 измеряют согласно инструкциям набора для анализа HTRF® phospho-STAT5, и ингибирующее действие соединений в соответствии с данным изобретением рассчитывают. Для анализа результатов каждого соединения применяют Microsoft Excel, и значения IC50 рассчитывают в программе SigmaPlot.
[Таблица 2]
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОФТОРПИПЕРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА КИНАЗЫ | 2018 |
|
RU2762637C1 |
| ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА КИНАЗЫ | 2017 |
|
RU2714206C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОМЕТИЛПИПЕРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА КИНАЗЫ | 2018 |
|
RU2756505C1 |
| ПИРРОЛОТРИАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА КИНАЗЫ | 2018 |
|
RU2726632C1 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНУКЛЕОЗИДА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОРАКОВЫХ АГЕНТОВ | 2017 |
|
RU2712944C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОПИРИМИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА АРОМАТИЧЕСКИХ УГЛЕВОДОРОДОВ | 2021 |
|
RU2826628C1 |
| НОВОЕ ПИРРОЛОПИРИМИДИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ ИЛИ ЕГО СОЛЬ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЕЕ, В ЧАСТНОСТИ, АГЕНТ ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ, И ТОМУ ПОДОБНОЕ, НА ОСНОВЕ ИНГИБИТОРНОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ НА NAE | 2015 |
|
RU2658008C2 |
| УСИЛИТЕЛЬ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ, СОДЕРЖАЩИЙ СОЕДИНЕНИЕ ПИРРОЛОПИРИМИДИНА | 2016 |
|
RU2710380C1 |
| 3,5-ДИЗАМЕЩЕННОЕ АЛКИНИЛБЕНЗОЛЬНОЕ СОЕДИНЕНИЕ И ЕГО СОЛЬ | 2013 |
|
RU2576384C1 |
| ИНГИБИТОРЫ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСА ГРИППА, СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ | 2016 |
|
RU2737190C2 |
Изобретение относится к соединению, представленному химической формулой 1, или к его фармацевтически приемлемой соли, где в химической формуле 1 R1 представляет собой пиразолил, где R1 замещен Ra, Ra представляет собой C1-5 гидроксиалкил или пиперидинил, и R2 представляет собой водород. Изобретние также относится к конкретным соединениям, представленным в формуле, а также к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении JAK3 и/или BTK, на основе указанных соединений. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения воспалительных, аутоиммунных, пролиферативных заболеваний. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл., 36 пр.
[Химическая формула 1]
1. Соединение, представленное следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль:
[Химическая формула 1]
где в химической формуле 1
R1 представляет собой пиразолил, где R1 замещен Ra,
Ra представляет собой C1-5 гидроксиалкил или пиперидинил, и
R2 представляет собой водород.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где Ra представляет собой гидроксиметил или пиперидинил.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где химическая формула 1 представлена следующей химической формулой 1-1:
[Химическая формула 1-1]
где в химической формуле 1-1
Ra и R2 такие, как определены в п. 1.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединением является любое, выбранное из группы, состоящей из следующих:
1) 1-(транс-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
2) 1-(транс-3-((2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
3) 1-(транс-3-((2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
4) 1-(цис-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
5) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
6) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
7) 1-((3S,4R)-4-фтор-3-((2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
8) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
9) 1-(транс-3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
10) 1-(транс-3-((5-хлор-2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
11) 1-(транс-3-((5-хлор-2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
12) 4-((транс-1-акрилоил-4-фторпиперидин-3-ил)окси)-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил,
13) 4-((транс-1-акрилоил-4-фторпиперидин-3-ил)окси)-2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил,
14) 4-((транс-1-акрилоил-4-фторпиперидин-3-ил)окси)-2-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил,
15) 1-(цис-3-((2-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
16) 1-(цис-3-((2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
17) 1-(цис-3-((2-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
18) 1-(цис-3-((2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
19) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
20) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
21) 1-((3S,4R)-4-фтор-3-((5-метил-2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
22) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
23) 1-(транс-4-фтор-3-((2-(изоксазол-4-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
24) 1-((3R,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
25) 1-((3S,4S)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
26) 1-((3S,4R)-3-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
27) 1-((3S,4R)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-фтор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
28) 1-((3R,4S)-3-((2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
29) 1-((3R,4S)-4-фтор-3-((2-((изоксазол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
30) 1-((3S,4R)-4-фтор-3-((2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
31) 1-((3R,4S)-4-фтор-3-((2-((4-морфолинофенил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
32) 1-((3R,4S)-4-фтор-3-((2-((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
33) 1-((3R,4S)-4-фтор-3-((2-((1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
34) 1-((3R,4S)-3-((2-(бензо[d]тиазол-6-иламино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он,
35) 1-((3R,4S)-3-((2-((1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)-4-фторпиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он и
36) 1-((3S,4R)-4-фтор-3-((2-((1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)окси)пиперидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении JAK3 и/или BTK, для профилактики или лечения заболеваний, связанных с ингибирующей активностью в отношении JAK3 и/или BTK, содержащая соединение по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента в количестве 0,001-99% массовых и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или разбавитель.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, в котором заболеваниями, связанными с ингибирующей активностью в отношении JAK3 и/или BTK, являются воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание, пролиферативное заболевание, гиперпролиферативное заболевание, медиированное иммунитетом заболевание, рак или опухоль.
| EA 201490673 A1, 30.06.2014 | |||
| WO 2015039612 A1, 26.03.2015 | |||
| WO 2015083028 A1, 11.06.2015 | |||
| Wenjun Zhou et al | |||
| Способ закалки паровозных и вагонных рессор | 1920 |
|
SU790A1 |
| Bioorg | |||
| Med | |||
| Chem | |||
| Lett., vol | |||
| Выбрасывающий ячеистый аппарат для рядовых сеялок | 1922 |
|
SU21A1 |
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
| АППАРАТ ДЛЯ ЛОТЕРЕИ | 1923 |
|
SU638A1 |
