Способ комплексного лечения метастазов колоректального рака в печень Российский патент 2021 года по МПК A61N5/10 A61K31/513 A61P35/04 

Изобретение относится к медицине, хирургии и онкологии и может быть использован для комплексного подхода к лечению диссеминированных форм колоректального рака с метастатическим поражением печени путем проведения радикального хирургического вмешательства в виде атипичной резекции печени, интраоперационной химиотерапии и интраоперационной лучевой терапии.

По данным современных мета-анализов и рандомизированных исследований для лечения больных с метастазами колоректального рака в печени оптимальным является комплексный подход, включающий как хирургическое, так и химиолучевое лечение [1]. Однако, на сегодняшний день получение больным всех видов лечения остается трудной логистической и лечебной задачей [2].

Как известно, только заступ от метастаза не менее 1 см и отсутствие в крае резекции (меньше, либо равном 1 мм) опухолевых клеток позволяет рассчитывать на приемлемые показатели пятилетней выживаемости [3].

Основной причиной высокой частоты местных рецидивов, является тот факт, что метастатические опухоли средних и больших размеров имеют неправильную, далекую от округлой форму. По периферии у них располагаются сателлитные опухолевые очаги, и именно они могут стать источником резидуального опухолевого роста после проведения хирургического лечения [4]. В тех же ситуациях, когда хирург вынужден принимать решение о выполнении нерадикальной операции, а также, когда в крае резекции выявляются клетки опухоли, одним из возможных методов улучшения прогноза выживаемости, является использование интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ).

Основой терапии колоректального рака является системная полихимиотерапия, однако ее токсичность порой не позволяет достичь необходимой эффективности. Важной вехой в улучшении результатов химиотерапии у онкологических больных стало понимание о радиосенсибилизационных свойствах гемцитабина и ряда фторпиримидинов [5]. На сегодняшний день нет полной ясности о механизме возникновения радиосенсибилизации, однако основная идея данного процесса заключается в уменьшении химиопрепаратами числа опухолевых клеток в S фазе клеточного цикла (в данном состоянии клетки наименее чувствительны к лучевому повреждению) [6].

В доступной отечественной и зарубежной литературе нами были найдены ряд исследований, в которых была использована комбинация интраоперационной лучевой терапии и эффекта радиосенсибилизации в различных вариантах при лечении метастазов колоректального рака в печень.

В целом, на сегодняшний день работ, посвященных использованию эффекта радиосенсибилизации при радикальном лечении метастазов колоректального рака в печень в отечественной и зарубежной литературе нет. Стоит отметить, что существуют две техники, близкие по своим характеристикам и сути к предлагаемой методике: стереотаксическая радиотерапия (SBRT) и радиоэмболзация.

Авторами Comito et al и Jung et al удалось добиться 64 и 70,6% общей и безрецидивной выживаемости при использовании стереотаксического облучения [7, 8].

Hickey et al и Janowski et al. продемонстрировали неудовлетворительные эффекты от регионарной радиотерапии: общая выживаемость не превысила 6 месяцев в связи с тем, что собственно метастатический очаг у пациентов не удалялся [9, 10].

Таким образом, мы считаем, что вышеуказанные способы комбинированного и комплексного лечения не полностью отвечают потребностям онкологической гепатопанкреатологии. Комбинированный способ лечения, включающий радикальное хирургическое вмешательство, интраоперационную химиотерапию и интраоперационную лучевую терапию у больных с метастазами колоректального рака в печень позволяет достигать лучших показателей общей и безрецидивной выживаемости.

Задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является расширение возможностей способа лечения, путем усиления химиотерапевтического воздействия на периопухолевые ткани по средством сочетанного применения хирургической операции и интраоперационной химиолучевой терапии.

Предлагаемый способ лечения: для осуществления одноэтапного комплексного подхода применяется последовательное выполнение атипичной резекции печени, катетеризации системы верхней полой вены с целью обеспечения концентрации химиопрепаратов в организме, в том числе в ткани печени, периопухолевых тканях.

Используется следующая схема введения: внутривенно в центральный венозный катетер вводится препарат 5-фторурацил (5-ФУ), обладающий радиосенсибилизационными свойствами. 5-ФУ вводится в дозе 1200 мг/м2 в течение 30 минут с параллельным использованием интраоперационного облучения рентгеновской установкой малой мощности (50кв) с дозой облучения 30 Гр с целью усиления проводимой химиотерапии. ГБУЗ ГКБ им. СП. Боткина ДЗМ в своем распоряжении имеет компактную рентгеновскую установку для проведения интраоперационной лучевой терапии «Интрабим» (IntraBeam) PRS 500 компании «Карл Цейсе» CarlZeiss. В миниатюрном линейном ускорителе электроны излучаются и ускоряются до потенциала 50 кВ. Направленный пучок электронов «попадает» в золотую мишень толщиной 1 мкм, что приводит к генерации рентгеновских лучей низкой энергии. В комплектацию системы входят сферичные съемные аппликаторы различного диаметра: от 1.5 до 5 см, обеспечивающие равномерное облучение по всей поверхности. Время терапии составляет от 5 до 60 минут (при использовании аппликаторов большого размера). На этапе планирования вмешательства проводится коллегиальное обсуждение процедуры на онкологическом консилиуме.

Интраоперационно, после удаления метастаза из ткани печени, хирургом исходя из размера опухоли определяется диаметр требуемого аппликатора, после чего система автоматически рассчитывает время облучения. После подготовки системы к работе хирург совместно с медицинским физиком производит установку аппликатора к ложу удаленной опухоли, защиту окружающего операционного поля вольфрамовыми пластинами.

Для оценки результатов интраоперационного химиолучевого лечения оцениваются общие, специфические и лучевые осложнения, выживаемость больных.

Примеры конкретного выполнения способа:

1. Пациент С., 72 лет

Анамнез: в ходе обследования выявлен одиночный метастаз в печени. Ранее проходил комплексное лечение по поводу рака толстой кишки. Пациент обсужден на онкоконсилиуме, было принято решение о выполнении атипичной резекции S4 печени, интраоперационной химиолучевой терапии в режиме 5-ФУ 1200 мг/м2 в сочетании с рентгеновской лучевой терапией дозой 30 Гр. Неосложненное течение послеоперационного периода. В последующем пациент получил 8 курсов паллиативной химиотерапии (ПХТ). Общая выживаемость составила 36,2 месяца, безрецидивная - 27,1 мес.

Предлагаемый современный способ лечения позволяет в рамках одной госпитализации получить больному как хирургическое лечение осложненной формы опухолевого процесса, так и комплексное воздействие собственно на онкологический процесс.

Спискок литературы:

1. Margonis G.A. Prognostic factors change over time after hepatectomy for colorectal liver metastases: a multi-institutional, international analysis of 1099 patients / Margonis G.A., Buettner S., Andreatos N., Wagner D., Sasaki K., Barbon C, Pawlik Т.M. // Annals of surgery. - 2019. - T. 269. - №. 6. - C. 1129-1137.doi: 10.1097/SLA.0000000000002664

2. Torzilli G. Surgery of colorectal liver metastases: pushing the limits / Torzilli G., Adam R., Viganò L., Imai K., Goransky J., Fontana A., de Santibañes, E. // Liver cancer. - 2017. - T. 6. - №. 1. - C. 80-89.doi.org/10.1159/000449495

3. Hosokawa I. Long-term survival benefit and potential for cure after R1 resection for colorectal liver metastases/ Hosokawa I., Allard M.A., Gelli M., Ciacio O., Vibert E., Cherqui D., Adam R. // Annals of surgical oncology. - 2016. - T. 23. - №. 6. - C. 1897-1905.doi.org/10.1245/s10434-015-5060-8

4. Cucchetti A. Comments to "Long-Term Survival Benefit and Potential for Cure After Rl Resection for Colorectal Liver Metastases" / Cucchetti A., Cescon M., Bertuzzo V., Ercolani G. // Annals of surgical oncology. - 2017. - T. 24. - №. 3. - C. 655-655.doi.org/10.1245/s10434-017-6121-y

5. Kim I.A., Fernandes A.T., Gupta A.K., McKenna W.G., Bernhard E.J. The influence of Ras pathway signaling on tumor radiosensitivity // Cancer Metastasis Rev. 2004. Vol. 23. P. 227-236.

6. Lawrence T.S., Blackstock A.W., McGinn C. The mechanism of action of radiosensitization of conventional chemotherapeutic drugs // Semin. Radiol. Oncol. 2003. Vol. 13. P. 13-21.

7. Comito T, Cozzi L, Clerici E, Campisi MC, Liardo RL, Navarria P, et al. Stereotactic ablative radiotherapy (SABR) in inoperable oligometastatic disease from colorectal cancer: a safe and effective approach. BMC Cancer. (2014) 14:619. doi: 10.1186/1471-2407-14-619

8. Jung J, Song SY, Kim JH, Yu CS, Kim JC, Kim TW, et al. Clinical efficacy of stereotactic ablative radiotherapy for lung metastases arising from colorectal cancer. Radiat Oncol. (2015) 10:238. doi: 10.1186/s13014-015-0546-x

9. Hickey R, Lewandowski RJ, Prudhomme T, Ehrenwald E, Baigorri B, Critchfield J, et al. 90Y Radioembolization of colorectal hepatic metastases using glass microspheres: safety and survival outcomes from a 531-patient multicenter study. J Nucl Med. (2016) 57:665-71. doi: 10.2967/jnumed. 115.166082

10. Janowski E, Timofeeva O, Chasovskikh S, Goldberg M, Kim A, Banovac F, et al. Yttrium-90 radioembolization for colorectal cancer liver metastases in KRAS wild-type and mutant patients: clinical and ccfDNA studies. Oncol Rep.(2017) 37:57-65. doi: 10.3892/or.2016.5284

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для комплексного лечения метастазов колоректального рака. Способ включает последовательное осуществление радикального хирургического вмешательства - атипичной резекции печени и катетеризации системы верхней полой вены, введение химиопрепарата через систему верхней полой вены. При этом используется химиотерапевтическая схема, состоящая из препарата 5-фторурацил в дозе 1200 мг/м², обладающего радиосенсибилизационными свойствами, с параллельным использованием интраоперационного облучения рентгеновской установкой малой мощности 50 кВ с дозой облучения 30 Гр. Использование изобретения позволяет усилить химиотерапевтическое воздействие на периопухолевые ткани за счет сочетанного применения хирургической операции и интраоперационной химиолучевой терапии. 1 пр.

Способ комплексного лечения метастазов колоректального рака в печень, отличающийся тем, что последовательно осуществляют выполнение радикального хирургического вмешательства - атипичной резекции печени и катетеризацию системы верхней полой вены, введение химиопрепарата через систему верхней полой вены, при этом используется химиотерапевтическая схема, состоящая из препарата 5-фторурацил в дозе 1200 мг/м², обладающего радиосенсибилизационными свойствами, с параллельным использованием интраоперационного облучения рентгеновской установкой малой мощности 50 кВ с дозой облучения 30 Гр.